COIN 研究 (III 期 ) ： Cetuximab ± XELOX/FOLFOX

主要终点 : – OS 优效性（ K-ras 野生型患者）

Continuous* XELOX or FOLFOX Arm A

RFirst-line mCRC(n= 2445)

Arm B

Continuous XELOX or FOLFOX + cetuximab

Arm CIntermittent**XELOX or FOLFOX

MRC-sponsored study supported by Merck (109 UK/Irish Hospitals)

65% XELOX; 35% FOLFOX(patient/physician choice)

Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA)

COIN 试验： OS/PFS 无获益

Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502

COIN 试验：部分亚组 (FOLFOX,PS 0/1) 有获益

Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502

COIN 试验： CapeOx 化疗组毒性增加

Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502

COIN 试验：结论

Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502

Maughan 教授：在选用西妥昔单抗时要谨慎选择联合应用的化疗方案。新型的生物制剂需要与合适的基础化疗方案联合才能有临床获益。

COIN 研究中，西妥昔单抗联合含奥沙利铂的标准化疗方案(FOLFOX 或 XELOX) 未能达到主要研究终点， OS 和 PFS 均未显示优于单用化疗方案，这也许是 2010 年 NCCN 指南删除西妥昔单抗联合 XELOX 方案的原因。

7

NORDIC VII: FLOX ± 西妥昔单抗 III 期研究

持续性 FLOX (n=156)[KRAS WT=97]

间断性 FLOX + 西妥昔单抗 (n=184)

[KRAS WT=109]

持续性 FLOX + 西妥昔单抗 (n=194)

[KRAS WT=97]

既往未曾治疗的转移性结直肠癌患者

(n=566)R

A 组

B 组

C 组

Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20)

主要研究终点 PFS

次要研究终点 ORR, OS, QoL, 安全性等

NORDIC VII 研究 : ITT 患者 PFS 和OS

Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20)

0 6 12 18 24

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

OS

esti

mate

Time (months)

185 135 68 15194 143 59 12187 133 64 14

B vs A: HR=1.06; p=0.67C vs A: HR=1.03; p=0.79B vs A: HR=1.06; p=0.67C vs A: HR=1.03; p=0.79

A 组 ( 没有 cet); 中位 : 20.4 B 组 (cet); 中位 : 19.7 C 组 (cet); 中位 : 20.3

A 组 ( 没有 cet); 中位 : 7.9 B 组 (cet); 中位 : 8.3 C 组 (cet); 中位 : 7.3

PFS

esti

mate

0 12 24 36 48

185 124 46 15 9194 137 62 20 2187 120 37 12 2

Time (months)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

B vs A: HR=0.89; p=0.31B vs A: HR=0.89; p=0.31

PFS OS

NORDIC VII: 不同 KRAS 状态的 OS

Time (months)

0 12 24 36 48

Time (months)

Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20)

OS

esti

mate

OS

esti

mate

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

58 47 23 572 55 23 465 51 20 5

97 72 38 9 97 70 29 7 109 73 44 9

0 12 24 36 48

B vs A: HR=1.14; p=0.66C vs A: HR=1.08; p=0.67B vs A: HR=1.14; p=0.66C vs A: HR=1.08; p=0.67

KRAS WT KRAS MT

B vs A: HR=1.03; p=0.89C vs A: HR=1.04; p=0.84B vs A: HR=1.03; p=0.89C vs A: HR=1.04; p=0.84

A 组 ( 没有 cet); 中位 : 20.4 B 组 (cet); 中位 : 21.1 C 组 (cet); 中位 : 20.5

A 组 ( 没有 cet); 中位 : 22.0 B 组 (cet); 中位 : 20.1 C 组 (cet); 中位 : 21.4

KRAS 野生型患者使用西妥昔单抗治疗相对于化疗单用， OS 未见延长，数值上甚至缩短。

A 组 (no cet) B 组 (cet)

NORDIC VII: 不同 KRAS 状态的 PFS

Time (months)Time (months)

0 6 12 18 24

PFS

esti

mate

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0P

FS

esti

mate

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 6 12 18 24

58 41 12 6 372 55 26 11 2

97 70 29 9 6 97 65 34 9 0

KRAS WT KRAS MT

Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20)

组 A (no cet) 组 B (cet)

HR=1.07p=0.66

HR=0.71p=0.07

7.9 8.7 7.8 9.2

NORDIC VII: 分析与解读

研究表明西妥昔单抗联合 FLOX 治疗时，未获得额外的临床获益， KRAS 状态未能预测 西妥昔单抗联合 FLOX 治疗的疗效。

这是继 COIN 研究之后，第二个西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础方案的 III 期研究，研究依然未能达到主要终点。

NORDIC VII 研究提示转移性结直肠癌治疗中，奥沙利铂可能不是西妥昔单抗一个很好的联合药物。

Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20)

西妥昔单抗 帕尼单抗

CRYSTAL1 COIN2 NORDIC VII3 PRIME4

化疗 FOLFIRI XELOX/FOLFOX FLOX FOLFOX

n 666 729 566 656

OS, 月 HR

p 值

23.5 vs 20.0

0.796

0.0093

17.0 vs 17.9

1.038

0.68

19.7 vs 20.4

1.06

0.67

23.9 vs 19.7

0.830

0.07

PFS, 月 HR

p 值

9.9 vs 8.4

0.696

0.0012

8.6 vs 8.6

0.959

0.60

8.3 vs 7.9

0.89

0.31

9.6 vs 8.0

0.800

0.02

ORR (%)

p 值57 vs 40

<0.0001

64 vs 57

0.049

49 vs 41

0.15

55 vs 48

0.07

1. Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010; 2. Maughan, et al. ASCO 20103. Tveit, et al. ESMO 2010; 4. Douillard, et al. JCO 2010

NORDIC VII: 分析与解读 EGFR 抑制剂的一线疗效

肝 M 切除术后的辅助化疗： FOLFIRI 研究

2008 ASCO

结果： FOLFIRI 对比 FU/LV 未提高疗效

2008 ASCO

结果： FOLFIRI 对比 FU/LV 未提高疗效

2008 ASCO