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Coinfeccioacuten VIH-TBC
Dr Ricardo Illescas
Servicio de Medicina Interna ndash Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Maacutes del 80 de los Casos con VIHTBCEstaacuten en el Aacutefrica Subsahariana
Prevalencia del VIH en los Casos Nuevos de TBC
Control Global de la TBC ndash OMS 2011
De los Pacientes con VIH que Inicia
TAR en el Aacutefrica
bull 8 - 26 mueren en el primer antildeo
bull A menudo la causa es TBC diagnosticada o
no diagnosticada
Lawn SD et al AIDS 2008 22 1897 - 1908
Autopsias en Personas VIH(+) que Mueren en los Servicios de los Hospitales Africanos
Paiacutes Pacientes
con TAR
Nuacutemero de
autopsias
Muertes
debidas a
TBC
Costa de Marfil1 Ninguno 93 44
Kenya 2 Ninguno 75 51
Botswana 3 Ninguno 104 40
Sudaacutefrica4 Algunos 96 42
Sudaacutefrica5 Todos 25 76
1 Lucas et al BMJ 1994 308 1531-3 2 Rana et al JAIDS 2000 24 23-9 3 Ansari et al IJTLD 2002 6 55-63 4 Cohen et al PLoS Medicine 2010 7 e1000296 5 Wong et al XVIII Int AIDS Conference 2010
Tasas de Mortalidad en Pacientes VIH(+) con TBC Pulmonar BK(+) antes de la Era de la TARV
Paiacutes Recuento de CD4 en Pacientes
VIH(+)
Pacientes
VIH(-)
lt200 200-499 500 o gt
Costa de
Marfil
a los 6 meses1
10 4 3 ~1
Zaire a los 24
meses 2
67 22 8 lt 2
1 Ackah et al Lancet 1995 345 607-10 2 Perriens et al N Engl J Med 1995 332 779 ndash 84
CAMELIA
SAPIT
STRIDE
Oportunidad de Inicio de la TAR en Pacientes con VIHTBC
Estudio SAPIT
Las terapias concurrentes (integradas) para el VIH y la TBC reducen la mortalidad
Mejor sobrevida en pacientes con los recuentos de CD4 maacutes altos comparados con los recuentos maacutes bajos
Ensayos CAMELIA STRIDE y SAPIT
Comenzar la TAR dentro de las dos primeras semanas de la terapia anti-TBC puede reducir la mortalidad o las condiciones definidoras de SIDA
El beneficio se ve en aquellos con CD4lt50 celsmm3
Abdool Karim S et al (2010) NEJM 362 697 NEJM (2011) 365 ndash Blanc et al Havlir et al Abdool Karim et al
Efecto de la Oportunidad de la TAR Sobre la Mortalidad Seguacuten Recuento Basal de Ceacutelulas CD4 Estudio SAPIT
Abdool Karim S et al (2010) NEJM 362 697
2186
68622281
21137
Meses despueacutes de la randomizacioacuten
Su
pe
rviv
en
cia
100
090
070
080
095
085
075
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Despueacutes del tratamiento anti-TBCSegunda fase
del tratamiento
anti-TBC
Primera
fase del
tratamiento
anti-TBC
Brazo Secuencial
Brazo Integrado
Curva de sobrevida de Kaplan-Meier
Abdool Karim S et al 16th CROI Montreal Canada February 8-11 2009 Abst 36a
Efecto de la Oportunidad de la Terapia Antirretroviral en la Mortalidad
por TBC (CAMELIA) o la Progresioacuten a Muerte SIDA (STRIDE SAPIT)
34 darr p=0004
19 darr p=045
11 darr p=073
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Significant Reduction in DeathAIDS Among Those with TB and CD4 lt 50 CellsmicroL
34 darr p=0004
42 darr p=002
68 darr p=006
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Estudio Camelia en Camboya
Comenzar la TAR en las primeras
2-4 semanas reduce la muerte en los pacientes VIH(+) con TBC pulmonar especialmente si el
recuento de CD4 counts lt 50uL
El sindrome de reconstitucioacuten
inmune es maacutes frecuente en el grupo de Tx inmediato
Estudio Camelia
Dos Temas Importantes Relacionados a TAR en TBC
Meningitis TB
Postergar la TAR porque el SRI en el SNC es peligroso
TAR de Segunda Liacutenea (IPs)
bull No se puede usar Rifampicina
bull La Rifabutina (RFB) es segura y efectiva
bull IP + RFB es maacutes costoso hay que trabajar en la optimizacioacuten de los horarios del esquema Ideal Combinaciones fijas
Loeliger et al IJTLD 2011 16 6-15Torok et al CID 2011 52 1374-83
Incidence of Sub-Therapeutic Tuberculosis (TB)
Drug Concentrations and Associated Treatment Outcomes among Predominantly HIV-infected
TB Patients mdash Botswana 1997ndash2001Incidencia de Concentraciones Subterapeacuteuticas de las Drogas Anti-Tuberculosis y los
Desenlaces Asociados de los Tratamientos en los Pacientes con TBC Predominantemente VIH(+) en Botswana 1997-2001
Sekai Chideya MD MPH
Division of Tuberculosis Elimination
US Centers for Disease Control and Prevention
Clin Infect Dis 2009481685-1694
Definiciones Farmacocineacuteticas
Niveles sericos maacuteximos ldquoBajosrdquo (Cmax) seguacuten puntos de referencia
publicados previamente
bull Isoniazid lt 3 microgml
bull Rifampin lt 8 microgml
bull Ethambutol lt 2 microgml
bull Pyrazinamide lt 35 microgml
Peloquin CA et al Antimicrob Agents Chemother 1997 (41) 2670-9
Caracteriacutesticas de los Pacientes (N=225)
Caracteriacutesticas n
Sexo masculino 143 (64)
Mediana de la edad (rango) 32 years (18ndash87)
Infectados con VIH 155 (69)
Tomando TAR 0
Cavidades en la Rx de toacuterax 71 (32)
Mediana del CD4 (rango) 269 celsmicroL (1ndash1327)
Sin infeccioacuten por VIH
Infectados con el VIH
606 celsmicroL (234ndash1327)
189 celmicroL (1ndash984)
Mediana de los Valores de la Cmax (microgmL)
Droga
Sin infeccioacuten por
VIH
n=70
VIH(+)
CD4 ge 200
n=71
VIH(+)
CD4 lt 200
n=84
p
INH 41 (13ndash103) 42 (09ndash108) 43 (04ndash90) 08
RIF 46 (12ndash134) 57 (11ndash150) 44 (07ndash127) lt04
EMB 22 (10ndash72) 24 (08ndash51) 21 (04ndash69) 05
PZA 523 (299ndash844) 499 (294ndash108) 469 (258ndash119) lt04
Niveles Seacutericos ldquoBajosrdquo de las Drogas
Droga
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
INH 24 (35) 27 (39) 33 (39) 77
RIF 56 (82) 55 (80) 77 (93) 005
EMB 27 (39) 23 (33) 37 (45) 11
PZA 3 (4) 4 (6) 4 (5) 84
Desenlaces de las Terapias
Caracteriacutesticas
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
Desenlace pobre
de la terapia
766 (11) 867 (12) 2177 (27) 01
Fracaso 661 (10) 758 (12) 1161 (18) 04
Muerte durante
la terapia
166 (2) 167 (2) 1277 (16) lt001
Dos pacientes experimentaros ambas fallas fracaso de la terapia y luego muerte durante el tratamiento
Factores de Riesgo para los Desenlaces Pobre de la Terapia
VIH (+) 130 (17ndash988) 002 ----- 08
CD4 lt 200 30 (14ndash62) 003 32 (11ndash117) 03
PZA ldquobajardquo 54 (15ndash196) 005 77 (18ndash33) 003
Univariado Multivariado
Odds Ratio (95 CI) p Odds Ratio (95 CI) p
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Maacutes del 80 de los Casos con VIHTBCEstaacuten en el Aacutefrica Subsahariana
Prevalencia del VIH en los Casos Nuevos de TBC
Control Global de la TBC ndash OMS 2011
De los Pacientes con VIH que Inicia
TAR en el Aacutefrica
bull 8 - 26 mueren en el primer antildeo
bull A menudo la causa es TBC diagnosticada o
no diagnosticada
Lawn SD et al AIDS 2008 22 1897 - 1908
Autopsias en Personas VIH(+) que Mueren en los Servicios de los Hospitales Africanos
Paiacutes Pacientes
con TAR
Nuacutemero de
autopsias
Muertes
debidas a
TBC
Costa de Marfil1 Ninguno 93 44
Kenya 2 Ninguno 75 51
Botswana 3 Ninguno 104 40
Sudaacutefrica4 Algunos 96 42
Sudaacutefrica5 Todos 25 76
1 Lucas et al BMJ 1994 308 1531-3 2 Rana et al JAIDS 2000 24 23-9 3 Ansari et al IJTLD 2002 6 55-63 4 Cohen et al PLoS Medicine 2010 7 e1000296 5 Wong et al XVIII Int AIDS Conference 2010
Tasas de Mortalidad en Pacientes VIH(+) con TBC Pulmonar BK(+) antes de la Era de la TARV
Paiacutes Recuento de CD4 en Pacientes
VIH(+)
Pacientes
VIH(-)
lt200 200-499 500 o gt
Costa de
Marfil
a los 6 meses1
10 4 3 ~1
Zaire a los 24
meses 2
67 22 8 lt 2
1 Ackah et al Lancet 1995 345 607-10 2 Perriens et al N Engl J Med 1995 332 779 ndash 84
CAMELIA
SAPIT
STRIDE
Oportunidad de Inicio de la TAR en Pacientes con VIHTBC
Estudio SAPIT
Las terapias concurrentes (integradas) para el VIH y la TBC reducen la mortalidad
Mejor sobrevida en pacientes con los recuentos de CD4 maacutes altos comparados con los recuentos maacutes bajos
Ensayos CAMELIA STRIDE y SAPIT
Comenzar la TAR dentro de las dos primeras semanas de la terapia anti-TBC puede reducir la mortalidad o las condiciones definidoras de SIDA
El beneficio se ve en aquellos con CD4lt50 celsmm3
Abdool Karim S et al (2010) NEJM 362 697 NEJM (2011) 365 ndash Blanc et al Havlir et al Abdool Karim et al
Efecto de la Oportunidad de la TAR Sobre la Mortalidad Seguacuten Recuento Basal de Ceacutelulas CD4 Estudio SAPIT
Abdool Karim S et al (2010) NEJM 362 697
2186
68622281
21137
Meses despueacutes de la randomizacioacuten
Su
pe
rviv
en
cia
100
090
070
080
095
085
075
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Despueacutes del tratamiento anti-TBCSegunda fase
del tratamiento
anti-TBC
Primera
fase del
tratamiento
anti-TBC
Brazo Secuencial
Brazo Integrado
Curva de sobrevida de Kaplan-Meier
Abdool Karim S et al 16th CROI Montreal Canada February 8-11 2009 Abst 36a
Efecto de la Oportunidad de la Terapia Antirretroviral en la Mortalidad
por TBC (CAMELIA) o la Progresioacuten a Muerte SIDA (STRIDE SAPIT)
34 darr p=0004
19 darr p=045
11 darr p=073
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Significant Reduction in DeathAIDS Among Those with TB and CD4 lt 50 CellsmicroL
34 darr p=0004
42 darr p=002
68 darr p=006
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Estudio Camelia en Camboya
Comenzar la TAR en las primeras
2-4 semanas reduce la muerte en los pacientes VIH(+) con TBC pulmonar especialmente si el
recuento de CD4 counts lt 50uL
El sindrome de reconstitucioacuten
inmune es maacutes frecuente en el grupo de Tx inmediato
Estudio Camelia
Dos Temas Importantes Relacionados a TAR en TBC
Meningitis TB
Postergar la TAR porque el SRI en el SNC es peligroso
TAR de Segunda Liacutenea (IPs)
bull No se puede usar Rifampicina
bull La Rifabutina (RFB) es segura y efectiva
bull IP + RFB es maacutes costoso hay que trabajar en la optimizacioacuten de los horarios del esquema Ideal Combinaciones fijas
Loeliger et al IJTLD 2011 16 6-15Torok et al CID 2011 52 1374-83
Incidence of Sub-Therapeutic Tuberculosis (TB)
Drug Concentrations and Associated Treatment Outcomes among Predominantly HIV-infected
TB Patients mdash Botswana 1997ndash2001Incidencia de Concentraciones Subterapeacuteuticas de las Drogas Anti-Tuberculosis y los
Desenlaces Asociados de los Tratamientos en los Pacientes con TBC Predominantemente VIH(+) en Botswana 1997-2001
Sekai Chideya MD MPH
Division of Tuberculosis Elimination
US Centers for Disease Control and Prevention
Clin Infect Dis 2009481685-1694
Definiciones Farmacocineacuteticas
Niveles sericos maacuteximos ldquoBajosrdquo (Cmax) seguacuten puntos de referencia
publicados previamente
bull Isoniazid lt 3 microgml
bull Rifampin lt 8 microgml
bull Ethambutol lt 2 microgml
bull Pyrazinamide lt 35 microgml
Peloquin CA et al Antimicrob Agents Chemother 1997 (41) 2670-9
Caracteriacutesticas de los Pacientes (N=225)
Caracteriacutesticas n
Sexo masculino 143 (64)
Mediana de la edad (rango) 32 years (18ndash87)
Infectados con VIH 155 (69)
Tomando TAR 0
Cavidades en la Rx de toacuterax 71 (32)
Mediana del CD4 (rango) 269 celsmicroL (1ndash1327)
Sin infeccioacuten por VIH
Infectados con el VIH
606 celsmicroL (234ndash1327)
189 celmicroL (1ndash984)
Mediana de los Valores de la Cmax (microgmL)
Droga
Sin infeccioacuten por
VIH
n=70
VIH(+)
CD4 ge 200
n=71
VIH(+)
CD4 lt 200
n=84
p
INH 41 (13ndash103) 42 (09ndash108) 43 (04ndash90) 08
RIF 46 (12ndash134) 57 (11ndash150) 44 (07ndash127) lt04
EMB 22 (10ndash72) 24 (08ndash51) 21 (04ndash69) 05
PZA 523 (299ndash844) 499 (294ndash108) 469 (258ndash119) lt04
Niveles Seacutericos ldquoBajosrdquo de las Drogas
Droga
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
INH 24 (35) 27 (39) 33 (39) 77
RIF 56 (82) 55 (80) 77 (93) 005
EMB 27 (39) 23 (33) 37 (45) 11
PZA 3 (4) 4 (6) 4 (5) 84
Desenlaces de las Terapias
Caracteriacutesticas
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
Desenlace pobre
de la terapia
766 (11) 867 (12) 2177 (27) 01
Fracaso 661 (10) 758 (12) 1161 (18) 04
Muerte durante
la terapia
166 (2) 167 (2) 1277 (16) lt001
Dos pacientes experimentaros ambas fallas fracaso de la terapia y luego muerte durante el tratamiento
Factores de Riesgo para los Desenlaces Pobre de la Terapia
VIH (+) 130 (17ndash988) 002 ----- 08
CD4 lt 200 30 (14ndash62) 003 32 (11ndash117) 03
PZA ldquobajardquo 54 (15ndash196) 005 77 (18ndash33) 003
Univariado Multivariado
Odds Ratio (95 CI) p Odds Ratio (95 CI) p
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
De los Pacientes con VIH que Inicia
TAR en el Aacutefrica
bull 8 - 26 mueren en el primer antildeo
bull A menudo la causa es TBC diagnosticada o
no diagnosticada
Lawn SD et al AIDS 2008 22 1897 - 1908
Autopsias en Personas VIH(+) que Mueren en los Servicios de los Hospitales Africanos
Paiacutes Pacientes
con TAR
Nuacutemero de
autopsias
Muertes
debidas a
TBC
Costa de Marfil1 Ninguno 93 44
Kenya 2 Ninguno 75 51
Botswana 3 Ninguno 104 40
Sudaacutefrica4 Algunos 96 42
Sudaacutefrica5 Todos 25 76
1 Lucas et al BMJ 1994 308 1531-3 2 Rana et al JAIDS 2000 24 23-9 3 Ansari et al IJTLD 2002 6 55-63 4 Cohen et al PLoS Medicine 2010 7 e1000296 5 Wong et al XVIII Int AIDS Conference 2010
Tasas de Mortalidad en Pacientes VIH(+) con TBC Pulmonar BK(+) antes de la Era de la TARV
Paiacutes Recuento de CD4 en Pacientes
VIH(+)
Pacientes
VIH(-)
lt200 200-499 500 o gt
Costa de
Marfil
a los 6 meses1
10 4 3 ~1
Zaire a los 24
meses 2
67 22 8 lt 2
1 Ackah et al Lancet 1995 345 607-10 2 Perriens et al N Engl J Med 1995 332 779 ndash 84
CAMELIA
SAPIT
STRIDE
Oportunidad de Inicio de la TAR en Pacientes con VIHTBC
Estudio SAPIT
Las terapias concurrentes (integradas) para el VIH y la TBC reducen la mortalidad
Mejor sobrevida en pacientes con los recuentos de CD4 maacutes altos comparados con los recuentos maacutes bajos
Ensayos CAMELIA STRIDE y SAPIT
Comenzar la TAR dentro de las dos primeras semanas de la terapia anti-TBC puede reducir la mortalidad o las condiciones definidoras de SIDA
El beneficio se ve en aquellos con CD4lt50 celsmm3
Abdool Karim S et al (2010) NEJM 362 697 NEJM (2011) 365 ndash Blanc et al Havlir et al Abdool Karim et al
Efecto de la Oportunidad de la TAR Sobre la Mortalidad Seguacuten Recuento Basal de Ceacutelulas CD4 Estudio SAPIT
Abdool Karim S et al (2010) NEJM 362 697
2186
68622281
21137
Meses despueacutes de la randomizacioacuten
Su
pe
rviv
en
cia
100
090
070
080
095
085
075
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Despueacutes del tratamiento anti-TBCSegunda fase
del tratamiento
anti-TBC
Primera
fase del
tratamiento
anti-TBC
Brazo Secuencial
Brazo Integrado
Curva de sobrevida de Kaplan-Meier
Abdool Karim S et al 16th CROI Montreal Canada February 8-11 2009 Abst 36a
Efecto de la Oportunidad de la Terapia Antirretroviral en la Mortalidad
por TBC (CAMELIA) o la Progresioacuten a Muerte SIDA (STRIDE SAPIT)
34 darr p=0004
19 darr p=045
11 darr p=073
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Significant Reduction in DeathAIDS Among Those with TB and CD4 lt 50 CellsmicroL
34 darr p=0004
42 darr p=002
68 darr p=006
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Estudio Camelia en Camboya
Comenzar la TAR en las primeras
2-4 semanas reduce la muerte en los pacientes VIH(+) con TBC pulmonar especialmente si el
recuento de CD4 counts lt 50uL
El sindrome de reconstitucioacuten
inmune es maacutes frecuente en el grupo de Tx inmediato
Estudio Camelia
Dos Temas Importantes Relacionados a TAR en TBC
Meningitis TB
Postergar la TAR porque el SRI en el SNC es peligroso
TAR de Segunda Liacutenea (IPs)
bull No se puede usar Rifampicina
bull La Rifabutina (RFB) es segura y efectiva
bull IP + RFB es maacutes costoso hay que trabajar en la optimizacioacuten de los horarios del esquema Ideal Combinaciones fijas
Loeliger et al IJTLD 2011 16 6-15Torok et al CID 2011 52 1374-83
Incidence of Sub-Therapeutic Tuberculosis (TB)
Drug Concentrations and Associated Treatment Outcomes among Predominantly HIV-infected
TB Patients mdash Botswana 1997ndash2001Incidencia de Concentraciones Subterapeacuteuticas de las Drogas Anti-Tuberculosis y los
Desenlaces Asociados de los Tratamientos en los Pacientes con TBC Predominantemente VIH(+) en Botswana 1997-2001
Sekai Chideya MD MPH
Division of Tuberculosis Elimination
US Centers for Disease Control and Prevention
Clin Infect Dis 2009481685-1694
Definiciones Farmacocineacuteticas
Niveles sericos maacuteximos ldquoBajosrdquo (Cmax) seguacuten puntos de referencia
publicados previamente
bull Isoniazid lt 3 microgml
bull Rifampin lt 8 microgml
bull Ethambutol lt 2 microgml
bull Pyrazinamide lt 35 microgml
Peloquin CA et al Antimicrob Agents Chemother 1997 (41) 2670-9
Caracteriacutesticas de los Pacientes (N=225)
Caracteriacutesticas n
Sexo masculino 143 (64)
Mediana de la edad (rango) 32 years (18ndash87)
Infectados con VIH 155 (69)
Tomando TAR 0
Cavidades en la Rx de toacuterax 71 (32)
Mediana del CD4 (rango) 269 celsmicroL (1ndash1327)
Sin infeccioacuten por VIH
Infectados con el VIH
606 celsmicroL (234ndash1327)
189 celmicroL (1ndash984)
Mediana de los Valores de la Cmax (microgmL)
Droga
Sin infeccioacuten por
VIH
n=70
VIH(+)
CD4 ge 200
n=71
VIH(+)
CD4 lt 200
n=84
p
INH 41 (13ndash103) 42 (09ndash108) 43 (04ndash90) 08
RIF 46 (12ndash134) 57 (11ndash150) 44 (07ndash127) lt04
EMB 22 (10ndash72) 24 (08ndash51) 21 (04ndash69) 05
PZA 523 (299ndash844) 499 (294ndash108) 469 (258ndash119) lt04
Niveles Seacutericos ldquoBajosrdquo de las Drogas
Droga
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
INH 24 (35) 27 (39) 33 (39) 77
RIF 56 (82) 55 (80) 77 (93) 005
EMB 27 (39) 23 (33) 37 (45) 11
PZA 3 (4) 4 (6) 4 (5) 84
Desenlaces de las Terapias
Caracteriacutesticas
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
Desenlace pobre
de la terapia
766 (11) 867 (12) 2177 (27) 01
Fracaso 661 (10) 758 (12) 1161 (18) 04
Muerte durante
la terapia
166 (2) 167 (2) 1277 (16) lt001
Dos pacientes experimentaros ambas fallas fracaso de la terapia y luego muerte durante el tratamiento
Factores de Riesgo para los Desenlaces Pobre de la Terapia
VIH (+) 130 (17ndash988) 002 ----- 08
CD4 lt 200 30 (14ndash62) 003 32 (11ndash117) 03
PZA ldquobajardquo 54 (15ndash196) 005 77 (18ndash33) 003
Univariado Multivariado
Odds Ratio (95 CI) p Odds Ratio (95 CI) p
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Autopsias en Personas VIH(+) que Mueren en los Servicios de los Hospitales Africanos
Paiacutes Pacientes
con TAR
Nuacutemero de
autopsias
Muertes
debidas a
TBC
Costa de Marfil1 Ninguno 93 44
Kenya 2 Ninguno 75 51
Botswana 3 Ninguno 104 40
Sudaacutefrica4 Algunos 96 42
Sudaacutefrica5 Todos 25 76
1 Lucas et al BMJ 1994 308 1531-3 2 Rana et al JAIDS 2000 24 23-9 3 Ansari et al IJTLD 2002 6 55-63 4 Cohen et al PLoS Medicine 2010 7 e1000296 5 Wong et al XVIII Int AIDS Conference 2010
Tasas de Mortalidad en Pacientes VIH(+) con TBC Pulmonar BK(+) antes de la Era de la TARV
Paiacutes Recuento de CD4 en Pacientes
VIH(+)
Pacientes
VIH(-)
lt200 200-499 500 o gt
Costa de
Marfil
a los 6 meses1
10 4 3 ~1
Zaire a los 24
meses 2
67 22 8 lt 2
1 Ackah et al Lancet 1995 345 607-10 2 Perriens et al N Engl J Med 1995 332 779 ndash 84
CAMELIA
SAPIT
STRIDE
Oportunidad de Inicio de la TAR en Pacientes con VIHTBC
Estudio SAPIT
Las terapias concurrentes (integradas) para el VIH y la TBC reducen la mortalidad
Mejor sobrevida en pacientes con los recuentos de CD4 maacutes altos comparados con los recuentos maacutes bajos
Ensayos CAMELIA STRIDE y SAPIT
Comenzar la TAR dentro de las dos primeras semanas de la terapia anti-TBC puede reducir la mortalidad o las condiciones definidoras de SIDA
El beneficio se ve en aquellos con CD4lt50 celsmm3
Abdool Karim S et al (2010) NEJM 362 697 NEJM (2011) 365 ndash Blanc et al Havlir et al Abdool Karim et al
Efecto de la Oportunidad de la TAR Sobre la Mortalidad Seguacuten Recuento Basal de Ceacutelulas CD4 Estudio SAPIT
Abdool Karim S et al (2010) NEJM 362 697
2186
68622281
21137
Meses despueacutes de la randomizacioacuten
Su
pe
rviv
en
cia
100
090
070
080
095
085
075
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Despueacutes del tratamiento anti-TBCSegunda fase
del tratamiento
anti-TBC
Primera
fase del
tratamiento
anti-TBC
Brazo Secuencial
Brazo Integrado
Curva de sobrevida de Kaplan-Meier
Abdool Karim S et al 16th CROI Montreal Canada February 8-11 2009 Abst 36a
Efecto de la Oportunidad de la Terapia Antirretroviral en la Mortalidad
por TBC (CAMELIA) o la Progresioacuten a Muerte SIDA (STRIDE SAPIT)
34 darr p=0004
19 darr p=045
11 darr p=073
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Significant Reduction in DeathAIDS Among Those with TB and CD4 lt 50 CellsmicroL
34 darr p=0004
42 darr p=002
68 darr p=006
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Estudio Camelia en Camboya
Comenzar la TAR en las primeras
2-4 semanas reduce la muerte en los pacientes VIH(+) con TBC pulmonar especialmente si el
recuento de CD4 counts lt 50uL
El sindrome de reconstitucioacuten
inmune es maacutes frecuente en el grupo de Tx inmediato
Estudio Camelia
Dos Temas Importantes Relacionados a TAR en TBC
Meningitis TB
Postergar la TAR porque el SRI en el SNC es peligroso
TAR de Segunda Liacutenea (IPs)
bull No se puede usar Rifampicina
bull La Rifabutina (RFB) es segura y efectiva
bull IP + RFB es maacutes costoso hay que trabajar en la optimizacioacuten de los horarios del esquema Ideal Combinaciones fijas
Loeliger et al IJTLD 2011 16 6-15Torok et al CID 2011 52 1374-83
Incidence of Sub-Therapeutic Tuberculosis (TB)
Drug Concentrations and Associated Treatment Outcomes among Predominantly HIV-infected
TB Patients mdash Botswana 1997ndash2001Incidencia de Concentraciones Subterapeacuteuticas de las Drogas Anti-Tuberculosis y los
Desenlaces Asociados de los Tratamientos en los Pacientes con TBC Predominantemente VIH(+) en Botswana 1997-2001
Sekai Chideya MD MPH
Division of Tuberculosis Elimination
US Centers for Disease Control and Prevention
Clin Infect Dis 2009481685-1694
Definiciones Farmacocineacuteticas
Niveles sericos maacuteximos ldquoBajosrdquo (Cmax) seguacuten puntos de referencia
publicados previamente
bull Isoniazid lt 3 microgml
bull Rifampin lt 8 microgml
bull Ethambutol lt 2 microgml
bull Pyrazinamide lt 35 microgml
Peloquin CA et al Antimicrob Agents Chemother 1997 (41) 2670-9
Caracteriacutesticas de los Pacientes (N=225)
Caracteriacutesticas n
Sexo masculino 143 (64)
Mediana de la edad (rango) 32 years (18ndash87)
Infectados con VIH 155 (69)
Tomando TAR 0
Cavidades en la Rx de toacuterax 71 (32)
Mediana del CD4 (rango) 269 celsmicroL (1ndash1327)
Sin infeccioacuten por VIH
Infectados con el VIH
606 celsmicroL (234ndash1327)
189 celmicroL (1ndash984)
Mediana de los Valores de la Cmax (microgmL)
Droga
Sin infeccioacuten por
VIH
n=70
VIH(+)
CD4 ge 200
n=71
VIH(+)
CD4 lt 200
n=84
p
INH 41 (13ndash103) 42 (09ndash108) 43 (04ndash90) 08
RIF 46 (12ndash134) 57 (11ndash150) 44 (07ndash127) lt04
EMB 22 (10ndash72) 24 (08ndash51) 21 (04ndash69) 05
PZA 523 (299ndash844) 499 (294ndash108) 469 (258ndash119) lt04
Niveles Seacutericos ldquoBajosrdquo de las Drogas
Droga
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
INH 24 (35) 27 (39) 33 (39) 77
RIF 56 (82) 55 (80) 77 (93) 005
EMB 27 (39) 23 (33) 37 (45) 11
PZA 3 (4) 4 (6) 4 (5) 84
Desenlaces de las Terapias
Caracteriacutesticas
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
Desenlace pobre
de la terapia
766 (11) 867 (12) 2177 (27) 01
Fracaso 661 (10) 758 (12) 1161 (18) 04
Muerte durante
la terapia
166 (2) 167 (2) 1277 (16) lt001
Dos pacientes experimentaros ambas fallas fracaso de la terapia y luego muerte durante el tratamiento
Factores de Riesgo para los Desenlaces Pobre de la Terapia
VIH (+) 130 (17ndash988) 002 ----- 08
CD4 lt 200 30 (14ndash62) 003 32 (11ndash117) 03
PZA ldquobajardquo 54 (15ndash196) 005 77 (18ndash33) 003
Univariado Multivariado
Odds Ratio (95 CI) p Odds Ratio (95 CI) p
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Tasas de Mortalidad en Pacientes VIH(+) con TBC Pulmonar BK(+) antes de la Era de la TARV
Paiacutes Recuento de CD4 en Pacientes
VIH(+)
Pacientes
VIH(-)
lt200 200-499 500 o gt
Costa de
Marfil
a los 6 meses1
10 4 3 ~1
Zaire a los 24
meses 2
67 22 8 lt 2
1 Ackah et al Lancet 1995 345 607-10 2 Perriens et al N Engl J Med 1995 332 779 ndash 84
CAMELIA
SAPIT
STRIDE
Oportunidad de Inicio de la TAR en Pacientes con VIHTBC
Estudio SAPIT
Las terapias concurrentes (integradas) para el VIH y la TBC reducen la mortalidad
Mejor sobrevida en pacientes con los recuentos de CD4 maacutes altos comparados con los recuentos maacutes bajos
Ensayos CAMELIA STRIDE y SAPIT
Comenzar la TAR dentro de las dos primeras semanas de la terapia anti-TBC puede reducir la mortalidad o las condiciones definidoras de SIDA
El beneficio se ve en aquellos con CD4lt50 celsmm3
Abdool Karim S et al (2010) NEJM 362 697 NEJM (2011) 365 ndash Blanc et al Havlir et al Abdool Karim et al
Efecto de la Oportunidad de la TAR Sobre la Mortalidad Seguacuten Recuento Basal de Ceacutelulas CD4 Estudio SAPIT
Abdool Karim S et al (2010) NEJM 362 697
2186
68622281
21137
Meses despueacutes de la randomizacioacuten
Su
pe
rviv
en
cia
100
090
070
080
095
085
075
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Despueacutes del tratamiento anti-TBCSegunda fase
del tratamiento
anti-TBC
Primera
fase del
tratamiento
anti-TBC
Brazo Secuencial
Brazo Integrado
Curva de sobrevida de Kaplan-Meier
Abdool Karim S et al 16th CROI Montreal Canada February 8-11 2009 Abst 36a
Efecto de la Oportunidad de la Terapia Antirretroviral en la Mortalidad
por TBC (CAMELIA) o la Progresioacuten a Muerte SIDA (STRIDE SAPIT)
34 darr p=0004
19 darr p=045
11 darr p=073
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Significant Reduction in DeathAIDS Among Those with TB and CD4 lt 50 CellsmicroL
34 darr p=0004
42 darr p=002
68 darr p=006
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Estudio Camelia en Camboya
Comenzar la TAR en las primeras
2-4 semanas reduce la muerte en los pacientes VIH(+) con TBC pulmonar especialmente si el
recuento de CD4 counts lt 50uL
El sindrome de reconstitucioacuten
inmune es maacutes frecuente en el grupo de Tx inmediato
Estudio Camelia
Dos Temas Importantes Relacionados a TAR en TBC
Meningitis TB
Postergar la TAR porque el SRI en el SNC es peligroso
TAR de Segunda Liacutenea (IPs)
bull No se puede usar Rifampicina
bull La Rifabutina (RFB) es segura y efectiva
bull IP + RFB es maacutes costoso hay que trabajar en la optimizacioacuten de los horarios del esquema Ideal Combinaciones fijas
Loeliger et al IJTLD 2011 16 6-15Torok et al CID 2011 52 1374-83
Incidence of Sub-Therapeutic Tuberculosis (TB)
Drug Concentrations and Associated Treatment Outcomes among Predominantly HIV-infected
TB Patients mdash Botswana 1997ndash2001Incidencia de Concentraciones Subterapeacuteuticas de las Drogas Anti-Tuberculosis y los
Desenlaces Asociados de los Tratamientos en los Pacientes con TBC Predominantemente VIH(+) en Botswana 1997-2001
Sekai Chideya MD MPH
Division of Tuberculosis Elimination
US Centers for Disease Control and Prevention
Clin Infect Dis 2009481685-1694
Definiciones Farmacocineacuteticas
Niveles sericos maacuteximos ldquoBajosrdquo (Cmax) seguacuten puntos de referencia
publicados previamente
bull Isoniazid lt 3 microgml
bull Rifampin lt 8 microgml
bull Ethambutol lt 2 microgml
bull Pyrazinamide lt 35 microgml
Peloquin CA et al Antimicrob Agents Chemother 1997 (41) 2670-9
Caracteriacutesticas de los Pacientes (N=225)
Caracteriacutesticas n
Sexo masculino 143 (64)
Mediana de la edad (rango) 32 years (18ndash87)
Infectados con VIH 155 (69)
Tomando TAR 0
Cavidades en la Rx de toacuterax 71 (32)
Mediana del CD4 (rango) 269 celsmicroL (1ndash1327)
Sin infeccioacuten por VIH
Infectados con el VIH
606 celsmicroL (234ndash1327)
189 celmicroL (1ndash984)
Mediana de los Valores de la Cmax (microgmL)
Droga
Sin infeccioacuten por
VIH
n=70
VIH(+)
CD4 ge 200
n=71
VIH(+)
CD4 lt 200
n=84
p
INH 41 (13ndash103) 42 (09ndash108) 43 (04ndash90) 08
RIF 46 (12ndash134) 57 (11ndash150) 44 (07ndash127) lt04
EMB 22 (10ndash72) 24 (08ndash51) 21 (04ndash69) 05
PZA 523 (299ndash844) 499 (294ndash108) 469 (258ndash119) lt04
Niveles Seacutericos ldquoBajosrdquo de las Drogas
Droga
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
INH 24 (35) 27 (39) 33 (39) 77
RIF 56 (82) 55 (80) 77 (93) 005
EMB 27 (39) 23 (33) 37 (45) 11
PZA 3 (4) 4 (6) 4 (5) 84
Desenlaces de las Terapias
Caracteriacutesticas
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
Desenlace pobre
de la terapia
766 (11) 867 (12) 2177 (27) 01
Fracaso 661 (10) 758 (12) 1161 (18) 04
Muerte durante
la terapia
166 (2) 167 (2) 1277 (16) lt001
Dos pacientes experimentaros ambas fallas fracaso de la terapia y luego muerte durante el tratamiento
Factores de Riesgo para los Desenlaces Pobre de la Terapia
VIH (+) 130 (17ndash988) 002 ----- 08
CD4 lt 200 30 (14ndash62) 003 32 (11ndash117) 03
PZA ldquobajardquo 54 (15ndash196) 005 77 (18ndash33) 003
Univariado Multivariado
Odds Ratio (95 CI) p Odds Ratio (95 CI) p
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
CAMELIA
SAPIT
STRIDE
Oportunidad de Inicio de la TAR en Pacientes con VIHTBC
Estudio SAPIT
Las terapias concurrentes (integradas) para el VIH y la TBC reducen la mortalidad
Mejor sobrevida en pacientes con los recuentos de CD4 maacutes altos comparados con los recuentos maacutes bajos
Ensayos CAMELIA STRIDE y SAPIT
Comenzar la TAR dentro de las dos primeras semanas de la terapia anti-TBC puede reducir la mortalidad o las condiciones definidoras de SIDA
El beneficio se ve en aquellos con CD4lt50 celsmm3
Abdool Karim S et al (2010) NEJM 362 697 NEJM (2011) 365 ndash Blanc et al Havlir et al Abdool Karim et al
Efecto de la Oportunidad de la TAR Sobre la Mortalidad Seguacuten Recuento Basal de Ceacutelulas CD4 Estudio SAPIT
Abdool Karim S et al (2010) NEJM 362 697
2186
68622281
21137
Meses despueacutes de la randomizacioacuten
Su
pe
rviv
en
cia
100
090
070
080
095
085
075
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Despueacutes del tratamiento anti-TBCSegunda fase
del tratamiento
anti-TBC
Primera
fase del
tratamiento
anti-TBC
Brazo Secuencial
Brazo Integrado
Curva de sobrevida de Kaplan-Meier
Abdool Karim S et al 16th CROI Montreal Canada February 8-11 2009 Abst 36a
Efecto de la Oportunidad de la Terapia Antirretroviral en la Mortalidad
por TBC (CAMELIA) o la Progresioacuten a Muerte SIDA (STRIDE SAPIT)
34 darr p=0004
19 darr p=045
11 darr p=073
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Significant Reduction in DeathAIDS Among Those with TB and CD4 lt 50 CellsmicroL
34 darr p=0004
42 darr p=002
68 darr p=006
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Estudio Camelia en Camboya
Comenzar la TAR en las primeras
2-4 semanas reduce la muerte en los pacientes VIH(+) con TBC pulmonar especialmente si el
recuento de CD4 counts lt 50uL
El sindrome de reconstitucioacuten
inmune es maacutes frecuente en el grupo de Tx inmediato
Estudio Camelia
Dos Temas Importantes Relacionados a TAR en TBC
Meningitis TB
Postergar la TAR porque el SRI en el SNC es peligroso
TAR de Segunda Liacutenea (IPs)
bull No se puede usar Rifampicina
bull La Rifabutina (RFB) es segura y efectiva
bull IP + RFB es maacutes costoso hay que trabajar en la optimizacioacuten de los horarios del esquema Ideal Combinaciones fijas
Loeliger et al IJTLD 2011 16 6-15Torok et al CID 2011 52 1374-83
Incidence of Sub-Therapeutic Tuberculosis (TB)
Drug Concentrations and Associated Treatment Outcomes among Predominantly HIV-infected
TB Patients mdash Botswana 1997ndash2001Incidencia de Concentraciones Subterapeacuteuticas de las Drogas Anti-Tuberculosis y los
Desenlaces Asociados de los Tratamientos en los Pacientes con TBC Predominantemente VIH(+) en Botswana 1997-2001
Sekai Chideya MD MPH
Division of Tuberculosis Elimination
US Centers for Disease Control and Prevention
Clin Infect Dis 2009481685-1694
Definiciones Farmacocineacuteticas
Niveles sericos maacuteximos ldquoBajosrdquo (Cmax) seguacuten puntos de referencia
publicados previamente
bull Isoniazid lt 3 microgml
bull Rifampin lt 8 microgml
bull Ethambutol lt 2 microgml
bull Pyrazinamide lt 35 microgml
Peloquin CA et al Antimicrob Agents Chemother 1997 (41) 2670-9
Caracteriacutesticas de los Pacientes (N=225)
Caracteriacutesticas n
Sexo masculino 143 (64)
Mediana de la edad (rango) 32 years (18ndash87)
Infectados con VIH 155 (69)
Tomando TAR 0
Cavidades en la Rx de toacuterax 71 (32)
Mediana del CD4 (rango) 269 celsmicroL (1ndash1327)
Sin infeccioacuten por VIH
Infectados con el VIH
606 celsmicroL (234ndash1327)
189 celmicroL (1ndash984)
Mediana de los Valores de la Cmax (microgmL)
Droga
Sin infeccioacuten por
VIH
n=70
VIH(+)
CD4 ge 200
n=71
VIH(+)
CD4 lt 200
n=84
p
INH 41 (13ndash103) 42 (09ndash108) 43 (04ndash90) 08
RIF 46 (12ndash134) 57 (11ndash150) 44 (07ndash127) lt04
EMB 22 (10ndash72) 24 (08ndash51) 21 (04ndash69) 05
PZA 523 (299ndash844) 499 (294ndash108) 469 (258ndash119) lt04
Niveles Seacutericos ldquoBajosrdquo de las Drogas
Droga
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
INH 24 (35) 27 (39) 33 (39) 77
RIF 56 (82) 55 (80) 77 (93) 005
EMB 27 (39) 23 (33) 37 (45) 11
PZA 3 (4) 4 (6) 4 (5) 84
Desenlaces de las Terapias
Caracteriacutesticas
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
Desenlace pobre
de la terapia
766 (11) 867 (12) 2177 (27) 01
Fracaso 661 (10) 758 (12) 1161 (18) 04
Muerte durante
la terapia
166 (2) 167 (2) 1277 (16) lt001
Dos pacientes experimentaros ambas fallas fracaso de la terapia y luego muerte durante el tratamiento
Factores de Riesgo para los Desenlaces Pobre de la Terapia
VIH (+) 130 (17ndash988) 002 ----- 08
CD4 lt 200 30 (14ndash62) 003 32 (11ndash117) 03
PZA ldquobajardquo 54 (15ndash196) 005 77 (18ndash33) 003
Univariado Multivariado
Odds Ratio (95 CI) p Odds Ratio (95 CI) p
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Oportunidad de Inicio de la TAR en Pacientes con VIHTBC
Estudio SAPIT
Las terapias concurrentes (integradas) para el VIH y la TBC reducen la mortalidad
Mejor sobrevida en pacientes con los recuentos de CD4 maacutes altos comparados con los recuentos maacutes bajos
Ensayos CAMELIA STRIDE y SAPIT
Comenzar la TAR dentro de las dos primeras semanas de la terapia anti-TBC puede reducir la mortalidad o las condiciones definidoras de SIDA
El beneficio se ve en aquellos con CD4lt50 celsmm3
Abdool Karim S et al (2010) NEJM 362 697 NEJM (2011) 365 ndash Blanc et al Havlir et al Abdool Karim et al
Efecto de la Oportunidad de la TAR Sobre la Mortalidad Seguacuten Recuento Basal de Ceacutelulas CD4 Estudio SAPIT
Abdool Karim S et al (2010) NEJM 362 697
2186
68622281
21137
Meses despueacutes de la randomizacioacuten
Su
pe
rviv
en
cia
100
090
070
080
095
085
075
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Despueacutes del tratamiento anti-TBCSegunda fase
del tratamiento
anti-TBC
Primera
fase del
tratamiento
anti-TBC
Brazo Secuencial
Brazo Integrado
Curva de sobrevida de Kaplan-Meier
Abdool Karim S et al 16th CROI Montreal Canada February 8-11 2009 Abst 36a
Efecto de la Oportunidad de la Terapia Antirretroviral en la Mortalidad
por TBC (CAMELIA) o la Progresioacuten a Muerte SIDA (STRIDE SAPIT)
34 darr p=0004
19 darr p=045
11 darr p=073
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Significant Reduction in DeathAIDS Among Those with TB and CD4 lt 50 CellsmicroL
34 darr p=0004
42 darr p=002
68 darr p=006
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Estudio Camelia en Camboya
Comenzar la TAR en las primeras
2-4 semanas reduce la muerte en los pacientes VIH(+) con TBC pulmonar especialmente si el
recuento de CD4 counts lt 50uL
El sindrome de reconstitucioacuten
inmune es maacutes frecuente en el grupo de Tx inmediato
Estudio Camelia
Dos Temas Importantes Relacionados a TAR en TBC
Meningitis TB
Postergar la TAR porque el SRI en el SNC es peligroso
TAR de Segunda Liacutenea (IPs)
bull No se puede usar Rifampicina
bull La Rifabutina (RFB) es segura y efectiva
bull IP + RFB es maacutes costoso hay que trabajar en la optimizacioacuten de los horarios del esquema Ideal Combinaciones fijas
Loeliger et al IJTLD 2011 16 6-15Torok et al CID 2011 52 1374-83
Incidence of Sub-Therapeutic Tuberculosis (TB)
Drug Concentrations and Associated Treatment Outcomes among Predominantly HIV-infected
TB Patients mdash Botswana 1997ndash2001Incidencia de Concentraciones Subterapeacuteuticas de las Drogas Anti-Tuberculosis y los
Desenlaces Asociados de los Tratamientos en los Pacientes con TBC Predominantemente VIH(+) en Botswana 1997-2001
Sekai Chideya MD MPH
Division of Tuberculosis Elimination
US Centers for Disease Control and Prevention
Clin Infect Dis 2009481685-1694
Definiciones Farmacocineacuteticas
Niveles sericos maacuteximos ldquoBajosrdquo (Cmax) seguacuten puntos de referencia
publicados previamente
bull Isoniazid lt 3 microgml
bull Rifampin lt 8 microgml
bull Ethambutol lt 2 microgml
bull Pyrazinamide lt 35 microgml
Peloquin CA et al Antimicrob Agents Chemother 1997 (41) 2670-9
Caracteriacutesticas de los Pacientes (N=225)
Caracteriacutesticas n
Sexo masculino 143 (64)
Mediana de la edad (rango) 32 years (18ndash87)
Infectados con VIH 155 (69)
Tomando TAR 0
Cavidades en la Rx de toacuterax 71 (32)
Mediana del CD4 (rango) 269 celsmicroL (1ndash1327)
Sin infeccioacuten por VIH
Infectados con el VIH
606 celsmicroL (234ndash1327)
189 celmicroL (1ndash984)
Mediana de los Valores de la Cmax (microgmL)
Droga
Sin infeccioacuten por
VIH
n=70
VIH(+)
CD4 ge 200
n=71
VIH(+)
CD4 lt 200
n=84
p
INH 41 (13ndash103) 42 (09ndash108) 43 (04ndash90) 08
RIF 46 (12ndash134) 57 (11ndash150) 44 (07ndash127) lt04
EMB 22 (10ndash72) 24 (08ndash51) 21 (04ndash69) 05
PZA 523 (299ndash844) 499 (294ndash108) 469 (258ndash119) lt04
Niveles Seacutericos ldquoBajosrdquo de las Drogas
Droga
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
INH 24 (35) 27 (39) 33 (39) 77
RIF 56 (82) 55 (80) 77 (93) 005
EMB 27 (39) 23 (33) 37 (45) 11
PZA 3 (4) 4 (6) 4 (5) 84
Desenlaces de las Terapias
Caracteriacutesticas
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
Desenlace pobre
de la terapia
766 (11) 867 (12) 2177 (27) 01
Fracaso 661 (10) 758 (12) 1161 (18) 04
Muerte durante
la terapia
166 (2) 167 (2) 1277 (16) lt001
Dos pacientes experimentaros ambas fallas fracaso de la terapia y luego muerte durante el tratamiento
Factores de Riesgo para los Desenlaces Pobre de la Terapia
VIH (+) 130 (17ndash988) 002 ----- 08
CD4 lt 200 30 (14ndash62) 003 32 (11ndash117) 03
PZA ldquobajardquo 54 (15ndash196) 005 77 (18ndash33) 003
Univariado Multivariado
Odds Ratio (95 CI) p Odds Ratio (95 CI) p
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Efecto de la Oportunidad de la TAR Sobre la Mortalidad Seguacuten Recuento Basal de Ceacutelulas CD4 Estudio SAPIT
Abdool Karim S et al (2010) NEJM 362 697
2186
68622281
21137
Meses despueacutes de la randomizacioacuten
Su
pe
rviv
en
cia
100
090
070
080
095
085
075
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Despueacutes del tratamiento anti-TBCSegunda fase
del tratamiento
anti-TBC
Primera
fase del
tratamiento
anti-TBC
Brazo Secuencial
Brazo Integrado
Curva de sobrevida de Kaplan-Meier
Abdool Karim S et al 16th CROI Montreal Canada February 8-11 2009 Abst 36a
Efecto de la Oportunidad de la Terapia Antirretroviral en la Mortalidad
por TBC (CAMELIA) o la Progresioacuten a Muerte SIDA (STRIDE SAPIT)
34 darr p=0004
19 darr p=045
11 darr p=073
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Significant Reduction in DeathAIDS Among Those with TB and CD4 lt 50 CellsmicroL
34 darr p=0004
42 darr p=002
68 darr p=006
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Estudio Camelia en Camboya
Comenzar la TAR en las primeras
2-4 semanas reduce la muerte en los pacientes VIH(+) con TBC pulmonar especialmente si el
recuento de CD4 counts lt 50uL
El sindrome de reconstitucioacuten
inmune es maacutes frecuente en el grupo de Tx inmediato
Estudio Camelia
Dos Temas Importantes Relacionados a TAR en TBC
Meningitis TB
Postergar la TAR porque el SRI en el SNC es peligroso
TAR de Segunda Liacutenea (IPs)
bull No se puede usar Rifampicina
bull La Rifabutina (RFB) es segura y efectiva
bull IP + RFB es maacutes costoso hay que trabajar en la optimizacioacuten de los horarios del esquema Ideal Combinaciones fijas
Loeliger et al IJTLD 2011 16 6-15Torok et al CID 2011 52 1374-83
Incidence of Sub-Therapeutic Tuberculosis (TB)
Drug Concentrations and Associated Treatment Outcomes among Predominantly HIV-infected
TB Patients mdash Botswana 1997ndash2001Incidencia de Concentraciones Subterapeacuteuticas de las Drogas Anti-Tuberculosis y los
Desenlaces Asociados de los Tratamientos en los Pacientes con TBC Predominantemente VIH(+) en Botswana 1997-2001
Sekai Chideya MD MPH
Division of Tuberculosis Elimination
US Centers for Disease Control and Prevention
Clin Infect Dis 2009481685-1694
Definiciones Farmacocineacuteticas
Niveles sericos maacuteximos ldquoBajosrdquo (Cmax) seguacuten puntos de referencia
publicados previamente
bull Isoniazid lt 3 microgml
bull Rifampin lt 8 microgml
bull Ethambutol lt 2 microgml
bull Pyrazinamide lt 35 microgml
Peloquin CA et al Antimicrob Agents Chemother 1997 (41) 2670-9
Caracteriacutesticas de los Pacientes (N=225)
Caracteriacutesticas n
Sexo masculino 143 (64)
Mediana de la edad (rango) 32 years (18ndash87)
Infectados con VIH 155 (69)
Tomando TAR 0
Cavidades en la Rx de toacuterax 71 (32)
Mediana del CD4 (rango) 269 celsmicroL (1ndash1327)
Sin infeccioacuten por VIH
Infectados con el VIH
606 celsmicroL (234ndash1327)
189 celmicroL (1ndash984)
Mediana de los Valores de la Cmax (microgmL)
Droga
Sin infeccioacuten por
VIH
n=70
VIH(+)
CD4 ge 200
n=71
VIH(+)
CD4 lt 200
n=84
p
INH 41 (13ndash103) 42 (09ndash108) 43 (04ndash90) 08
RIF 46 (12ndash134) 57 (11ndash150) 44 (07ndash127) lt04
EMB 22 (10ndash72) 24 (08ndash51) 21 (04ndash69) 05
PZA 523 (299ndash844) 499 (294ndash108) 469 (258ndash119) lt04
Niveles Seacutericos ldquoBajosrdquo de las Drogas
Droga
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
INH 24 (35) 27 (39) 33 (39) 77
RIF 56 (82) 55 (80) 77 (93) 005
EMB 27 (39) 23 (33) 37 (45) 11
PZA 3 (4) 4 (6) 4 (5) 84
Desenlaces de las Terapias
Caracteriacutesticas
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
Desenlace pobre
de la terapia
766 (11) 867 (12) 2177 (27) 01
Fracaso 661 (10) 758 (12) 1161 (18) 04
Muerte durante
la terapia
166 (2) 167 (2) 1277 (16) lt001
Dos pacientes experimentaros ambas fallas fracaso de la terapia y luego muerte durante el tratamiento
Factores de Riesgo para los Desenlaces Pobre de la Terapia
VIH (+) 130 (17ndash988) 002 ----- 08
CD4 lt 200 30 (14ndash62) 003 32 (11ndash117) 03
PZA ldquobajardquo 54 (15ndash196) 005 77 (18ndash33) 003
Univariado Multivariado
Odds Ratio (95 CI) p Odds Ratio (95 CI) p
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Meses despueacutes de la randomizacioacuten
Su
pe
rviv
en
cia
100
090
070
080
095
085
075
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Despueacutes del tratamiento anti-TBCSegunda fase
del tratamiento
anti-TBC
Primera
fase del
tratamiento
anti-TBC
Brazo Secuencial
Brazo Integrado
Curva de sobrevida de Kaplan-Meier
Abdool Karim S et al 16th CROI Montreal Canada February 8-11 2009 Abst 36a
Efecto de la Oportunidad de la Terapia Antirretroviral en la Mortalidad
por TBC (CAMELIA) o la Progresioacuten a Muerte SIDA (STRIDE SAPIT)
34 darr p=0004
19 darr p=045
11 darr p=073
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Significant Reduction in DeathAIDS Among Those with TB and CD4 lt 50 CellsmicroL
34 darr p=0004
42 darr p=002
68 darr p=006
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Estudio Camelia en Camboya
Comenzar la TAR en las primeras
2-4 semanas reduce la muerte en los pacientes VIH(+) con TBC pulmonar especialmente si el
recuento de CD4 counts lt 50uL
El sindrome de reconstitucioacuten
inmune es maacutes frecuente en el grupo de Tx inmediato
Estudio Camelia
Dos Temas Importantes Relacionados a TAR en TBC
Meningitis TB
Postergar la TAR porque el SRI en el SNC es peligroso
TAR de Segunda Liacutenea (IPs)
bull No se puede usar Rifampicina
bull La Rifabutina (RFB) es segura y efectiva
bull IP + RFB es maacutes costoso hay que trabajar en la optimizacioacuten de los horarios del esquema Ideal Combinaciones fijas
Loeliger et al IJTLD 2011 16 6-15Torok et al CID 2011 52 1374-83
Incidence of Sub-Therapeutic Tuberculosis (TB)
Drug Concentrations and Associated Treatment Outcomes among Predominantly HIV-infected
TB Patients mdash Botswana 1997ndash2001Incidencia de Concentraciones Subterapeacuteuticas de las Drogas Anti-Tuberculosis y los
Desenlaces Asociados de los Tratamientos en los Pacientes con TBC Predominantemente VIH(+) en Botswana 1997-2001
Sekai Chideya MD MPH
Division of Tuberculosis Elimination
US Centers for Disease Control and Prevention
Clin Infect Dis 2009481685-1694
Definiciones Farmacocineacuteticas
Niveles sericos maacuteximos ldquoBajosrdquo (Cmax) seguacuten puntos de referencia
publicados previamente
bull Isoniazid lt 3 microgml
bull Rifampin lt 8 microgml
bull Ethambutol lt 2 microgml
bull Pyrazinamide lt 35 microgml
Peloquin CA et al Antimicrob Agents Chemother 1997 (41) 2670-9
Caracteriacutesticas de los Pacientes (N=225)
Caracteriacutesticas n
Sexo masculino 143 (64)
Mediana de la edad (rango) 32 years (18ndash87)
Infectados con VIH 155 (69)
Tomando TAR 0
Cavidades en la Rx de toacuterax 71 (32)
Mediana del CD4 (rango) 269 celsmicroL (1ndash1327)
Sin infeccioacuten por VIH
Infectados con el VIH
606 celsmicroL (234ndash1327)
189 celmicroL (1ndash984)
Mediana de los Valores de la Cmax (microgmL)
Droga
Sin infeccioacuten por
VIH
n=70
VIH(+)
CD4 ge 200
n=71
VIH(+)
CD4 lt 200
n=84
p
INH 41 (13ndash103) 42 (09ndash108) 43 (04ndash90) 08
RIF 46 (12ndash134) 57 (11ndash150) 44 (07ndash127) lt04
EMB 22 (10ndash72) 24 (08ndash51) 21 (04ndash69) 05
PZA 523 (299ndash844) 499 (294ndash108) 469 (258ndash119) lt04
Niveles Seacutericos ldquoBajosrdquo de las Drogas
Droga
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
INH 24 (35) 27 (39) 33 (39) 77
RIF 56 (82) 55 (80) 77 (93) 005
EMB 27 (39) 23 (33) 37 (45) 11
PZA 3 (4) 4 (6) 4 (5) 84
Desenlaces de las Terapias
Caracteriacutesticas
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
Desenlace pobre
de la terapia
766 (11) 867 (12) 2177 (27) 01
Fracaso 661 (10) 758 (12) 1161 (18) 04
Muerte durante
la terapia
166 (2) 167 (2) 1277 (16) lt001
Dos pacientes experimentaros ambas fallas fracaso de la terapia y luego muerte durante el tratamiento
Factores de Riesgo para los Desenlaces Pobre de la Terapia
VIH (+) 130 (17ndash988) 002 ----- 08
CD4 lt 200 30 (14ndash62) 003 32 (11ndash117) 03
PZA ldquobajardquo 54 (15ndash196) 005 77 (18ndash33) 003
Univariado Multivariado
Odds Ratio (95 CI) p Odds Ratio (95 CI) p
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Efecto de la Oportunidad de la Terapia Antirretroviral en la Mortalidad
por TBC (CAMELIA) o la Progresioacuten a Muerte SIDA (STRIDE SAPIT)
34 darr p=0004
19 darr p=045
11 darr p=073
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Significant Reduction in DeathAIDS Among Those with TB and CD4 lt 50 CellsmicroL
34 darr p=0004
42 darr p=002
68 darr p=006
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Estudio Camelia en Camboya
Comenzar la TAR en las primeras
2-4 semanas reduce la muerte en los pacientes VIH(+) con TBC pulmonar especialmente si el
recuento de CD4 counts lt 50uL
El sindrome de reconstitucioacuten
inmune es maacutes frecuente en el grupo de Tx inmediato
Estudio Camelia
Dos Temas Importantes Relacionados a TAR en TBC
Meningitis TB
Postergar la TAR porque el SRI en el SNC es peligroso
TAR de Segunda Liacutenea (IPs)
bull No se puede usar Rifampicina
bull La Rifabutina (RFB) es segura y efectiva
bull IP + RFB es maacutes costoso hay que trabajar en la optimizacioacuten de los horarios del esquema Ideal Combinaciones fijas
Loeliger et al IJTLD 2011 16 6-15Torok et al CID 2011 52 1374-83
Incidence of Sub-Therapeutic Tuberculosis (TB)
Drug Concentrations and Associated Treatment Outcomes among Predominantly HIV-infected
TB Patients mdash Botswana 1997ndash2001Incidencia de Concentraciones Subterapeacuteuticas de las Drogas Anti-Tuberculosis y los
Desenlaces Asociados de los Tratamientos en los Pacientes con TBC Predominantemente VIH(+) en Botswana 1997-2001
Sekai Chideya MD MPH
Division of Tuberculosis Elimination
US Centers for Disease Control and Prevention
Clin Infect Dis 2009481685-1694
Definiciones Farmacocineacuteticas
Niveles sericos maacuteximos ldquoBajosrdquo (Cmax) seguacuten puntos de referencia
publicados previamente
bull Isoniazid lt 3 microgml
bull Rifampin lt 8 microgml
bull Ethambutol lt 2 microgml
bull Pyrazinamide lt 35 microgml
Peloquin CA et al Antimicrob Agents Chemother 1997 (41) 2670-9
Caracteriacutesticas de los Pacientes (N=225)
Caracteriacutesticas n
Sexo masculino 143 (64)
Mediana de la edad (rango) 32 years (18ndash87)
Infectados con VIH 155 (69)
Tomando TAR 0
Cavidades en la Rx de toacuterax 71 (32)
Mediana del CD4 (rango) 269 celsmicroL (1ndash1327)
Sin infeccioacuten por VIH
Infectados con el VIH
606 celsmicroL (234ndash1327)
189 celmicroL (1ndash984)
Mediana de los Valores de la Cmax (microgmL)
Droga
Sin infeccioacuten por
VIH
n=70
VIH(+)
CD4 ge 200
n=71
VIH(+)
CD4 lt 200
n=84
p
INH 41 (13ndash103) 42 (09ndash108) 43 (04ndash90) 08
RIF 46 (12ndash134) 57 (11ndash150) 44 (07ndash127) lt04
EMB 22 (10ndash72) 24 (08ndash51) 21 (04ndash69) 05
PZA 523 (299ndash844) 499 (294ndash108) 469 (258ndash119) lt04
Niveles Seacutericos ldquoBajosrdquo de las Drogas
Droga
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
INH 24 (35) 27 (39) 33 (39) 77
RIF 56 (82) 55 (80) 77 (93) 005
EMB 27 (39) 23 (33) 37 (45) 11
PZA 3 (4) 4 (6) 4 (5) 84
Desenlaces de las Terapias
Caracteriacutesticas
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
Desenlace pobre
de la terapia
766 (11) 867 (12) 2177 (27) 01
Fracaso 661 (10) 758 (12) 1161 (18) 04
Muerte durante
la terapia
166 (2) 167 (2) 1277 (16) lt001
Dos pacientes experimentaros ambas fallas fracaso de la terapia y luego muerte durante el tratamiento
Factores de Riesgo para los Desenlaces Pobre de la Terapia
VIH (+) 130 (17ndash988) 002 ----- 08
CD4 lt 200 30 (14ndash62) 003 32 (11ndash117) 03
PZA ldquobajardquo 54 (15ndash196) 005 77 (18ndash33) 003
Univariado Multivariado
Odds Ratio (95 CI) p Odds Ratio (95 CI) p
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Significant Reduction in DeathAIDS Among Those with TB and CD4 lt 50 CellsmicroL
34 darr p=0004
42 darr p=002
68 darr p=006
Blanc NEJM 2011 Havlir NEJM 2011 Abdool Karim NEJM 2011
Inmediata 2-4 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Temprana 8-12 semanas despueacutes del inicio del Tx anti-TBC
Estudio Camelia en Camboya
Comenzar la TAR en las primeras
2-4 semanas reduce la muerte en los pacientes VIH(+) con TBC pulmonar especialmente si el
recuento de CD4 counts lt 50uL
El sindrome de reconstitucioacuten
inmune es maacutes frecuente en el grupo de Tx inmediato
Estudio Camelia
Dos Temas Importantes Relacionados a TAR en TBC
Meningitis TB
Postergar la TAR porque el SRI en el SNC es peligroso
TAR de Segunda Liacutenea (IPs)
bull No se puede usar Rifampicina
bull La Rifabutina (RFB) es segura y efectiva
bull IP + RFB es maacutes costoso hay que trabajar en la optimizacioacuten de los horarios del esquema Ideal Combinaciones fijas
Loeliger et al IJTLD 2011 16 6-15Torok et al CID 2011 52 1374-83
Incidence of Sub-Therapeutic Tuberculosis (TB)
Drug Concentrations and Associated Treatment Outcomes among Predominantly HIV-infected
TB Patients mdash Botswana 1997ndash2001Incidencia de Concentraciones Subterapeacuteuticas de las Drogas Anti-Tuberculosis y los
Desenlaces Asociados de los Tratamientos en los Pacientes con TBC Predominantemente VIH(+) en Botswana 1997-2001
Sekai Chideya MD MPH
Division of Tuberculosis Elimination
US Centers for Disease Control and Prevention
Clin Infect Dis 2009481685-1694
Definiciones Farmacocineacuteticas
Niveles sericos maacuteximos ldquoBajosrdquo (Cmax) seguacuten puntos de referencia
publicados previamente
bull Isoniazid lt 3 microgml
bull Rifampin lt 8 microgml
bull Ethambutol lt 2 microgml
bull Pyrazinamide lt 35 microgml
Peloquin CA et al Antimicrob Agents Chemother 1997 (41) 2670-9
Caracteriacutesticas de los Pacientes (N=225)
Caracteriacutesticas n
Sexo masculino 143 (64)
Mediana de la edad (rango) 32 years (18ndash87)
Infectados con VIH 155 (69)
Tomando TAR 0
Cavidades en la Rx de toacuterax 71 (32)
Mediana del CD4 (rango) 269 celsmicroL (1ndash1327)
Sin infeccioacuten por VIH
Infectados con el VIH
606 celsmicroL (234ndash1327)
189 celmicroL (1ndash984)
Mediana de los Valores de la Cmax (microgmL)
Droga
Sin infeccioacuten por
VIH
n=70
VIH(+)
CD4 ge 200
n=71
VIH(+)
CD4 lt 200
n=84
p
INH 41 (13ndash103) 42 (09ndash108) 43 (04ndash90) 08
RIF 46 (12ndash134) 57 (11ndash150) 44 (07ndash127) lt04
EMB 22 (10ndash72) 24 (08ndash51) 21 (04ndash69) 05
PZA 523 (299ndash844) 499 (294ndash108) 469 (258ndash119) lt04
Niveles Seacutericos ldquoBajosrdquo de las Drogas
Droga
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
INH 24 (35) 27 (39) 33 (39) 77
RIF 56 (82) 55 (80) 77 (93) 005
EMB 27 (39) 23 (33) 37 (45) 11
PZA 3 (4) 4 (6) 4 (5) 84
Desenlaces de las Terapias
Caracteriacutesticas
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
Desenlace pobre
de la terapia
766 (11) 867 (12) 2177 (27) 01
Fracaso 661 (10) 758 (12) 1161 (18) 04
Muerte durante
la terapia
166 (2) 167 (2) 1277 (16) lt001
Dos pacientes experimentaros ambas fallas fracaso de la terapia y luego muerte durante el tratamiento
Factores de Riesgo para los Desenlaces Pobre de la Terapia
VIH (+) 130 (17ndash988) 002 ----- 08
CD4 lt 200 30 (14ndash62) 003 32 (11ndash117) 03
PZA ldquobajardquo 54 (15ndash196) 005 77 (18ndash33) 003
Univariado Multivariado
Odds Ratio (95 CI) p Odds Ratio (95 CI) p
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Estudio Camelia en Camboya
Comenzar la TAR en las primeras
2-4 semanas reduce la muerte en los pacientes VIH(+) con TBC pulmonar especialmente si el
recuento de CD4 counts lt 50uL
El sindrome de reconstitucioacuten
inmune es maacutes frecuente en el grupo de Tx inmediato
Estudio Camelia
Dos Temas Importantes Relacionados a TAR en TBC
Meningitis TB
Postergar la TAR porque el SRI en el SNC es peligroso
TAR de Segunda Liacutenea (IPs)
bull No se puede usar Rifampicina
bull La Rifabutina (RFB) es segura y efectiva
bull IP + RFB es maacutes costoso hay que trabajar en la optimizacioacuten de los horarios del esquema Ideal Combinaciones fijas
Loeliger et al IJTLD 2011 16 6-15Torok et al CID 2011 52 1374-83
Incidence of Sub-Therapeutic Tuberculosis (TB)
Drug Concentrations and Associated Treatment Outcomes among Predominantly HIV-infected
TB Patients mdash Botswana 1997ndash2001Incidencia de Concentraciones Subterapeacuteuticas de las Drogas Anti-Tuberculosis y los
Desenlaces Asociados de los Tratamientos en los Pacientes con TBC Predominantemente VIH(+) en Botswana 1997-2001
Sekai Chideya MD MPH
Division of Tuberculosis Elimination
US Centers for Disease Control and Prevention
Clin Infect Dis 2009481685-1694
Definiciones Farmacocineacuteticas
Niveles sericos maacuteximos ldquoBajosrdquo (Cmax) seguacuten puntos de referencia
publicados previamente
bull Isoniazid lt 3 microgml
bull Rifampin lt 8 microgml
bull Ethambutol lt 2 microgml
bull Pyrazinamide lt 35 microgml
Peloquin CA et al Antimicrob Agents Chemother 1997 (41) 2670-9
Caracteriacutesticas de los Pacientes (N=225)
Caracteriacutesticas n
Sexo masculino 143 (64)
Mediana de la edad (rango) 32 years (18ndash87)
Infectados con VIH 155 (69)
Tomando TAR 0
Cavidades en la Rx de toacuterax 71 (32)
Mediana del CD4 (rango) 269 celsmicroL (1ndash1327)
Sin infeccioacuten por VIH
Infectados con el VIH
606 celsmicroL (234ndash1327)
189 celmicroL (1ndash984)
Mediana de los Valores de la Cmax (microgmL)
Droga
Sin infeccioacuten por
VIH
n=70
VIH(+)
CD4 ge 200
n=71
VIH(+)
CD4 lt 200
n=84
p
INH 41 (13ndash103) 42 (09ndash108) 43 (04ndash90) 08
RIF 46 (12ndash134) 57 (11ndash150) 44 (07ndash127) lt04
EMB 22 (10ndash72) 24 (08ndash51) 21 (04ndash69) 05
PZA 523 (299ndash844) 499 (294ndash108) 469 (258ndash119) lt04
Niveles Seacutericos ldquoBajosrdquo de las Drogas
Droga
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
INH 24 (35) 27 (39) 33 (39) 77
RIF 56 (82) 55 (80) 77 (93) 005
EMB 27 (39) 23 (33) 37 (45) 11
PZA 3 (4) 4 (6) 4 (5) 84
Desenlaces de las Terapias
Caracteriacutesticas
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
Desenlace pobre
de la terapia
766 (11) 867 (12) 2177 (27) 01
Fracaso 661 (10) 758 (12) 1161 (18) 04
Muerte durante
la terapia
166 (2) 167 (2) 1277 (16) lt001
Dos pacientes experimentaros ambas fallas fracaso de la terapia y luego muerte durante el tratamiento
Factores de Riesgo para los Desenlaces Pobre de la Terapia
VIH (+) 130 (17ndash988) 002 ----- 08
CD4 lt 200 30 (14ndash62) 003 32 (11ndash117) 03
PZA ldquobajardquo 54 (15ndash196) 005 77 (18ndash33) 003
Univariado Multivariado
Odds Ratio (95 CI) p Odds Ratio (95 CI) p
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Dos Temas Importantes Relacionados a TAR en TBC
Meningitis TB
Postergar la TAR porque el SRI en el SNC es peligroso
TAR de Segunda Liacutenea (IPs)
bull No se puede usar Rifampicina
bull La Rifabutina (RFB) es segura y efectiva
bull IP + RFB es maacutes costoso hay que trabajar en la optimizacioacuten de los horarios del esquema Ideal Combinaciones fijas
Loeliger et al IJTLD 2011 16 6-15Torok et al CID 2011 52 1374-83
Incidence of Sub-Therapeutic Tuberculosis (TB)
Drug Concentrations and Associated Treatment Outcomes among Predominantly HIV-infected
TB Patients mdash Botswana 1997ndash2001Incidencia de Concentraciones Subterapeacuteuticas de las Drogas Anti-Tuberculosis y los
Desenlaces Asociados de los Tratamientos en los Pacientes con TBC Predominantemente VIH(+) en Botswana 1997-2001
Sekai Chideya MD MPH
Division of Tuberculosis Elimination
US Centers for Disease Control and Prevention
Clin Infect Dis 2009481685-1694
Definiciones Farmacocineacuteticas
Niveles sericos maacuteximos ldquoBajosrdquo (Cmax) seguacuten puntos de referencia
publicados previamente
bull Isoniazid lt 3 microgml
bull Rifampin lt 8 microgml
bull Ethambutol lt 2 microgml
bull Pyrazinamide lt 35 microgml
Peloquin CA et al Antimicrob Agents Chemother 1997 (41) 2670-9
Caracteriacutesticas de los Pacientes (N=225)
Caracteriacutesticas n
Sexo masculino 143 (64)
Mediana de la edad (rango) 32 years (18ndash87)
Infectados con VIH 155 (69)
Tomando TAR 0
Cavidades en la Rx de toacuterax 71 (32)
Mediana del CD4 (rango) 269 celsmicroL (1ndash1327)
Sin infeccioacuten por VIH
Infectados con el VIH
606 celsmicroL (234ndash1327)
189 celmicroL (1ndash984)
Mediana de los Valores de la Cmax (microgmL)
Droga
Sin infeccioacuten por
VIH
n=70
VIH(+)
CD4 ge 200
n=71
VIH(+)
CD4 lt 200
n=84
p
INH 41 (13ndash103) 42 (09ndash108) 43 (04ndash90) 08
RIF 46 (12ndash134) 57 (11ndash150) 44 (07ndash127) lt04
EMB 22 (10ndash72) 24 (08ndash51) 21 (04ndash69) 05
PZA 523 (299ndash844) 499 (294ndash108) 469 (258ndash119) lt04
Niveles Seacutericos ldquoBajosrdquo de las Drogas
Droga
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
INH 24 (35) 27 (39) 33 (39) 77
RIF 56 (82) 55 (80) 77 (93) 005
EMB 27 (39) 23 (33) 37 (45) 11
PZA 3 (4) 4 (6) 4 (5) 84
Desenlaces de las Terapias
Caracteriacutesticas
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
Desenlace pobre
de la terapia
766 (11) 867 (12) 2177 (27) 01
Fracaso 661 (10) 758 (12) 1161 (18) 04
Muerte durante
la terapia
166 (2) 167 (2) 1277 (16) lt001
Dos pacientes experimentaros ambas fallas fracaso de la terapia y luego muerte durante el tratamiento
Factores de Riesgo para los Desenlaces Pobre de la Terapia
VIH (+) 130 (17ndash988) 002 ----- 08
CD4 lt 200 30 (14ndash62) 003 32 (11ndash117) 03
PZA ldquobajardquo 54 (15ndash196) 005 77 (18ndash33) 003
Univariado Multivariado
Odds Ratio (95 CI) p Odds Ratio (95 CI) p
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Incidence of Sub-Therapeutic Tuberculosis (TB)
Drug Concentrations and Associated Treatment Outcomes among Predominantly HIV-infected
TB Patients mdash Botswana 1997ndash2001Incidencia de Concentraciones Subterapeacuteuticas de las Drogas Anti-Tuberculosis y los
Desenlaces Asociados de los Tratamientos en los Pacientes con TBC Predominantemente VIH(+) en Botswana 1997-2001
Sekai Chideya MD MPH
Division of Tuberculosis Elimination
US Centers for Disease Control and Prevention
Clin Infect Dis 2009481685-1694
Definiciones Farmacocineacuteticas
Niveles sericos maacuteximos ldquoBajosrdquo (Cmax) seguacuten puntos de referencia
publicados previamente
bull Isoniazid lt 3 microgml
bull Rifampin lt 8 microgml
bull Ethambutol lt 2 microgml
bull Pyrazinamide lt 35 microgml
Peloquin CA et al Antimicrob Agents Chemother 1997 (41) 2670-9
Caracteriacutesticas de los Pacientes (N=225)
Caracteriacutesticas n
Sexo masculino 143 (64)
Mediana de la edad (rango) 32 years (18ndash87)
Infectados con VIH 155 (69)
Tomando TAR 0
Cavidades en la Rx de toacuterax 71 (32)
Mediana del CD4 (rango) 269 celsmicroL (1ndash1327)
Sin infeccioacuten por VIH
Infectados con el VIH
606 celsmicroL (234ndash1327)
189 celmicroL (1ndash984)
Mediana de los Valores de la Cmax (microgmL)
Droga
Sin infeccioacuten por
VIH
n=70
VIH(+)
CD4 ge 200
n=71
VIH(+)
CD4 lt 200
n=84
p
INH 41 (13ndash103) 42 (09ndash108) 43 (04ndash90) 08
RIF 46 (12ndash134) 57 (11ndash150) 44 (07ndash127) lt04
EMB 22 (10ndash72) 24 (08ndash51) 21 (04ndash69) 05
PZA 523 (299ndash844) 499 (294ndash108) 469 (258ndash119) lt04
Niveles Seacutericos ldquoBajosrdquo de las Drogas
Droga
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
INH 24 (35) 27 (39) 33 (39) 77
RIF 56 (82) 55 (80) 77 (93) 005
EMB 27 (39) 23 (33) 37 (45) 11
PZA 3 (4) 4 (6) 4 (5) 84
Desenlaces de las Terapias
Caracteriacutesticas
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
Desenlace pobre
de la terapia
766 (11) 867 (12) 2177 (27) 01
Fracaso 661 (10) 758 (12) 1161 (18) 04
Muerte durante
la terapia
166 (2) 167 (2) 1277 (16) lt001
Dos pacientes experimentaros ambas fallas fracaso de la terapia y luego muerte durante el tratamiento
Factores de Riesgo para los Desenlaces Pobre de la Terapia
VIH (+) 130 (17ndash988) 002 ----- 08
CD4 lt 200 30 (14ndash62) 003 32 (11ndash117) 03
PZA ldquobajardquo 54 (15ndash196) 005 77 (18ndash33) 003
Univariado Multivariado
Odds Ratio (95 CI) p Odds Ratio (95 CI) p
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Definiciones Farmacocineacuteticas
Niveles sericos maacuteximos ldquoBajosrdquo (Cmax) seguacuten puntos de referencia
publicados previamente
bull Isoniazid lt 3 microgml
bull Rifampin lt 8 microgml
bull Ethambutol lt 2 microgml
bull Pyrazinamide lt 35 microgml
Peloquin CA et al Antimicrob Agents Chemother 1997 (41) 2670-9
Caracteriacutesticas de los Pacientes (N=225)
Caracteriacutesticas n
Sexo masculino 143 (64)
Mediana de la edad (rango) 32 years (18ndash87)
Infectados con VIH 155 (69)
Tomando TAR 0
Cavidades en la Rx de toacuterax 71 (32)
Mediana del CD4 (rango) 269 celsmicroL (1ndash1327)
Sin infeccioacuten por VIH
Infectados con el VIH
606 celsmicroL (234ndash1327)
189 celmicroL (1ndash984)
Mediana de los Valores de la Cmax (microgmL)
Droga
Sin infeccioacuten por
VIH
n=70
VIH(+)
CD4 ge 200
n=71
VIH(+)
CD4 lt 200
n=84
p
INH 41 (13ndash103) 42 (09ndash108) 43 (04ndash90) 08
RIF 46 (12ndash134) 57 (11ndash150) 44 (07ndash127) lt04
EMB 22 (10ndash72) 24 (08ndash51) 21 (04ndash69) 05
PZA 523 (299ndash844) 499 (294ndash108) 469 (258ndash119) lt04
Niveles Seacutericos ldquoBajosrdquo de las Drogas
Droga
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
INH 24 (35) 27 (39) 33 (39) 77
RIF 56 (82) 55 (80) 77 (93) 005
EMB 27 (39) 23 (33) 37 (45) 11
PZA 3 (4) 4 (6) 4 (5) 84
Desenlaces de las Terapias
Caracteriacutesticas
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
Desenlace pobre
de la terapia
766 (11) 867 (12) 2177 (27) 01
Fracaso 661 (10) 758 (12) 1161 (18) 04
Muerte durante
la terapia
166 (2) 167 (2) 1277 (16) lt001
Dos pacientes experimentaros ambas fallas fracaso de la terapia y luego muerte durante el tratamiento
Factores de Riesgo para los Desenlaces Pobre de la Terapia
VIH (+) 130 (17ndash988) 002 ----- 08
CD4 lt 200 30 (14ndash62) 003 32 (11ndash117) 03
PZA ldquobajardquo 54 (15ndash196) 005 77 (18ndash33) 003
Univariado Multivariado
Odds Ratio (95 CI) p Odds Ratio (95 CI) p
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Caracteriacutesticas de los Pacientes (N=225)
Caracteriacutesticas n
Sexo masculino 143 (64)
Mediana de la edad (rango) 32 years (18ndash87)
Infectados con VIH 155 (69)
Tomando TAR 0
Cavidades en la Rx de toacuterax 71 (32)
Mediana del CD4 (rango) 269 celsmicroL (1ndash1327)
Sin infeccioacuten por VIH
Infectados con el VIH
606 celsmicroL (234ndash1327)
189 celmicroL (1ndash984)
Mediana de los Valores de la Cmax (microgmL)
Droga
Sin infeccioacuten por
VIH
n=70
VIH(+)
CD4 ge 200
n=71
VIH(+)
CD4 lt 200
n=84
p
INH 41 (13ndash103) 42 (09ndash108) 43 (04ndash90) 08
RIF 46 (12ndash134) 57 (11ndash150) 44 (07ndash127) lt04
EMB 22 (10ndash72) 24 (08ndash51) 21 (04ndash69) 05
PZA 523 (299ndash844) 499 (294ndash108) 469 (258ndash119) lt04
Niveles Seacutericos ldquoBajosrdquo de las Drogas
Droga
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
INH 24 (35) 27 (39) 33 (39) 77
RIF 56 (82) 55 (80) 77 (93) 005
EMB 27 (39) 23 (33) 37 (45) 11
PZA 3 (4) 4 (6) 4 (5) 84
Desenlaces de las Terapias
Caracteriacutesticas
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
Desenlace pobre
de la terapia
766 (11) 867 (12) 2177 (27) 01
Fracaso 661 (10) 758 (12) 1161 (18) 04
Muerte durante
la terapia
166 (2) 167 (2) 1277 (16) lt001
Dos pacientes experimentaros ambas fallas fracaso de la terapia y luego muerte durante el tratamiento
Factores de Riesgo para los Desenlaces Pobre de la Terapia
VIH (+) 130 (17ndash988) 002 ----- 08
CD4 lt 200 30 (14ndash62) 003 32 (11ndash117) 03
PZA ldquobajardquo 54 (15ndash196) 005 77 (18ndash33) 003
Univariado Multivariado
Odds Ratio (95 CI) p Odds Ratio (95 CI) p
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Mediana de los Valores de la Cmax (microgmL)
Droga
Sin infeccioacuten por
VIH
n=70
VIH(+)
CD4 ge 200
n=71
VIH(+)
CD4 lt 200
n=84
p
INH 41 (13ndash103) 42 (09ndash108) 43 (04ndash90) 08
RIF 46 (12ndash134) 57 (11ndash150) 44 (07ndash127) lt04
EMB 22 (10ndash72) 24 (08ndash51) 21 (04ndash69) 05
PZA 523 (299ndash844) 499 (294ndash108) 469 (258ndash119) lt04
Niveles Seacutericos ldquoBajosrdquo de las Drogas
Droga
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
INH 24 (35) 27 (39) 33 (39) 77
RIF 56 (82) 55 (80) 77 (93) 005
EMB 27 (39) 23 (33) 37 (45) 11
PZA 3 (4) 4 (6) 4 (5) 84
Desenlaces de las Terapias
Caracteriacutesticas
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
Desenlace pobre
de la terapia
766 (11) 867 (12) 2177 (27) 01
Fracaso 661 (10) 758 (12) 1161 (18) 04
Muerte durante
la terapia
166 (2) 167 (2) 1277 (16) lt001
Dos pacientes experimentaros ambas fallas fracaso de la terapia y luego muerte durante el tratamiento
Factores de Riesgo para los Desenlaces Pobre de la Terapia
VIH (+) 130 (17ndash988) 002 ----- 08
CD4 lt 200 30 (14ndash62) 003 32 (11ndash117) 03
PZA ldquobajardquo 54 (15ndash196) 005 77 (18ndash33) 003
Univariado Multivariado
Odds Ratio (95 CI) p Odds Ratio (95 CI) p
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Niveles Seacutericos ldquoBajosrdquo de las Drogas
Droga
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
INH 24 (35) 27 (39) 33 (39) 77
RIF 56 (82) 55 (80) 77 (93) 005
EMB 27 (39) 23 (33) 37 (45) 11
PZA 3 (4) 4 (6) 4 (5) 84
Desenlaces de las Terapias
Caracteriacutesticas
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
Desenlace pobre
de la terapia
766 (11) 867 (12) 2177 (27) 01
Fracaso 661 (10) 758 (12) 1161 (18) 04
Muerte durante
la terapia
166 (2) 167 (2) 1277 (16) lt001
Dos pacientes experimentaros ambas fallas fracaso de la terapia y luego muerte durante el tratamiento
Factores de Riesgo para los Desenlaces Pobre de la Terapia
VIH (+) 130 (17ndash988) 002 ----- 08
CD4 lt 200 30 (14ndash62) 003 32 (11ndash117) 03
PZA ldquobajardquo 54 (15ndash196) 005 77 (18ndash33) 003
Univariado Multivariado
Odds Ratio (95 CI) p Odds Ratio (95 CI) p
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Desenlaces de las Terapias
Caracteriacutesticas
Sin infeccioacuten
por VIH
n ()
VIH(+)
CD4 ge 200
n ()
VIH(+)
CD4 lt 200
n () p
Desenlace pobre
de la terapia
766 (11) 867 (12) 2177 (27) 01
Fracaso 661 (10) 758 (12) 1161 (18) 04
Muerte durante
la terapia
166 (2) 167 (2) 1277 (16) lt001
Dos pacientes experimentaros ambas fallas fracaso de la terapia y luego muerte durante el tratamiento
Factores de Riesgo para los Desenlaces Pobre de la Terapia
VIH (+) 130 (17ndash988) 002 ----- 08
CD4 lt 200 30 (14ndash62) 003 32 (11ndash117) 03
PZA ldquobajardquo 54 (15ndash196) 005 77 (18ndash33) 003
Univariado Multivariado
Odds Ratio (95 CI) p Odds Ratio (95 CI) p
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Factores de Riesgo para los Desenlaces Pobre de la Terapia
VIH (+) 130 (17ndash988) 002 ----- 08
CD4 lt 200 30 (14ndash62) 003 32 (11ndash117) 03
PZA ldquobajardquo 54 (15ndash196) 005 77 (18ndash33) 003
Univariado Multivariado
Odds Ratio (95 CI) p Odds Ratio (95 CI) p
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Pirazimanida y los Desenlaces
La PZA baja se asocioacute con
Fracaso del tratamiento RR 57 95 CI (15ndash207)
Muerte durante el tratamiento RR 45 95 CI (15ndash
133)
Despueacutes de controlar el estado de VIH y el recuento de CD4
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Fortalezas y Debilidades del Estudio
bull Fortalezas
ndash Estudio prospectivo
ndash Muestra relativamente grande
bull Limitaciones
Alta tasa de mortalidad sin autopsias
ndash Se hizo el estudio de farmacocineacutetica una sola vez
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Conclusiones
bull Frecuentemente hay niveles seacutericos bajos de las drogas anti-TBC
bull La inmunosupresioacuten se asocioacute a aberraciones farmacocineacuteticas
bull Los niveles bajos de PZA pueden incrementar el riesgo de
ndash Fracaso de la terapia
ndash Muerte durante el tratamiento
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
The pharmacokinetics of enteral antituberculosis
drugs in patients requiring intensive care South African Medical Journal Vol 103 No 6 (2013) SAMJ 6344
C F N Koegelenberg 1 MB ChB MMed (Int) FCP (SA) MRCP (UK) Cert Pulm (SA) PhD A Nortje 1 MB ChB FCP (SA)
MMed (Int) U Lalla 1 MB ChB FCP (SA) A Enslin 1 MB ChB MMed (Int) E M Irusen 1 MB ChB FCP (SA) PhD B
Rosenkranz 2 MD PhD FFPM H I Seifart 2 PhD C T Bolliger 1 MD PhD (deceased)
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
bull Background There is a paucity of data on the pharmacokinetics of fixed-dosecombination enteral antituberculosis treatment in critically ill patients
bull Objectives To establish the pharmacokinetic profile of a fixed-dose combination ofrifampicin isoniazid pyrazinamide and ethambutol given according to weight via anasogastric tube to patients admitted to an intensive care unit (ICU)
bull Methods We conducted a prospective observational study on 10 patients (mean age 32years 6 male) admitted to an ICU and treated for tuberculosis (TB) Serumconcentrations of the drugs were determined at eight predetermined intervals over 24hours by means of high-performance liquid chromatography
bull Results The therapeutic maximum plasma concentration (Cmax) for rifampicin at timeto peak concentration was achieved in only 4 patients whereas 2 did not achievetherapeutic Cmax for isoniazid No patient reached sub-therapeutic Cmax forpyrazinamide (6 were within and 4 above therapeutic range) Three patients reached sub-therapeutic Cmax for ethambutol and 6 patients were within and 1 above the therapeuticrange Patients with a sub-therapeutic rifampicin level had a higher mean AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score (p=003) and a lowerestimated glomerular filtration rate (GFR) (p=003)
bull Conclusions A fixed-dose combination tablet crushed and mixed with water givenaccording to weight via a nasogastric tube to patients with TB admitted to an ICUresulted in sub-therapeutic rifampicin plasma concentrations in the majority of patientswhereas the other drugs had a more favourable pharmacokinetic profile Patients with asub-therapeutic rifampicin concentration had a higher APACHE II score and a lowerestimated GFR which may contribute to suboptimal outcomes in critically ill patientsStudies in other settings have reported similar proportions of patients with lsquosub-therapeuticrsquo rifampicin concentrations
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Am J Respir Crit Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206 Epub 2007 Feb 8
Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosisNahid P Gonzalez LC Rudoy I de Jong BC Unger A Kawamura LM Osmond DH Hopewell PC Daley
CL
University of California San Francisco San Francisco General Hospital 1001 Potrero Avenue 5k1 San
Francisco CA 94110 USA pnahiducsfedu
Abstract
RATIONALE The optimal length of tuberculosis treatment in patients coinfected with HIV is
unknown
OBJECTIVES To evaluate treatment outcomes for HIV-infected patients stratified by duration of rifamycin-
based tuberculosis therapy
METHODS We retrospectively reviewed data on all patients with tuberculosis reported to the San Francisco
Tuberculosis Control Program from 1990 through 2001 Patients were followed for up to 12 months after
treatment completion
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS Of 700 patients 264 (38) were HIV infected 315 (45) were
not infected and 121 (17) were not tested Mean duration of treatment was extended to 102 months for
HIV-infected patients versus 84 months for uninfectedunknown patients (p lt 0001) Seventeen percent
of the HIV-infected and 37 of the HIV uninfectedunknown patients received 6 months of rifamycin-
based therapy The relapse rate among HIV-infected was 93 per 100 person-years versus 10 in HIV-
uninfectedunknown patients (p lt 0001) HIV-infected individuals who received a standard 6-month
rifamycin-based regimen were more likely to relapse than those treated longer (adjusted hazard
ratio 433 p = 002) HIV-infected individuals who received intermittent therapy were also more likely to
relapse than those treated on daily basis (adjusted hazard ratio 412 p = 004) The use of highly active
antiretroviral therapy was associated with more rapid conversion of smears and cultures and with improved
survival
CONCLUSIONS HIV-infected patients who received a 6-month rifamycin-based course of
tuberculosis treatment or who received intermittent therapy had a higher relapse rate than HIV-
infected subjects who received longer therapy or daily therapy respectively Standard 6-month
therapy may be insufficient to prevent relapse in patients with HIV
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
2012 2012
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Cuatro Esferas de Intervencioacuten
1 Prevenir la TBC con TARV y Tx para TBC
latente precoces
2 Identificar diagnosticar y tratar la TBC en las
personas viviendo con el VIH
3 Diagnosticar y tratar el VIH en los pacientes
con TBC
4 Ofrecer servicios integrados VIH-TBC
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Guiacutea de la OMS para la Terapia
de la TBC Latente (T-TBL)
bullLas personas viviendo con VIH con PPD positivo o desconocido que no tengan TBC deben recibir Terapia para TBL
bullEl PPD no es un requerimiento para iniciar T-TBL
bull El T-TBL es por 6 meses (recomendacioacuten fuerte)
bull Se puede dar T-TBL por 36 meses (recomendacioacuten condicional)
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200
Diacuteas despueacutes de la finalizacioacuten
Despueacutes del estudio (sin T-TBL)n=1678
6M36 M
La incidencia de TBC acumulada en el periacuteodo del estudio y
despueacutes del estudiopor brazo de estudio para todos los participantes
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000
Diacuteas despueacutes del enrolamiento
Inci
de
nci
a ac
um
ula
da
de
TB
C
P=004P=052
6M 36M
6 m vs 36 m T-TBL en el estudio n=1995
6 M36 M
Estudio de T-TBL en Botswana
Samandari et al Lancet 2011 377 1588 ndash 1598 Samandari et al CROI 2012
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Diagnoacutestico y Manejo de la
Coinfeccioacuten TBC-VIH
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
TBC puede ocurrir en todos los niveles de inmunosupresioacuten
Presentacioacuten cliacutenica estaacute altamente influenciada por el nivel de inmunosupresioacuten
CD4 (gt200)
Presentaciones tiacutepicas
CD4 (lt200)
Manifestacioacuten atiacutepica tasas mayores de TB extrapulmonardiseminada Hemocultivos positivos en 30-70
BK negativos (40-60)
10 - 15 de pacientes con TBC pulmonar tienen placas de toacuterax normales
Proporcioacuten significativa tienen IO concomitante
Infecciones muacuteltiples ndash PCP criptococcus
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
34
Localizacioacuten del Compromiso por TBC
y estado del VIH
Localizacioacuten VIH positivo () VIH negativo ()
Pulmonar
Extrapulmonar
Ambas
Pleural
Pericaacuterdica
Ganglionar
40
34
26
31
15
19
72
16
12
19
3
3
J Trop Med Hygiene 1993961-11
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
35
Ganglionar Ganglios perifeacutericos cervicales gt axilares gt
inguinales
Ganglios centrales mediastinales gt hiliares intrabdominales
Enfermedad diseminada
Formas serosas pleural pericaacuterdica gt ascitis
SNC meningitis tuberculoma
Abscesos de tejidos blandos
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Situacioacuten 1 Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Situacioacuten 2 Paciente en terapia antirretroviral en quien se constata TBC
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Paciente que llega con TBC y se demuestra coinfeccioacuten por VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Se inicia terapia anti-TBC de inmediato
De acuerdo a la localizacioacuten de la TBC al nivel de inmunosupresioacuten y al recuento de ceacutelulas CD4 se inicia o se pospone la terapia antirretroviral (Norma OMS y ESSALUD)
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Diagnoacutestico de TB durante el seguimiento del paciente con VIH
Prueba de Sensibilidad y Cultivo de muestras para definir la sensibilidad del BK (Nueva NT)
Inicio de tratamiento anti-TBC de inmediato
Adaptacioacuten de la terapia antirretroviral a la terapia anti-TBC (por el uso de rifampicina)
En el futuro Uso de rifabutina para adaptar la terapia anti-TBC a la TAR
Cita en el Programa de TBC para coordinar supervisioacuten
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Manejo de Coinfeccioacuten VIHTB en EssaludGuiacutea de TARV del Adulto de Essalud 2009
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Hospital Guillermo Almenara 1997
Hospital Edgardo Rebagliati 1998
MINSA 2004
Guiacuteas de TARV en Essalud 1999 2001
2006 y 2009 Todas incluyen lineamientos
para el tratamiento de la coinfeccioacuten VIH-
TBC
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Hemograma completo
VDRL o RPR
Creatinina seacuterica
Glicemia en ayunas
Acido laacutectico
Proteiacutenas totales y fraccionadas
Amilasa seacuterica
Perfil lipiacutedico completo
Bilirrubinas totales y fraccionadas
Transaminasas
Perfil de Coagulacioacuten
Serologiacutea para hepatitis B y C
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
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200
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12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Serologiacutea para citomegalovirus Serologiacutea para toxoplasmosis ELISA para HTLV1 Serologiacutea para Epstein-Barr Examen completo de orina Parasitoloacutegico en heces que incluya buacutesqueda de coccidios PPD Test de embarazo (gonadotrofina corioacutenica en orina) Rx de toacuterax BK en esputo (directo y cultivo) Fondo de ojo (si CD4 es menor de 100 celml) Recuento linfocitario (CD4 ndashCD8) por citometriacutea de flujo Cuantificacioacuten de carga viral por PCR Los pacientes farmacodependientes o con alcoholismo deben tener
evaluacioacuten por meacutedico psiquiatra para valorar la condicioacuten de dependencia en relacioacuten al riesgo de falta de Adherencia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
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07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
bull Estudio prospectivo en sujetos sospechosos de TBC incapaces de producir esputo o con
examen del frotis de esputo negativo
bull Todos los pacientes tuvieron esputo inducido y fibrobroncoscopiacutea con LBA (todo en el
mismo diacutea)
bull Se enroloacute 296 pacientes en un Centro de Referencia en Riacuteo de Janeiro 251 estuviero
disponibles para el anaacutelisis
bull 143251 (57) tuvieron TBC activa
Esputo Inducido y Fibrobroncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de TBC Pulmonar en Pacientes con Infeccioacuten por VIH
sens spec PPV NPV
Conde et al AJRCCM 2000 162 2238-2240
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
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NdegC
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B M
DR
Tasa d
e M
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ilid
ad T
B N
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asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Pruebas Fenotiacutepicas Pruebas genotiacutepicas
Ensayos de nitrato reductasa(Griess)
GenoTypereg MTBDRplus y MTBDRsl
MODS XpertMTBRIF
Sistema BACTEC 460 y 960 INNO-LiPARif TB
Ensayos de agar en capa delgada(LTA)
Secuenciamiento de genes de resistencia
Proporciones en medio LJ
Proporciones en agar 7H10 7H11
Reaccioacutende reduccioacutencon colorantesbioloacutegicos
Ensayos de fagos
Pruebas de susceptibilidad a drogasantituberculosas
Pueden ser realizadas de manera directa o indirecta
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
El primer control de carga viral se realizaraacute entre el cuarto y sexto mes de terapia y luego 2 veces por antildeo Se pediraacute medicioacuten de carga viral adicional cuando la evaluacioacuten se justifique
El control del recuento linfocitario (linfocitos CD4) seraacute cada 6 meses
Pruebas hematoloacutegicas bioquiacutemicas EMG descarte de gestacioacuten investigacioacuten activa de posibles co-infecciones (TBC Hepatitis Viral)
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Todos los pacientes VIH (+) sin antecedente de Tuberculosis deberaacuten tenerdentro de su evaluacioacuten basal una prueba de PPD y el descarte de TB activaantes del inicio de profilaxis para TBC con INH La buacutesqueda de Tuberculosis enlos pacientes con maacutes de 15 diacuteas de tos debe siempre ser meticulosa encualquier etapa del seguimiento por la infeccioacuten VIH
La presencia de TB activa requiere el inicio inmediato del tratamiento por elmeacutedico tratante (AI)
El esquema antiTBC en pacientes VIH (+) y sin terapia antirretroviral seraacute elconvencional (INH+RFP+PZA+ETB INH+RFP) por un tiempo no menor de 9meses (1) El cambio a segunda fase debe hacerse verificando la respuesta altratamiento antiTBC yo con reporte de susceptibilidad de la muestra cultivada(si el meacutedico tratante lo considera pertinente la 1era fase podriacutea durar 3meses) El tratamiento de TB activa en pacientes con VIH debe seguir losmismos principios del tratamiento en pacientes sin infeccioacuten por VIH (AI)
La segunda Fase del tratamiento debe ser diario en los pacientes con VIH y TBC(AI) (1)
1 Nahid P et al Treatment outcomes of patients with HIV and tuberculosis Am J Respir Crit
Care Med 2007 Jun 1175(11)1199-206
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
MANUAL DE NORMAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREVENCION Y CONTROL DE LA
TUBERCULOSIS EN ESSALUD
2013
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
bull La TB es la principal causa de muerte en personas infectadas
por VIH quienes tienen un mayor riesgo de infeccioacuten por M
tuberculosis (5-10 por antildeo) que la poblacioacuten general Los
coinfectados tienen 21 a 34 veces mayor riesgo de desarrollar
enfermedad activa que los PVVS no infectados por M
Tuberculosis
bull El manejo para pacientes con VIHTB seraacute asumido por el PCT
en coordinacioacuten con el Programa de ITS-VIHSIDA de Essalud
El tratamiento Antirretroviral deberaacute ser iniciado lo maacutes
tempranamente posible seguacuten Norma VIH-Essalud y seguacuten
criterios definidos (Guiacutea VIH-Adulto-Essalud-2009 o sus
versiones actualizadas)
bull Las actividades para la deteccioacuten de comorbilidad TBVIH
seraacuten coordinadas entre el PCT y el Programa de ITS-
VIHSIDA
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
101 TUBERCULOSIS E INFECCIOacuteN POR VIH
Nueva Norma Teacutecnica
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
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0
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NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
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B N
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asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Guiacuteas de TARV en el
Adulto en Essalud
2009
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Situacioacuten Recomendacioacuten
Tuberculosis pulmonar y recuento de CD4 lt 50-100mm3 o presencia de tuberculosis extrapulmonar
Inicie la terapia antirretroviral entre la segunda y octava semana posteriores al inicio de la terapia antiTBC
TBC pulmonar y recuento de CD4 gt 100-200mm3 o si el recuento linfocitario total es lt1200mm3
Inicie la terapia antirretroviral al terminar la primera fase de la terapia antiTBC
TBC pulmonar gt200mm3 o si el recuento total
de linfocitos es ge 1200mm3
Postergue la terapia antirretroviral hasta terminar primero la terapia antiTBC
(wwwwhointhiv)
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Uso de Rifampicina con Inhibidores
No Nucleoacutesidos de Transcriptasa ReversaCambios en la dosis
recomendada del faacutermaco
antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Efavirenz Sin cambio(algunos expertos recomiendan 800 mg para
pacientes con gt 60 kg)
Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Efavirenz en 22 no hay cambios en la concentracioacuten de rifampicina No se puede usar Efavirenz en el primer trimestre del embarazo
Nevirapina Sin cambios Sin cambios
(600 mgdiacutea)
Se reduce el ABC (AUC) de Nevirapina en 37-58 y la Cmin en 68 con la dosis de 200 mg dos veces al diacutea
Delavirdina No se puede usar delavirdina y rifampicina juntas Se reduce el ABC (AUC) de Delavirdina en 95
Etravirina No se puede usar etravirina y rifampicina juntas Hay marcada disminucioacuten en los niveles de Etravirina (datos obtenidos con rifabutina)
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Uso de Rifampicina con Inhibidores de
Proteasa Potenciados
Dosis recomendada del
faacutermaco antirretroviral
Dosis de rifampicina
recomendada
Comentarios
Saquinavir ritonavir Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cautela la combinacioacuten de saquinavir (1000 mg dos veces al diacutea ) ritonavir (100 mg dos veces al diacutea) y rifampicina causoacute tasas inaceptables de hepatitis en voluntarios sanos
Lopinavir ritonavir Incremente la dosis de
lopinavir ritonavir a 4
tablets (200 mg de
lopinavir con 50 mg de
ritonavir) dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en todos los adultos voluntarios sanos en un estudio iniicial
Lopinavir ritonavir
superpotenciado
Lopinavir ritonavir 2
tabletas (200 mg de
lopinavir con 50 mg
deritonavir) + 300 mg de
ritonavir dos veces al diacutea
Sin cambios
(600 mgday)
Use con cuidado Esta combinacioacuten resultoacute en hepatitis en adultos voluntarios sanos Sin embargo existen datos farmacocineacuteticos y cliacutenicos favorables en nintildeos pequentildeos
Fuente httpwwwcdcgovTBTB_HIV_DrugsTable2htm
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
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2500
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12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
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ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Si la forma cliacutenica de la Tuberculosis es meniacutengea osteoarticular omiliar y cuando la respuesta al tratamiento no es raacutepida (o sea no hahabido negativizacioacuten de la baciloscopiacutea en esputo a los dos meses dela terapia) el tratamiento antituberculoso debe prolongarse hastacompletar 12 meses
Dada la alta prevalencia de TBC en nuestro paiacutes todo paciente VIH(+) con evaluacioacuten basal en la que no se encuentre TB activa deberaacuterecibir profilaxis con INH por lo menos 9 meses (1)
Se estableceraacute una coordinacioacuten estrecha entre el Programa de Controlde TBC y el Programa de Control de ITS-VIHSIDA para facilitar elmanejo de los pacientes co-infectados Esto incluye facilitar y agilizarlas pruebas para confirmar o descartar el diagnoacutestico de TBC en lospacientes VIH (+) especialmente la buacutesqueda microscoacutepica yo cultivodel BK en esputo u otro material orgaacutenico (vg sangre meacutedula oacutesea etc)y agilizar la notificacioacuten al meacutedico tratante de los resultados de laspruebas de sensibilidad a los tuberculostaacuteticos Por otro lado debehaber descarte de coinfeccioacuten VIH en los pacientes que son tratados enel Programa de Control de TBC
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Todas las muestras bioloacutegicas solicitadas para investigacioacuten de BKde los pacientes VIH (+) deben pasar a cultivo independientementede si el resultado para el BAAR es negativo o positivo los cultivosademaacutes deben ser reportados con la sensibilidad respectiva Losmeacutetodos de cultivo deberaacuten ser los que brinden mayor rapidez en elresultado para asegurar la eficacia del tratamiento antituberculosoen los pacientes VIH y disminuir las complicacionesepidemioloacutegicas Las biopsias en las que se sospeche Tuberculosisdeben contar ademaacutes coloracioacuten para Ziehl Nielsen
Por otro lado los meacutedicos tratantes de los pacientes VIH (+) podraacutenpedir las pruebas de identificacioacuten yo cultivo para Mycobacteriumtuberculosis u otra micobacteria en el material bioloacutegico que creanconveniente
Actualmente existen nuevos meacutetodos de cultivo para Tuberculosisambos estandarizados que permiten obtener tanto el diagnoacutesticode TBC como la sensibilidad respectiva en menos de 21 diacuteasmeacutetodos como MODS (74) y Meacutetodo Griess (75) los cuales debenser implementados en todos los Hospitales Nacionales y deReferencia Macroregional de la Institucioacuten
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Tuberculosis en pacientes trasplantados
Dr Ricardo Illescas
Medicina Interna-Infectologiacutea
Hospital Guillermo Almenara
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
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1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
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20
01
20
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20
03
20
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20
05
20
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07
20
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20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Tendencia de las formas de TB de acuerdo a resistencia - Peruacute 1990 - 2012
Fuente Informe Operacional MINSA y Otras Instituciones Sistema RMEFecha 31-Enero-2013 AMHEJECC Tasa de morbilidad antildeo 2012 preliminar
1981
1067
1
84
44
1216
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
00
500
1000
1500
2000
2500
3000
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
NdegC
asos T
B M
DR
Tasa d
e M
orb
ilid
ad T
B N
degC
asos T
B X
DR
Antildeos
Tasa de Morbilidad XDR MDR
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Epidemiologiacutea de la Tuberculosis en receptores de Trasplante
1 Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐1122 Canet et al Nephrol Dial Transplant 2011 (e-‐pub ahead of print)3 Garcia-‐Goez et al Transplantation Proc 2009 41 2268-‐22704 Torre-‐Cisneros et al Clin Infect Dis 2009 48 1657-‐16655 Rodriacuteguez L Illescas R HNGAI 2008-2013 II Congreso de la Sociedad Espantildeola de Trasplante 2012
Series 1Estados Unidos
2Francia
3Espantildea
4Espantildea
5Peruacute
Tipo Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico Multiceacutentrico Centro Uacutenico
Fechas del estudio
1988-2007 1986-2006 1988-2007 2003-2006 2008-2013
Nuacutemero total de transplantes
4925 (TOS detodos los tipos)
16146 (soacutelo renal)
4634 (rintildeoacutenhiacutegado pancreas
corazoacuten)
4388 (TOS de todoslos tipos)
255 (soacutelo renal)
Nuacutemero total de casos con TBC
13 74 21 21 10
Tasa de TBC en Transplantados
264100000 458100000 453100000 478100000 3921100000
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Momento de la Tuberculosis despueacutes del Transplante
Lopez de Castilla and Schluger Transplant Infect Dis 2010 12 106-‐112
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Factores de Riesgo para Tuberculosis en Tranplante
Tratamiento inmunosupresor
Muromomab (OKT3) o anticuerpos antilinfociacuteticos T
Intensificacioacuten de la inmunosupresioacuten relacionada con el rechazo del injerto
Ciclosporina A frente a azatioprina con prednisona
Mofetil micofenolato y tracrolimus frente a azatioprina con ciclosporina y prednisona
Historia de exposicioacuten previa a Mycobacterium tuberculosis
PPD o IGRA positivo
Imaacutegenes radioloacutegicas de una TB antigua no tratada
Condiciones cliacutenicas
Insuficiencia renal croacutenica con hemodiaacutelisis (en trasplantes renales)
Diabetes mellitus
Virus de la hepatitis C (en trasplantes renales)
Hepatopatiacutea croacutenica
Otras infecciones coexistentes micosis profundas CMV neumoniacutea por Pneumocystis jiroveci o Nocardia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
TBC en Trasplantados CliacutenicaMuntildeoz P1 Rodriacuteguez C Bouza E Clin Infect Dis 2005 Feb 1540(4)581-7
La tuberculosis es una infeccioacuten oportunista grave que
puede afectar a los receptores de trasplantes
La incidencia de la tuberculosis entre esas personas es
20-74 veces mayor que para la poblacioacuten general con
una tasa de mortalidad de hasta el 30
La forma maacutes comuacuten de adquisicioacuten de la tuberculosis
tras el trasplante es la reactivacioacuten de la tuberculosis
latente en pacientes con exposicioacuten previa
La presentacioacuten cliacutenica es frecuentemente atiacutepica y
diversa con sitios insospechados y elusivas de afecto
Las manifestaciones incluyen fiebre de origen
desconocido y disfuncioacuten del injerto
La coinfeccioacuten con otros patoacutegenos no es infrecuente
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Evaluacioacuten de los Pacientes que esperan un Transplante de Oacutergano Soacutelido
Epidemiologiacutea
Tiene el paciente factores de riesgo para tuberculosis latente Maacutes importante auacuten iquestexiste historia de contacto cercano con alguacuten caso de TBC activa
bull Cliacutenicandash iquestHay historia de fiebre tos o peacuterdida de peso no
explicadosbull Imaacutegenes
ndash iquestHay evidencia de TBC antigua (curada) o activa en la Rx de toacuterax
bull Inmunologiacuteandash iquestHay evidencia de infeccioacuten tuberculosa latente
(ITL) identificada con la prueba de tuberculina o la pruebade liberacioacuten de interferoacuten gamma (IGRA)
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Pruebas para Tuberculosis latente
Todos los pacientes en la lista de espera para transplante deben tener una prueba para detectar TBC latente
En EEUU el CDC avala ambos tanto la prueba de tuberculina como la prueba de interferoacuten gamma
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
IGRA vs TT en Pacientes Transplantados
Resultados
Richeldi et al Chest 2009 136 198-204
LTC Candidatos a trasplante hepaacuteticoHIV Pacientes con VIH
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
TT IGRA (Quantiferon-TB Gold)
Fechas del Estudio 2004-2008 2008-2009
Nuacutemero de evaluados
420 119
Nuacutemero de positivos 25 (60) 11 (92)
Evaluacioacuten de los Candidatos a TransplanteHepaacutetico con TT e IGRA Universidad de Michigan
Jafri et al Liver Transplantation 17306-314 2011
En general las caracteriacutesticas de los pacientes fueron similares en ambas cohortes
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Terapia Actual para la Tuberculosis Latente
bull
bull
bull
bull
9H
(6H)
(3HR)
(4R)
bull Ventajas
ndash 80 efectivo
ndash Econoacutemico
ndash Accesible
bull Desventajas
ndash Duracioacuten de 9 meses
ndash Tasa de complecioacuten pobre
ndash Efectos adversos comunes
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
1
John2
Agarwal3
Vikrant4
Naqvi
Paiacutes India India India India
Pre o post Pre Post Pre Post
Nuacutemero de pacientes en el estudio
184 90 109 388
Casos de TBCINHPlacebo
34
315
927
116
Disfuncioacuten hepaacuteticaINHPlacebo
3233
10
2717
10
Estudios Randomizados de Terapia con INH para TBL en Receptores de Transplante Renal
1234
John et al Transplantation 1994 57 1683Agarwal et al Int Urol Nephrol 2004 36 425Vikrant et al Transpl Infect Dis 2005 7 99Naqvi et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 634
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
iquestEs Segura la INH para el Tratamiento de TBL in Pacientes Transplantados
bull Algunos estudios reportan una alta tasa de toxicidad hepatica enreceptores de transplantes que reciben INH Estudios recientes sinembargo han mostrado un bajo riesgo de toxicidad hepaacutetica enreceptores de transplante renal que no tengan enfermedadhepaacutetica subyacente importante y en pacientes con enfermedadhepaacutetica compensada que estaacuten a la espera de transplantehepaacutetico1
bull En estos pacientes es ldquoposiblerdquo la toxicidad hepaacutetica por INH pero la tolerancia a la droga generalmente es buena2
1 Subramanian A Dorman S and the AST Infectious Diseases Community of PracticeAm J Transplantation 2009 9 (Suppl 4) S57-S62
2 Aguado et al Consensus statement of the group for the study of infectionin transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases andClinicalMicrobiology Clin Infect Dis 2009 48 1276-1284
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
1
Antony2
Singh3
Jahng4
Lui5
Agoglia
Tipo de Transplante
Rintildeoacuten Hiacutegado Hiacutegado Rintildeoacuten Hiacutegado
Pre o post Post Pre Pre Post Pre
Nuacutemero de pacientes
83 18 9 18 17
Tasa de hepatitis cliacutenica
04-43 0 11 (1paciente)
55 (1paciente)
29
Tasa de Hepatotoxicidad Cliacutenica por INH en Pacientes Transplantados
12345
Antony et al Clin Transplantation 1997 11 34-37Singh et al Transplantation 2002 74 892-895Jahng et al Transplantation 2007 83 1557-1562Lui et al Transpl Infect Dis 2004 6 55-56 (letter)Agoglia et al Transplantation Proc 2011 43 199-202
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Tratamiento de TBL en Pacientes en el Periacuteodo Pre-Transplante
bull Factores a favor del tratamientondash La tuberculosis es mucho maacutes
comuacuten en pacientes transplantadosque en poblacioacuten generalndash La evidencia de los estudios
randomizados muestra que el tratamiento para TBL es efectivondash La terapia de TBC activa despueacutes
del transplante es difiacutecil por las
interacciones droga-droga entre al
rifampicina y los inmunosupresoresndash La mortalidad de la TBC post-
transplante ha sido alta en varios
estudios
bull Factores en contrandash Aunque el riesgo relativo de TBC
en transplantados es muy alta el riesgo absoluto de algunos paises(vg EEUU) es relativamentebajandash La verdadera incidencia de
efectos adversos de las drogasno estaacute auacuten bien definida
ndash Las consecuencias de la
hepatotoxicidad o de otro efecto
adverso serio producto del
tratamiento de la TBL pueden ser
importantes
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
(-)
(-)
Aproximacioacuten Diagnoacutestica al Paciente con
Sospecha de TBC Activa
Tincioacuten ZN en esputo x 3Cultivos para micobaterias(MODS convencionales)
bull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos
(GeneXpertGenotype) y el
resultado del cultivo
(+)
Alta
sospech
a cliacutenicabull Trate y evaluacutee la respuesta
bull cliacutenica
bull Confirmar con amplificacioacuten
bull de aacutecidos nucleicos (GeneXpertGenotype) y
el resultado del cultivo
bull Tests adicionales
bull Observe sin tratamiento
Sospecha Cliacutenica de Tuberculosis
Rx de toacuterax
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Valor del Examen de Esputo en el Diagnoacutestico
de TBC Activa
ESPECIFICIDAD
99
99
ESTUDIO
Levy 1989
Gordon 1990
Kramer 1990
Kim 1984
Greenbaum 1980
Klein 1989
SENSIBILIDAD
53
46-53
61
74
52 forma cavitaria32 forma no cavitaria
81 no-SIDA41 SIDA
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Caracteriacutesticas del Rendimiento de las Pruebas en los Ensayos Cliacutenicos Examen Directo de Esputo
Cultivo y las Pruebas Moleculares MTD Amplicor y Prueba IS6110
PRUEBA
Frotis
Cultivo
MTD
Amplicor
IS6110
SENSIBILIDAD
50
93
84
80
83
ESPECIFICIDAD
89
100
98
96
99
PRECISIOacuteN
80
98
95
92
96
Nuacutemero total de muestras= 428 nuacutemero de positivos a M tuberculosis = 98
Dalovisio et al Clin Infect Dis 1996 23 1099-1106
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Esputo Inducido y Broncoscopiacutea en el Diagnoacutestico de
TBC Pulmonar
bull Estudio prospectivo de 129 casos consecutivos de sospecha de TBC
que no teniacutean esputo o teniacutean esputo negativo
bull Los pacientes fueron sometidos a induccioacuten de esputo y luego a
fibrobroncoscopiacutea si es que el sujeto teniacutea dos esputos inducidos
negativos al examen
Resultados
- Se diagnoacutestico TBC activa en 27 de 129 pacientes (21)
- 2627 (963) fueron diagnosticados por esputo inducido (3)
- 1427 (519) fueron diagnosticados por fibrobroncoscopiacutea
- En un caso el diagnoacutestico fue soacutelo con fibrobroncoscopiacutea
- 13 casos fueron diagnosticados soacutelo por esputo inducido
McWilliams et al Thorax 2002 57 1010-1014
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Terapia Actual de la Tuberculosis Activa
2HRZE4HRbull Fase de Induccioacuten 2 meses
con isoniacida rifampicina
pirazimanida etambutol
bull Segunda faes 4 meses de
isoniacida rifampicina
Ventajasndash 100 efectivondash Baja tasa de recidiva (3-4)ndash Econoacutemicondash Accesiblendash Puede ser intermitente
Desventajasndash 6 meses de duracioacutenndash Alta tasa de recidiva en
algunos subgruos (10-15)ndash Efectos adversos frecuentes
ndash Interaccioacuten con el tratamiento para VIHndash Inuacutetil contra al TB-MDR
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Situacioacuten Fase de Induccioacuten Fase de Mantenimiento
Pacientes con formas de
tuberculosis localizadas no
severas sin sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Los esquemas con rifampicina
deben incluir monitorizacioacuten
estrecha de los
inmunosupresores con
elevacioacuten de las dosis de
ciclosporina o tacrolimus
Isoniacida + Rifampicina
hasta completar por lo
menos 9 meses Si no se
usoacute Rifampicina
Isoniacida+Etambutol+Pira
zinamida hasta completar
12-18 meses
Formas severas o
diseminadas sospecha o
evidencia de resistencia a
la Isoniacida
Usar rifampicina o rifabutina de
todas maneras
Rifampicina o Rifabutina +
INH hasta 9 m (o
pirazinamida + Etambutol o
Estreptomicina por 18
meses si no se usa INH)
Doce meses con BAARs (-)
Tuberculois MDR o cuando
no sea posible dar las
drogas iniciales
No se puede usar Isoniacida ni
Rifampicina La fase de
induccioacuten debe incluir 4-6
drogas una de ellas inyectable
(aminoglucoacutesido) Puede usare
Nuevas Quinolonas o LInezolid
El esquema no cambia
Duracioacuten individualizada
Terapia para la Tuberculosis en Receptores de
Transplante de Oacutergano Soacutelido (GESITRA)
Adaptado de Aguado JM Clinical Infectious Diseases 2009 481276-84
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Toxicidad Principal Interaccioacuten Principal Droga-Droga
Isoniacida (INH) Hepaacutetica
Rifampina Hepaacutetica Induce CYP3A4disminuye los nivelesseacutericos de tacrolimus
ciclosporina rapamicinaeverolimus
micofenolato
Pirazinamida (PZA) Hepaacutetica
Etambutol Ocular
Estreptomicina Renal Puede potenciar la nefrotoxicidad de los
inhibidores de calcineurina
Moxifloxacina Cardiacuteaca (QTc)
Drogas Usada en el Tratamiento para TBC
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Ejemplos de Regiacutemenes Alternativos sin RifampicinaPara el Tratamiento de la TBC
bull 2HRbtZE4HRbt
bull 9HSZ
bull 18 HE
bull 2HMxZEiquestnHMx
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
Conclusionesbull La incidencia de TBC estaacute substancialmente incrementada en los receptores de transplantesbull El tratamiento de TBL en pacientes transplantados es efectivo y generalmente seguro
- El tratamiento de TBL estaacute siempre indicado en pacientes que esteacuten en la lista de espera de transplante renal de corazoacuten y de pulmoacuten
- Es razonable diferir el tratamiento de la TBL en pacientes en espera del transplante con falla hepaacutetica
bull El IGRA puede representar una mejor herramienta para el diagnoacutestico de TBL en la poblacioacuten de candidatos a transplantebull El tratamiento de la TBC activa en transplante requiere al monitorizacioacuten de eventos adversos e interacciones
- La rifampicina reduce los niveles de los inmunosupresores- La rifabutina puede ser una alternativa aceptable por la menor
induccioacuten de CYP 3A4- Puede usarse esquemas sin rifampicina pero se requeriraacute una apreciable
prolongacioacuten de la terapia
