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Cistinosis
Vera H Koch Pediatric Nephrology Unit
Instituto da Crianccedila- University of Satildeo Paulo Medical School Associate Professor Dept Pediatrics University of Satildeo Paulo
Medical School
Introduccioacuten Enfermedad autosoacutemica recesiva de depoacutesito lisosomal que
afecta los oacuterganos en muacuteltiples sistemas a nintildeos y adultos en todo el mundo
En la cistinosis la cistina estaacute atrapada en el compartimento lisosomal debido a un defecto en cistinosina una proteiacutena transmembrana codificada por el gen CTNS
La Cistinosina media el transporte de cisteiacutena desde el compartimiento lisosomal para el citosol donde se reduce a dos moleacuteculas de cisteiacutena que se utilizan en la siacutentesis de proteiacutenas y otros procesos tales como la siacutentesis de glutatioacutena
La cistinosis es la causa maacutes comuacuten del siacutendrome de Fanconirenal en la infancia con incidencia de 1 100000 a 1 200000 nacidos vivos
Genetica Molecular
El gene CTNS se localiza en posicioacuten 17p13 Codifica una proteiacutena de 367 aminoaacutecidos la cistinosina
La mutacioacuten maacutes comuacuten asociada con la cistinosis es una dileccioacuten 57 kb que elimina la regioacuten 5 del gen incluyendo el exoacuten 10
Esta mutacioacuten surgioacute en Alemania hace unos 1500 antildeos y afecta a casi la mitad de todos los pacientes de Ameacuterica del Norte asiacute como los pacientes europeos
Mutaciones del CTNS se han detectado en las formas infantil juvenil y oculares de la enfermedad
Los individuos con cistinosis infantil tienen mutaciones graves en ambos alelos mientras que los individuos con formas maacutes leves de la enfermedad presentan o una combinacioacuten de una mutacioacuten sencilla y una grave o dos mutaciones ldquosencillas
Town M et al 1998 Shotelersuk V et al 1998 Forestier L et al 1999 Thoene J et al 1999 Anikster Y et al 2000 Kalatsis amp Antignac 2002
Patogeacutenesis
En condiciones normales la cistinosina transporta cistina para fuera de los lisosomas intracelulares en direccioacuten al citoplasma en una forma saturable y ligante- especiacutefica
Los heterocigotos para la cistinosis que nunca se manifiestan siacutentomas cliacutenicos muestran la mitad de la capacidad normal de transporte de cistina y mantienen los niveles de cistina celulares cerca del rango normal
En general la gravedad de la enfermedad cliacutenica se correlaciona directamente con la cantidad de almacenamiento de cistina e inversamente con la cantidad de capacidad de transporte residual
No se sabe actualmente coacutemo la acumulacioacuten de cistina conduce a la patologiacutea de la cistinosis nefropaacutetica
Scriver C et al 2001Gahl WA et al 1982 1983 1984 1987Park M et al 2002
La acumulacioacuten de cistina
Cherqui S 2012
Cristales de cistina en tejidos de los pacientes con nefropatiacutea cistinoacutetica A Hiacutegado b Rintildeoacuten c Cornea d Meacutedula oacuteseaNesterova amp Gahl 2007
Estudios in vitro con tuacutebulos aislados Animales de experimentacioacuten
Ceacutelulas tubulares proximales cargadas de cistina desarrollan los defectos caracteriacutesticos de transporte de la siacutendrome de Fanconi con reduccioacuten marcada en fosfato ATP y en el consumo de oxiacutegeno con profunda hinchazoacuten celular con las mitocondrias hinchadas y irregulares Estos hallazgos sugieren que el exceso de
cistina en el citoplasma de las ceacutelulas tubulares renales proximales es citotoacutexico
Scriver C et al 2001Gahl WA et al 1982 1983 1984 1987Foreman JW et al 1987 Sakarcan Aet al 1994
Microdiseccioacuten de nefronasBiopsias de rintildeoacuten de pacientes en serie
En los lactantes con cistinosis estructuras cristalinas lisosomales estaacuten presentes soacutelo en la aacuterea del tuacutebulo proximal sometida a los cambios degenerativos que conducen a la deformidad cuello de cisne
Este hallazgo proporciona evidencia de al menos una relacioacuten temporal entre la acumulacioacuten de cistina lisosomal aparente y la citotoxicidad en estas ceacutelulas que requieren de alta energiacutea
Como la lesioacuten renal progresiva se produce a pesar de la terapia de deplecioacuten de cistina la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica no puede simplemente ser causada por esta acumulacioacuten
Mahoney amp Striker 2000Nesterova amp Gahl 2007
Mahoney amp Striker 2000
(4) Peritubular capillary (top)and the proximal tubule (bottom) of at 6 months of age Vacuoles in epithelial cells The brush border is irregular and fragmented(5) Crystals probably located in lysosomes6) ldquoSwan neckrdquo region at 14months only cell nucleus and thin rim of cytoplasm remain of the tubular epithelial cell
Mahoney amp Striker 2000
Estudio comparativo entre biopsias renales de pacientes con cistinosis pacientes normales y
con otra causa de lesiones renales
Disminucioacuten significativa en el nuacutemero de tuacutebulos proximales en todos los rintildeones de pacientes con cistinosis nefropaacutetica (1) en asociacioacuten con aumento de la apoptosis especialmente en los tuacutebulos renales proximales (12)
1Sansanwal P et al 2009 2Park M et al 2002
Quantitative analysis of proximal tubules density performed on kidney specimens from patients with cystinosis native renal injury and normal kidney controls (andashc) Hematoxylinndasheosin staining(dndashf) Immunohistochemistry stain specific for ATP synthase
Sansanwal P et al 2009
Causas Posibles de Apoptosis en la Cistinosis
Surendran K et al 2013
bull La falta de transportador funcional de cistina lleva a la reciclaje defectuoso de cistina con disminucioacuten de los niveles de glutationa y agotamiento del ATP con interrupcioacuten de proteccioacuten contra el estreacutes oxidativo mediada por la glutationa
bull El acumulo de cistina en los lisosomas lleva a su fragmentacioacuten liberando cistina en el resto de la ceacutelula La cisteiacutena resultante modifica proteiacutenas cambiando su funcioacuten
bull Otra posibilidad es que la cistinosina tiene otra funcioacuten no caracterizada ademaacutes del transporte de cistina o que la acumulacioacuten de cistina afecta a una viacutea todaviacutea no identificada
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull La invalidacioacuten de cistinosina en ratoacuten induce una disfuncioacuten progresiva del tuacutebulo proximal con proteinuria de BPM glucosuria y fosfaturia antes del dantildeo estructural y en ausencia de insuficiencia renal
bull Estos cambios estaacuten relacionados con las aberraciones en el compartimiento endolisosomal con disminucioacuten de la expresioacuten de los receptores megalina y cubilina en paralelo con la desdiferenciacioacuten y aumento de la proliferacioacuten de ceacutelulas tubulares
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull Los estudios con cultivos primarios de ceacutelulas tubulares confirmaron tanto la endocitosis defectuosa y el deterioro de la funcioacuten lisosomal con una peacuterdida de integridad de las ldquotight junctionsrdquo y un programa de transcripcioacuten anormal que afecta ZONAB
bull Estos datos revelan que al igual que otros tipos de trastornos de almacenamiento lisosomal la cistinosis se asocia con aberraciones que afectan el compartimento endolisosomal
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Diagnoacutestico y tratamiento
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Al nacer normal Infancia (6-12 meses) SIacuteNDROME de FANCONI RENAL Poliuria polidipsia deshidratacioacuten voacutemitos acidosis
metaboacutelica hipopotasemia raquitismo hipofosfateacutemico hipocalcemia tetania retraso en el crecimiento
La primera infancia Fotofobia
Pre-adolescencia La insuficiencia renal hipotiroidismo anemia (cristales
de meacutedula oacutesea dArr eritropoyetina) hipocoagulabilidad(disfuncioacuten plaquetaria por uarr cistina darr agregacioacuten y da liberacioacuten de ATP)) hipertermia (dArr produccioacuten de sudor) sequedad ocular (dArr produccioacuten de laacutegrimas)
Olcay L et al J Clin Pathol 2005 Sep58(9)939-45
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante Miopatiacutea progresiva con atrofia muscular Anomaliacuteas de Alimentacioacuten debidas a reflujo
dismotilidad pseudoobstruccioacutenInsuficiencia pulmonar causada por la debilidad
general del muacutesculo toraacutecico La afectacioacuten hepaacutetica hipertensioacuten portal
hiperesplenismo La diabetes mellitus y el deterioro de paacutencreas
exocrino
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante La hipertensioacuten arterial Las calcificaciones vasculares La encefalopatiacutea deterioro mental de la funcioacuten
cerebelosa y signos piramidales La hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica o
pseudotumorcerebriEl hipogonadismo primario (en los hombres) Complicaciones oftaacutelmicas tardiacuteas alteraciones de
caacutemara anterior y posterior
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Introduccioacuten Enfermedad autosoacutemica recesiva de depoacutesito lisosomal que
afecta los oacuterganos en muacuteltiples sistemas a nintildeos y adultos en todo el mundo
En la cistinosis la cistina estaacute atrapada en el compartimento lisosomal debido a un defecto en cistinosina una proteiacutena transmembrana codificada por el gen CTNS
La Cistinosina media el transporte de cisteiacutena desde el compartimiento lisosomal para el citosol donde se reduce a dos moleacuteculas de cisteiacutena que se utilizan en la siacutentesis de proteiacutenas y otros procesos tales como la siacutentesis de glutatioacutena
La cistinosis es la causa maacutes comuacuten del siacutendrome de Fanconirenal en la infancia con incidencia de 1 100000 a 1 200000 nacidos vivos
Genetica Molecular
El gene CTNS se localiza en posicioacuten 17p13 Codifica una proteiacutena de 367 aminoaacutecidos la cistinosina
La mutacioacuten maacutes comuacuten asociada con la cistinosis es una dileccioacuten 57 kb que elimina la regioacuten 5 del gen incluyendo el exoacuten 10
Esta mutacioacuten surgioacute en Alemania hace unos 1500 antildeos y afecta a casi la mitad de todos los pacientes de Ameacuterica del Norte asiacute como los pacientes europeos
Mutaciones del CTNS se han detectado en las formas infantil juvenil y oculares de la enfermedad
Los individuos con cistinosis infantil tienen mutaciones graves en ambos alelos mientras que los individuos con formas maacutes leves de la enfermedad presentan o una combinacioacuten de una mutacioacuten sencilla y una grave o dos mutaciones ldquosencillas
Town M et al 1998 Shotelersuk V et al 1998 Forestier L et al 1999 Thoene J et al 1999 Anikster Y et al 2000 Kalatsis amp Antignac 2002
Patogeacutenesis
En condiciones normales la cistinosina transporta cistina para fuera de los lisosomas intracelulares en direccioacuten al citoplasma en una forma saturable y ligante- especiacutefica
Los heterocigotos para la cistinosis que nunca se manifiestan siacutentomas cliacutenicos muestran la mitad de la capacidad normal de transporte de cistina y mantienen los niveles de cistina celulares cerca del rango normal
En general la gravedad de la enfermedad cliacutenica se correlaciona directamente con la cantidad de almacenamiento de cistina e inversamente con la cantidad de capacidad de transporte residual
No se sabe actualmente coacutemo la acumulacioacuten de cistina conduce a la patologiacutea de la cistinosis nefropaacutetica
Scriver C et al 2001Gahl WA et al 1982 1983 1984 1987Park M et al 2002
La acumulacioacuten de cistina
Cherqui S 2012
Cristales de cistina en tejidos de los pacientes con nefropatiacutea cistinoacutetica A Hiacutegado b Rintildeoacuten c Cornea d Meacutedula oacuteseaNesterova amp Gahl 2007
Estudios in vitro con tuacutebulos aislados Animales de experimentacioacuten
Ceacutelulas tubulares proximales cargadas de cistina desarrollan los defectos caracteriacutesticos de transporte de la siacutendrome de Fanconi con reduccioacuten marcada en fosfato ATP y en el consumo de oxiacutegeno con profunda hinchazoacuten celular con las mitocondrias hinchadas y irregulares Estos hallazgos sugieren que el exceso de
cistina en el citoplasma de las ceacutelulas tubulares renales proximales es citotoacutexico
Scriver C et al 2001Gahl WA et al 1982 1983 1984 1987Foreman JW et al 1987 Sakarcan Aet al 1994
Microdiseccioacuten de nefronasBiopsias de rintildeoacuten de pacientes en serie
En los lactantes con cistinosis estructuras cristalinas lisosomales estaacuten presentes soacutelo en la aacuterea del tuacutebulo proximal sometida a los cambios degenerativos que conducen a la deformidad cuello de cisne
Este hallazgo proporciona evidencia de al menos una relacioacuten temporal entre la acumulacioacuten de cistina lisosomal aparente y la citotoxicidad en estas ceacutelulas que requieren de alta energiacutea
Como la lesioacuten renal progresiva se produce a pesar de la terapia de deplecioacuten de cistina la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica no puede simplemente ser causada por esta acumulacioacuten
Mahoney amp Striker 2000Nesterova amp Gahl 2007
Mahoney amp Striker 2000
(4) Peritubular capillary (top)and the proximal tubule (bottom) of at 6 months of age Vacuoles in epithelial cells The brush border is irregular and fragmented(5) Crystals probably located in lysosomes6) ldquoSwan neckrdquo region at 14months only cell nucleus and thin rim of cytoplasm remain of the tubular epithelial cell
Mahoney amp Striker 2000
Estudio comparativo entre biopsias renales de pacientes con cistinosis pacientes normales y
con otra causa de lesiones renales
Disminucioacuten significativa en el nuacutemero de tuacutebulos proximales en todos los rintildeones de pacientes con cistinosis nefropaacutetica (1) en asociacioacuten con aumento de la apoptosis especialmente en los tuacutebulos renales proximales (12)
1Sansanwal P et al 2009 2Park M et al 2002
Quantitative analysis of proximal tubules density performed on kidney specimens from patients with cystinosis native renal injury and normal kidney controls (andashc) Hematoxylinndasheosin staining(dndashf) Immunohistochemistry stain specific for ATP synthase
Sansanwal P et al 2009
Causas Posibles de Apoptosis en la Cistinosis
Surendran K et al 2013
bull La falta de transportador funcional de cistina lleva a la reciclaje defectuoso de cistina con disminucioacuten de los niveles de glutationa y agotamiento del ATP con interrupcioacuten de proteccioacuten contra el estreacutes oxidativo mediada por la glutationa
bull El acumulo de cistina en los lisosomas lleva a su fragmentacioacuten liberando cistina en el resto de la ceacutelula La cisteiacutena resultante modifica proteiacutenas cambiando su funcioacuten
bull Otra posibilidad es que la cistinosina tiene otra funcioacuten no caracterizada ademaacutes del transporte de cistina o que la acumulacioacuten de cistina afecta a una viacutea todaviacutea no identificada
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull La invalidacioacuten de cistinosina en ratoacuten induce una disfuncioacuten progresiva del tuacutebulo proximal con proteinuria de BPM glucosuria y fosfaturia antes del dantildeo estructural y en ausencia de insuficiencia renal
bull Estos cambios estaacuten relacionados con las aberraciones en el compartimiento endolisosomal con disminucioacuten de la expresioacuten de los receptores megalina y cubilina en paralelo con la desdiferenciacioacuten y aumento de la proliferacioacuten de ceacutelulas tubulares
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull Los estudios con cultivos primarios de ceacutelulas tubulares confirmaron tanto la endocitosis defectuosa y el deterioro de la funcioacuten lisosomal con una peacuterdida de integridad de las ldquotight junctionsrdquo y un programa de transcripcioacuten anormal que afecta ZONAB
bull Estos datos revelan que al igual que otros tipos de trastornos de almacenamiento lisosomal la cistinosis se asocia con aberraciones que afectan el compartimento endolisosomal
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Diagnoacutestico y tratamiento
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Al nacer normal Infancia (6-12 meses) SIacuteNDROME de FANCONI RENAL Poliuria polidipsia deshidratacioacuten voacutemitos acidosis
metaboacutelica hipopotasemia raquitismo hipofosfateacutemico hipocalcemia tetania retraso en el crecimiento
La primera infancia Fotofobia
Pre-adolescencia La insuficiencia renal hipotiroidismo anemia (cristales
de meacutedula oacutesea dArr eritropoyetina) hipocoagulabilidad(disfuncioacuten plaquetaria por uarr cistina darr agregacioacuten y da liberacioacuten de ATP)) hipertermia (dArr produccioacuten de sudor) sequedad ocular (dArr produccioacuten de laacutegrimas)
Olcay L et al J Clin Pathol 2005 Sep58(9)939-45
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante Miopatiacutea progresiva con atrofia muscular Anomaliacuteas de Alimentacioacuten debidas a reflujo
dismotilidad pseudoobstruccioacutenInsuficiencia pulmonar causada por la debilidad
general del muacutesculo toraacutecico La afectacioacuten hepaacutetica hipertensioacuten portal
hiperesplenismo La diabetes mellitus y el deterioro de paacutencreas
exocrino
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante La hipertensioacuten arterial Las calcificaciones vasculares La encefalopatiacutea deterioro mental de la funcioacuten
cerebelosa y signos piramidales La hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica o
pseudotumorcerebriEl hipogonadismo primario (en los hombres) Complicaciones oftaacutelmicas tardiacuteas alteraciones de
caacutemara anterior y posterior
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Genetica Molecular
El gene CTNS se localiza en posicioacuten 17p13 Codifica una proteiacutena de 367 aminoaacutecidos la cistinosina
La mutacioacuten maacutes comuacuten asociada con la cistinosis es una dileccioacuten 57 kb que elimina la regioacuten 5 del gen incluyendo el exoacuten 10
Esta mutacioacuten surgioacute en Alemania hace unos 1500 antildeos y afecta a casi la mitad de todos los pacientes de Ameacuterica del Norte asiacute como los pacientes europeos
Mutaciones del CTNS se han detectado en las formas infantil juvenil y oculares de la enfermedad
Los individuos con cistinosis infantil tienen mutaciones graves en ambos alelos mientras que los individuos con formas maacutes leves de la enfermedad presentan o una combinacioacuten de una mutacioacuten sencilla y una grave o dos mutaciones ldquosencillas
Town M et al 1998 Shotelersuk V et al 1998 Forestier L et al 1999 Thoene J et al 1999 Anikster Y et al 2000 Kalatsis amp Antignac 2002
Patogeacutenesis
En condiciones normales la cistinosina transporta cistina para fuera de los lisosomas intracelulares en direccioacuten al citoplasma en una forma saturable y ligante- especiacutefica
Los heterocigotos para la cistinosis que nunca se manifiestan siacutentomas cliacutenicos muestran la mitad de la capacidad normal de transporte de cistina y mantienen los niveles de cistina celulares cerca del rango normal
En general la gravedad de la enfermedad cliacutenica se correlaciona directamente con la cantidad de almacenamiento de cistina e inversamente con la cantidad de capacidad de transporte residual
No se sabe actualmente coacutemo la acumulacioacuten de cistina conduce a la patologiacutea de la cistinosis nefropaacutetica
Scriver C et al 2001Gahl WA et al 1982 1983 1984 1987Park M et al 2002
La acumulacioacuten de cistina
Cherqui S 2012
Cristales de cistina en tejidos de los pacientes con nefropatiacutea cistinoacutetica A Hiacutegado b Rintildeoacuten c Cornea d Meacutedula oacuteseaNesterova amp Gahl 2007
Estudios in vitro con tuacutebulos aislados Animales de experimentacioacuten
Ceacutelulas tubulares proximales cargadas de cistina desarrollan los defectos caracteriacutesticos de transporte de la siacutendrome de Fanconi con reduccioacuten marcada en fosfato ATP y en el consumo de oxiacutegeno con profunda hinchazoacuten celular con las mitocondrias hinchadas y irregulares Estos hallazgos sugieren que el exceso de
cistina en el citoplasma de las ceacutelulas tubulares renales proximales es citotoacutexico
Scriver C et al 2001Gahl WA et al 1982 1983 1984 1987Foreman JW et al 1987 Sakarcan Aet al 1994
Microdiseccioacuten de nefronasBiopsias de rintildeoacuten de pacientes en serie
En los lactantes con cistinosis estructuras cristalinas lisosomales estaacuten presentes soacutelo en la aacuterea del tuacutebulo proximal sometida a los cambios degenerativos que conducen a la deformidad cuello de cisne
Este hallazgo proporciona evidencia de al menos una relacioacuten temporal entre la acumulacioacuten de cistina lisosomal aparente y la citotoxicidad en estas ceacutelulas que requieren de alta energiacutea
Como la lesioacuten renal progresiva se produce a pesar de la terapia de deplecioacuten de cistina la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica no puede simplemente ser causada por esta acumulacioacuten
Mahoney amp Striker 2000Nesterova amp Gahl 2007
Mahoney amp Striker 2000
(4) Peritubular capillary (top)and the proximal tubule (bottom) of at 6 months of age Vacuoles in epithelial cells The brush border is irregular and fragmented(5) Crystals probably located in lysosomes6) ldquoSwan neckrdquo region at 14months only cell nucleus and thin rim of cytoplasm remain of the tubular epithelial cell
Mahoney amp Striker 2000
Estudio comparativo entre biopsias renales de pacientes con cistinosis pacientes normales y
con otra causa de lesiones renales
Disminucioacuten significativa en el nuacutemero de tuacutebulos proximales en todos los rintildeones de pacientes con cistinosis nefropaacutetica (1) en asociacioacuten con aumento de la apoptosis especialmente en los tuacutebulos renales proximales (12)
1Sansanwal P et al 2009 2Park M et al 2002
Quantitative analysis of proximal tubules density performed on kidney specimens from patients with cystinosis native renal injury and normal kidney controls (andashc) Hematoxylinndasheosin staining(dndashf) Immunohistochemistry stain specific for ATP synthase
Sansanwal P et al 2009
Causas Posibles de Apoptosis en la Cistinosis
Surendran K et al 2013
bull La falta de transportador funcional de cistina lleva a la reciclaje defectuoso de cistina con disminucioacuten de los niveles de glutationa y agotamiento del ATP con interrupcioacuten de proteccioacuten contra el estreacutes oxidativo mediada por la glutationa
bull El acumulo de cistina en los lisosomas lleva a su fragmentacioacuten liberando cistina en el resto de la ceacutelula La cisteiacutena resultante modifica proteiacutenas cambiando su funcioacuten
bull Otra posibilidad es que la cistinosina tiene otra funcioacuten no caracterizada ademaacutes del transporte de cistina o que la acumulacioacuten de cistina afecta a una viacutea todaviacutea no identificada
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull La invalidacioacuten de cistinosina en ratoacuten induce una disfuncioacuten progresiva del tuacutebulo proximal con proteinuria de BPM glucosuria y fosfaturia antes del dantildeo estructural y en ausencia de insuficiencia renal
bull Estos cambios estaacuten relacionados con las aberraciones en el compartimiento endolisosomal con disminucioacuten de la expresioacuten de los receptores megalina y cubilina en paralelo con la desdiferenciacioacuten y aumento de la proliferacioacuten de ceacutelulas tubulares
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull Los estudios con cultivos primarios de ceacutelulas tubulares confirmaron tanto la endocitosis defectuosa y el deterioro de la funcioacuten lisosomal con una peacuterdida de integridad de las ldquotight junctionsrdquo y un programa de transcripcioacuten anormal que afecta ZONAB
bull Estos datos revelan que al igual que otros tipos de trastornos de almacenamiento lisosomal la cistinosis se asocia con aberraciones que afectan el compartimento endolisosomal
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Diagnoacutestico y tratamiento
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Al nacer normal Infancia (6-12 meses) SIacuteNDROME de FANCONI RENAL Poliuria polidipsia deshidratacioacuten voacutemitos acidosis
metaboacutelica hipopotasemia raquitismo hipofosfateacutemico hipocalcemia tetania retraso en el crecimiento
La primera infancia Fotofobia
Pre-adolescencia La insuficiencia renal hipotiroidismo anemia (cristales
de meacutedula oacutesea dArr eritropoyetina) hipocoagulabilidad(disfuncioacuten plaquetaria por uarr cistina darr agregacioacuten y da liberacioacuten de ATP)) hipertermia (dArr produccioacuten de sudor) sequedad ocular (dArr produccioacuten de laacutegrimas)
Olcay L et al J Clin Pathol 2005 Sep58(9)939-45
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante Miopatiacutea progresiva con atrofia muscular Anomaliacuteas de Alimentacioacuten debidas a reflujo
dismotilidad pseudoobstruccioacutenInsuficiencia pulmonar causada por la debilidad
general del muacutesculo toraacutecico La afectacioacuten hepaacutetica hipertensioacuten portal
hiperesplenismo La diabetes mellitus y el deterioro de paacutencreas
exocrino
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante La hipertensioacuten arterial Las calcificaciones vasculares La encefalopatiacutea deterioro mental de la funcioacuten
cerebelosa y signos piramidales La hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica o
pseudotumorcerebriEl hipogonadismo primario (en los hombres) Complicaciones oftaacutelmicas tardiacuteas alteraciones de
caacutemara anterior y posterior
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Patogeacutenesis
En condiciones normales la cistinosina transporta cistina para fuera de los lisosomas intracelulares en direccioacuten al citoplasma en una forma saturable y ligante- especiacutefica
Los heterocigotos para la cistinosis que nunca se manifiestan siacutentomas cliacutenicos muestran la mitad de la capacidad normal de transporte de cistina y mantienen los niveles de cistina celulares cerca del rango normal
En general la gravedad de la enfermedad cliacutenica se correlaciona directamente con la cantidad de almacenamiento de cistina e inversamente con la cantidad de capacidad de transporte residual
No se sabe actualmente coacutemo la acumulacioacuten de cistina conduce a la patologiacutea de la cistinosis nefropaacutetica
Scriver C et al 2001Gahl WA et al 1982 1983 1984 1987Park M et al 2002
La acumulacioacuten de cistina
Cherqui S 2012
Cristales de cistina en tejidos de los pacientes con nefropatiacutea cistinoacutetica A Hiacutegado b Rintildeoacuten c Cornea d Meacutedula oacuteseaNesterova amp Gahl 2007
Estudios in vitro con tuacutebulos aislados Animales de experimentacioacuten
Ceacutelulas tubulares proximales cargadas de cistina desarrollan los defectos caracteriacutesticos de transporte de la siacutendrome de Fanconi con reduccioacuten marcada en fosfato ATP y en el consumo de oxiacutegeno con profunda hinchazoacuten celular con las mitocondrias hinchadas y irregulares Estos hallazgos sugieren que el exceso de
cistina en el citoplasma de las ceacutelulas tubulares renales proximales es citotoacutexico
Scriver C et al 2001Gahl WA et al 1982 1983 1984 1987Foreman JW et al 1987 Sakarcan Aet al 1994
Microdiseccioacuten de nefronasBiopsias de rintildeoacuten de pacientes en serie
En los lactantes con cistinosis estructuras cristalinas lisosomales estaacuten presentes soacutelo en la aacuterea del tuacutebulo proximal sometida a los cambios degenerativos que conducen a la deformidad cuello de cisne
Este hallazgo proporciona evidencia de al menos una relacioacuten temporal entre la acumulacioacuten de cistina lisosomal aparente y la citotoxicidad en estas ceacutelulas que requieren de alta energiacutea
Como la lesioacuten renal progresiva se produce a pesar de la terapia de deplecioacuten de cistina la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica no puede simplemente ser causada por esta acumulacioacuten
Mahoney amp Striker 2000Nesterova amp Gahl 2007
Mahoney amp Striker 2000
(4) Peritubular capillary (top)and the proximal tubule (bottom) of at 6 months of age Vacuoles in epithelial cells The brush border is irregular and fragmented(5) Crystals probably located in lysosomes6) ldquoSwan neckrdquo region at 14months only cell nucleus and thin rim of cytoplasm remain of the tubular epithelial cell
Mahoney amp Striker 2000
Estudio comparativo entre biopsias renales de pacientes con cistinosis pacientes normales y
con otra causa de lesiones renales
Disminucioacuten significativa en el nuacutemero de tuacutebulos proximales en todos los rintildeones de pacientes con cistinosis nefropaacutetica (1) en asociacioacuten con aumento de la apoptosis especialmente en los tuacutebulos renales proximales (12)
1Sansanwal P et al 2009 2Park M et al 2002
Quantitative analysis of proximal tubules density performed on kidney specimens from patients with cystinosis native renal injury and normal kidney controls (andashc) Hematoxylinndasheosin staining(dndashf) Immunohistochemistry stain specific for ATP synthase
Sansanwal P et al 2009
Causas Posibles de Apoptosis en la Cistinosis
Surendran K et al 2013
bull La falta de transportador funcional de cistina lleva a la reciclaje defectuoso de cistina con disminucioacuten de los niveles de glutationa y agotamiento del ATP con interrupcioacuten de proteccioacuten contra el estreacutes oxidativo mediada por la glutationa
bull El acumulo de cistina en los lisosomas lleva a su fragmentacioacuten liberando cistina en el resto de la ceacutelula La cisteiacutena resultante modifica proteiacutenas cambiando su funcioacuten
bull Otra posibilidad es que la cistinosina tiene otra funcioacuten no caracterizada ademaacutes del transporte de cistina o que la acumulacioacuten de cistina afecta a una viacutea todaviacutea no identificada
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull La invalidacioacuten de cistinosina en ratoacuten induce una disfuncioacuten progresiva del tuacutebulo proximal con proteinuria de BPM glucosuria y fosfaturia antes del dantildeo estructural y en ausencia de insuficiencia renal
bull Estos cambios estaacuten relacionados con las aberraciones en el compartimiento endolisosomal con disminucioacuten de la expresioacuten de los receptores megalina y cubilina en paralelo con la desdiferenciacioacuten y aumento de la proliferacioacuten de ceacutelulas tubulares
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull Los estudios con cultivos primarios de ceacutelulas tubulares confirmaron tanto la endocitosis defectuosa y el deterioro de la funcioacuten lisosomal con una peacuterdida de integridad de las ldquotight junctionsrdquo y un programa de transcripcioacuten anormal que afecta ZONAB
bull Estos datos revelan que al igual que otros tipos de trastornos de almacenamiento lisosomal la cistinosis se asocia con aberraciones que afectan el compartimento endolisosomal
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Diagnoacutestico y tratamiento
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Al nacer normal Infancia (6-12 meses) SIacuteNDROME de FANCONI RENAL Poliuria polidipsia deshidratacioacuten voacutemitos acidosis
metaboacutelica hipopotasemia raquitismo hipofosfateacutemico hipocalcemia tetania retraso en el crecimiento
La primera infancia Fotofobia
Pre-adolescencia La insuficiencia renal hipotiroidismo anemia (cristales
de meacutedula oacutesea dArr eritropoyetina) hipocoagulabilidad(disfuncioacuten plaquetaria por uarr cistina darr agregacioacuten y da liberacioacuten de ATP)) hipertermia (dArr produccioacuten de sudor) sequedad ocular (dArr produccioacuten de laacutegrimas)
Olcay L et al J Clin Pathol 2005 Sep58(9)939-45
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante Miopatiacutea progresiva con atrofia muscular Anomaliacuteas de Alimentacioacuten debidas a reflujo
dismotilidad pseudoobstruccioacutenInsuficiencia pulmonar causada por la debilidad
general del muacutesculo toraacutecico La afectacioacuten hepaacutetica hipertensioacuten portal
hiperesplenismo La diabetes mellitus y el deterioro de paacutencreas
exocrino
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante La hipertensioacuten arterial Las calcificaciones vasculares La encefalopatiacutea deterioro mental de la funcioacuten
cerebelosa y signos piramidales La hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica o
pseudotumorcerebriEl hipogonadismo primario (en los hombres) Complicaciones oftaacutelmicas tardiacuteas alteraciones de
caacutemara anterior y posterior
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
En condiciones normales la cistinosina transporta cistina para fuera de los lisosomas intracelulares en direccioacuten al citoplasma en una forma saturable y ligante- especiacutefica
Los heterocigotos para la cistinosis que nunca se manifiestan siacutentomas cliacutenicos muestran la mitad de la capacidad normal de transporte de cistina y mantienen los niveles de cistina celulares cerca del rango normal
En general la gravedad de la enfermedad cliacutenica se correlaciona directamente con la cantidad de almacenamiento de cistina e inversamente con la cantidad de capacidad de transporte residual
No se sabe actualmente coacutemo la acumulacioacuten de cistina conduce a la patologiacutea de la cistinosis nefropaacutetica
Scriver C et al 2001Gahl WA et al 1982 1983 1984 1987Park M et al 2002
La acumulacioacuten de cistina
Cherqui S 2012
Cristales de cistina en tejidos de los pacientes con nefropatiacutea cistinoacutetica A Hiacutegado b Rintildeoacuten c Cornea d Meacutedula oacuteseaNesterova amp Gahl 2007
Estudios in vitro con tuacutebulos aislados Animales de experimentacioacuten
Ceacutelulas tubulares proximales cargadas de cistina desarrollan los defectos caracteriacutesticos de transporte de la siacutendrome de Fanconi con reduccioacuten marcada en fosfato ATP y en el consumo de oxiacutegeno con profunda hinchazoacuten celular con las mitocondrias hinchadas y irregulares Estos hallazgos sugieren que el exceso de
cistina en el citoplasma de las ceacutelulas tubulares renales proximales es citotoacutexico
Scriver C et al 2001Gahl WA et al 1982 1983 1984 1987Foreman JW et al 1987 Sakarcan Aet al 1994
Microdiseccioacuten de nefronasBiopsias de rintildeoacuten de pacientes en serie
En los lactantes con cistinosis estructuras cristalinas lisosomales estaacuten presentes soacutelo en la aacuterea del tuacutebulo proximal sometida a los cambios degenerativos que conducen a la deformidad cuello de cisne
Este hallazgo proporciona evidencia de al menos una relacioacuten temporal entre la acumulacioacuten de cistina lisosomal aparente y la citotoxicidad en estas ceacutelulas que requieren de alta energiacutea
Como la lesioacuten renal progresiva se produce a pesar de la terapia de deplecioacuten de cistina la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica no puede simplemente ser causada por esta acumulacioacuten
Mahoney amp Striker 2000Nesterova amp Gahl 2007
Mahoney amp Striker 2000
(4) Peritubular capillary (top)and the proximal tubule (bottom) of at 6 months of age Vacuoles in epithelial cells The brush border is irregular and fragmented(5) Crystals probably located in lysosomes6) ldquoSwan neckrdquo region at 14months only cell nucleus and thin rim of cytoplasm remain of the tubular epithelial cell
Mahoney amp Striker 2000
Estudio comparativo entre biopsias renales de pacientes con cistinosis pacientes normales y
con otra causa de lesiones renales
Disminucioacuten significativa en el nuacutemero de tuacutebulos proximales en todos los rintildeones de pacientes con cistinosis nefropaacutetica (1) en asociacioacuten con aumento de la apoptosis especialmente en los tuacutebulos renales proximales (12)
1Sansanwal P et al 2009 2Park M et al 2002
Quantitative analysis of proximal tubules density performed on kidney specimens from patients with cystinosis native renal injury and normal kidney controls (andashc) Hematoxylinndasheosin staining(dndashf) Immunohistochemistry stain specific for ATP synthase
Sansanwal P et al 2009
Causas Posibles de Apoptosis en la Cistinosis
Surendran K et al 2013
bull La falta de transportador funcional de cistina lleva a la reciclaje defectuoso de cistina con disminucioacuten de los niveles de glutationa y agotamiento del ATP con interrupcioacuten de proteccioacuten contra el estreacutes oxidativo mediada por la glutationa
bull El acumulo de cistina en los lisosomas lleva a su fragmentacioacuten liberando cistina en el resto de la ceacutelula La cisteiacutena resultante modifica proteiacutenas cambiando su funcioacuten
bull Otra posibilidad es que la cistinosina tiene otra funcioacuten no caracterizada ademaacutes del transporte de cistina o que la acumulacioacuten de cistina afecta a una viacutea todaviacutea no identificada
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull La invalidacioacuten de cistinosina en ratoacuten induce una disfuncioacuten progresiva del tuacutebulo proximal con proteinuria de BPM glucosuria y fosfaturia antes del dantildeo estructural y en ausencia de insuficiencia renal
bull Estos cambios estaacuten relacionados con las aberraciones en el compartimiento endolisosomal con disminucioacuten de la expresioacuten de los receptores megalina y cubilina en paralelo con la desdiferenciacioacuten y aumento de la proliferacioacuten de ceacutelulas tubulares
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull Los estudios con cultivos primarios de ceacutelulas tubulares confirmaron tanto la endocitosis defectuosa y el deterioro de la funcioacuten lisosomal con una peacuterdida de integridad de las ldquotight junctionsrdquo y un programa de transcripcioacuten anormal que afecta ZONAB
bull Estos datos revelan que al igual que otros tipos de trastornos de almacenamiento lisosomal la cistinosis se asocia con aberraciones que afectan el compartimento endolisosomal
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Diagnoacutestico y tratamiento
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Al nacer normal Infancia (6-12 meses) SIacuteNDROME de FANCONI RENAL Poliuria polidipsia deshidratacioacuten voacutemitos acidosis
metaboacutelica hipopotasemia raquitismo hipofosfateacutemico hipocalcemia tetania retraso en el crecimiento
La primera infancia Fotofobia
Pre-adolescencia La insuficiencia renal hipotiroidismo anemia (cristales
de meacutedula oacutesea dArr eritropoyetina) hipocoagulabilidad(disfuncioacuten plaquetaria por uarr cistina darr agregacioacuten y da liberacioacuten de ATP)) hipertermia (dArr produccioacuten de sudor) sequedad ocular (dArr produccioacuten de laacutegrimas)
Olcay L et al J Clin Pathol 2005 Sep58(9)939-45
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante Miopatiacutea progresiva con atrofia muscular Anomaliacuteas de Alimentacioacuten debidas a reflujo
dismotilidad pseudoobstruccioacutenInsuficiencia pulmonar causada por la debilidad
general del muacutesculo toraacutecico La afectacioacuten hepaacutetica hipertensioacuten portal
hiperesplenismo La diabetes mellitus y el deterioro de paacutencreas
exocrino
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante La hipertensioacuten arterial Las calcificaciones vasculares La encefalopatiacutea deterioro mental de la funcioacuten
cerebelosa y signos piramidales La hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica o
pseudotumorcerebriEl hipogonadismo primario (en los hombres) Complicaciones oftaacutelmicas tardiacuteas alteraciones de
caacutemara anterior y posterior
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Cherqui S 2012
Cristales de cistina en tejidos de los pacientes con nefropatiacutea cistinoacutetica A Hiacutegado b Rintildeoacuten c Cornea d Meacutedula oacuteseaNesterova amp Gahl 2007
Estudios in vitro con tuacutebulos aislados Animales de experimentacioacuten
Ceacutelulas tubulares proximales cargadas de cistina desarrollan los defectos caracteriacutesticos de transporte de la siacutendrome de Fanconi con reduccioacuten marcada en fosfato ATP y en el consumo de oxiacutegeno con profunda hinchazoacuten celular con las mitocondrias hinchadas y irregulares Estos hallazgos sugieren que el exceso de
cistina en el citoplasma de las ceacutelulas tubulares renales proximales es citotoacutexico
Scriver C et al 2001Gahl WA et al 1982 1983 1984 1987Foreman JW et al 1987 Sakarcan Aet al 1994
Microdiseccioacuten de nefronasBiopsias de rintildeoacuten de pacientes en serie
En los lactantes con cistinosis estructuras cristalinas lisosomales estaacuten presentes soacutelo en la aacuterea del tuacutebulo proximal sometida a los cambios degenerativos que conducen a la deformidad cuello de cisne
Este hallazgo proporciona evidencia de al menos una relacioacuten temporal entre la acumulacioacuten de cistina lisosomal aparente y la citotoxicidad en estas ceacutelulas que requieren de alta energiacutea
Como la lesioacuten renal progresiva se produce a pesar de la terapia de deplecioacuten de cistina la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica no puede simplemente ser causada por esta acumulacioacuten
Mahoney amp Striker 2000Nesterova amp Gahl 2007
Mahoney amp Striker 2000
(4) Peritubular capillary (top)and the proximal tubule (bottom) of at 6 months of age Vacuoles in epithelial cells The brush border is irregular and fragmented(5) Crystals probably located in lysosomes6) ldquoSwan neckrdquo region at 14months only cell nucleus and thin rim of cytoplasm remain of the tubular epithelial cell
Mahoney amp Striker 2000
Estudio comparativo entre biopsias renales de pacientes con cistinosis pacientes normales y
con otra causa de lesiones renales
Disminucioacuten significativa en el nuacutemero de tuacutebulos proximales en todos los rintildeones de pacientes con cistinosis nefropaacutetica (1) en asociacioacuten con aumento de la apoptosis especialmente en los tuacutebulos renales proximales (12)
1Sansanwal P et al 2009 2Park M et al 2002
Quantitative analysis of proximal tubules density performed on kidney specimens from patients with cystinosis native renal injury and normal kidney controls (andashc) Hematoxylinndasheosin staining(dndashf) Immunohistochemistry stain specific for ATP synthase
Sansanwal P et al 2009
Causas Posibles de Apoptosis en la Cistinosis
Surendran K et al 2013
bull La falta de transportador funcional de cistina lleva a la reciclaje defectuoso de cistina con disminucioacuten de los niveles de glutationa y agotamiento del ATP con interrupcioacuten de proteccioacuten contra el estreacutes oxidativo mediada por la glutationa
bull El acumulo de cistina en los lisosomas lleva a su fragmentacioacuten liberando cistina en el resto de la ceacutelula La cisteiacutena resultante modifica proteiacutenas cambiando su funcioacuten
bull Otra posibilidad es que la cistinosina tiene otra funcioacuten no caracterizada ademaacutes del transporte de cistina o que la acumulacioacuten de cistina afecta a una viacutea todaviacutea no identificada
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull La invalidacioacuten de cistinosina en ratoacuten induce una disfuncioacuten progresiva del tuacutebulo proximal con proteinuria de BPM glucosuria y fosfaturia antes del dantildeo estructural y en ausencia de insuficiencia renal
bull Estos cambios estaacuten relacionados con las aberraciones en el compartimiento endolisosomal con disminucioacuten de la expresioacuten de los receptores megalina y cubilina en paralelo con la desdiferenciacioacuten y aumento de la proliferacioacuten de ceacutelulas tubulares
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull Los estudios con cultivos primarios de ceacutelulas tubulares confirmaron tanto la endocitosis defectuosa y el deterioro de la funcioacuten lisosomal con una peacuterdida de integridad de las ldquotight junctionsrdquo y un programa de transcripcioacuten anormal que afecta ZONAB
bull Estos datos revelan que al igual que otros tipos de trastornos de almacenamiento lisosomal la cistinosis se asocia con aberraciones que afectan el compartimento endolisosomal
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Diagnoacutestico y tratamiento
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Al nacer normal Infancia (6-12 meses) SIacuteNDROME de FANCONI RENAL Poliuria polidipsia deshidratacioacuten voacutemitos acidosis
metaboacutelica hipopotasemia raquitismo hipofosfateacutemico hipocalcemia tetania retraso en el crecimiento
La primera infancia Fotofobia
Pre-adolescencia La insuficiencia renal hipotiroidismo anemia (cristales
de meacutedula oacutesea dArr eritropoyetina) hipocoagulabilidad(disfuncioacuten plaquetaria por uarr cistina darr agregacioacuten y da liberacioacuten de ATP)) hipertermia (dArr produccioacuten de sudor) sequedad ocular (dArr produccioacuten de laacutegrimas)
Olcay L et al J Clin Pathol 2005 Sep58(9)939-45
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante Miopatiacutea progresiva con atrofia muscular Anomaliacuteas de Alimentacioacuten debidas a reflujo
dismotilidad pseudoobstruccioacutenInsuficiencia pulmonar causada por la debilidad
general del muacutesculo toraacutecico La afectacioacuten hepaacutetica hipertensioacuten portal
hiperesplenismo La diabetes mellitus y el deterioro de paacutencreas
exocrino
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante La hipertensioacuten arterial Las calcificaciones vasculares La encefalopatiacutea deterioro mental de la funcioacuten
cerebelosa y signos piramidales La hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica o
pseudotumorcerebriEl hipogonadismo primario (en los hombres) Complicaciones oftaacutelmicas tardiacuteas alteraciones de
caacutemara anterior y posterior
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Cristales de cistina en tejidos de los pacientes con nefropatiacutea cistinoacutetica A Hiacutegado b Rintildeoacuten c Cornea d Meacutedula oacuteseaNesterova amp Gahl 2007
Estudios in vitro con tuacutebulos aislados Animales de experimentacioacuten
Ceacutelulas tubulares proximales cargadas de cistina desarrollan los defectos caracteriacutesticos de transporte de la siacutendrome de Fanconi con reduccioacuten marcada en fosfato ATP y en el consumo de oxiacutegeno con profunda hinchazoacuten celular con las mitocondrias hinchadas y irregulares Estos hallazgos sugieren que el exceso de
cistina en el citoplasma de las ceacutelulas tubulares renales proximales es citotoacutexico
Scriver C et al 2001Gahl WA et al 1982 1983 1984 1987Foreman JW et al 1987 Sakarcan Aet al 1994
Microdiseccioacuten de nefronasBiopsias de rintildeoacuten de pacientes en serie
En los lactantes con cistinosis estructuras cristalinas lisosomales estaacuten presentes soacutelo en la aacuterea del tuacutebulo proximal sometida a los cambios degenerativos que conducen a la deformidad cuello de cisne
Este hallazgo proporciona evidencia de al menos una relacioacuten temporal entre la acumulacioacuten de cistina lisosomal aparente y la citotoxicidad en estas ceacutelulas que requieren de alta energiacutea
Como la lesioacuten renal progresiva se produce a pesar de la terapia de deplecioacuten de cistina la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica no puede simplemente ser causada por esta acumulacioacuten
Mahoney amp Striker 2000Nesterova amp Gahl 2007
Mahoney amp Striker 2000
(4) Peritubular capillary (top)and the proximal tubule (bottom) of at 6 months of age Vacuoles in epithelial cells The brush border is irregular and fragmented(5) Crystals probably located in lysosomes6) ldquoSwan neckrdquo region at 14months only cell nucleus and thin rim of cytoplasm remain of the tubular epithelial cell
Mahoney amp Striker 2000
Estudio comparativo entre biopsias renales de pacientes con cistinosis pacientes normales y
con otra causa de lesiones renales
Disminucioacuten significativa en el nuacutemero de tuacutebulos proximales en todos los rintildeones de pacientes con cistinosis nefropaacutetica (1) en asociacioacuten con aumento de la apoptosis especialmente en los tuacutebulos renales proximales (12)
1Sansanwal P et al 2009 2Park M et al 2002
Quantitative analysis of proximal tubules density performed on kidney specimens from patients with cystinosis native renal injury and normal kidney controls (andashc) Hematoxylinndasheosin staining(dndashf) Immunohistochemistry stain specific for ATP synthase
Sansanwal P et al 2009
Causas Posibles de Apoptosis en la Cistinosis
Surendran K et al 2013
bull La falta de transportador funcional de cistina lleva a la reciclaje defectuoso de cistina con disminucioacuten de los niveles de glutationa y agotamiento del ATP con interrupcioacuten de proteccioacuten contra el estreacutes oxidativo mediada por la glutationa
bull El acumulo de cistina en los lisosomas lleva a su fragmentacioacuten liberando cistina en el resto de la ceacutelula La cisteiacutena resultante modifica proteiacutenas cambiando su funcioacuten
bull Otra posibilidad es que la cistinosina tiene otra funcioacuten no caracterizada ademaacutes del transporte de cistina o que la acumulacioacuten de cistina afecta a una viacutea todaviacutea no identificada
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull La invalidacioacuten de cistinosina en ratoacuten induce una disfuncioacuten progresiva del tuacutebulo proximal con proteinuria de BPM glucosuria y fosfaturia antes del dantildeo estructural y en ausencia de insuficiencia renal
bull Estos cambios estaacuten relacionados con las aberraciones en el compartimiento endolisosomal con disminucioacuten de la expresioacuten de los receptores megalina y cubilina en paralelo con la desdiferenciacioacuten y aumento de la proliferacioacuten de ceacutelulas tubulares
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull Los estudios con cultivos primarios de ceacutelulas tubulares confirmaron tanto la endocitosis defectuosa y el deterioro de la funcioacuten lisosomal con una peacuterdida de integridad de las ldquotight junctionsrdquo y un programa de transcripcioacuten anormal que afecta ZONAB
bull Estos datos revelan que al igual que otros tipos de trastornos de almacenamiento lisosomal la cistinosis se asocia con aberraciones que afectan el compartimento endolisosomal
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Diagnoacutestico y tratamiento
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Al nacer normal Infancia (6-12 meses) SIacuteNDROME de FANCONI RENAL Poliuria polidipsia deshidratacioacuten voacutemitos acidosis
metaboacutelica hipopotasemia raquitismo hipofosfateacutemico hipocalcemia tetania retraso en el crecimiento
La primera infancia Fotofobia
Pre-adolescencia La insuficiencia renal hipotiroidismo anemia (cristales
de meacutedula oacutesea dArr eritropoyetina) hipocoagulabilidad(disfuncioacuten plaquetaria por uarr cistina darr agregacioacuten y da liberacioacuten de ATP)) hipertermia (dArr produccioacuten de sudor) sequedad ocular (dArr produccioacuten de laacutegrimas)
Olcay L et al J Clin Pathol 2005 Sep58(9)939-45
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante Miopatiacutea progresiva con atrofia muscular Anomaliacuteas de Alimentacioacuten debidas a reflujo
dismotilidad pseudoobstruccioacutenInsuficiencia pulmonar causada por la debilidad
general del muacutesculo toraacutecico La afectacioacuten hepaacutetica hipertensioacuten portal
hiperesplenismo La diabetes mellitus y el deterioro de paacutencreas
exocrino
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante La hipertensioacuten arterial Las calcificaciones vasculares La encefalopatiacutea deterioro mental de la funcioacuten
cerebelosa y signos piramidales La hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica o
pseudotumorcerebriEl hipogonadismo primario (en los hombres) Complicaciones oftaacutelmicas tardiacuteas alteraciones de
caacutemara anterior y posterior
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Estudios in vitro con tuacutebulos aislados Animales de experimentacioacuten
Ceacutelulas tubulares proximales cargadas de cistina desarrollan los defectos caracteriacutesticos de transporte de la siacutendrome de Fanconi con reduccioacuten marcada en fosfato ATP y en el consumo de oxiacutegeno con profunda hinchazoacuten celular con las mitocondrias hinchadas y irregulares Estos hallazgos sugieren que el exceso de
cistina en el citoplasma de las ceacutelulas tubulares renales proximales es citotoacutexico
Scriver C et al 2001Gahl WA et al 1982 1983 1984 1987Foreman JW et al 1987 Sakarcan Aet al 1994
Microdiseccioacuten de nefronasBiopsias de rintildeoacuten de pacientes en serie
En los lactantes con cistinosis estructuras cristalinas lisosomales estaacuten presentes soacutelo en la aacuterea del tuacutebulo proximal sometida a los cambios degenerativos que conducen a la deformidad cuello de cisne
Este hallazgo proporciona evidencia de al menos una relacioacuten temporal entre la acumulacioacuten de cistina lisosomal aparente y la citotoxicidad en estas ceacutelulas que requieren de alta energiacutea
Como la lesioacuten renal progresiva se produce a pesar de la terapia de deplecioacuten de cistina la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica no puede simplemente ser causada por esta acumulacioacuten
Mahoney amp Striker 2000Nesterova amp Gahl 2007
Mahoney amp Striker 2000
(4) Peritubular capillary (top)and the proximal tubule (bottom) of at 6 months of age Vacuoles in epithelial cells The brush border is irregular and fragmented(5) Crystals probably located in lysosomes6) ldquoSwan neckrdquo region at 14months only cell nucleus and thin rim of cytoplasm remain of the tubular epithelial cell
Mahoney amp Striker 2000
Estudio comparativo entre biopsias renales de pacientes con cistinosis pacientes normales y
con otra causa de lesiones renales
Disminucioacuten significativa en el nuacutemero de tuacutebulos proximales en todos los rintildeones de pacientes con cistinosis nefropaacutetica (1) en asociacioacuten con aumento de la apoptosis especialmente en los tuacutebulos renales proximales (12)
1Sansanwal P et al 2009 2Park M et al 2002
Quantitative analysis of proximal tubules density performed on kidney specimens from patients with cystinosis native renal injury and normal kidney controls (andashc) Hematoxylinndasheosin staining(dndashf) Immunohistochemistry stain specific for ATP synthase
Sansanwal P et al 2009
Causas Posibles de Apoptosis en la Cistinosis
Surendran K et al 2013
bull La falta de transportador funcional de cistina lleva a la reciclaje defectuoso de cistina con disminucioacuten de los niveles de glutationa y agotamiento del ATP con interrupcioacuten de proteccioacuten contra el estreacutes oxidativo mediada por la glutationa
bull El acumulo de cistina en los lisosomas lleva a su fragmentacioacuten liberando cistina en el resto de la ceacutelula La cisteiacutena resultante modifica proteiacutenas cambiando su funcioacuten
bull Otra posibilidad es que la cistinosina tiene otra funcioacuten no caracterizada ademaacutes del transporte de cistina o que la acumulacioacuten de cistina afecta a una viacutea todaviacutea no identificada
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull La invalidacioacuten de cistinosina en ratoacuten induce una disfuncioacuten progresiva del tuacutebulo proximal con proteinuria de BPM glucosuria y fosfaturia antes del dantildeo estructural y en ausencia de insuficiencia renal
bull Estos cambios estaacuten relacionados con las aberraciones en el compartimiento endolisosomal con disminucioacuten de la expresioacuten de los receptores megalina y cubilina en paralelo con la desdiferenciacioacuten y aumento de la proliferacioacuten de ceacutelulas tubulares
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull Los estudios con cultivos primarios de ceacutelulas tubulares confirmaron tanto la endocitosis defectuosa y el deterioro de la funcioacuten lisosomal con una peacuterdida de integridad de las ldquotight junctionsrdquo y un programa de transcripcioacuten anormal que afecta ZONAB
bull Estos datos revelan que al igual que otros tipos de trastornos de almacenamiento lisosomal la cistinosis se asocia con aberraciones que afectan el compartimento endolisosomal
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Diagnoacutestico y tratamiento
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Al nacer normal Infancia (6-12 meses) SIacuteNDROME de FANCONI RENAL Poliuria polidipsia deshidratacioacuten voacutemitos acidosis
metaboacutelica hipopotasemia raquitismo hipofosfateacutemico hipocalcemia tetania retraso en el crecimiento
La primera infancia Fotofobia
Pre-adolescencia La insuficiencia renal hipotiroidismo anemia (cristales
de meacutedula oacutesea dArr eritropoyetina) hipocoagulabilidad(disfuncioacuten plaquetaria por uarr cistina darr agregacioacuten y da liberacioacuten de ATP)) hipertermia (dArr produccioacuten de sudor) sequedad ocular (dArr produccioacuten de laacutegrimas)
Olcay L et al J Clin Pathol 2005 Sep58(9)939-45
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante Miopatiacutea progresiva con atrofia muscular Anomaliacuteas de Alimentacioacuten debidas a reflujo
dismotilidad pseudoobstruccioacutenInsuficiencia pulmonar causada por la debilidad
general del muacutesculo toraacutecico La afectacioacuten hepaacutetica hipertensioacuten portal
hiperesplenismo La diabetes mellitus y el deterioro de paacutencreas
exocrino
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante La hipertensioacuten arterial Las calcificaciones vasculares La encefalopatiacutea deterioro mental de la funcioacuten
cerebelosa y signos piramidales La hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica o
pseudotumorcerebriEl hipogonadismo primario (en los hombres) Complicaciones oftaacutelmicas tardiacuteas alteraciones de
caacutemara anterior y posterior
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Microdiseccioacuten de nefronasBiopsias de rintildeoacuten de pacientes en serie
En los lactantes con cistinosis estructuras cristalinas lisosomales estaacuten presentes soacutelo en la aacuterea del tuacutebulo proximal sometida a los cambios degenerativos que conducen a la deformidad cuello de cisne
Este hallazgo proporciona evidencia de al menos una relacioacuten temporal entre la acumulacioacuten de cistina lisosomal aparente y la citotoxicidad en estas ceacutelulas que requieren de alta energiacutea
Como la lesioacuten renal progresiva se produce a pesar de la terapia de deplecioacuten de cistina la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica no puede simplemente ser causada por esta acumulacioacuten
Mahoney amp Striker 2000Nesterova amp Gahl 2007
Mahoney amp Striker 2000
(4) Peritubular capillary (top)and the proximal tubule (bottom) of at 6 months of age Vacuoles in epithelial cells The brush border is irregular and fragmented(5) Crystals probably located in lysosomes6) ldquoSwan neckrdquo region at 14months only cell nucleus and thin rim of cytoplasm remain of the tubular epithelial cell
Mahoney amp Striker 2000
Estudio comparativo entre biopsias renales de pacientes con cistinosis pacientes normales y
con otra causa de lesiones renales
Disminucioacuten significativa en el nuacutemero de tuacutebulos proximales en todos los rintildeones de pacientes con cistinosis nefropaacutetica (1) en asociacioacuten con aumento de la apoptosis especialmente en los tuacutebulos renales proximales (12)
1Sansanwal P et al 2009 2Park M et al 2002
Quantitative analysis of proximal tubules density performed on kidney specimens from patients with cystinosis native renal injury and normal kidney controls (andashc) Hematoxylinndasheosin staining(dndashf) Immunohistochemistry stain specific for ATP synthase
Sansanwal P et al 2009
Causas Posibles de Apoptosis en la Cistinosis
Surendran K et al 2013
bull La falta de transportador funcional de cistina lleva a la reciclaje defectuoso de cistina con disminucioacuten de los niveles de glutationa y agotamiento del ATP con interrupcioacuten de proteccioacuten contra el estreacutes oxidativo mediada por la glutationa
bull El acumulo de cistina en los lisosomas lleva a su fragmentacioacuten liberando cistina en el resto de la ceacutelula La cisteiacutena resultante modifica proteiacutenas cambiando su funcioacuten
bull Otra posibilidad es que la cistinosina tiene otra funcioacuten no caracterizada ademaacutes del transporte de cistina o que la acumulacioacuten de cistina afecta a una viacutea todaviacutea no identificada
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull La invalidacioacuten de cistinosina en ratoacuten induce una disfuncioacuten progresiva del tuacutebulo proximal con proteinuria de BPM glucosuria y fosfaturia antes del dantildeo estructural y en ausencia de insuficiencia renal
bull Estos cambios estaacuten relacionados con las aberraciones en el compartimiento endolisosomal con disminucioacuten de la expresioacuten de los receptores megalina y cubilina en paralelo con la desdiferenciacioacuten y aumento de la proliferacioacuten de ceacutelulas tubulares
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull Los estudios con cultivos primarios de ceacutelulas tubulares confirmaron tanto la endocitosis defectuosa y el deterioro de la funcioacuten lisosomal con una peacuterdida de integridad de las ldquotight junctionsrdquo y un programa de transcripcioacuten anormal que afecta ZONAB
bull Estos datos revelan que al igual que otros tipos de trastornos de almacenamiento lisosomal la cistinosis se asocia con aberraciones que afectan el compartimento endolisosomal
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Diagnoacutestico y tratamiento
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Al nacer normal Infancia (6-12 meses) SIacuteNDROME de FANCONI RENAL Poliuria polidipsia deshidratacioacuten voacutemitos acidosis
metaboacutelica hipopotasemia raquitismo hipofosfateacutemico hipocalcemia tetania retraso en el crecimiento
La primera infancia Fotofobia
Pre-adolescencia La insuficiencia renal hipotiroidismo anemia (cristales
de meacutedula oacutesea dArr eritropoyetina) hipocoagulabilidad(disfuncioacuten plaquetaria por uarr cistina darr agregacioacuten y da liberacioacuten de ATP)) hipertermia (dArr produccioacuten de sudor) sequedad ocular (dArr produccioacuten de laacutegrimas)
Olcay L et al J Clin Pathol 2005 Sep58(9)939-45
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante Miopatiacutea progresiva con atrofia muscular Anomaliacuteas de Alimentacioacuten debidas a reflujo
dismotilidad pseudoobstruccioacutenInsuficiencia pulmonar causada por la debilidad
general del muacutesculo toraacutecico La afectacioacuten hepaacutetica hipertensioacuten portal
hiperesplenismo La diabetes mellitus y el deterioro de paacutencreas
exocrino
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante La hipertensioacuten arterial Las calcificaciones vasculares La encefalopatiacutea deterioro mental de la funcioacuten
cerebelosa y signos piramidales La hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica o
pseudotumorcerebriEl hipogonadismo primario (en los hombres) Complicaciones oftaacutelmicas tardiacuteas alteraciones de
caacutemara anterior y posterior
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Mahoney amp Striker 2000
(4) Peritubular capillary (top)and the proximal tubule (bottom) of at 6 months of age Vacuoles in epithelial cells The brush border is irregular and fragmented(5) Crystals probably located in lysosomes6) ldquoSwan neckrdquo region at 14months only cell nucleus and thin rim of cytoplasm remain of the tubular epithelial cell
Mahoney amp Striker 2000
Estudio comparativo entre biopsias renales de pacientes con cistinosis pacientes normales y
con otra causa de lesiones renales
Disminucioacuten significativa en el nuacutemero de tuacutebulos proximales en todos los rintildeones de pacientes con cistinosis nefropaacutetica (1) en asociacioacuten con aumento de la apoptosis especialmente en los tuacutebulos renales proximales (12)
1Sansanwal P et al 2009 2Park M et al 2002
Quantitative analysis of proximal tubules density performed on kidney specimens from patients with cystinosis native renal injury and normal kidney controls (andashc) Hematoxylinndasheosin staining(dndashf) Immunohistochemistry stain specific for ATP synthase
Sansanwal P et al 2009
Causas Posibles de Apoptosis en la Cistinosis
Surendran K et al 2013
bull La falta de transportador funcional de cistina lleva a la reciclaje defectuoso de cistina con disminucioacuten de los niveles de glutationa y agotamiento del ATP con interrupcioacuten de proteccioacuten contra el estreacutes oxidativo mediada por la glutationa
bull El acumulo de cistina en los lisosomas lleva a su fragmentacioacuten liberando cistina en el resto de la ceacutelula La cisteiacutena resultante modifica proteiacutenas cambiando su funcioacuten
bull Otra posibilidad es que la cistinosina tiene otra funcioacuten no caracterizada ademaacutes del transporte de cistina o que la acumulacioacuten de cistina afecta a una viacutea todaviacutea no identificada
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull La invalidacioacuten de cistinosina en ratoacuten induce una disfuncioacuten progresiva del tuacutebulo proximal con proteinuria de BPM glucosuria y fosfaturia antes del dantildeo estructural y en ausencia de insuficiencia renal
bull Estos cambios estaacuten relacionados con las aberraciones en el compartimiento endolisosomal con disminucioacuten de la expresioacuten de los receptores megalina y cubilina en paralelo con la desdiferenciacioacuten y aumento de la proliferacioacuten de ceacutelulas tubulares
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull Los estudios con cultivos primarios de ceacutelulas tubulares confirmaron tanto la endocitosis defectuosa y el deterioro de la funcioacuten lisosomal con una peacuterdida de integridad de las ldquotight junctionsrdquo y un programa de transcripcioacuten anormal que afecta ZONAB
bull Estos datos revelan que al igual que otros tipos de trastornos de almacenamiento lisosomal la cistinosis se asocia con aberraciones que afectan el compartimento endolisosomal
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Diagnoacutestico y tratamiento
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Al nacer normal Infancia (6-12 meses) SIacuteNDROME de FANCONI RENAL Poliuria polidipsia deshidratacioacuten voacutemitos acidosis
metaboacutelica hipopotasemia raquitismo hipofosfateacutemico hipocalcemia tetania retraso en el crecimiento
La primera infancia Fotofobia
Pre-adolescencia La insuficiencia renal hipotiroidismo anemia (cristales
de meacutedula oacutesea dArr eritropoyetina) hipocoagulabilidad(disfuncioacuten plaquetaria por uarr cistina darr agregacioacuten y da liberacioacuten de ATP)) hipertermia (dArr produccioacuten de sudor) sequedad ocular (dArr produccioacuten de laacutegrimas)
Olcay L et al J Clin Pathol 2005 Sep58(9)939-45
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante Miopatiacutea progresiva con atrofia muscular Anomaliacuteas de Alimentacioacuten debidas a reflujo
dismotilidad pseudoobstruccioacutenInsuficiencia pulmonar causada por la debilidad
general del muacutesculo toraacutecico La afectacioacuten hepaacutetica hipertensioacuten portal
hiperesplenismo La diabetes mellitus y el deterioro de paacutencreas
exocrino
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante La hipertensioacuten arterial Las calcificaciones vasculares La encefalopatiacutea deterioro mental de la funcioacuten
cerebelosa y signos piramidales La hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica o
pseudotumorcerebriEl hipogonadismo primario (en los hombres) Complicaciones oftaacutelmicas tardiacuteas alteraciones de
caacutemara anterior y posterior
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
(4) Peritubular capillary (top)and the proximal tubule (bottom) of at 6 months of age Vacuoles in epithelial cells The brush border is irregular and fragmented(5) Crystals probably located in lysosomes6) ldquoSwan neckrdquo region at 14months only cell nucleus and thin rim of cytoplasm remain of the tubular epithelial cell
Mahoney amp Striker 2000
Estudio comparativo entre biopsias renales de pacientes con cistinosis pacientes normales y
con otra causa de lesiones renales
Disminucioacuten significativa en el nuacutemero de tuacutebulos proximales en todos los rintildeones de pacientes con cistinosis nefropaacutetica (1) en asociacioacuten con aumento de la apoptosis especialmente en los tuacutebulos renales proximales (12)
1Sansanwal P et al 2009 2Park M et al 2002
Quantitative analysis of proximal tubules density performed on kidney specimens from patients with cystinosis native renal injury and normal kidney controls (andashc) Hematoxylinndasheosin staining(dndashf) Immunohistochemistry stain specific for ATP synthase
Sansanwal P et al 2009
Causas Posibles de Apoptosis en la Cistinosis
Surendran K et al 2013
bull La falta de transportador funcional de cistina lleva a la reciclaje defectuoso de cistina con disminucioacuten de los niveles de glutationa y agotamiento del ATP con interrupcioacuten de proteccioacuten contra el estreacutes oxidativo mediada por la glutationa
bull El acumulo de cistina en los lisosomas lleva a su fragmentacioacuten liberando cistina en el resto de la ceacutelula La cisteiacutena resultante modifica proteiacutenas cambiando su funcioacuten
bull Otra posibilidad es que la cistinosina tiene otra funcioacuten no caracterizada ademaacutes del transporte de cistina o que la acumulacioacuten de cistina afecta a una viacutea todaviacutea no identificada
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull La invalidacioacuten de cistinosina en ratoacuten induce una disfuncioacuten progresiva del tuacutebulo proximal con proteinuria de BPM glucosuria y fosfaturia antes del dantildeo estructural y en ausencia de insuficiencia renal
bull Estos cambios estaacuten relacionados con las aberraciones en el compartimiento endolisosomal con disminucioacuten de la expresioacuten de los receptores megalina y cubilina en paralelo con la desdiferenciacioacuten y aumento de la proliferacioacuten de ceacutelulas tubulares
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull Los estudios con cultivos primarios de ceacutelulas tubulares confirmaron tanto la endocitosis defectuosa y el deterioro de la funcioacuten lisosomal con una peacuterdida de integridad de las ldquotight junctionsrdquo y un programa de transcripcioacuten anormal que afecta ZONAB
bull Estos datos revelan que al igual que otros tipos de trastornos de almacenamiento lisosomal la cistinosis se asocia con aberraciones que afectan el compartimento endolisosomal
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Diagnoacutestico y tratamiento
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Al nacer normal Infancia (6-12 meses) SIacuteNDROME de FANCONI RENAL Poliuria polidipsia deshidratacioacuten voacutemitos acidosis
metaboacutelica hipopotasemia raquitismo hipofosfateacutemico hipocalcemia tetania retraso en el crecimiento
La primera infancia Fotofobia
Pre-adolescencia La insuficiencia renal hipotiroidismo anemia (cristales
de meacutedula oacutesea dArr eritropoyetina) hipocoagulabilidad(disfuncioacuten plaquetaria por uarr cistina darr agregacioacuten y da liberacioacuten de ATP)) hipertermia (dArr produccioacuten de sudor) sequedad ocular (dArr produccioacuten de laacutegrimas)
Olcay L et al J Clin Pathol 2005 Sep58(9)939-45
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante Miopatiacutea progresiva con atrofia muscular Anomaliacuteas de Alimentacioacuten debidas a reflujo
dismotilidad pseudoobstruccioacutenInsuficiencia pulmonar causada por la debilidad
general del muacutesculo toraacutecico La afectacioacuten hepaacutetica hipertensioacuten portal
hiperesplenismo La diabetes mellitus y el deterioro de paacutencreas
exocrino
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante La hipertensioacuten arterial Las calcificaciones vasculares La encefalopatiacutea deterioro mental de la funcioacuten
cerebelosa y signos piramidales La hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica o
pseudotumorcerebriEl hipogonadismo primario (en los hombres) Complicaciones oftaacutelmicas tardiacuteas alteraciones de
caacutemara anterior y posterior
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Estudio comparativo entre biopsias renales de pacientes con cistinosis pacientes normales y
con otra causa de lesiones renales
Disminucioacuten significativa en el nuacutemero de tuacutebulos proximales en todos los rintildeones de pacientes con cistinosis nefropaacutetica (1) en asociacioacuten con aumento de la apoptosis especialmente en los tuacutebulos renales proximales (12)
1Sansanwal P et al 2009 2Park M et al 2002
Quantitative analysis of proximal tubules density performed on kidney specimens from patients with cystinosis native renal injury and normal kidney controls (andashc) Hematoxylinndasheosin staining(dndashf) Immunohistochemistry stain specific for ATP synthase
Sansanwal P et al 2009
Causas Posibles de Apoptosis en la Cistinosis
Surendran K et al 2013
bull La falta de transportador funcional de cistina lleva a la reciclaje defectuoso de cistina con disminucioacuten de los niveles de glutationa y agotamiento del ATP con interrupcioacuten de proteccioacuten contra el estreacutes oxidativo mediada por la glutationa
bull El acumulo de cistina en los lisosomas lleva a su fragmentacioacuten liberando cistina en el resto de la ceacutelula La cisteiacutena resultante modifica proteiacutenas cambiando su funcioacuten
bull Otra posibilidad es que la cistinosina tiene otra funcioacuten no caracterizada ademaacutes del transporte de cistina o que la acumulacioacuten de cistina afecta a una viacutea todaviacutea no identificada
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull La invalidacioacuten de cistinosina en ratoacuten induce una disfuncioacuten progresiva del tuacutebulo proximal con proteinuria de BPM glucosuria y fosfaturia antes del dantildeo estructural y en ausencia de insuficiencia renal
bull Estos cambios estaacuten relacionados con las aberraciones en el compartimiento endolisosomal con disminucioacuten de la expresioacuten de los receptores megalina y cubilina en paralelo con la desdiferenciacioacuten y aumento de la proliferacioacuten de ceacutelulas tubulares
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull Los estudios con cultivos primarios de ceacutelulas tubulares confirmaron tanto la endocitosis defectuosa y el deterioro de la funcioacuten lisosomal con una peacuterdida de integridad de las ldquotight junctionsrdquo y un programa de transcripcioacuten anormal que afecta ZONAB
bull Estos datos revelan que al igual que otros tipos de trastornos de almacenamiento lisosomal la cistinosis se asocia con aberraciones que afectan el compartimento endolisosomal
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Diagnoacutestico y tratamiento
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Al nacer normal Infancia (6-12 meses) SIacuteNDROME de FANCONI RENAL Poliuria polidipsia deshidratacioacuten voacutemitos acidosis
metaboacutelica hipopotasemia raquitismo hipofosfateacutemico hipocalcemia tetania retraso en el crecimiento
La primera infancia Fotofobia
Pre-adolescencia La insuficiencia renal hipotiroidismo anemia (cristales
de meacutedula oacutesea dArr eritropoyetina) hipocoagulabilidad(disfuncioacuten plaquetaria por uarr cistina darr agregacioacuten y da liberacioacuten de ATP)) hipertermia (dArr produccioacuten de sudor) sequedad ocular (dArr produccioacuten de laacutegrimas)
Olcay L et al J Clin Pathol 2005 Sep58(9)939-45
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante Miopatiacutea progresiva con atrofia muscular Anomaliacuteas de Alimentacioacuten debidas a reflujo
dismotilidad pseudoobstruccioacutenInsuficiencia pulmonar causada por la debilidad
general del muacutesculo toraacutecico La afectacioacuten hepaacutetica hipertensioacuten portal
hiperesplenismo La diabetes mellitus y el deterioro de paacutencreas
exocrino
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante La hipertensioacuten arterial Las calcificaciones vasculares La encefalopatiacutea deterioro mental de la funcioacuten
cerebelosa y signos piramidales La hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica o
pseudotumorcerebriEl hipogonadismo primario (en los hombres) Complicaciones oftaacutelmicas tardiacuteas alteraciones de
caacutemara anterior y posterior
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Quantitative analysis of proximal tubules density performed on kidney specimens from patients with cystinosis native renal injury and normal kidney controls (andashc) Hematoxylinndasheosin staining(dndashf) Immunohistochemistry stain specific for ATP synthase
Sansanwal P et al 2009
Causas Posibles de Apoptosis en la Cistinosis
Surendran K et al 2013
bull La falta de transportador funcional de cistina lleva a la reciclaje defectuoso de cistina con disminucioacuten de los niveles de glutationa y agotamiento del ATP con interrupcioacuten de proteccioacuten contra el estreacutes oxidativo mediada por la glutationa
bull El acumulo de cistina en los lisosomas lleva a su fragmentacioacuten liberando cistina en el resto de la ceacutelula La cisteiacutena resultante modifica proteiacutenas cambiando su funcioacuten
bull Otra posibilidad es que la cistinosina tiene otra funcioacuten no caracterizada ademaacutes del transporte de cistina o que la acumulacioacuten de cistina afecta a una viacutea todaviacutea no identificada
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull La invalidacioacuten de cistinosina en ratoacuten induce una disfuncioacuten progresiva del tuacutebulo proximal con proteinuria de BPM glucosuria y fosfaturia antes del dantildeo estructural y en ausencia de insuficiencia renal
bull Estos cambios estaacuten relacionados con las aberraciones en el compartimiento endolisosomal con disminucioacuten de la expresioacuten de los receptores megalina y cubilina en paralelo con la desdiferenciacioacuten y aumento de la proliferacioacuten de ceacutelulas tubulares
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull Los estudios con cultivos primarios de ceacutelulas tubulares confirmaron tanto la endocitosis defectuosa y el deterioro de la funcioacuten lisosomal con una peacuterdida de integridad de las ldquotight junctionsrdquo y un programa de transcripcioacuten anormal que afecta ZONAB
bull Estos datos revelan que al igual que otros tipos de trastornos de almacenamiento lisosomal la cistinosis se asocia con aberraciones que afectan el compartimento endolisosomal
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Diagnoacutestico y tratamiento
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Al nacer normal Infancia (6-12 meses) SIacuteNDROME de FANCONI RENAL Poliuria polidipsia deshidratacioacuten voacutemitos acidosis
metaboacutelica hipopotasemia raquitismo hipofosfateacutemico hipocalcemia tetania retraso en el crecimiento
La primera infancia Fotofobia
Pre-adolescencia La insuficiencia renal hipotiroidismo anemia (cristales
de meacutedula oacutesea dArr eritropoyetina) hipocoagulabilidad(disfuncioacuten plaquetaria por uarr cistina darr agregacioacuten y da liberacioacuten de ATP)) hipertermia (dArr produccioacuten de sudor) sequedad ocular (dArr produccioacuten de laacutegrimas)
Olcay L et al J Clin Pathol 2005 Sep58(9)939-45
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante Miopatiacutea progresiva con atrofia muscular Anomaliacuteas de Alimentacioacuten debidas a reflujo
dismotilidad pseudoobstruccioacutenInsuficiencia pulmonar causada por la debilidad
general del muacutesculo toraacutecico La afectacioacuten hepaacutetica hipertensioacuten portal
hiperesplenismo La diabetes mellitus y el deterioro de paacutencreas
exocrino
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante La hipertensioacuten arterial Las calcificaciones vasculares La encefalopatiacutea deterioro mental de la funcioacuten
cerebelosa y signos piramidales La hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica o
pseudotumorcerebriEl hipogonadismo primario (en los hombres) Complicaciones oftaacutelmicas tardiacuteas alteraciones de
caacutemara anterior y posterior
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
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Hasta 20-24 Septiembre 2016
Causas Posibles de Apoptosis en la Cistinosis
Surendran K et al 2013
bull La falta de transportador funcional de cistina lleva a la reciclaje defectuoso de cistina con disminucioacuten de los niveles de glutationa y agotamiento del ATP con interrupcioacuten de proteccioacuten contra el estreacutes oxidativo mediada por la glutationa
bull El acumulo de cistina en los lisosomas lleva a su fragmentacioacuten liberando cistina en el resto de la ceacutelula La cisteiacutena resultante modifica proteiacutenas cambiando su funcioacuten
bull Otra posibilidad es que la cistinosina tiene otra funcioacuten no caracterizada ademaacutes del transporte de cistina o que la acumulacioacuten de cistina afecta a una viacutea todaviacutea no identificada
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull La invalidacioacuten de cistinosina en ratoacuten induce una disfuncioacuten progresiva del tuacutebulo proximal con proteinuria de BPM glucosuria y fosfaturia antes del dantildeo estructural y en ausencia de insuficiencia renal
bull Estos cambios estaacuten relacionados con las aberraciones en el compartimiento endolisosomal con disminucioacuten de la expresioacuten de los receptores megalina y cubilina en paralelo con la desdiferenciacioacuten y aumento de la proliferacioacuten de ceacutelulas tubulares
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull Los estudios con cultivos primarios de ceacutelulas tubulares confirmaron tanto la endocitosis defectuosa y el deterioro de la funcioacuten lisosomal con una peacuterdida de integridad de las ldquotight junctionsrdquo y un programa de transcripcioacuten anormal que afecta ZONAB
bull Estos datos revelan que al igual que otros tipos de trastornos de almacenamiento lisosomal la cistinosis se asocia con aberraciones que afectan el compartimento endolisosomal
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Diagnoacutestico y tratamiento
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Al nacer normal Infancia (6-12 meses) SIacuteNDROME de FANCONI RENAL Poliuria polidipsia deshidratacioacuten voacutemitos acidosis
metaboacutelica hipopotasemia raquitismo hipofosfateacutemico hipocalcemia tetania retraso en el crecimiento
La primera infancia Fotofobia
Pre-adolescencia La insuficiencia renal hipotiroidismo anemia (cristales
de meacutedula oacutesea dArr eritropoyetina) hipocoagulabilidad(disfuncioacuten plaquetaria por uarr cistina darr agregacioacuten y da liberacioacuten de ATP)) hipertermia (dArr produccioacuten de sudor) sequedad ocular (dArr produccioacuten de laacutegrimas)
Olcay L et al J Clin Pathol 2005 Sep58(9)939-45
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante Miopatiacutea progresiva con atrofia muscular Anomaliacuteas de Alimentacioacuten debidas a reflujo
dismotilidad pseudoobstruccioacutenInsuficiencia pulmonar causada por la debilidad
general del muacutesculo toraacutecico La afectacioacuten hepaacutetica hipertensioacuten portal
hiperesplenismo La diabetes mellitus y el deterioro de paacutencreas
exocrino
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante La hipertensioacuten arterial Las calcificaciones vasculares La encefalopatiacutea deterioro mental de la funcioacuten
cerebelosa y signos piramidales La hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica o
pseudotumorcerebriEl hipogonadismo primario (en los hombres) Complicaciones oftaacutelmicas tardiacuteas alteraciones de
caacutemara anterior y posterior
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull La invalidacioacuten de cistinosina en ratoacuten induce una disfuncioacuten progresiva del tuacutebulo proximal con proteinuria de BPM glucosuria y fosfaturia antes del dantildeo estructural y en ausencia de insuficiencia renal
bull Estos cambios estaacuten relacionados con las aberraciones en el compartimiento endolisosomal con disminucioacuten de la expresioacuten de los receptores megalina y cubilina en paralelo con la desdiferenciacioacuten y aumento de la proliferacioacuten de ceacutelulas tubulares
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull Los estudios con cultivos primarios de ceacutelulas tubulares confirmaron tanto la endocitosis defectuosa y el deterioro de la funcioacuten lisosomal con una peacuterdida de integridad de las ldquotight junctionsrdquo y un programa de transcripcioacuten anormal que afecta ZONAB
bull Estos datos revelan que al igual que otros tipos de trastornos de almacenamiento lisosomal la cistinosis se asocia con aberraciones que afectan el compartimento endolisosomal
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Diagnoacutestico y tratamiento
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Al nacer normal Infancia (6-12 meses) SIacuteNDROME de FANCONI RENAL Poliuria polidipsia deshidratacioacuten voacutemitos acidosis
metaboacutelica hipopotasemia raquitismo hipofosfateacutemico hipocalcemia tetania retraso en el crecimiento
La primera infancia Fotofobia
Pre-adolescencia La insuficiencia renal hipotiroidismo anemia (cristales
de meacutedula oacutesea dArr eritropoyetina) hipocoagulabilidad(disfuncioacuten plaquetaria por uarr cistina darr agregacioacuten y da liberacioacuten de ATP)) hipertermia (dArr produccioacuten de sudor) sequedad ocular (dArr produccioacuten de laacutegrimas)
Olcay L et al J Clin Pathol 2005 Sep58(9)939-45
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante Miopatiacutea progresiva con atrofia muscular Anomaliacuteas de Alimentacioacuten debidas a reflujo
dismotilidad pseudoobstruccioacutenInsuficiencia pulmonar causada por la debilidad
general del muacutesculo toraacutecico La afectacioacuten hepaacutetica hipertensioacuten portal
hiperesplenismo La diabetes mellitus y el deterioro de paacutencreas
exocrino
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante La hipertensioacuten arterial Las calcificaciones vasculares La encefalopatiacutea deterioro mental de la funcioacuten
cerebelosa y signos piramidales La hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica o
pseudotumorcerebriEl hipogonadismo primario (en los hombres) Complicaciones oftaacutelmicas tardiacuteas alteraciones de
caacutemara anterior y posterior
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Desdiferenciacioacuten y aberraciones del compartimento endolisosomal caracterizan laetapa temprana de la cistinosis nefropaacutetica
bull Los estudios con cultivos primarios de ceacutelulas tubulares confirmaron tanto la endocitosis defectuosa y el deterioro de la funcioacuten lisosomal con una peacuterdida de integridad de las ldquotight junctionsrdquo y un programa de transcripcioacuten anormal que afecta ZONAB
bull Estos datos revelan que al igual que otros tipos de trastornos de almacenamiento lisosomal la cistinosis se asocia con aberraciones que afectan el compartimento endolisosomal
Raggi C et al Human Molecular Genetics 2014
Diagnoacutestico y tratamiento
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Al nacer normal Infancia (6-12 meses) SIacuteNDROME de FANCONI RENAL Poliuria polidipsia deshidratacioacuten voacutemitos acidosis
metaboacutelica hipopotasemia raquitismo hipofosfateacutemico hipocalcemia tetania retraso en el crecimiento
La primera infancia Fotofobia
Pre-adolescencia La insuficiencia renal hipotiroidismo anemia (cristales
de meacutedula oacutesea dArr eritropoyetina) hipocoagulabilidad(disfuncioacuten plaquetaria por uarr cistina darr agregacioacuten y da liberacioacuten de ATP)) hipertermia (dArr produccioacuten de sudor) sequedad ocular (dArr produccioacuten de laacutegrimas)
Olcay L et al J Clin Pathol 2005 Sep58(9)939-45
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante Miopatiacutea progresiva con atrofia muscular Anomaliacuteas de Alimentacioacuten debidas a reflujo
dismotilidad pseudoobstruccioacutenInsuficiencia pulmonar causada por la debilidad
general del muacutesculo toraacutecico La afectacioacuten hepaacutetica hipertensioacuten portal
hiperesplenismo La diabetes mellitus y el deterioro de paacutencreas
exocrino
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante La hipertensioacuten arterial Las calcificaciones vasculares La encefalopatiacutea deterioro mental de la funcioacuten
cerebelosa y signos piramidales La hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica o
pseudotumorcerebriEl hipogonadismo primario (en los hombres) Complicaciones oftaacutelmicas tardiacuteas alteraciones de
caacutemara anterior y posterior
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Diagnoacutestico y tratamiento
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Al nacer normal Infancia (6-12 meses) SIacuteNDROME de FANCONI RENAL Poliuria polidipsia deshidratacioacuten voacutemitos acidosis
metaboacutelica hipopotasemia raquitismo hipofosfateacutemico hipocalcemia tetania retraso en el crecimiento
La primera infancia Fotofobia
Pre-adolescencia La insuficiencia renal hipotiroidismo anemia (cristales
de meacutedula oacutesea dArr eritropoyetina) hipocoagulabilidad(disfuncioacuten plaquetaria por uarr cistina darr agregacioacuten y da liberacioacuten de ATP)) hipertermia (dArr produccioacuten de sudor) sequedad ocular (dArr produccioacuten de laacutegrimas)
Olcay L et al J Clin Pathol 2005 Sep58(9)939-45
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante Miopatiacutea progresiva con atrofia muscular Anomaliacuteas de Alimentacioacuten debidas a reflujo
dismotilidad pseudoobstruccioacutenInsuficiencia pulmonar causada por la debilidad
general del muacutesculo toraacutecico La afectacioacuten hepaacutetica hipertensioacuten portal
hiperesplenismo La diabetes mellitus y el deterioro de paacutencreas
exocrino
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante La hipertensioacuten arterial Las calcificaciones vasculares La encefalopatiacutea deterioro mental de la funcioacuten
cerebelosa y signos piramidales La hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica o
pseudotumorcerebriEl hipogonadismo primario (en los hombres) Complicaciones oftaacutelmicas tardiacuteas alteraciones de
caacutemara anterior y posterior
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Al nacer normal Infancia (6-12 meses) SIacuteNDROME de FANCONI RENAL Poliuria polidipsia deshidratacioacuten voacutemitos acidosis
metaboacutelica hipopotasemia raquitismo hipofosfateacutemico hipocalcemia tetania retraso en el crecimiento
La primera infancia Fotofobia
Pre-adolescencia La insuficiencia renal hipotiroidismo anemia (cristales
de meacutedula oacutesea dArr eritropoyetina) hipocoagulabilidad(disfuncioacuten plaquetaria por uarr cistina darr agregacioacuten y da liberacioacuten de ATP)) hipertermia (dArr produccioacuten de sudor) sequedad ocular (dArr produccioacuten de laacutegrimas)
Olcay L et al J Clin Pathol 2005 Sep58(9)939-45
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante Miopatiacutea progresiva con atrofia muscular Anomaliacuteas de Alimentacioacuten debidas a reflujo
dismotilidad pseudoobstruccioacutenInsuficiencia pulmonar causada por la debilidad
general del muacutesculo toraacutecico La afectacioacuten hepaacutetica hipertensioacuten portal
hiperesplenismo La diabetes mellitus y el deterioro de paacutencreas
exocrino
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante La hipertensioacuten arterial Las calcificaciones vasculares La encefalopatiacutea deterioro mental de la funcioacuten
cerebelosa y signos piramidales La hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica o
pseudotumorcerebriEl hipogonadismo primario (en los hombres) Complicaciones oftaacutelmicas tardiacuteas alteraciones de
caacutemara anterior y posterior
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante Miopatiacutea progresiva con atrofia muscular Anomaliacuteas de Alimentacioacuten debidas a reflujo
dismotilidad pseudoobstruccioacutenInsuficiencia pulmonar causada por la debilidad
general del muacutesculo toraacutecico La afectacioacuten hepaacutetica hipertensioacuten portal
hiperesplenismo La diabetes mellitus y el deterioro de paacutencreas
exocrino
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante La hipertensioacuten arterial Las calcificaciones vasculares La encefalopatiacutea deterioro mental de la funcioacuten
cerebelosa y signos piramidales La hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica o
pseudotumorcerebriEl hipogonadismo primario (en los hombres) Complicaciones oftaacutelmicas tardiacuteas alteraciones de
caacutemara anterior y posterior
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Segunda deacutecada de vida en adelante La hipertensioacuten arterial Las calcificaciones vasculares La encefalopatiacutea deterioro mental de la funcioacuten
cerebelosa y signos piramidales La hipertensioacuten intracraneal idiopaacutetica o
pseudotumorcerebriEl hipogonadismo primario (en los hombres) Complicaciones oftaacutelmicas tardiacuteas alteraciones de
caacutemara anterior y posterior
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Diagnoacutestico
El diagnoacutestico precoz es de suma importancia cuadro cliacutenico + laboratorio (en particular alteraciones relacionadas con el siacutendrome de Fanconi renal)
Examen con biomicroscopia de ojos (positivo tras 16 meses de edad)
Presencia de cristales de cistina en el aspirado de meacutedula oacutesea (excepcionalmente)
Nesterova amp Gahl 2007
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Diagnoacutestico
Medicioacuten de los niveles de cistina en preparacioacuten mixta de leucocitos Los sujetos normales ltproteiacutena celular 02 nmolmedio-cistina mg Individuos heterocigotos ltproteiacutena celular 1 nmol medio-
cistina mgLa cistinosisgt 1 nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Ocular 1-3 nmol medio-cistina mg de proteiacutena Intermedio ligeramente superior ocular Cistinosis nefropaacutetica mg de proteiacutena 235 nmol medio-
cistina Cistinosis claacutesica con la dosis adecuada de cisteamina lt1
nmol medio-cistina proteiacutena celular mg Diagnoacutestico pre natal medicioacuten de los niveles de cistina livre en
amniocitos cultivados o muestras de vellosidades corioacutenicas (8-10 semanas de gestacioacuten)
El diagnoacutestico neonatal medicioacuten de cistina en la placenta o en leucocitos despueacutes del nacimiento
Nesterova amp Gahl 2007
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Manejo
El reemplazo de las peacuterdidas renales secundarias a siacutendrome de FanconiLiacutequidos y electrolitos Citrato bicarbonato Ca P los suplementos de vitamina D
Tiroxina (hipotiroidismo) rhGH (cuando Score Z altura lt-2) La terapia de reemplazo renal (diaacutelisis TX)
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Manejo
La cisteamina 60-90 mg kg diacutea cada 6 horas por viacutea oral
bull Cisteamina debe iniciarse con una dosis baja (por ejemplo 1 de 6 de la dosis final) debido a la mala tolerancia gastrointestinal
bull Aumentar progresivamente a lo largo de 4-6 semanas para alcanzar la dosis de 130 g m2 diacutea de base libre (para pacientes de hasta 12 antildeos) y 2 g diacutea para los pacientes mayores de 12 antildeos
bull gt 50 kg La dosis maacutexima no debe exceder de 195 g m2 diacutea
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
CisteaminaMecanismo de accioacuten
La cisteamina (Beta-mercaptoetilamina) un aminotiol atraviesa las membranas plasmaacuteticas y lisosomales para participar en una reaccioacuten de intercambio de disulfuro de cistina en el interior del lisosoma
Los dos productos formados cisteiacutena y cisteamina-disulfuro mixto salen del lisosoma por un proceso que no requiere la proteiacutena mutante cistinosina utilizando un transportador de lisina
Aprobacioacuten de la FDA en 1994 Despueacutes de una dosis oral la mayor parte de la
absorcioacuten se produce en el intestino delgado por lo que se ha desarrollado la formulacioacuten de un cisteamina recubrimiento enteacutericordquo para utilizacioacuten en dosis 2 veces al dia
Thoene JG 1983 Pisoni RL et al 1985 Gahl WA et al 1985 and 1987 Markello TC et al 1993 Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2010
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Ventajas de la cisteamina
Utilizacioacuten temprana y adecuada (lt1 antildeo de edad) Terapia de cisteamina temprana preserva la
funcioacuten renal en lugar de peacuterdida de la funcioacuten glomerular en los 3 primeros antildeos de vida
Mejora el crecimiento estaturalMinimiza y retrasa el hipotiroidismo asiacute
como el dantildeo a diferentes oacuterganosDisminuye el contenido muscular de cistina
Thoene JG 1983 Gahl WA et al 1987 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003 Dohil R et al 2006
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Desventajas de la Cisteamina
El gusto y el olor no son agradables 10-15 de los pacientes no tolera un reacutegimen de
dosificacioacuten completo a causa de las naacuteuseas voacutemitos y malestar gastrointestinal (inhibidores de la bomba de protones pueden ser uacutetiles)
Las respuestas al tratamiento con cisteamina son variables lo que refleja la heterogeneidad geneacutetica
El siacutendrome de Fanconi de la cistinosis no parece responder a la terapia cisteamina a largo plazo
Una respuesta oacuteptima en lo que respecta a la funcioacuten glomerular renal requiere tratamiento temprano
Kleta amp Gahl 2002 Markello TC et al 1993Kimonis VE et al 1995 Gahl WA 2003
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Gahl WA et al 2007
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Gahl amp Nesterova 2008
Frecuencia de las complicaciones tardiacuteas de acuerdo con la duracioacuten de la terapia oral de cisteamina
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Beneficios renales y extrarrenales de cisteaminaen largo plazo
La preservacioacuten de la funcioacuten renal Agotamiento de cistina en la tiroides muacutesculo
y el hiacutegado La mejoriacutea cliacutenica de la encefalopatiacutea de la
cistinosisdArr incidencia de la retinopatiacutea dArr calcificaciones vasculares Mejora del crecimiento estaturalMejora de la esperanza de vidaGahl WA et al 1992 e 2007 Broyer M et al 1996 Tsilou ET et al 2006 Sonies BC et al 2005 Ueda M et al 2006 Brodin-Sartorius A et al 2012
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Orientacioacuten dieteacuteticabull Colocacioacuten de una sonda gaacutestrico precoz debe
considerarse en todos los nintildeos que tienen poco apetito o voacutemitos frecuentes tubos gaacutestricos tambieacuten facilitan la administracioacuten de medicamentos por viacutea oral
bull Sondas enteacutericas l deben considerarse en algunos nintildeos Los pacientes con voacutemitos frecuentes y reflujo gastroesofaacutegico pueden responder al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pero los que tienen siacutentomas severos tambieacuten pueden ser considerados para la fundoplicatura
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Orientacioacuten dieteacuteticabull En general los nintildeos deben recibir por lo menos
el 100 de la asignacioacuten recomendada de dieta (RDA) para su edad hay evidencia indica que la ingesta de caloriacuteas en exceso a 150 de la RDA es uacutetil
bull La composicioacuten de la dieta debe ser equilibrada y incluir suplementos de sal y de liacutequidos seguacuten sea necesario
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
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Hasta 20-24 Septiembre 2016
Indometacinabull Algunos servicios en su mayoriacutea en Europa han reportado
disminucioacuten de la poliuria entre 30-70 con mejor ganancia de peso con el tratamiento con indometacina
bull La indometacina se usa por viacutea oral en una dosis de 1-3 mg kg diacutea dividido en dos o tres dosis
bull Sin embargo en pacientes con el siacutendrome de Fanconi renal la indometacina puede tener un efecto perjudicial porque la produccioacuten local de PGs es estimulada como parte de los mecanismos compensatorios renales destinadas a preservar la TFG
bull La toxicidad croacutenica por indometacina en el intersticio renal es especialmente preocupante ya que las lesiones renales en cistinosis involucran predominantemente el compartimiento tuacutebulo intersticial
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
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Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
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Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
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Hasta 20-24 Septiembre 2016
Indometacinabull Otros efectos secundarios como disfuncioacuten de
trombocitos o quejas gastrointestinales suelen ser leves y no impiden el uso de indometacina en pacientes con cistinosis
bull Por estas razones actualmente no existe un consenso sobre el uso de este faacutermaco en la cistinosis nefropaacutetica
bull La mayoriacutea de los centros que utilizan la indometacina en lactantes con suspender el tratamiento cistinosis nefropaacutetica cuando los pacientes se hacen mayores
bull El uso concomitante con IECA o ARA II se debe evitar
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
I ECAbull Los datos limitados sugieren que los IECA tambieacuten puede
disminuir la albuminuria y retrasar la progresioacuten de la insuficiencia renal en la cistinosis nefropaacutetica
bull Sin embargo no hay evidencia firme actualmente existe que apoya el uso sistemaacutetico de estos agentes en pacientes con cistinosis
bull Por otra parte IECA y ARA II pueden reducir la perfusioacuten renal que por lo general ya se redujo en nintildeos con peacuterdidas de agua y sal graves secundarias al siacutendrome de Fanconi renal
bull Por lo tanto IECA y ARA II deben utilizarse con precaucioacuten en la cistinosis nefropaacutetica
bull Siempre se debe evitar las dosis altas y las dosis deben reducirse o detenerse cuando hace calor
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
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Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
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Hasta 20-24 Septiembre 2016
Perspectivas de futuro
Cisteamina con Formulacioacuten de liberacioacuten retardada aprobada por el ldquoFDArdquo desde abril de 2013 para tomada a cada 12 horas ninotildes ge 6 antildeosde edad(PROCYSBI trade)
Langman CB et al 2012
Perspectivas de futuro
Solucioacuten oftaacutelmica decisteamina 044 esta aprobada por el FDA
(CYSTARAN trade ) desde octobre de 2012
Solucioacuten oftaacutelmicabull La mayoriacutea de los pacientes se aplican gotas de
ojo de cisteamina cuatro a seis veces por diacutea en lugar de 6-10 veces al diacutea en parte debido a que causan ardor de ojos debido a la baja pH de la solucioacuten
bull Ademaacutes el tiol libre puede oxidar la cistamina a temperatura ambiente por lo que se recomienda almacenar aliacutecuotas congeladas
bull Una formulacioacuten de gel 055 (Cystadropsreg) tambieacuten se ha desarrollado
Emma F et al Nephrol Dial Transplant (2014) 29 iv87ndashiv94
Perspectivas de futuro
Disponibilidad mundial de los recursos de diagnoacutestico y tratamiento
Una comprensioacuten maacutes profunda de la patogeacutenesis de la cistinosis nefropaacutetica puede proporcionar nuevas estrategias para prevenir o mejorar la lesioacuten renal en la cistinosis nefropaacutetica
Bertholet-Thomas A ET AL NEJM 2014
Datos demograacuteficos de los pacientes brasilentildeos incluidos en la cistinosis Estudio Multiceacutentrico de Brasil en 2008
Group 2 Cysteamine initiation lt 2 yrs age
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
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La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
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timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
Thank you
Hasta 20-24 Septiembre 2016
Nuacutemero de pacientes con cisteamina incluido en el Studio Multicentrico Brasilentildeo
Estado de la funcioacuten renal Estudio multiceacutentricobrasilentildeo 2008
Vaisbich MH Koch VHNephron Clin Pract 2010114(1)c12-8
Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
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Determinacioacuten del contenido de cistina leucocitariabull 1 Preparacioacuten del ldquoPelletrdquo
bull httpmedicineucsdeducystinosiscystinehtml bull 2 Determinacioacuten de Cistina
bull modificado a partir de Graaf-Hess A et al ClinicalChemistry 1999 45 2224-2228
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
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Hasta 20-24 Septiembre 2016
Estudio Brasilentildeo Cistinosis (nmol media cistina mg de proteiacutena) - respuesta a la terapia com cisteamina
timeArch Latin Nefr Ped 20022(3)130-136
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
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Hasta 20-24 Septiembre 2016
CisteaminaDosis y Efectos Secundarios
Iniciacioacuten a dosis bajas con aumento gradual de a 13g m2 (45-60mg kg diacutea cuatro veces al diacutea)
El trabajo en equipo multidisciplinario Reuniones de apoyo familiar La atencioacuten a los siacutentomas gastrointestinales Hemograma pruebas de funcioacuten hepaacutetica Efectos secundarios observados Leucopenia reversible 2 ptsIntolerancia GI 2 pts
ICr - HC - FMUSP
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
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Hasta 20-24 Septiembre 2016
La terapia celular para la cistinosis
Ratones (CTNS (- -)) Trasplante de meacutedula oacutesea conduce a una importante
reduccioacuten del contenido de cistina en todos los tejidos ensayados con una atenuacioacuten significativa del desarrollo y la progresioacuten de la lesioacuten renal y la reduccioacuten en el nuacutemero de ratones con cristales de cistina corneales
Estos cambios se correlacionaron con el injerto de ceacutelulas de donantes de meacutedula oacutesea que producen un transportador de cistina funcional en los tejidos analizados
El trasplante de ceacutelulas madre hematopoieacuteticas de ratoacuten tuve el mismo efecto terapeacuteutico en este modelo lo cual es importante como estas ceacutelulas pueden ser faacutecilmente aisladas de la sangre perifeacuterica en los seres humanos
Syres et al2009
La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
Gahl 2007)
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La transferencia de genes puede ser preventiva pero no curativa para un trastorno del transporte lisosomal
Hippert C et al 2008 por primera vez demostroacute transferencia de gen CTNS por vectores virales para las liacuteneas celulares de fibroblastos CTNS Humano (- -) y cultivos de hepatocitos Ctnsmurino (- -)
In vitro se demostroacute una reduccioacuten de almacenamiento de cistina mediante transferencia geacutenica Eficiencia de la correccioacuten fue dependiente de la edad hepatocitos de ratones joacutevenes (lt = 3 meses de edad) respondieron mejor que de mayores (gt = 5 meses de edad)
En vivo a corto plazo (1 semana) y largo plazo (4 semanas) la transduccioacuten de CTNS reducio significativamente los niveles hepaacuteticasde cistina en los ratones Ctns (- -) joacutevenes
La transferencia de genes es factible para la correccioacuten de transporte lisosomal defectuoso pero en el caso de la cistinosis podriacutea ser preventivo pero no curativa en algunos tejidos
Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
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Cisteamina y Teratogenicidad
En ratas la cisteamina oral en dosis altas afecta el desarrollo fetal (Beckman DA et al 1998)
La teratogenicidad de cisteaminaadministrada por viacutea oral no se ha determinado en los seres humanos
Pacientes cistinoacuteticas que planean concebir deberiacutean estar fuera de la terapia cisteaminaoral hasta despueacutes del embarazo (Nesterova y
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