CIRRHOSE BILIAIRE PRIMITIVE - sahgeed.com · Cholangite, apoptose Activation Lym T Lym T cytotoxiqe Lym B AMA Mimétisme PDC-E2 PDC-E2 modifié Facteurs génétiques Facteurs de l’environnement

Dr. TIOURA

Dr. MENNI

XIVème Séminaire- Atelier National de formation en Hépato-gastroentérologie

Janvier 2011

CIRRHOSE BILIAIRE PRIMITIVE diagnostic et traitement

CBP

CBP. Enseignement DES janvier 2008. C. Corpechot

Épidémiologie:

• Incidence: 0.7 - 49 cas / million d’habitants.

• Prévalence:6.7 - 402 cas /million d’habitants.

• Plus fréquente en Europe (UK, Suède) ,USA et le japon.

• Moins fréquente en Afrique et en Asie.

• Age moyen: 40-55 ans.

• Sexe: sex-ratio de 10 F/ 1 H.

Clinical epidemiology of primary biliary cirrhosis: incidence,

prevalence, and impact of therapy. J Clin Gastroenterol

2007;41(5):494–500.

Perte d’immuno-

tolérance

APC CD4

CD8

LB

Xénobiotiques

Infections

Cholangite,

apoptose

Activation Lym T

Lym T

cytotoxiqe Lym B

AMA

Mimétisme PDC-

E2

PDC-E2

modifié

Facteurs

génétiques

Facteurs de

l’environnement

Pathogénie:

MMTV

Manifestations cliniques:

Bilan

systématique

50%

Prurit

30-40%

Ictère

10% HTP < 5%

Asthénie

78%

Xanthélasma;

xanthome

CBP. Enseignement DES janvier 2008.

C. Corpechot

Biologie:

• ∑d de cholestase :↗PAL et ↗γGT. ↗BT.

• ∑d de cytolyse modéré.

• ↗ du cholestérol total sanguin et sa fraction HDL.

• Signes d’HTP et d’IHC dans les formes avancées.

• Augmentation des IgM sériques.

Principal stigmate immunologique de la CBP

prévalence=90-99%

Dirigés contre le complexe enzymatique de la 2 oxo-acide deshydrogénase (membrane interne des mitochondries )

Détectés par:

IFI sur coupes d’estomac ;Foie et rein de rat, cellules Hep2

• Seuil de signification: dilution ≥ 1/40

• Sensibilité : 90%

• Spécificité : > 95%

WESTERN Blot, Elisa: Diminue de 50% le nombre de faux (-)

Leur titre est indépendant de la gravité de la maladie et de la réponse au TRT

Quelque soit leur profil après TH, aucune corrélation avec la récidive histologique sur le greffon

Immunologie:

AMA2:

Ac anti-nucléaires : 30-70%

Ac antigp210:

25% des cas

donnent une fluorescence périnucléaire cerclée (―rim-like staining‖) ;

spécificité supérieure à 99%.

Ac anti sp100 :

20% des cas

responsables d’une fluorescence nucléaire mouchetée (―multiple nuclear dots‖) ;

Leur spécificité est proche de 100%.

marqueurs de mauvais pronostic , prédictifs de :

1. Une cholestase plus sévère,

2. Une progression histologique plus rapide,

3. Et d’une mauvaise réponse à l’AUDC.

4. Post TH: aucune corrélation avec une récidive histologique.

Ac anti-centromères:

10-15% des cas; généralement associés ou prédictifs du CREST syndrome

Autoanticorps en hépatologie C. Johanet, E. Ballot. EMC

2010

Immunologie:

Intérêts:

Confirmer le diagnostic (lésions spécifiques)

évaluer le stade évolutif de la maladie « staging »

Diagnostic différentiel

Lésion caractéristique: «Cholangite destructrice lymphocytaire ou

granulomateuse des canaux biliaires de petit et

moyen calibre »

Sensibilité de la PBH: 30% au (–) 15 EP

Autres signes:

• Inflammation portale/périportale

• Prolifération néoductulaire

• Ductopénie

• Cholestase

Histologie: PBH

Cholangite destructrice

granulomateuse

Cholangite destructrice

lymphocytaire

Stade portal: inflammation strictement limitée à l’espace

porte sans fibrose septale.

Les lésions ductulaires et les granulomes peuvent être

présents .

Stade périportal : extension de l’inflammation à la région

périportale, sans nécrose ni fibrose septale .

Les lésions de CDL, les granulomes et la prolifération

ductulaire peuvent être présents .

Stade lobulaire: est caractérisé par une fibrose septale

et/ou une nécrose lobulaire en pont sans cirrhose .

Les lésions des canaux biliaires sont moins visibles, mais

la prolifération ductulaire et la ductopénie sont fréquents .

Stade terminal : caractérisé par une cirrhose à nodules

irréguliers.

Les canaux biliaires sont généralement indétectables.

• Cholestase biologique (PAL > 1,5 N et/ou GGT >3N)

• Anti mitochondries M2 ≥ 1/40 (± IgM augmentées)

• Cholangite lymphocytaire destructrice

2 critères: diagnostic probable

3 critères: diagnostic certain

Diagnostic

• Sarcoïdose

• Cholangites médicamenteuses

• Hépatite autoimmune

• Lymphome de Hodgkin

• VHC, CMV

• Ductopénie idiopathique

• Rejet d’allogreffe

• Maladie du greffon contre l’hôte

CSP

28%

Autres

7%

CBP

65%

Diagnostic différentiel

Formes particulières:

CBP sans cholestase:

• découverte fortuitement en absence de cholestase biologique et en

présence des AMA2.

• Si PBH réalisée , on retrouverait des lésions histologiques

compatibles avec une CBP.

• Il s’agit d’un stade précoce de la maladie avec une évolution très

lente.

• Surveillance annuelle avec dosage des paramètres biochimiques

de cholestase.


CBP séro-négative : AMA2 (-)

• 5 à 10% des patients ,

• il est capital d’éliminer les autres pathologies VBIH

• Intérêt de la PBH et des autres Ac (ANA; AML)

• Même profil clinique, biologique, histologique et évolutif que la CBP habituelle.

Overlap syndrome (CBP+HAI)

• 10-15% des cas;

• Association simultanée ou consécutive

• Critères Dgc:

• Cause fréquente de résistance à l’AUDC

• TRT : AUDC + immuno-suppresseurs (CTC, AZT)


CBP_AASLD-2009


Pathologies associées:

Primary biliary cirrhosis Marlyn J. Mayo, Dwain L. Thiele YAMADA 2009

Histoire naturelle:

Natural History of Primary Biliary Cirrhosis Clin Liver Dis 12 (2008) 277–288

Facteurs de mauvais pronostiques

Crosignani A et al . Clinical features and management of PBC 3316 ISSN

1007-9327 CN 14-1219/R World J Gastroenterol June 7, 2008 Volume 14

Number 21

TRAITEMENT

Objectifs:

TRAITEMENT SPÉCIFIQUE

1)de prévenir ou de retarder la cirrhose dans les

formes précoces de la maladie;

2) d’empêcher la survenue du stade terminal chez

les cirrhotiques,

3) de diminuer la mortalité et le recours à la

transplantation hépatique.

L’acide ursodésoxycholique (AUDC)

• Acide biliaire tertiaire hydrophile non-cytotoxique .

• Le seul traitement de la CBP dont l’efficacité a été clairement démontrée.

• La posologie optimale efficace est de 13 à 15 mg/kg/j en 1 à 2 prises .

• Le traitement doit être débuté le plus tôt possible et à n’importe quel stade de la maladie.

• Bien toléré ,peu d’effets secondaires (diarrhée).

• Contre-indication relative: 1er trimestre grossesse .

• Si prurit ou bili augmentéeaugmenter progressivement les doses

Mécanismes d’action:

1. Effet cytoprotecteur en inhibant la toxicité cellulaire des acides biliaires hydrophobes

2. Stimulation de la sécrétion hépato-biliaire

3. Inhibe in vitro l’apoptose induite par les acides biliaires endogènes en modulant la perméabilité

membrannaire mitochondriale.

4. Effet immunomodulateur en diminuant l’expression aberrante des antigènes du CMH de type I

AUDC : Effets thérapeutiques

Effet sur les tests biochimiques:

• Entraine une diminution significative des paramètres biochimiques de

cholestase dés les 1ers mois : bilirubine, PAL et GGT

• Diminue également la cholestérolémie, l’activité des transaminases et le

taux des IgM

• Effet plus important dans les formes précoces.

EASL Clinical Practice Guidelines:

Management of cholestatic liver diseases

Journal of Hepatology 51 (2009) 237–267

Une bonne réponse biochimique est définie après une année sous TRT

par:

Critères de Paris : Bilirubinémie≤17umole/l , PAL ≤3xNle et des ASAT ≤2xNle

Critères de Barcelone : Diminution de moins de 40% ou normalisation du taux

sérique des PAL

Results: 225 patients were included and followed during a median

period of 10.3 years. Following1-year treatment with UDCA 36—100% of the

total biochemical improvement was achieved ,the maximum response was

observed after 3 years. After initial improvements, bilirubin and AST levels

increased and albumin levels significantly decreased after 6-10 years. However,

these changes were of limited magnitude. The beneficial effects on ALT and

ALP were maintained while IgM continued to decrease.

ALB BILI

ASAT Pal


Effet sur la progression histologique :

• Réduit la progression par stade

histologique des patients atteints de

CBP.

• Diminue de manière significative le

taux de progression de la fibrose

hépatique chez les patients ayant une

forme précoce .

Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial. UDCA- Cooperative Group

from the Spanish Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2000;32:561-6.

Poupon RE, Lindor KD, Pares A, et al. Combined analysis of the effect of treatment with bursodeoxycholic acid on histologic progression in primary

biliary cirrhosis. J Hepatol 2003; 39(1):12–6.

Effet positif sur la survie Aucun effet sur la survie

Lindor KD et al. Effects of ursodeoxycholic acid on

survival in patients with PBC.1996.

Corpechot C et al. The effect of ursodeoxycholic

acid therapy on the natural course of PBC. 2005.

Pares A et al. Excellent long-term survival in

patients PBC and biochemical response to

ursodeoxycholic Acid.2006.

Poupon RE et al. Ten-year survival in

ursodeoxycholic acidtreated patients with PBC. The

UDCA-PBC Study Group.1999 .

ter Borg PC et al. Prognosis of ursodeoxycholic

Acid-treated patients with PBC. 2006.

Poupon RE et al. Combined analysis of randomized

controlled trials of ursodeoxycholic acid in

PBC.1997.

Jackson H et al. Influence of ursodeoxycholic acid

on the mortality and malignancy associated PBC

:2007.

Combes B et al. Prolonged follow-up of patients in

the U.S. multicenter trial of ursodeoxycholic acid for

PBC. 2004.

Chan CW et al. Long-term ursodeoxycholic acid

therapy for PBC ,2005.

Prince M et al. Survival and symptom progression in

a geographically based cohort of patients with PBC

,2002 .

Papatheodoridis GV et al. Ursodeoxycholic acid for

PBC : final results of a 12-year, prospective,

randomized, controlled trial ,2002.


Effet sur la survie : controversé


Effet sur la survie :

Étude CORPECHOT (n=262) ayant reçu l’AUDC pendant 8 ans : La survie dans les stades précoces était légèrement inférieure à celle de la

population générale

l’efficacité du traitement est supérieure chez les patients ayant une forme précoce non-cirrhotique de la maladie.

survie sans TH: 84% à 10ans

66% à 20 ans

Stade précoce: 6% TH ou décès après 10ans

22% TH ou décès après 20ans

La probabilité de décès ou d’évolution vers la TH est significativement augmentée chez les patients traités à un stade tardif

Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, et al.The effect of ursodeoxycholic acid therapy on the

natural course of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2005;128(2):297–303.


Effet sur l’hypertension portale :

• retarde l’apparition et diminue la sévérité de l’hypertension portale ;

• Réduit et retarde l’apparition de l’ascite ;

• Les patients traités par AUDC pendant 4 ans développent moins de

varices oesophagiennes que ceux traités par placebo (16% vs. 58%).

• En revanche, l’AUDC ne semble pas réduire le risque d’hémorragie

digestive par rupture de varices oesophagiennes.

Lindor KD, Jorgensen RA, Therneau TM, Malinchoc M, Dickson ER. Ursodeoxycholic acid

delays the onset of esophageal varices in primary biliary cirrhosis. Mayo Clin Proc

1997;72:1137-40.


Effet sur les symptômes:

L’AUDC n’a pas d’effet significatif sur l’asthénie , le

prurit et la prévention de l’ostéoporose.

Treatment of Primary Biliary Cirrhosis:Clin Liver Dis 12 (2008) 425–443

Résistance à l’AUDC:

• Définition: progression de la CBP vers la cirrhose

ou la phase terminale malgré un traitement bien

suivi.

• se traduit par l’absence de normalisation ou la

régression partielle des anomalies biochimiques

hépatiques sous AUDC (PAL > 1,5N; GGT > 3N;

transaminases > 1,5N) .

Prise en charge et traitement de la cirrhose biliaire primitive

. Christophe Corpechot, Raoul Poupon

Bilirubine ≤ 17 mol/l

Bilirubine > 17 mol/l

PAL ≤3N et AST ≤2N et Bili ≤17 mol/l

PAL >3N ou AST >2N ou Bili >17 mol/l

Facteurs prédictifs de mauvaise réponse à l’AUDC:

Marqueurs biochimiques de cholestase

Stade 1-2

Stade 3-4

Stade histologique


Picemeal necrosis absente/minime

Piecemeal necrosis modérée/sévère

Activité histologique


Anti-gp210 et anti-sp100 négatifs

Anti-gp210 et anti-sp100 positifs

Marqueurs sérologiques


Effets bénéfiques Effets indésirables

Biochimie Histologie Survie

D-pénicillamine - - - +

Azathioprine - - ? ±

Ciclosporine + ± ? +

Methotrexate + ± - +

Prednisolone + + ? +

Colchicine + - - -

AUDC + + + -

Monothérapies testées contre placebo

Autres thérapeutiques:

Traitements combinés:

L’adjonction de colchicine ne semble apporter

qu’un bénéfice minime voire nul par rapport à l’AUDC

seul. Toutefois, il est possible que la colchicine en

association avec l’AUDC puisse retarder l’apparition

de l’hypertension portale

•Effects of additional administration of colchicine in ursodeoxycholic acid-treated patients with primary biliary cirrhosis: a prospective randomized

study. J Hepatol 1996;24:88-94.

•Multicentre randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with or without colchicine in symptomatic primary biliary cirrhosis. Aliment

Pharmacol Ther 2000;14:1645-52.

•Ten-year combination treatment with colchicine and ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis: a double-blind, placebo-controlled trial on

symptomatic patients. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1427-34.

AUDC-Colchicine


Cette association n’apparait pas supérieure à

l’AUDC seul et peut se compliquer d’effets

secondaires graves.

The combination of ursodeoxycholic acid and methotrexate for primary biliary cirrhosis is not better than ursodeoxycholic acid alone. J

Hepatol 1997;27:143-9

. Combes B, Emerson SE, Flye N, et al. Methotrexate (MTX) plus ursodeoxycholic acid (UDCA) in the treatment of primary biliary cirrhosis.

Hepatology 2005;42(5):1184–93.

AUDC-Méthotrexate



• L’association peut avoir une réponse biochimique et histologique à court terme mais peut entrainer des EII

graves.

• En présence d’un overlap syndrome CBP-HAI : permet une amélioration significative des tests

biochimiques hépatiques par rapport à l’AUDC ou à la corticothérapie seules (1)

• En l’absence d’overlap syndrome, le bénéfice d’une corticothérapie associée à l’AUDC est moins évident

et limité au long cours par le risque d’ostéopénie (1)

• L’association AUDC-prednisolone (10 mg/j) n’est pas supérieure à l’AUDC seul en terme de réponse

biochimique, mais pourraît avoir un effet bénéfique additif sur les lésions inflammatoires histologiques (2)

• Le traitement associant AUDC, prednisone (10 mg/j) et azathioprine (50 mg/j) semble permettre à court

terme une meilleure réponse clinique, biochimique et histologique que l’AUDC seul (3).

• Ce résultat nécessite d’être confirmé par des essais de plus grande taille.

AUDC-Prednisolone (ou Prednisone)

(1) Chazouilleres et al. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy. Hepatology 1998;28:296-301.

(2) Leuschner M, Guldutuna S, You T, Hubner K, Bhatti S, Leuschner U. Ursodeoxycholic acid and prednisolone versus ursodeoxycholic acid and placebo in the

treatment of early stages of primary biliary cirrhosis. J Hepatol 1996;25:49-57.

(3) Wolfhagen FH, et al. Triple therapy with ursodeoxycholic acid, prednisone and azathioprine in primary biliary cirrhosis: a 1-year randomized, placebo-controlled

study. J Hepatol 1998;29(5):736–42.



• Le budésonide ne semble pas apporter d’effet bénéfique

supplémentaire lorsqu’il est prescrit chez des patients résistant à

l’AUDC.

• En revanche, l’association AUDC-budésonide semble améliorer

l’effet biochimique et histologique de l’AUDC si elle est prescrite en

première intention chez des patients non préalablement sélectionnés.

AUDC-Budésonide

Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C, Lindor KD. Oral budesonide in the treatment of patients with primary

biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid. Hepatology 2000;31:318-23

Leuschner M, Maier KP, Schlichting J, Strahl S, Herrmann G, Dahm HH, Ackermann H, Happ J, Leuschner U. Oral budesonide

and ursodeoxycholic acid for treatment of primary biliary cirrhosis: results of a prospective double-blind trial. Gastroenterology

1999;117:918-25.



Rautiainen et al. Hepatology 2005

AUDC-Budésonide

étude multicentrique

randomisée: n=77 , stades (I-III),

pendant 3 ans

(a):n=41 budésonide (6mg/j) +

AUDC(15mg/Kg/j)

(b): n=36 AUDC seul

Résultat: amélioration histologique

significative

Arrêt du budésonide chez un seul

patient par effet secondaire grave



LA TRANSPLANTATION

HÉPATIQUE

• L’une des principales indications de la TH dans les années 1980

• Représente actuellement moins de 5% des indications en raison de l’amélioration du diagnostic et des effets thérapeutiques de l’AUDC

Lee J, Belanger A, Doucette JT, et al. Transplantation trends in primary biliary cirrhosis. Clin

Gastroenterol Hepatol 2007;5:1314

LA TRANSPLANTATION

HÉPATIQUE:

Résultats:

• Survie à 5 ans= 85-90%

• Survie à 10 ans = 80%

• Récidive à 10 ans = 30%

• Rarement responsable d’une défaillance du

greffon hépatique.

Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 868—881

Indications:

1) hyperbilirubinémie progressive > 100 μmol/l;

2) score de la Mayo Clinic > 7,8 ou un score MELD > 12

3) complication(s) d’hépatopathie chronique: ascite, hémorragie

digestive par rupture de varices œsophagiennes ou

gastropathie d’HTP, encéphalopathie hépatique;

4) prurit intense non contrôlé médicalement;

5) ostéoporose sévère

LA TRANSPLANTATION

HÉPATIQUE:

Résultats:

• Survie à 5 ans= 85-90%

• Survie à 10 ans = 80%

• Récidive à 10 ans = 30%

• Rarement responsable d’une défaillance du

greffon hépatique.

Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 868—881

Indications:

1) hyperbilirubinémie progressive > 100 μmol/l;

2) score de la Mayo Clinic > 7,8 ou un score MELD > 12

3) complication(s) d’hépatopathie chronique: ascite, hémorragie

digestive par rupture de varices œsophagiennes ou

gastropathie d’HTP, encéphalopathie hépatique;

4) prurit intense non contrôlé médicalement;

5) ostéoporose sévère

TRT SYMPTOMATIQUE:

Cholestyramine :

• résine échangeuse d’ions.

• dose : 4 à 16 g par jour.

• Horaire: prise (en l’absence de cholecystectomie) ½ H avant et après le petit

déjeuner

• Prise à distance des autres médicaments per os (4H)

• Efficacité clairement admise par tous les auteurs; perceptible quelque jours aprés

• Les effets secondaires sont représentés essentiellement par les troubles du transit

• En cas de prise prolongée, un traitement par vitamine K et D est conseillé.

LE PRURIT:

AASLD 2009; CBP

Prurit refractaire o. CHAZOUILLERES. Afef 2010

Rifampicine

• antibiotique anti-TBK, inducteur enzymatique qui permet une meilleure

hydroxylation des AB facilitant ainsi leur élimination urinaire.

• Niveau de preuve élevé de son efficacité

• Méta-analyse de 61 patients amélioration partielle ou complète chez

¾ des patients (1)

• Posologie:150 à 600 mg/j

• Effet rapide : 1 à 2 semaines

• Effets II: hépatite (10%, les deux 1iers mois++) , anémie hémolytique

,purpura thrombocytopénique et IR

(1) Khurana et al , liver Int 2006

(2) Prurit refractaire o. CHAZOUILLERES. Afef 2010

LE PRURIT:

Antagonistes opiacés :

Forme IV ( naloxone, le nalméfène ) ,forme orale (la naltréxone)

• Diminution significative du prurit

• Effets secondaires fréquents: syndrome de sevrage

• Expérience limitée dans le TRT prolongé

• doit être utilisé en cas de prurit invalidant non soulagé par la

cholestyramine et la rifampicine.

Administration:

• Débuter la naltréxone à des doses très faibles 12.525-50 mg/j ou

• Naloxone IV à des doses progressives 1amp/j à j1 puis 30-40amp/j à j5

puis relais per os avec adaptation des doses en fonction de la tolérance et

de l’efficacité.

LE PRURIT:


• Antihistaminiqueses : utilisation limitée (secheresse des muq, effet sédative, EH)

• Antidepresseurs: stertraline

• Antagonistes de la sérotonine

• Procédés invasifs: extraction du pruritogène du plasma

Drain naso-biliaire: interruption du cycle entéro-hépatique et éviter la réabsorption du pruritogène, durée du drainage :2-21j diminution du prurit en 24-48H

Système MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System


LE PRURIT:

AASLD 2009; CBP

LE PRURIT:

L’ASTHÉNIE:

• Symptôme multifactoriel , s’associe le plus souvent à une somnolence diurne.

• Toujours rechercher d’autres causes que la CBP : anémie ; hypothyroïdie , dépression et troubles du sommeil

• Aucune recommandation pour le TRT

Modafinil :stimulateur du SNC ,utilisé dans le TRT de la

Nacrolepsie ,semble apporter un bénéfice:

*Dans une étude récente incluant 5 patients traités par Modafinil

à raison de 100 à 200 mg/j et suivis pendant 2 à 15 mois, ce

traitement a montré son efficacité sur la fatigue et une

amélioration de la somnolence diurne excessive dans la

CBP.

*An open study of modafinil for the treatment of daytime somnolence and fatigue in primary biliary

cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2007,

TRT des complications de la cholestase

Primary biliary cirrhosis Marlyn J. Mayo, Dwain L. Thiele YAMADA 2009

Follow up

AASLD 2009; CBP

conclusion

• Maladie dys-immunitaire , première cause de cholestase chronique de l’adulte;

• Diagnostic facile reposant sur des critères biochimiques , immunologiques et

histologiques;

• Forme atypique: overlap syndrome.

• Facteurs pronostiques: Bilirubine, Stade, Hépatite d’interface, Réponse

biochimique, Anti-gp210.

• Deux traitements validés: AUDC, Transplantation.

• Résistance à l’AUDC: 30-40% des cas.

• Traitement de 2ème ligne ? (AUDC+budésonide)

• Récidive après TH non rare mais peu sévère.

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