Ministerul Sănătăţii al Republicii MoldovaUniversitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

Facultatea Farmacie

Catedra Farmacie Socială „Vasile Procopişin”

R E F E R A TPiaţa produselor anlgezice: pro sau contra utilizării

metamizolului sodic (abordare internaţională)

A pregătit: Chitic Natalia

Rezidentă, anul I, grupa 104

1

Chişinău 2013

Cuprins

1.Introducere…………………………………………………………………3-41.1Durerea..........................................................................................................3-41.2Soluţie: asumarea durerii…………………………………………………….42.Cuprins…………………………………………………………………....5-242.1Evaluări statistice ………………………………………………………..5-72.2 Ce nu stim despre analgezice?.....................................................................7-82.3Analgezice…………………………………………………………………8-92.4ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE (AINS)………..………..10-162.5SOARTA PIRAZOLONELOR…………………………………………16-172.6Date istorice……………………………………………………………14-23

2.7Algocalminul, cea mai vîndută pastilă din Romînia………………….23-243.Concluzii…………………………………………………………………25-26Bibliografie………………………………………………………………..27

2

1.Introducere 1.1Durerea Uneori ne temem de durere mai mult decît de moarte. Sensibili şi vulnerabili în faţa reclamelor pentru diferite medicamente,  americanii apelează la medici ca la o industrie de înlaturat durerea. Cabinetele lor, dar şi ale noastre, sunt pline de oameni cu feţele schimonosite din cauza a tot felul de suferinţe fizice. Poate că ne confruntam chiar cu o nevroză anxioasă în masă. În timp ce unii dintre noi se afundă tot mai mult în ipohondrie, dr. Paul Brand, ortoped, ar fi făcut tot ce i-ar fi stat în putinţă pentru a reda bolnavilor de lepră puterea de a simţi durerea, ca şi cînd ar fi o binecuvantare. Deşi inconfortabilă, durerea nu este întotdeauna semnul unei sănătăţi precare. Sunt cazuri în care durerea nu este un simptom al unei boli de care suferim, ci al unei boli de care am putea suferi dacă facem anumite excese. E, mai curand, o

atenţionare pe care organismul o emite faţă de prea puţină îngrijirire pe care ne-o acordăm uneori. Semnalele date de durere au rolul de a permite unei persoane să îsi păstreze integritatea corporală. E un sistem de avertizare şi un mecanism de protecţie. Pe lîngă faptul că 90% dintre dureri trec de la sine, acestea sunt, de multe ori, “rezultatul tensiunii, stresului, grijilor, inactivităţii, plictiselii, frustrării, furiei înăbuşite, somnului insuficient,

alimentaţiei excesive, dietei inadecvate, fumatului, consumului ridicat de alcool, lipsei exerciţiului fizic, aerului închis sau al oricărui alt abuz pe care corpul uman îl suportă în societatea modernă” scria Norman Cousins în cartea sa, “Anatomy of an Illness“. Toate durerile au o poveste. Uneori pornesc din suferinţe reale, cu cauze organice bine delimitate, alteori sunt manifestări ale unei “isterii de conversie” (nume dat de Jean Charcot simptomelor fizice care îşi au originea în tulburări psiho-emoţionale) sau reactţii generate de o nevroză anxioasă în masă, alimentată de reclamele pentru analgezice. Odată cu instalarea panicii, fiind convinşi, cîteodată, că suferim de o boală gravă, dăm iama instinctiv în farmacii, în căutarea medicamentelor potrivite. Gama este diversă, iar famaciile, întotdeauna, aprovizionate. Unul din trei romăni utilizează medicamente împotriva durerilor, cel puţin o dată pe lună şi mai mult de jumătate din utilizatorii de medicamente pe bază de metamizol (ex. Algocalmin) sunt decişi să le utilizeze în continuare, chiar

3

dacă vor trebui să obţină reţeta pentru ele, potrivit unui raport publicat în 2011 de CSOP. Între timp, Algocalminul (interzis în unele ţări) a fost votat de romîni drept cel mai de încredere analgezic, în cadrul studiului Trusted Brand 2011, pentru al şaselea an consecutiv. Dar nu către analgezice ar trebui să ne trimită, în prima instanţă, o durere ci către o minuţioasă analiză a exceselor din vieţile noastre şi către medicul care ne poate asista în drumul spre o viată echilibrată, pe lîngă investigaţiile pe care este dator să ni le facă.

1.2O soluţie: asumarea durerii

Niciun organism nu e perfect sanatos, iar zecile de tablete de analgezice pe care le-am consuma pentru a scăpa de dureri nu ne-ar feri de bolile care stau la baza lor. Chiar şi atunci cand ne credem perfect sănătoşi, boala se află deja în noi, pentru că, după Jean Claude Larchet, “sănătatea nu este niciodată altceva decît un echilibru

provizoriu între forţele vieţii şi alte forţe care i se opun“, iar după Marcel Sendrail “viaţa este prin esenţă o sfidare a morţii. Fiecare dintre celulele noastre nu se menţine decît cu preţul unei lupte permanente împotriva forţelor care tind să o distrugă. Chiar sub masca continuităţii, fenomenele biologice depăşesc în fiecare clipă frontierele normalului.” Pentru ca uşurarea pe care medicina o aduce în astfel de situaţii nu este decît provizorie, autori precum Jean Claude Larchet, Norman Cousins, ne sugerează ca, atunci cînd mai simţim cîte o durere, să nu ne mai gîndim, instinctiv, la analgezice, ci, mai degrabă, la excesele din

vieţile noastre, căutînd să restabilim echilibrul. Sugestiile lor nu exclud medicamentaţia, ci doar o utilizare raţională a ei, la recomandarea medicilor şi nu după aprecierea noastră, de nespecialişti, ori de cîte ori avem impresia sau poate chiar ne doare ceva. Trebuie să fim conştienţi însă că vindecarea nu stă numai în medicamente ci şi dincolo de ele. Să ne mai preocupăm, deci, şi de altceva: vindecarea psihicului şi a sufletului.

4

2.Cuprins

2.1Evaluări statistice

S-a întocmit un chestionar ce cuprindea următoarele întrebări stipulate mai jos, pe un grup de persoane cu vîrsta cuprinsă între 15-70 ani, care făceau parte din diferite categorii sociale şi posedînd un anumit grad de cunoştinţe.Au fost supuse chestionării 30 de persoane care îşi aveau domiciliul în mediul rural şi dintre care au administrat analgezice cu scopul înlăturării unui anumit tip de durere.

Cît de des aveţi dureri de cap ?

Dintre persoanele chestionate 5% acuză dureri de cap zilnic, 52% mai des de o dată pe săptămînă, 37% -rar, 6%-niciodată.

Care crezi că este principalul motiv al apariţiei durerii de cap?

5

Din diagramă este vizibil că 13% dintre participanţii la chestionar consideră că principalul motiv al apariţiei durerii de cap este progrmul de studiu supraîncărcat, 3,5%-activitatea îndelungată la calculator, 15,5%-oboseala şi 68% nu cunosc cauza apariţiei durerii.

Încercaţi să vă debarasaţi de durerea de cap fără medicamente ?

La această întrebare 52% dintre chestionaţi au răspuns afirmativ, iar 48% recurg la administrarea medicamentelor.

Ce medicamente administraţi în cazul apariţiei durerii de cap?

6

Este observabil faptul că cel mai utilizat medicament în tratamentul durerii de cap este analgina cu o cotă de 34% urmată de citramon-26%, paracetamol-10% ş.a.

Sunteţi mulţumit de medicamentul administrat ?

La întrebarea dacă sunt satisfăcuţi de acţiunea terapeutică a preparatului administrat 93% dintre chestionaţi au răspuns afirmativ, iar 7% au rămas dezamăgiţi.

2.2 Ce nu stim despre analgezice?

Analgezicele nu trateaza cauza durerii, ci doar o ascund. “Ele reduc la tacere mecanismul organismului, prin care creierul este alertat de existenta unei posibile probleme. Corpul poate ajunge sa plateasca un pret foarte mare pentru inlaturarea durerii, fara a se acorda atentie cauzei ei principale” completa Norman Cousins. Aspirina (acid acetilsalicilic) este cel mai frecvent prescris medicament pe întreg cuprinsul globului, dar şi cel mai des administrat în automedicaţie (pentru dureri de cap, febră). Dacă, însă, aspirina ar fi fost descoperită în zilele noastre,

7

aceasta ar fi fost, probabil, interzisă din cauza efectelor adverse pe care le presupune, scrieHealthMad.com. Acest medicament:

provoacă ulcer gastric; fluidizează sîngele şi creşte riscul sîngerărilor; poate provoca alergii, care se manifestă, în prima fază, cu mîncărimi pe

suprafaţa corpului, pînă la sufocare şi chiar moarte (în lipsa îngrijirii medicale);

declanşează sindromul Reye, în special în randul copiilor. Acest sindrom apare atunci cînd copiilor şi adolescenţilor li se administrează Aspirina pentru a ameliora simptomele gripei şi ale răcelii, scrie şi MedlinePlus;

este periculos pentru rinichi, ducînd la retenţia de apă, manifestată prin hipertensiune şi transpiraţie la nivelul picioarelor.

Pentru că se vinde “la liber”, tindem să credem că Aspirina nu ne supune riscurilor, dar aceasta poate fi chiar mortală în anumite doze. 10 grame sau 10-20 de tablete pe zi pot ucide. Primele simptome se manifestă prin senzaţie de greaţă, durere de cap, ţiuit în urechi, vomă. Norman Cousins adaugă în cartea sa, “Anatomia unei boli”, încă două consecinţe ale Aspirinei:

influenţează grav capacitatea organismului de a metaboliza alimentele în mod corespunzător, provocînd malnutriţie;

pericolul afectării maduvei osoase, interferînd cu capacitatea organismului de a îşi reîmprospăta compoziţia sangvină.

2.3Analgezice

Analgezice (din grec. An – fără și algos – durere) – remedii  medicamentoase

care au proprietatea de a suprima sau a atenua durerea. După structura lor chimică,

caracterul și mecanismul de acţiune se clasifică în analgezice narcotice și

analgezice nenarcotice. Din analgezicele narcotice fac parte preparatele cu

alcaloizi, opiu (morfină, omnopon) și substituenții lor sintetici (promedolul,

fentanilul, fenadonul, pentazocina etc). Acționînd asupra sistemului nervos, aceste

preparate inhibează selectiv senzația de durere. Se folosesc la pregătirea bolnavilor

pentru operațiile chirurgicale, în perioada postoperatorie și în cazul multor

afecțiuni însoțite de dureri. Analgezicele narcotice exercită o acțiune pronunțată și asupra psihicului – provoacă euforie (senzație de ușurință și de confort

sufletesc). La administrarea repetată și în aceleași doze a analgezicelor

narcotice se dezvoltă obișnuința organismului față de ele, iar mărirea treptată a

dozei duce la pasiunea bolnăvicioasă față de analgezice narcotice, numită 8

narcomanie, de aceea se ține o evidență strictă a analgezicelor narcotice și livrarea

lor prevede respectarea unor reguli speciale. Administrarea analgezicelor narcotice

fără prescripția medicului este considerată infracțiune penală, care se pedepsește

după lege.

Analgezicele nenarcotice sunt substanțe sintetice cu proprietăți analgezice

mai puțin pronunțate și nu provoacă stări de euforie și narcomanie. Au și un efect

antiinflamator, precum și antipiretic. Cele mai răspîndite analgezice nenarcotice

sunt derivații acidului salicilic (acidul acetilsalicilic, solicitatul de sodiu,

salicilamide etc), ai pirazolului (analgina, amidopirina, butadionul) etc. Se

recomandă ca aceste preparate să fie administrate cu lapte sau cu ape minerale

alcaline și numai după mîncare. Folosirea sistematică și lipsită de control a

analgezicelor nenarcotice poate fi însoțită de un șir de efecte nedorite. De

exemplu, salicilatul de sodiu și acidul salicilic provoacă tulburarea auzului, reacții alergice, dereglarea funcției tractului gastrointestinal (greață, dureri abdominale) și contribuie la apariția ulcerului gastric și al celui duodenal; analgină,

amidopirina și butadionul produc modificări esențiale în sînge (anemie,

leucopenie, etc).

Posedă proprietăți analgezice și alte preparate, care nu fac parte din acest grup

farmacologic, dar oprimă durerea. Pentru remediile să producă efectul dorit,

bolnavul care are dureri trebuie să se adreseze medicului. Acesta, cercetînd și

determinînd cauza, ce a provocat durerea, se prescrie medicamentul cuvenit.

Complexitatea mecanismelor durerii impune tratamente variate, care să se

adreseze etapelor de producere, transmisie, modulare si control ale durerii şi în

acelaşi timp să poată fi individualizate în funcţie de pacient. În acest sens multe

substanţe cu activitate specifică antiinflamatorie, analgezică, antipiretică,

tranchilizantă etc. sunt folosite cu succes în durere, la acestea se adaugă şi

mijloacele fizice şi chimice. Tratamentul durerii se realizează prin înlăturarea

cauzei care a produs-o. Eliminarea inflamaţiei, combaterea ischemiei, infecţiei sau

a compresiei nervoase de foarte multe ori poate duce la dispariţia completă a

durerii.

Analgeticele neopioide numite şi antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sunt utilizate în tratamentul durerii de intensitate medie şi mică. Acestea nu provoacă dependenţă şi efectul acestora nu scade cu timpul. Deasemenea, AINS pe lângă efectul analgetic mai reduc şi inflamaţia care acompaniază şi accentuează

9

frecvent durerea. Principalele reacţii adverse ale analgeticelor neopioide sunt efectele iritative asupra mucoasei tractului gastrointestinal şi cresterea riscului de hemoragii.

2.4 ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE (AINS)

Baze fiziopatologice

Inflamaţia – este un proces biologic complex reprezentat de fenomene homeostatice de reacţie a organismului faţă de agresiuni de origine neimunitară (fizice, chimice, infecţioase) sau imunitară (autoimunitate, alergie, etc.)

• Considerat cel mai vechi aspect al raspunsului imun (d.p.d.v. filogenetic) este o reacţie de apărare, esenţială pentru supravieţuirea organismului (în prezenţa agenţilor patogeni şi a leziunilor tisulare) dar, în unele cazuri, scăpată de sub un control riguros, devine un fenomen patologic, o adevarată boală .

Medicamentele antiinflamatorii nesteroidice (eng. NSAID Non Steroidic Ant Inflamatory Drugs). Primele substanţe care au fost descoperite ca având un efect sigur şi puternic au fost glucocorticoizii. Acţiunea acestor substanţe include diminuarea elementelor fibroblastice şi celulare vasculare ale proceselor inflamatorii prin reducerea concentraţiei mediatorilor inflamaţiei, prin supresarea eliberării de enzime lizozomale, prin contracararea vasodilataţiei şi prin reducerea tendinţei celulelor de a migra la locul leziunii. În acest fel, faza acută a inflamaţiei este atenuată şi nu se instituie faza cronică. Oricum, glucocorticoizii exogeni, administraţi în doze terapeutice duc rapid la apariţia unei serii de efecte negative nedorite şi periculoase.

Farmacocinetica

• diversitatea chimică a AINS are drept consecinţă o gama larga de caracteristici farmacocinetice

• totuşi, din acest punct de vedere, AINS posedă unele proprietăţi generale comune:

– aproape toţi compuşii sunt acizi organici slabi

10

– cele mai multe sunt bine absorbite digestiv iar alimentele nu le modifică substanţial biodisponibilitatea

– cele mai multe AINS sunt metabolizate hepatic în proporţie ridicată, excreţia renală fiind cea mai importantă cale de eliminare

– toate AINS pot fi găsite în lichidul sinovial după administrări repetate

Farmacodinamie – AINS prezintă următoarele acţiuni:

• acţiune antiinflamatoare – relativ mai redusă faţă de antiinflamatoarele steroidiene, care variază în intensitate între diferitele substanţe

• acţiunea analgezică – comparabilă cu cea a AAS sau a paracetamolului

• acţiunea antipiretică – nu este utilă terapeutic

• acţiunea antiagregantă plachetară – prezenta la AAS, indometacina, fenilbutazona

• inhibarea contracţiilor uterine (acţiune tocolitică) – AAS, indometacina, fenilbutazona.

Mecanism de acţiune – mecanismul acţiunii antiinflamatoare a AINS, incomplet cunoscut, cuprinde:

a. diminuarea biosintezei de PG prin inhibarea ciclooxigenazei (COX-1, COX-2) reprezintă un mecanism extrem de important (schema)

• AINS clasice inhibă ambele tipuri de COX

• Inhibarea COX-2 explică efectele: antiinflamator, analgezic şi antipiretic

• Inhibarea COX-1 explică o serie de RA de felul legării mucoasei gastrointestinale sau afectării toxice a rinichiului

• Inhibitorii selectivi şi specifici de COX-2 au proprietăţi antiinflamatoare şi analgezice cu risc mai mic de RA obişnuite la AINS clasice

11

b. variate AINS au, posibil, mecanisme adiţionale de acţiune:

• inhibarea celulelor inflamatorii (cum ar fi PMN neutrofile) cu diminuarea formării de endoperoxizi şi radicali liberi

• diminuarea formării şi acţiunii moleculelor de adeziune de către celulele epiteliale, leucocite, plachete

• inhibarea chemotaxiei celulelor inflamatorii

• inhibarea şi a lipooxigenazei (indometacin, diclofenac, ketoprofen) s.a.

12

Fig.1.Mecanismul de acţiune al AINS

Fig.2.Conceptul actual al COX

Farmacotoxicologie – Reacţii adverse

digestive

disconfort gastric

greţuri, vomă, diaree

ulcer gastro- duodenal

hemoragie digestivă

din acest p.d.v. AINS se pot clasifica:

– cu cel mai mare risc: azapropazona, fenilbutazona

– cu risc intermediar: piroxicam, ketoprofen, naproxen, diclofenac

– cu cel mai mic risc: ibuprofen

13

• alergice: rinite, urticarie, erupţii, edem angioneurotic, astm bronşic

• respiratorii: tuse, (febra), eozinofilie (cu infiltrate pulmonare, la alergici)

• nervoase: cefalee, ameţeli, stări confuzionale, halucinaţii, tulburări auditive (tinitus)

• hematologice: anemie, trombocitopenie, anemie hemolitică (în caz de deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza), excepţional, aplazie medulară, agranulocitoza, risc trombotic – pentru coxibe

• hepatotoxice (rare)

• retenţie hidrosalină, insuficienţă renală acută reversibilă (rar)

• accidente severe (rareori): sindroame: Steven-Johnson, Reye

Farmacoterapie

• AINS reprezintă medicaţia utilă în grade variate în tratamentul tuturor afecţiunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extraarticulare)

• S-au dovedit utile, de asemenea, în dureri postoperatorii, dureri neoplazice

Recomandări şi preacuţii

• sunt de preferat AINS cu riscul cel mai mic pentru tratamentul iniţial, la dozele cele mai mici

• nu se utilizează asocieri de AINS

• inhibitorii selectivi de COX-2 nu se folosesc de rutină (în poliartrita reumatoidă, artroze), ci numai cînd sunt clar indicaţi (bolnavi cu risc crescut de RA gastro-intestinale)

Toxicitate

NSAID produc frecvent iritaţie, sângerare, ulcerări ale mucoasei gastrice. Acest fapt se datorează probabil concentraţiei mari în celulele mucoasei datorită efectului de partiţie pH-pKa cuplat cu secreţia crescută de acid care urmează consecutiv îndepărtării influenţei modulatorii a PGE în acest proces.

14

PGE2 şi PGI2 promovează secreţia mucusului protector de-a lungul masei intestinale. Inhibarea sintezei de PGI contribuie probabil la injuria evident intimă şi tromboză la vasele mici.

Pentru aspirină această problemă are însemnătate mai mică cu preparatele tamponate şi dispersibile. Salicilaţii pot produce probleme de auz, vertij iar dozele terapeutice efecte alergice. Noseea şi voma nu se întâlnesc în mod obişnuit iar hemostaza este inhibată datotrită aspirinei. Dozele toxice determină tahipnee centrală, alcaloză urmată de depresie respiratorie, acidoză, colaps circulator, hiperpirexie, convulsii, comă şi moarte.

Toxicitatea se întâlneşte la pisici probabil datorită timpului de înjumătăţire lung a salicilatului la această specie unde poate conduce la toxicitate cumulativă. Dozajul pe termen lung duce la apariţia nefropatiei ireversibile la om.

Riscul relativ de apariţie a reacţiilor adverse la medicamente Tab.1

15

Preparat Аgranulocitoză Аnafilaxie Sîngerări la nivelul TGI

Мetamizol sodic 16.0 3.6 1.6

Paracetamol 1.2 1.9 1.1

Аcid acetilsalicilic 2.0 3.6 3.7

Diclofenac 1.0 6.5 4.2

Indometacin 6.6 - 7.2

2.5 SOARTA PIRAZOLONELOR

Din derivaţii de pirazolonă şi pirazolidindionă ca analgezice – antipiretice sau ca antiinflamatoare în practica medicală se folosesc: fenazonă (phenazone, antipyrin), aminofenazonă (aminophenazone, amidopyrine, pyramidon), metamizol sodic (metamizole sodium, dipyrone, noramidopyrine, algocalmin, analgin, novalgin, novalmin, novamizol, optalgin), propifenazonă (propyphenazone, cibalgina, eufibron, isoprochin), fenilbutazonă (phenylbutazone, butadion, butazolidin, elmedal, reumazon, spondiryl), oxifenbutazonă (oxyphenbutazone, phlogase, phlogistol, phlogont, tanderil), kebuzonă (kebuzone, ketazon, phloguron) şi azapropazonă (azapropazone, apazone, prolixan, rheumox).

Sunt cunoscute bine şi combinaţiile ce conţin metamizol (piafen, andipal, anapirin, tempalgin, baralgin, pentalgin-ICN, pentalgin-N, benalgin, piranal), aminofenazonă (clofezonă, anapirin, piranal), fenilbutazonă (reopirin, reumopirin) şi propifenazonă (novalgin, spasmoveralgin, etc).

Pe piaţa farmaceutică a Moldovei metamizolul autohton este prezentat destul de suficient, necătând la volumul destul de mare al preparatelor analgezice mono- şi multi-componente de import.

16

Actualmente în Moldova metamizolul este omologat sub următoarele produse:

- analgin (comprimate, sol. injectabilă) din Moldova, Ucraina, Letonia, Belarusi, Grecia, România, Bulgaria, Rusia, Vietnam, Estonia, Germania;

- brunalgin (comprimate, sol. injectabilă) din Belgia;

- novalgin (comprimate) din România;

- algocalmin (comprimate, sol. injectabilă) din România.

De asemenea sunt omologate preparatele ce conţin:

a) metamizol – benalgin (comprimate), tempalgin (comprimate) din Bulgaria; baralgin (comprimate şi sol. injectabilă) din Iugoslavia şi India sau cu denumirea de spasmalgon (comprimate şi sol. injectabilă) din Bulgaria; anapirin, piranal, analgin-chinină comprimate din Bulgaria;

b) aminofenazonă – anapirin şi piranal (Bulgaria); reopirin (Ungaria).

2.6 Date istorice

Metamizolul a fost lansat pe piaţa farmaceutică pentru prima dată cu 80 ani în urmă (a.1921) în Germania de firma Hoechst. În 1922 a fost déjà descrisă agranulocitoza - o boală fatală, care debuta ca o infecţie foarte activă, însoţită de dispariţia granulocitelor din sânge. Numai după câteva decenii de utilizare, folosirea metamizolului a fost asociată cu reacţii adverse fatale și, în primul rând, agranulocitoza. În 1986 în baza unor studii extensive a fost confirmată existenţa unor reacţii cauzale între metamizol și agranulocitoză. Prin mai multe cercetări experimentale și clinice s-a demonstrate existenţa unui mecanism imun în apariţia acestui dramatic efect advers la utilizarea metamizolului.

Deoarece metamizolul și preparatele ce conţin metamizol nu corespund criteriului “inofensive cu siguranţă”, reacţiile autorităţilor din diverse ţări referitor la utilizarea acestor produse au fost variabile – de la retragerea de pe piaţa farmaceutică a produselor respective până la autorizarea realizărilor acestor preparate de oordonanţă medicală.

Așa în SUA, printr-o hotărâre a FDA, metamizolul a fost retras complet de pe piaţă din 1977, în Marea Britanie – cu 35 ani în urmă, în Arabia Saudită- din 1980. Asociaţia Medicală Americană a atenţionat pericolele potenţiale ale utilizării

17

acestor preparate încă în 1973. Datorită riscului mare de agranulocitoză (1:3000), retragerea metamizolului în Suedia s-a făcut din 1973, însă în urma unei contraofensive a producătorilor cu prezentarea unor date optimiste, statul suedez cedează și reîntroduce metamizolul pe piaţă în 1995. Apariţia însă relativ rapidă a unor noi cazuri de agranulocitoză ca rezultat al utilizării metamizolului timp de 6-7 zile oral sau parenteral într-un interval de 3-4 luni, a dus la scoaterea metamizolului de pe piaţa suedeză în 1999. Danemarca a interzis utilizarea sistemică a metamizolului încă din 1979 datorită pericolului de agranulocitoză. Israelul, din 1995 a aprobat utilizarea parenterală a metamizolului sodic numai în spitale. Belgia a reglementat, din 1987, utilizarea metamizolului numai după prescripţie medicală și a impus păstrarea preparatului la secţiunea otrăvuri, cu obligaţia aplicării pe flacon a etichetei “cap de mort”. De asemenea, s-a interzis prescrierea produsului mai mult de cinci ori într-o perioadă de șase luni. Germania, prin hotărâri emise în 1987, a restricţionat utilizarea preparatelor ce conţin metamizol, retrăgând de pe piaţă combinaţiile ce includ această substanţă. Spania, în 1989 a retras de asemenea combinaţiile de metamizol cu excepţia celor spasmolitice, păstrând metamizolul numai pentru tratarea durerilor post-traumatice, postoperatorii și febrei care nu răspunde la alte analgezice-antipiretice. În Olanda, producătorii au luat în 1990 hotărârea comună de a retrage de pe piaţă a produselor ce conţineau metamizol în diverse combinaţii. Au mai procedat la fel Grecia, Irlanda, Pakistanul, Ghana, Arabia Saudită, Kuweit etc (vezi tabelul).

Distribuţia răspândită a produselor metamizolice şi semnalarea de cazuri de agranulocitoză în aproape toate zonele geografice unde au fost utilizate, au necesitat evidenţierea clară a relaţiei metamizol – agranulocitoză, prin efectuarea unui studio farmacoepidemioligic întitulat “Internaţional Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (IAAAS)“, solicitat de mai multe firme, inclusiv şi firma Hoechst, cea care a lansat metamizolul pentru prima oară în terapie. Studiul, cunoscut sub denumirea de “Boston Study, s-a desfăşurat pe o perioadă de 6 ani (1980-1986), pe teritoriul a 7 ţări şi a publicat concluzii optimiste (un caz de agranulocitoză la 1mln de oameni pe săptămână), obţinute la utilizarea metamizolului la 22,2 mln. oameni, care, aşa după cum s-a menţionat mai sus, au dus la repunerea metamizolului pe unele pieţi. Dar apariţia la scurt timp în Suedia a unor noi cazuri de agranulocitoză cu o frecvenţă de 1 la 2000, a determinat din nou eliminarea metamizolului de pe piaţă.

Riscul de apariţie a reacţiilor adverse la utilizarea unică a metamizolului este destul de mic, dar la administrarea relativ mai frecventă a preparatului - acesta semnificativ creşte. Expresivitatea acţiunii toxice a metamizolului depinde de asemenea şi de factorii genetici, care determină dereglările farmacocineticii şi

18

apariţia metaboliţilor toxici. Posibil, din aceste considerente, la diferiţi pacienţi reacţiile adverse la utilizarea metamizolului evoluează nu numai prin stări aplastice, dar şi prin dereglările funcţiilor ficatului, rinichilor şi plămânilor. Nefritele, hepatitele, alveolitele interstiţiale pot fi nu mai puţin periculoase pentru viaţa şi sănătatea pacienţilor, decât agranulocitoza.

Una din lucrările dedicate medicamentelor problematice, elaborate de “Health Action International”, instituţie ce colaborează cu OMS, include un capitol consacrat metamizolului care finalizează cu următoarele recomandări: “A sosit timpul când dipiron (metamizol) şi alţi derivaţi ai şirului pirazolonic trebuie să fie excluşi de pe piaţa farmaceutică mondială.

Dipiron nu poate fi considerat ca preparat inofensiv. El nu prezintă un medicament vital important. Efectul de la utilizarea lui nu poate fi comparat cu riscul pentru viaţă pacientului. Unica atitudine posibilă faţă de dipiron, poate fi numai interzicerea lui, şi neapărat, imediată”.

Tab.2

Ţările, în care metamizolul a fost retras de pe piaţa farmaceutică sau utilizarea lui este strict controlată* (autori V.C. ŞUHOV și G.HARPER, 2000).

ŢARA MĂSURILE ÎNTREPRINSE Anul

Australia Este interzis importul 1965

Marea Britanie Este interzis 1965

Norvegia Scos din utilizare 1976

Filipine Este permisă utilizarea doar dacă nu este o altă alternativă 1977

SUA Scos din utilizare 1977Kuweit Este permisă utilizarea doar a formelor parenterale,

conform indicaţiilor vitale strict limitate 1978

Danemarca Sunt interzise preparatele combinate care conţin metamizol

1979

Italia Sunt scoase din utilizare formele injectabile 1979

Arabia Saudită Interzis 198019

Emiratele Arabe Scos din utilizare 1981Bangladeş Este permisă utilizarea doar a formelor parenterale,

conform indicaţiilor vitale strict limitate 1982

Sudan Este permisă utilizarea doar a formelor parenterale , cu indicaţii terapeutice limitate 1982

Egipt Sunt interzise formele parenterale care conţin metamizol mai puţin de 1g

1983

Israel Sunt scoase din utilizare preparatele combinate, care conţin metamizol

1985

Belgia Este permisă utilizarea doar a formelor parenterale, conform indicaţiilor vitale strict limitate

1987Germania

Sunt interzise preparatele combinate care conţin metamizol. Remediile monocomponente sunt eliberate doar cu reţetă

1987

Malaezia Scos din utilizare 1987

Pakistan Sunt scoase din utilizare preparatele combinate care conţin metamizol.

1988

Gana Interzis 1989

Spania

Limitarea strictă a indicaţiilor. Sunt scoase din circulaţie preparatele combinate care conţin metamizol.

1989

Olanda Scos din utilizare 1990 1990

Elveţia Limitarea strictă a indicaţiilor şi utilizării 1992Cehoslovacia Preparatele care conţin metamizol luate sub control 1992

Bahrein Interzis După1992

Grecia Au fost scoase din utilizare formele parenterale care conţin metamizol < 1g

După1992

Irlanda Scos din utilizare După

20

1992

Mexica Formele medicamentoase pentru uz pediatric sunt scoase din utilizare

După1992

Peru Este permisă utilizarea numai conform indicaţiilor stricte

După1992

Singapur Scos din utilizare După1992

Şri-Lanka Formele injectabile sunt scoase din utilizare După1992

Venesuela Scos din utilizare După1992

Nepal Scos din utilizare 1998Suedia Scos din utilizare 1999Armenia Armenia Interzis inregistrarea preparatelor

monocomponente (comprimate şi soluţii) 2000

Lituania Interzis reînregistrarea preparatelor combinate care conţin metamizol, fenpiverinăbromid şi pitofenon clorhidrat.

2000

În volumul “Pain Drug Handbook”, editat de Sota Omaigui în 1999, metamizolul nici nu mai este pomenit, iar tratatul de farmacologie şi terapeutică Goodman & Gilman (1996) cuprinde următoarea afirmaţie referitor la pirazolone:

“Aceste medicamente au fost utilizate clinic mulţi ani, deși nu mai sunt medicamente de prima linie; fenilbutazona rămâne cea mai importantă din punct de terapeutic, în timp ce antipirina, dipirona și aminopirina nu se mai utilizează”.

Metamizolul în majoritatea ţărilor pe parcursul câtorva decenii prezintă practic un medicament “naţional”, fabricarea căruia a fost realizată de mai multe fabrici farmaceutice.

Sectorul farmaceutic “ambulator” din Moldova în anii 1998-2001 este prezentat cu un enorm număr de analgezice neopioide mono- şi multicomponente indigene şi de import. Spre deosebire de alte ţări metamizolul (analgin, dipiron) şi medicamentele ce conţin metamizol până în prezent rămân cele mai pe larg

21

utilizate şi sunt eliberate către consumatori fără reţete în toate instituţiile farmaceutice (farmacii, filiale, puncte, etc).

Metamizolul prezintă astăzi în Moldova un analgezic neopioid de bază, destul de activ utilizat în diverse forme medicamentoase: el este procurat de 79% din consumatori şi este folosit în stările algice de diversă localizare, despre ce mărturisesc datele anchetării (interogării) medicilor (v. mai jos). În sindromul algic pronunţat acestui preparat i-au dat preferinţă majoritatea participanţilor la anchetare (24%).

Atitudinea OMS faţă de metamizol, ca un preparat dăunator pentru sănătate, utilizarea căruia în practica medicală necesită o limitare maximă, creează pentru Moldova o situaţie dificilă, deoarece etica medicală şi experienţa mondială cer suspendarea utilizării metamizolului în clinică, dar informaţia despre efectele toxice ale metamizolului în ţară sunt cazuistice. Numărul cazurilor înregistrate de intoxicare acută la supradozare puţin diferă de acestea la utilizarea sau acidului acetilsalicilic. Ultimele după cât se pare, mărturisesc nu de inofensivitatea metamizolului în Moldova, dar despre neeficacitatea activităţii serviciilor regionale care supraveghează efectele nedorite (vezi rezultatele anchetării).

E de menţionat că şi scoaterea din circulaţie a unui astfel de preparat cum este metamizolul, prezintă un proces destul de îndelungat, însoţit de mai multe dificultăţi tehnice şi economice.

Considerăm, că unul dintre pericolele utilizării acestei substanţe este generat de uşurinţa cu care orice individ poate procura analgina (metamizolul), deoarece ea poate fi eliberată fără nici un fel de prescripţie medicală. Autotratamentul nu poate fi controlat, existând persoane care utilizează comprimate sau soluţia din fiole de câteva ori pe săptămână. În acest fel nu există nici un control asupra consumului de analgină în diverse medii, riscul agranulocitozei neputând fi evitat.

Aşa dar se profilează necesitatea renunţării la utilizarea metamizolului în unităţile spitaliceşti, unde medicii au datoria să prescrie produse farmaceutice cu risc mult mai scăzut de efecte adverse (vezi rezultatele anchetării).

Datele experimentale şi clinice permit de a confirma, ca în loc de metamizol pot fi folosite preparatele cu un nivel inofensiv mult mai avansat, precum şi economic mult mai accesibile, cum sunt ibuprofen, ketorolac şi paracetamol. Acestea sunt efective pentru înlăturarea de scurtă durată a sindromului algic.

În faţa unei astfel de stări de lucruri şi având în vedere numeroasele studii care fac referiri la potenţialul toxic al metamizolului, credem că ar fi de preferat ca

22

utilizarea acestuia să nu mai fie lăsată la voia întâmplării şi să se procedeze de urgenţă la luarea unor măsuri cum ar fi:

- iniţierea studiilor farmacoepidemiologice serioase care să urmărească incidenţa efectelor adverse ale metamizolului şi în Moldova;

- prescrierea să se facă numai pe ordonanţă medicală şi numai în situaţia în care nu există alternativă terapeutică;

- avizarea medicilor că în situaţia în care se impune utilizarea metamizolului, produsul să nu fie prescris mai des de cinci ori pe semestru modelul “belgian”);

- întreprinderea măsurilor de limitare a utilizării metamizolului şi preparatelor ce conţin metamizol în practica medicală;

- suspendarea treptată a înregistrării formelor mono- şi multicomponente a metamizolului autohton şi de import; neutilizarea preparatelor mixte ce conţin metamizol în doze mari (0,5 şi 1g) într-un comprimat.

2.7Algocalminul, cea mai vîndută pastilă din Romînia

În 2009 romînii au cumpărat analgezice de aproape 37 de milioane de euro. O substanţă pe care acestea o conţin este interzisă în alte ţări.

Cea mai bine vîndută pastilă din Romînia este Algocalminul: 190 de milioane de pilule au fost cumpărate la liber din farmacii şi alte 29 de milioane pe bază de reţetă, scrie Gîndul.

În topul analgezicelor urmează Nurofenul - 108 milioane pastile şi Paracetamol - 56 de milioane de pastile. 

23

În plus, Ion Fulga, profesor doctor la catedra de Farmacologie din cadrul UMF "Carol Davila", spune că o substanţă conţinută de unele din aceste medicamente - metamizol - provoacă o boală gravă, care duce la distrugerea maduvei osoase.

În topul pastilelor cumpărate de romîni, pe locurile următoare sunt antibiotice şi medicamente pentru hipertensiune.

Aproape jumătate (46%) dintre romîni acuză dureri de cap, migrene sau cefalee cel puţin o dată pe lună. Dintre aceştia, mai mult de jumatate se plîng de astfel de simptome săptămţnal, arată un studiu al companiei de cercetare GFK. Pe de altă parte, 4 din 10 romîni nu au experimentat aproape niciodată astfel de stări.

Potrivit studiului, 83% dintre cei care au dureri de cap cel puţin o dată pe an folosesc automedicaţia cand au astfel de episoade, 9% apelează la medicul de familie sau la farmacist, iar 8% nu folosesc nici un fel de remediu. Persoanele peste 50 de ani consultă medicul sau farmacistul mult mai frecvent în astfel de situaţii. Pe de altă parte, ponderea celor care aşteaptă ca durerea să treacă de la sine este mai mare în randul persoanele sub 30 de ani. Dintre cei care urmează un tratament cînd au dureri de cap, 90% aleg de obicei tratamentul medicamentos, restul de 10% folosind produse naturiste/ homeopate. Algocalminul este panaceul la care recurg cei mai mulţi pentru a diminua şi alina durerile de cap (63%), fiind de departe preferat de către toate segmentele de populaţie. Urmatoarele cele mai folosite medicamente la apariţia acestor simptome sunt paracetamolul (36%) şi antinevralgicul (32%). Nurofenul (22%) şi aspirina (21%) completează topul celor mai folosite cinci medicamente în remediul durerilor de cap. Odata cu înaintarea în vîrstă, creşte şi preferinţa pentru medicamente cum ar fi antinevralgicul sau aspirina, în timp ce în rîndul tinerilor sub 30 de ani, Nurofenul şi-a cîştigat o mare popularitate, fiind al doilea cel mai folosit medicament după algocalmin. Odată cu înaintarea în vîrstă, atît ponderea celor care acuză lunar astfel de dureri, dar şi frecvenţa crizelor cresc. O persoană tînără, de pînă în 30 de ani, se plînge de dureri de cap în medie de 1.4 ori pe lună, în timp ce în randul persoanelor de peste 50 de ani durerile de cap se instalează mult mai frecvent, în medie de 2.5 ori pe lună.

3.CONCLUZII

24

Panaceul unei ţări cu dureri de cap, Analgina, este interzisă în majoritatea statelor lumii, din Suedia pînă în Ghana , pe motiv că provoacă scăderea numărului de granulocite din sînge, ducînd la afecţiuni letale. După dispariţia streptomicinei, care cauzează surzenia, şi după piramidon, a cărui fabricare a fost interzisă în urma unor studii care relevau faptul că poate fi cancerigen, a venit rîndul Analginei să raspundă întrebării: ne tratează sau ne omoară?

În fapt, cel mai mare pericol al utilizării este generat de usurinţa cu care orice individ poate procura Analgina, în condiţiile în care medicamentul se poate elibera fără nici un fel de prescripţie medicală. Automedicaţia nu poate fi controlată, existînd persoane care utilizează comprimate sau fiole (pe care le înghit) de cîteva ori pe săptămînă. În acest fel nu există nici un control asupra consumului de Analgin în diverse medii, riscul agranulocitozei neputînd fi evitat.

Consider că ar trebui să se procedeze de urgenţă la luarea unor măsuri, cum ar fi:- într-o primă fazaă, prescrierea să se facă numai pe reţeta medicală şi numai în situaţia în care nu există alternativă terapeutică;- medicii să fie avizaţi ca, în situaţia în care se impune utilizarea Metamizolului, produsul să nu fie prescris mai des de cinci ori pe semestru (modelul belgian);- să se iniţieze studii farmaco-epidemiologice serioase, care să urmărească incidenţa efectelor adverse ale metamizolului .

Într-adevăr s-a constatat că analgina poate conduce la scăderea numărului leucocitelor din singe, însă nu există medicament lipsit de contraindicaţii. Penicilina omoară mulţi oamenii predispuşi la alergii, însă nu a fost interzisă. Este riscant să facem afirmaţii tranşante. În ţările unde se investighează aceste aspecte se văd mai uşor efectele pe care le provoacă consumul acestui tip de medicamente.

Se impune o abordare raţională. Alegerea unui AINS trebuie individualizată la fiecare caz în parte, pentru că nu există boli ci bolnavi. Putem obţine un bun efect analgezic, antipiretic,antiinflamator, dar cu riscuri, fie digestive, în cazul inhibitoarelor neselective de COX, fie cardio-vasculare, în cazul coxibilor pe termen lung. Se pot evita şi riscurile digestive şi cele cardio-vasculare prin inhibitoare specifice de COX3,dar se renunţă la efectul antiinflamator. In scop antiagregant plachetar, numai acidul acetilsalicilic merită practic atenţie.

Siguranţa utilizării metamizolului şi paracetamolului este comparabilă şi de mai multe ori mai mare decât cea a non-steroidelor, medicamente antiinflamatorii

25

pentru managementul durerii postoperatorii. Evident, drogurile ar trebui să fie administrate în cele mai mici doze eficiente, în cel mai scurt timp posibil; contraindicaţiile absolute ar trebui luate în consideraţie.

26

BIBLIOGRAFIE

1. Huguley M.Charles jr., Agranulocytosis Induced by Dipyrone, a Hazardous Antipyretic and Analgesic, JAMA, 21 September 1964, p. 162-165.

2. Bottiger L.E., Westerholm B., Drug-induced Blood Dyscrasias in Sweden, British Medical Journal, 11 August 1973, p. 339-343.

3.V. Ghicavîi ,,SOARTA PIRAZOLONELOR” Revistă ştiinţifico-practică.

4. Sapiro Samuel, Adranulocytosis and Pyrazolone, The Lancet, 15 February 1984, p. 451-452.

5. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (1986). JAMA, 256 (13), 1749-1757.

6. Jane Moffatt, Dipyrone-Cotaining Analgesic, Samt Deel, 13 September 1988, p. 331-333.

7. Kaufmann D. Et al The Drug Epidemiology of Agranulocytosis and Aplastic Anemia. Monographs in Epidemiology and Statistics. Vol.18. Oxford University Press, 1991.

8. Metamisole sodium, Pharmaceuticals (monocomponent products), Fifth Issue, 1995, p. 98-100.

9. Chetley A. Problem Drugs, Red Books, 1995.

10. Sandu L.: Probleme Legate de Utilizarea Metamizolului în România, Durerea Acută şi Cronică, 1999, vol.7 nr.2, p.1-3.

11. Schonhofer P.S. Dipyrone (Metamizol): Restored to Good Reputate?, Internistische Praxis, 1999, 39, p. 184-185.

12. В.С. Шутов, Дж. Харпер. Метамизол и метамизол- содержащие препараты. Клиническая фармакология и терапия, 2000, 9 (1).

13.FARMACOLOGIE – V.STROESCU,”Ediţia Medicală 1999”

14.AGENDA MEDICALĂ – 2005-Dr.Simona Negres-„Ediţia Medicală”

15 .MEMOMED –  „Edi ţ i a  XVI-a  2010”16. www.wall-street.ro 

27