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Modello mono-compartimentale
Cinetica di invasione (cinetica di I° ordine):
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 20 40 60
Concentrazione plasmatica
)1()(tK
D
tae
V
DC
C(t) = concentrazione
plasmatica al tempo t
D=dose assorbibile
VD=volume di distribuzione
all’equilibrio
Ka=costante di assorbimentot
[1]
Modello monocompartimentaleCinetica di eliminazione (cinetica di I° ordine):
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30 40
Concentrazione
plasmatica
tK
D
tee
V
DC
)(
C(t) =concentrazione
plasmatica al tempo t
D=dose assorbita
VD=volume di
distribuzione
all’equilibrio
Ke=costante di
eliminazione
t
[2]
Modello mono-compartimentale apertoFunzione di Bateman per cinetiche di I° ordine:
C(t) =concentrazioneplasmatica al tempo t
D=dose assorbita
VD=volume di distribuzione all’equilibrio
Ka=costante di assorbimento
Ke=costante di eliminazione
)()(tKtK
ae
a
D
tea ee
KK
K
V
DC
0
10
20
30
40
50
60
0 20 40 60 80
Concentrazione
Plasmatica
t
[3]
COMPARTIMENTO
CENTRALE
Metabolismo
Biotrasformazione
Kmt
Assorbimento
La velocità di assorbimento determina il livello del picco
massimo del tossico e il tempo necessario a raggiungerlo.
La velocità di assorbimento varia a secondo della via di
esposizione.
Il picco massimo si raggiunge quando i flussi di assorbimento ed
eliminazione hanno lo stesso valore.
Quindi il livello del picco massimo del tossico e il tempo
necessario a raggiungerlo dipendono anche dalla velocità di
eliminazione.
Dalla efficienza della eliminazione dipende inoltre la pendenza
della fase di discesa della curva plasmatica.
A parità di via di esposizione i livelli plasmatici di tossico sono
dipendenti dalla dose, poiché la concentrazione in ogni istante
dipende dalla differenza tra quantità assorbita ed eliminata.
Assorbimento rapido
Assorbimento lento
Poiché la concentrazione plasmatica all’equilibrio è
anche definita C0 e la quantità del tossico assorbita
(dose) è definita D per cui VD diviene:
0C
DVD [6]
e la [2] diviene:
tK
teeCC
0)(
Quando l’assorbimento è istantaneo e la cinetica è
monocompartimentale la funzione che descrive la curva
ematica è semplicemente: tK
D
tee
V
DC
)(
[2]
2/1t434,02
eoo KLogC
CLog
Passando al logaritmo naturale:
tK
D
tee
V
DC
)(
tKt
eeCC
0)(oppure
tKCC et 0)( lnln
che convertito in logaritmo base 10 dà:
tK
LogCLogC et
303,20)( [9]
Risolvendo la [9] per C(t) = C0/2 si ricava il valore t½
2/1t434,02 eKLog
2/1t434,0
2
eK
Log
21
693,0t
Ke
Emivita di un Tossico o t½
L’emivita o tempo di dimezzamento (t½) è una
costante definita come “tempo necessario perché la
concentrazione nel sangue si dimezzi” .
Quando la concentrazione è espressa come
logaritmo in base 10, si può facilmente calcolare in
una situazione mono-compartimentale dalla curva
di eliminazione [2] T1//2 come :
21
693,0t
Ke
[7]
Tracciato della concentrazione logaritmica del tossico nel plasma
rispetto al tempo: modello mono-compartimentale aperto
dopo assunzione orale
:
Se la cinetica non è mono-compartimentale è
composta di almeno 2 fasi:
La fase I comporta una rapida diminuzione del
tossico dal sangue, dovuta al passaggio dal
sangue ai tessuti fino al raggiungimento di un
equilibrio e alla eliminazione
Nella fase II la diminuzione della concentrazione
ematica, relativamente più lenta, è causata dal
solo processo di eliminazione
COMPARTI
MENTO
CENTRALE Metabolismo
Biotrasformazione
(escrezione)
Kmt
AssorbimentoCOMPARTIMEN
TO PERIFERICO
Tessutale
V1
V2
V~ 8
La curva dopo assorbimento istantaneo in una situazione
bicompartimentale diviene:
ttt eBeAC )(
A= concentrazione ematica prima del raggiungimento di
equilibrio col compartimento periferico
α=costante di velocità di scomparsa dal compartimento
centrale (sangue) prima del raggiungimento di equilibrio
B= concentrazione ematica all’equilibrio col compartimento
periferico
β= costante di velocità di scomparsa quando i compartimenti
sono in equilibrio
[4]
2 compartimenti che raggiungono un
equilibrio
Fase terminale
303,2log
303,2loglog
tB
tA
ttt eBeAC
)(
La costante di eliminazione nella fase finale è la più
importante ed è:
21
693,0
t
Eliminazione in un sistema bicompartimentale
Cinetica di eliminazione
(generalmente è un processo di I° ordine)
Cinetica di ordine 0 ----Quando
nel processo di eliminazione è
implicato un sistema saturabile
Cinetica di I° ordine
t t00
100 2
Cinetica di eliminazione di tre differenti dosi di
tossico con sistemi facilmente saturabili in un
sistema mono-compartimentale
Conoscere VD, detto anche “volume di distribuzione
apparente” è importante per stimare quale sarà la
concentrazione ematica di un tossico dopo che una
determinata dose di tossico si è completamente distribuita
nei vari tessuti raggiungibili di un certo organismo.
Per definizione VD è dato dalla formula:
equilibrioalltossicoplasmConc
assorbitatossicodiQuantitàVD
'..
[5]
0C
DVD
Volumi di distribuzione di tossici in un organismo di 70 kg
da Annunziato L. e Di Renzo G. “trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
Il volume di distribuzione apparente VD calcolato con la
formula [5] può assumere valori differenti,
corrispondenti approssimativamente ad esempio al solo
volume plasmatico oppure a quello dell’insieme di tutti i
liquidi corporei di un individuo, secondo che la dose di
tossico ricevuta sia distribuita nei soli liquidi circolanti
ovvero si distribuisca omogeneamente in tutti i comparti
di un organismo.
Quando VD assume un valore molto elevato, nettamente
superiore al volume dell’insieme di tutti i liquidi corporei
di un individuo, significa che il tossico è sequestrato o
depositato in un tessuto non in equilibrio con il
compartimento centrale (plasma) ove il tossico viene
misurato.
DISTRIBUZIONE DI 1 g DI SOSTANZA CHIMICA IN UN
UOMO DI 70 Kg
COMPARTIMEN
TO% Litri CONCENTRAZIONE
PLASMATICA mg/L
ACQUA
PLASMATICA4,5 3-4 250-300~
ACQUA
EXTRACELLUL
ARE
20 14 70~
ACQUA TOTALE
CORPOREA55 40~ 25~
SEQUESTRO
NEI TESSUTIND
(tendente
a )
?? ND (tendente a 0)
CLEARENCE
Poichè t½ è correlato a Vd non può riflettere la vera
capacità dell’organismo di rimuovere uno
xenobiotico. Si usa perciò preferibilmente un altro
parametro la clearence.
Il termine cinetico clearance indica la capacità
dell’organismo di rimuovere un tossico dalla
circolazione.
La Clearance del plasma Clp viene calcolata come:
Vd*Ke
ed è una costante per la maggior parte dei tossici se la
capacità di eliminazione dall’organismo
LA CLEARANCE QUINDI
•Ha dimensione volume tempo
•E’ il volume di plasma che viene virtualmente purificato
dallo xenobiotico nell’unità di tempo
•Quando l’eliminazione del tossico avviene con processi non
saturabili (I° ordine) è una costante:
Cl(tot) = Ke * VD [8]
Quando invece il processo di eliminazione è saturabile la Cl
diminuisce all’aumentare della concentrazione:
CK
VCl
mapp max
AREA SOTTESA ALLA CURVA: AUC
L’entità dell’effetto tossico è correlato con l’area sottesa alla
curva “concentrazione plasmatica /tempo” dello xenobiotico
(AUC, area under the curve).
Per AUC calcolata dal tempo 0 a vale:
0)( dtCAUC t
Dimensioni:(quantità/volume)* tempo
La superficie sottesa alla funzione di Bateman viene
calcolata come:
eaae
a
D KKKK
K
V
DAUC
110 [9]
el
DKAUC
DoseV
*0
A0=½(C1+C0)*(t1-t0)
A0=½(C1+C2)*(t2-t1)
AUC=A0+A1+…An
[ ]
pla
smat
ica
1 2 3 4 n
AUC
DoseCl
β(
Ka = tan α
Tossicità cronica
Raggiungimento dello stato stazionario in caso di esposizione a dosi
costanti ditossico ad intervalli regolari per via orale
da Annunziato L. e Di Renzo G. “trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
De VK
D
Css
)1()(
tK
De
it
eeVK
vC
De
i
VK
vCss
Variazioni nella Tossicocinetica
Interazioni tra tossici e alimenti o farmaci :
svariate e frequenti
Patologie:
•Patologie reni
•Cirrosi epatica
•Malattie intestinali
•Infezioni virali
Tutti questi fattori possono determinare differenze
essenziali nelle cinetica di uno xenobiotico producendo
tossicità indebita.
Rappresentazione schematica dell’intervallo terapeutico di riferimento
da Annunziato L. e Di Renzo G. “trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
Acque morte (putrefazione)
inquinamento persistente
LIVELLO CRITICO
Autodepurazione
Biologica
Arresto
inquinamento
giorni2 4 6
[ ]
unit
à/L
