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P. Mathurin
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CO-INFECTION CO-INFECTION VIRALEVIRALE
P MathurinHôpital Claude HuriezCHRU Lille
05
101520253035404550
AgHBs 6 H AgHBe 6 H AgHBs 9 H AgHBe 9 H
Control
Plasmid core VHC
Shih CM et al, J Virology 1993
Effet in vitro de la capside sur la Effet in vitro de la capside sur la réplication virale Bréplication virale B
CotransfectionCotransfection
Shütler CG et al, J Hepatol 2002
Effet in vitro de la capside sur la Effet in vitro de la capside sur la réplication virale Bréplication virale B
00,20,40,60,8
11,21,41,61,8
2
HBV Enhancer 1 HBV Enhancer 2
Control
Plasmid coreVHC
Évolution de la réplication virale chez les Évolution de la réplication virale chez les coinfectés VHC-VHB en phase aiguëcoinfectés VHC-VHB en phase aiguë
Données controverséesDonnées controversées
Coppola et al, Clinical Infectious Disease 2003
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
J5 J30 J45 J180
ADN VHB
HCV RNA
Ag HBS + + - -+ + - -Ac HCV - - - +- - - +
Chulanov VP et al, J Med Viol 2003
Évolution de la réplication virale chez les Évolution de la réplication virale chez les coinfectés VHC-VHB en phase aiguëcoinfectés VHC-VHB en phase aiguë
Données controverséesDonnées controversées
0
1
2
3
4
5
6
7
8
ADN J5 ADNJ30
ADNJ45
ADNJ180
MonoinfectionVHBCo-infection B-C-D
p < 0,02
Aucun différence significative entre patients HBV + et HBV+HCV+
La Co-infection virale B La Co-infection virale B le risque de passage à le risque de passage à la chronicité HCVla chronicité HCV
Facteurs de risque indépendants de guérison spontanée de l’infection virale C:
- alcool OR= 0,52; 95 % IC: 0,31-0,86; p =0,006- HIV OR= 0,37; 95 % IC: 0,16-0,83; p =0,02- HBV OR= 5; 95 % IC: 1,26-28,6; p =0,008
Piasecki R et al, Hepatology 2004
La Co-infection virale C La Co-infection virale C de clairance de clairance spontanée de l’Ag HBsspontanée de l’Ag HBs
Sheen IS et al, J Infect Disease 1994
0,4%
2%
0,6%
2%
Incidence annuelleélimination Ag Hbs
HBV+
HCV+HBV+
HBV+HDV+
HBV+HCV+HDV+
Influence de la co-infection sur la réponse Influence de la co-infection sur la réponse immunitaireimmunitaire
Chez les co-infectés B+C+- Pas de prolifération de PMC en présence d’antigènes
virus B- prolifération PMC en présence d’antigènes virus C
Ces données suggèrent un rôle dominant du virus C dans la co-infection
Tsai SL et al, Hepatology 1995
Inhibition de la réplication virale chez les porteurs Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHDchroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens
54,0%
35,7%
12%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
ADN décelable
HBV+
HBV+HCV +
HBV+HCV+HDV +
p < 0,0001
Sagnelli E et al, Hepatology 2000
Inhibition de la réplication virale chez les porteurs Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHDchroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens
90,7%
65,2%
30%
0%10%
20%30%40%50%
60%70%80%90%
100%
ARN VHC décelable
HCV+
HBV+HCV +
HBV+HCV+HDV +
p < 0,0001
Sagnelli E et al, Hepatology 2000
7,0
4,94,4 5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
ADN virus B en Log
HBV+
HBV+HCV +
HBV+HDV +
HBV+HCV+HDV +
Jardi R et al, Hepatology 2001
Inhibition de la réplication virale chez les porteurs Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHDchroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens
17
7
1,9
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Virémie C (10 6)
HCV
HBV+HCV +
HBV+HCV+HDV +
Jardi R et al, Hepatology 2001
Inhibition de la réplication virale chez les porteurs Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHDchroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens
Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infectionDonnées chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens
p < 0,0001
Sagnelli E et al, Hepatology 2000
22% 26%
40% 38%
68%
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
% Fibrose sévère
HCV+
HBV+
HCV+HBV+
HBV+HDV+
HBV+HCV+HDV+
Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infectionInfluence délétère de la surinfection CInfluence délétère de la surinfection C
34%
10%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
% décompensation % décès
%décompensation
% décès
Liaw FL et al, gastroenterology 2004
Distribution of genotypes
14% 14%
43%
51%
7%9%
29%
18%
7% 8%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Multiple infected group Matched HCV group
1a
1b2a
3aOthers
Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infectionDonnées chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens
Mathurin P et al, J Viral Hep 2000
Patients with multipleinfection
Patients with HCV infectionalone
No of patients 50 50Patients with triple infection 16 0Patients with dual infection 34 0No of males/females 42/8 42/8Age Median (95 % CI) 43 (95% CI: 39-46) 40 (95% CI:37-46)Activity score meanSD (range)median (95% CI)
1.320.88 (0-3)1 (95% CI 1-2)
1.40.7 (0-3)1 (95% CI 1-2)
Fibrosis score meanSD (range)median (95% CI)
2.51.32 (0-4)2 (95% CI : 2-3)b
1.880.98 (0-4)2 (95% CI : 2-2)
No of Cirrhosis 14/40c 4/50Positive PCR 23/48d 45/46HCV viremia meanSD (range)Median (95% CI)
34.676.6 (0-301)0 (95% CI :0-6)e
85.29108 (0-410)29 (95% CI : 15-78)
Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000
Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infectionDonnées chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens
Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infectionDonnées chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens
Patients with dual infection Patients with HCV infectionalone
No of patients 34 34Fibrosis meanSD (range)score median (95% CI)
2.181.31 (0-4)2 (95% CI : 1-3)
1.791.07 (0-4)2 (95% CI : 1-2)
No of Cirrhosis 7/28a 3/34ALT (upper the limit) meanSD 3.65.2 31.7HBV DNA meanSD (range)median (95% CI)
125.7407.9 (0-2000)0 (0-8)
Patients with HBe Ag or detectableDNA*
14/33
HCV RNA detected by amplicorPCR**
19/32 b 33/34
HCV viremia Median (95% CI) 51.590.6 (0-301)7.5 (95% CI :0-30) c
92.7120. (0-410)26.1 (95% CI : 9.3-111)
Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000
Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infectionDonnées chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens
Patients with triple infection Patients with HCV infectionalone
No of patients 16 16No of males/females 14/2 14/2Age Median (95 % CI) 40.5 (28-46) 39 (30-44)Activity score meanSD (range)median (95% CI)
1.80.79 (1-3)2 (95% CI 1-3)b
1.130.62 (0-2)1 (95% CI 1-1)
Fibrosis score median (95% CI) 3.31.05 (1-4)4 (95% CI : 2-4)c
2.130.8 (1-4)2 (95% CI : 2-2)
No of Cirrhosis 7/12d 1/16PCR HDV 11/11HCV RNA detected by amplicor PCR 2/16 e 13/13HCV viremia meanSD (range)Median (95% CI)
310.6 (0-42)0 (95% CI :0-0) f (p<0.0001)
66.466.3 (2-214)54.7 (95% CI : 2.5-87.3)
Patients with triple infection Patients with HCV infectionalone
No of patients 16 16No of males/females 14/2 14/2Age Median (95 % CI) 40.5 (28-46) 39 (30-44)Activity score meanSD (range)median (95% CI)
1.80.79 (1-3)2 (95% CI 1-3)b
1.130.62 (0-2)1 (95% CI 1-1)
Fibrosis score median (95% CI) 3.31.05 (1-4)4 (95% CI : 2-4)c
2.130.8 (1-4)2 (95% CI : 2-2)
No of Cirrhosis 7/12d 1/16PCR HDV 11/11HCV RNA detected by amplicor PCR 2/16 e 13/13HCV viremia meanSD (range)Median (95% CI)
310.6 (0-42)0 (95% CI :0-0) f (p<0.0001)
66.466.3 (2-214)54.7 (95% CI : 2.5-87.3)
Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000
Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infectionInfluence délétère de la surinfection CInfluence délétère de la surinfection C
Liaw FL et al, gastroenterology 2004
Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infectionInfluence délétère de la surinfection CInfluence délétère de la surinfection C
Liaw FL et al, Gastroenterology 2004
Influence délétère de la co-infection sur évolution Influence délétère de la co-infection sur évolution porteurs chroniques après élimination Ag HBs porteurs chroniques après élimination Ag HBs
0%
12%
0%
4%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
% ALAT élevé % cirrhose
HBV+Coinfectés
Chen YC et al, Gastroenterology 2002
La co-infection augmente le risque de mortalité La co-infection augmente le risque de mortalité hépatiquehépatique
Amin J et al, Lancet 2006
Salmon-Ceron et al, J Hepatol 2005
La co-infection augmente le risque de mortalité La co-infection augmente le risque de mortalité hépatiquehépatique
Impact de la co-infection sur la réponse au Impact de la co-infection sur la réponse au traitement antiviraltraitement antiviral
E Villa, Am J Gastroenterol 2001
E Villa, Am J Gastroenterol 2001
Impact de la co-infection sur la réponse au Impact de la co-infection sur la réponse au traitement antiviraltraitement antiviral
Co-infection VHC-VHB (1)VHB n’a pas d’impact sur la réponse au traitement VHC
AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233
• Etude prospective ouverte multicentrique évaluant l’efficacité d’une bithérapie PEG-IFN-2a + RBV chez des co-infectés VHC-VHB comparée à un groupe contrôle mono-infecté VHC
– 207 génotype 1 (dont 97 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 1 000 à 1 200 mg/j (48 sem.)
– 114 génotype non 1 (dont 64 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 800 mg/j (24 sem.)
• Etude prospective ouverte multicentrique évaluant l’efficacité d’une bithérapie PEG-IFN-2a + RBV chez des co-infectés VHC-VHB comparée à un groupe contrôle mono-infecté VHC
– 207 génotype 1 (dont 97 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 1 000 à 1 200 mg/j (48 sem.)
– 114 génotype non 1 (dont 64 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 800 mg/j (24 sem.)
Réponse virologique en fin de traitement et en fin de suivi (RVS)en intention de traiter
Réponse virologique en fin de traitement et en fin de suivi (RVS)en intention de traiter
Pat
ien
ts (
%)
GénotypeCo-infection VHC-VHB Mono-infection VHC
Fin de traitement
RVS
85 88 8894
73
8677
88
0
20
40
60
80
100
1 Non-1 1 Non-1
Co-infection VHC-VHB (2) Impact du traitement sur la réplication VHB
Réponse VHB chez les malades ADN VHB + avant TTT
ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suivi
Détectablen = 68 (46,9 %)
Indétectablen = 47 (69,1 %)
Indétectablen = 38 (55,9 %)
Evolution de l’ADN du VHB sous PEG-IFN + RBV en fonction de l’ADN prétraitement
La réapparition de l’ADN du VHB chez les malades indétectables avant le traitement n’a jamais été associée à un rebond cytolytique important
Négativation de l’AgHBs chez 10% des malades traités
AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233
Rebond virologique chez les malades ADN VHB – avant TTT
ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suivi
Indétectablen = 77 (54,1 %)
Détectablen = 16 (20,8 %)
Détectablen = 17 (22 %)
• Étude de cohorte prospective milanaise
• 268 malades consécutifs suivis de 12 à 540 mois (222 en moyenne), 13 % perdus de vue
• IgM anti-VHD+ ou AgVHD hépatocytaire en immunofluorescence
• 76 % d’hommes, âge moyen 48 ans
• Origine : transfusion : 9 % ; IVDU : 13 % ; communautaire : 74 % ; sexuelle : 4 %
• AgHBe- : 92 % ; anti-VHC+ : 20 % ; anti-VIH+ : 5 % ; alcool > 40 g/j : 24 %
• Histologie (88 %) : hépatite légère/modérée 20 % ; sévère 55 % ; cirrhose 25 %
Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (1)(1)
AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé
Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (2)(2)
• Facteurs prédictifs de CHC – cirrhose (RR : 3,3) – réplication VHB (RR : 3,1)
• Facteurs prédictifs de décès– cirrhose (RR : 3,2)– infection VIH (RR : 21)
Malades sans décompensation Malades sans CHC
Mois
0,5
1
0 107 201 240 329
(%)
Mois
0,5
1
0 120 215 240 354
Mois
0,5
1
0 121 221 240 341 377
Survie
0,85
0,85
0,9
(%)
AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé
85 % à 20 ans90 % à 20 ans
85 % à 20 ans
53
(%)
• Essai prospectif contrôlé, randomisé évaluant l’efficacité virologique et
biochimique de trois schémas thérapeutiques
• 39 malades ARN-VHD+, ALAT élevées, VIH et VHC-, compensés
• Âge moyen 38 ans, 33 hommes, 34 anti-HBe+, ADN-VHB 5 log copies/ml
Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (1)(1)
AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé
• 14 patients déjà traités par IFN : randomisés pour lamivudine ou LAM + IFN
LAM 100 mg/j
IFN-2a 9 MU x 3/sem.
LAM seul
LAM + IFN
2 mois
12 mois
n = 17
n = 8
n= 14
Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (2)(2)
AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé
Fin de traitement (1 an) Six mois post-traitement
ARN-VHDnégatif
ALATnormales
Amélioration histologique
Aggravation histologique
ARN-VHDnégatif
ALAT normales
I LAM (n = 17)2/17
(12 %)3/17
(18 %) 3/17
(18 %) 7/17
(41 %) 2/17
(24 %) 4/17
(24 %)
II LAM + IFN (n = 14)
7/14(50 %)
9/14 (64 %)
7/14 (50 %)
0/14 (0 %)
5/14 (36 %)
3/14 (21 %)
III IFN (n = 8) *4/8
(50 %)5/8
(63 %)4/8
(50 %)0/8
(0 %)4/8
(50 %)4/8
(50 %)
* différence significative avec le bras lamivudine seule (p < 0,05, analyse en ITT)
• Prédicteurs de réponse biochimique « prolongée » : ALAT (RR : 19), IFN (RR : 18)
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
Étude randomisée, contrôlée, ouverte 91 patients hépatite B + delta
AASLD 2006 – D’après C. Yurdaydin et al., Ankara, Turquie, abstract 111 actualisé ;H. Wedemeyer et al., Hanovre, Allemagne, abstract 981 actualisé
PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + ADV 10 mg/j PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + placebo
ADV 10 mg/j R
48 semaines
Biopsie Biopsie
24 semaines suivi
Hépatite delta : traitement par PEG-IFNα-2a + adéfovirHépatite delta : traitement par PEG-IFNα-2a + adéfovir
4
3
2Début S24 S48 S72
Tit
re m
ed
ian
Ag
HB
s
(lo
g10
) IU
/ml
PEG +ADV versus PEG ; p = 0,03PEG +ADV versus ADV ; p < 0,001PEG versus ADV ; p = 0,05Tous PEG versus ADV ; p = 0,006
S48
AgHBsAgHBs
Début S24 S48
6
4
2
0
PEG-IFNα-2a + ADVPEG-IFNα-2a + placebo
ADV
AR
N-V
HD
(lo
g10
) c
op
ies
/ml
PEG + ADV versus PEG ; p = 0,72PEG + ADV versus ADV ; p = 0,008PEG versus ADV ; p = 0,005
S48
ARN deltaARN delta
* p < 0,001 versus à l’inclusion
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
Il existe un phénomène d’inhibition réciproque des différents virus chez les patients co-infectés
La réponse immunitaire tient un rôle dans ce phénomène (non observé chez les patients HIV + avec un faible taux de CD4)
L’inhibition de la réplication du virus B par le virus C a été clairement démontrée in vitro
CONCLUSIONSCONCLUSIONS
La co-infection semble augmenter le risque d’élimination d’1 des2 virus
A l’inverse, la surinfection chez les porteurs chroniques d’1 des virus est associée à une aggravation de l’histoire naturelle
La co-infection est associée à un risque de cirrhose chez les patientsayant éliminé spontanément le virus B
CONCLUSIONS CONCLUSIONS Chez les caucasiens il existe un phénomène de virus dominant: D>C>B
Ce phénomène n’est pas observé chez les asiatiquesMécanimes?- la relation réponse immunitaire en fonction de l’âge à contamination- la chronologie de contamination
CONCLUSIONS CONCLUSIONS
A l’inverse, la co-infection est associée à une progression plus rapide de la fibrose avec un risque de cirrhose
Peu d’impact sur l’efficacité du traitement anti-VHC
Le choix de la stratégie thérapeutique justifie d’une analyse virologique afin d’identifier le virus dominant