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Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)

Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico.Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.

Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

FARMACI ANTIDEPRESSIVI

● ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI

● INIBITORI DELLE MONOAMINO-OSSIDASI (I-MAO)

● INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)

● ANTIDEPRESSIVI ATIPICI

Disturbi affettivi Depressione maggiore: Patologia caratterizzata da periodicità 7-15 % uomini; 13-28% donne 40-50% origine genetica Area emotivo-affettiva Area vegetativa Attività psicomotoria Sfera cognitiva Cause sconosciute: vulnerabilità genetica (~ 50% casi) stress Traumi emozionali Infezioni o danni durante lo sviluppo malattie lutti, separazioni, licenziamenti (depressione reattiva o esogena) Assunzione di farmaci o droghe di abuso Disturbo bipolare: alternanza di fasi depressive e di fasi maniacali

Tristezza, senso di impotenza, disinteresse, incapacità di concentrazione, alterazione memoria, sensi di colpa, disturbi del sonno, ridotto appetito, perdita libido.

Sintomi variabili psicologici e fisici

Neurobiologia della depressione

La depressione è una malattia eterogenea derivante da una disfunzione di

diversi sistemi neurotrasmettitoriali o metabolici in presenza di concomitanti

eventi psicosociali. La maggior parte delle teorie biologiche sulla depressione si

focalizza su anomalie riguardanti uno o più sistemi neurochimici cerebrali.

Nucleus

Accumbens

Locus

coeruleus

Dorsal rafe

Corteccia prefrontale, amigdala, ippocampo

Mediatori chimici

Vie noradrenergiche nel SNC

Tegmento

laterale

5HT nei Nuclei del rafe (Mesencefalo)

LC (tronco)

a1 (+)

a2 (-)

Recettori noradrenergici

Recettore sensibilità proteina G effetto

α1 (A = NA >> ISO) αq PLC, IP3/Ca2+-DAG

PLD e PLA2

α2 (A = NA >> ISO) αi AC, cAMP

βγ canali del K+

α0 canali del Ca2+ tipo L o N

αi PLC e PLA2

β1 (ISO > A = NA) αs AC, cAMP

canali del Ca2+ tipo L

β2 (ISO > A >> NA) αs AC, cAMP

β3 (ISO = A > NA) αs AC, cAMP

Recettore sensibilità proteina G effetto

α1 (A = NA >> ISO) αq PLC, IP3/Ca2+-DAG

PLD e PLA2

α2 (A = NA >> ISO) αi AC, cAMP

βγ canali del K+

α0 canali del Ca2+ tipo L o N

αi PLC e PLA2

β1 (ISO > A = NA) αs AC, cAMP

canali del Ca2+ tipo L

β2 (ISO > A >> NA) αs AC, cAMP

β3 (ISO = A > NA) αs AC, cAMP

Vie monoaminergiche nel SNC veglia

umore

Regolazione pressione del sangue

NORADRENALINA

Locus ceruleus

tremore

Attenzione

Emotività

Vie serotoninergiche nel SNC

Nuclei del rafe (Mesencefalo)

Sistema limbico

Corteccia

Recettori serotoninergici

Ansia e

depressione

Emicrania

Psicosi

Emesi

a1

b

a2

-

+

Recettori serotoninergici

5HT3 è un recettore ligando attivato con canale ionico permeabile a Na, Ca e K. Nei neuroni serotoninergici dei nuclei del rafe i recettori a2 presinaptici e autorecettori 5HT1B inibiscono il rilascio di 5HT; i recettori somato-dendritici 5HT1A riducono la scarica neuronale e gli adrenocettori a1 e b sul soma attivano la scarica neuronale; i recettori post-sinaptici 5HT2 mediano gli effetti della 5HT e sono abbondanti nella corteccia prefrontale.

SEROTONINA

umore e emozione

Sonno/insonnia

Temperatura corporea

vomito

Vie monoaminergiche nel SNC

Controllo ingestione di cibo

Funzioni sessuali

Vie dopaminergiche nel SNC

Recettori dopaminergici

DOPAMINA

Controllo motorio

Effetti comportamentali

Controllo endocrino

Vie monoaminergiche nel SNC

Ansia Irritabilità Attenzione,

stress

Impulsività Ideazione suicidaria

Umore, Emotività Funzioni Cognitive Sonno, Appetito

Funzioni sessuali Aggressività

Attività psicomotoria Euforia

Motivazione Energia

Noradrenalina

Dopamina

Serotonina

Integrazione circuiti monoaminergici nel SNC

Ipotesi monoaminergica

Schildkraut, 1965

La depressione è determinata da un deficit funzionale dei

trasmettitori monoaminergici in alcune aree cerebrali,

mentre la mania dipende da un’eccessiva funzionalità di tali

sistemi

Ipotesi della Noradrenalina

Ipotesi della Serotonina

Ipotesi integrata della noradrenalina e serotonina

Ipotesi monoaminergica: evidenze sperimentali

Difficile da conciliare con la teoria monoaminergica:

La concentrazione delle monoamine e dei loro metaboliti non sempre risulta

significativamente più basso nel fluido cerebrospinale, nel sangue e nelle

urine dei pazienti depressi rispetto ai controlli

Gli effetti biochimici dei farmaci antidepressivi appaiono molto rapidamente,

mentre i loro effetti antidepressivi solitamente si instaurano dopo giorni o

settimane dall’inizio della somministrazione

Estensione dell’Ipotesi monoaminergica

Il miglioramento clinico può essere

il risultato di un processo adattativo più graduale

e secondario all’aumentata trasmissione

monoaminergica, piuttosto che un effetto

primario del farmaco

Una ridotta espressione e attività di CREB e BDNF è alla base

di deficit neuronali riscontrati nei soggetti depressi.

Livelli di CREB e di BDNF sono considerati necessari per la

crescita e plasticità neuronale che sono disfunzionali in

soggetti depressi.

I livelli di CREB e BDNF sono controllati dalla stimolazione da

parte delle amine: la serotonina via aumento del DAG e la

noradrenalina via cAMP.

Gli antidepressivi aumentano la sintesi di fattori neurotrofici

nell’ippocampo.

Ipotesi Neurotrofica

CREB (cAMP response element binding)

BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor)

Proteina che gioca un ruolo fondamentale non solo nello sviluppo del sistema

nervoso centrale ma anche in quei fenomeni di plasticità sinaptica alla base di

una trasmissione centrale normalmente funzionante

Mediante interazione con

specifici recettori il

BDNF esplica i suoi

effetti a livello del soma

e a livello

delle terminazioni nervose

neurogenesi

Lo stress è uno dei fattori precipitanti in individui con predisposizione

genetica alla depressione.

Nel 50% di individui depressi si osserva iperattività dell’asse ipotalamo-

ipofisi-surrene con ipersecrezione del CRH (fattore di rilascio della

corticotropina e correlato allo stress) che ha effetti negativi sulla plasticità

sinaptica e sulla neurogenesi.

Il CRH deprime la trasmissione serotoninergica e aumenta la produzione di

cortisolo che riduce l’espressione di BDNF nell’ippocampo.

Gli antidepressivi inducono nell’ippocampo un aumento della sintesi di fattori

neurotrofici e una riduzione di CRH

La depressione, in particolare nei casi associati allo stress, potrebbe derivare

da atrofia o morte di cellule dell’ippocampo come conseguenza, almeno in

parte, dell’aumento di CRH e della ridotta disponibilità di BDNF.

Ipotesi neurotrofica e stress

Ipotesi Neurotrofica e stress

Normale Stress Antidepressivi

Glucocorticoidi Serotonina e NA

BDNF

Glucocorticoidi BDNF

Aumentata sopravvivenza e crescita

Normale sopravvivenza e crescita

Atrofia/morte neuronale e depressione

BDNF: fattore trofico

(Brain Derived Neurotrophic

Factor)

Neuroni dell’ippocampo

Ipotesi Neurotrofica e stress

Queste evidenze sperimentali suggeriscono che diversi

meccanismi sono alla base della depressione: sia una ridotta

funzionalità dei sistemi monoaminergici, sia una ridotta

espressione di fattori neurotrofici (BDNF) fondamentali

per l’omeostasi neuronale, giocano un ruolo essenziale.

Anche i sistemi colinergico, GABAergico e glutammatergico

mostrano alterazioni.

Farmaci Antidepressivi

● ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI

● INIBITORI DELLE MONOAMINO-OSSIDASI (I-MAO)

● INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)

● ANTIDEPRESSIVI ATIPICI

Antidepressivi: siti di azione

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (TCA)

Scoperti casualmente

durante lo studio di nuovi

farmaci antipsicotici.

Possiedono una struttura

triciclica simile a quella

delle fenotiazine, ma non

hanno azioni

antipsicotiche.

Antidepressivi triciclici

Meccanismo d’azione

Inibizione del trasportatore

deputato alla ricaptazione della

noradrenalina e della serotonina

Potenziamento della trasmissione

noradrenergica e serotoninergica

a livello dei sinaptosomi cerebrali

deputati al controllo

dell’affettività

Antidepressivi triciclici: selettività

In aggiunta ai loro effetti sulla ricaptazione delle amine,

molti TCA sono antagonisti di diversi tipi di recettori

neurotrasmettitoriali postsinaptici, tra cui:

● recettori a1-adrenergici


● recettori colinergici muscarinici

● recettori istaminergici H1

Effetti collaterali

Vertigine Ipotensione ortostatica Problemi eiaculatori

Aumento ponderale Sonnolenza Vertigini Sedazione

Secchezza delle fauci, Stipsi, ritenzione urinaria, visione offuscata, tachicardia e aritmie in overdose, disturbi cognitivi, deliri

EFFETTO ANTIDEPRESSIVO

TCA

NRI SRI

H1

M1

a-1


EFFETTI COLLATERALI

Sindrome da sospensione improvvisa con agitazione, cefalea, sudorazione, disturbi gastrointestinali per eccessiva attività colinergica: la dose va ridotta gradualmente nel corso di 4 settimane


Sono soggetti a intenso metabolismo di primo passaggio epatico con formazione di metaboliti attivi responsabili della lunga durata d’azione. Maggiori effetti collaterali per blocco recettori a1, H1 e muscarinici.


minori

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI IN COMMERCIO

Amitriptilina (Adepril, Laroxyl, Triptizol)

Clomipramina (Anafranil)

Dosulepina (Protiaden)

Imipramina (Tofranil)

Nortriptilina (Noritren)

Trimipramina (Surmontil)

INIBITORI DELLE MONOAMINO-OSSIDASI (I-MAO)

Nel 1951 si osservò casualmente

che l’iproniazide, un derivato

dell’isoniazide, usata per il

trattamento della tubercolosi,

provocava effetti positivi sul tono

dell’umore

Nel 1952, Zeller e collaboratori

dimostrarono che l’iproniazide a

differenza dell’isoniazide, era in

grado di inibire gli enzimi MAO

Tra i primi farmaci ad essere introdotti clinicamente come antidepressivi.

Successivamente sostituiti da TCA ed SSRI, meglio tollerati e più efficaci.


MAO

enzimi mitocondriali

che metabolizzano le

catecolamine e la

serotonina tramite

deaminazione

ossidativa

Gli I-MAO si legano covalentemente alle MAO causando una inibizione non-competitiva e di lunga durata e aumentando i livelli di neurotrasmettitori monoaminergici

Dopo l’interruzione dei farmaci occorrono anche due settimane per rigenerare nuovo enzima MAO e per ripristinare il metabolismo delle amine a livelli normali

Inibitori delle Monoamino-Ossidasi (I-MAO)


MAO A

Particolarmente espresse nel

cervello nei neuroni

noradrenergici e serotonergici,

agiscono in modo preferenziale

su 5-HT e NE.

MAO B

Agiscono in modo

preferenziale su DA e

tiramina, sono espresse nel

cervello e anche nel fegato

Effetto terapeutico Effetti collaterali

Gli attuali inibitori delle MAO impiegati clinicamente inibiscono

entrambe le isoforme


Effetti collaterali

● Ipotensione ortostatica

● Aumento del peso corporeo

● Effetti atropino-simili: secchezza delle fauci, offuscamento della vista, ritenzione urinaria, irrequietezza

● Eccessiva stimolazione del sistema nervoso centrale: tremore, eccitamento, insonnia e nel caso di sovradosaggio convulsioni

● Gravi interazioni farmacologiche e alimentari


Interazioni con componenti della dieta

In presenza di I-MAO, la tiramina viene maggiormente assorbita e quindi viene potenziato il suo effetto simpaticomimetico

I pazienti che assumono I-MAO devono attenersi a rigide restrizioni dietetiche

La tiramina è una amina simpatico mimetica derivata dalla fermentazione di molti cibi. Essa è normalmente metabolizzata dalle MAO nelle pareti intestinali e nel fegato in modo che solo una piccola quota di tiramina raggiunge la circolazione sistemica.

Cheese reaction: crisi ipertensiva che può

dare origine ad una grave cefalea pulsante e

occasionalmente a emorragia intracranica

Cheese reaction: potenziamento degli effetti cardiovascolari della tiramina

Inibitori MAO A + tiramina Crisi ipertensiva

Interazioni con altri farmaci

Gravi interazioni farmacologiche possono manifestarsi nel caso in cui

gli I-MAO siano somministrati con altri farmaci che potenziano la

funzione della 5-HT: Sindome serotoninergica: agitazione, tremore, sudorazione, contrazioni muscolari e mioclonie, disturbi gastrointestinali, e in caso di grave intossicazione convulsioni e coma

TCA + I-MAO

SSRI + I-MAO

La co-somministrazione di I-MAO e farmaci simpaticomimetici indiretti:

Prodotti da banco per il raffreddore + I-MAO

Gravi crisi ipertensive


Usi terapeutici degli I-MAO

Moclobemide

Trattamento di forme severe di depressione che non rispondono a farmaci meno tossici

Trattamento di gravi disturbi d’ansia

Inibitore reversibile e selettivo delle MAO-A

Presenta una minore capacità di potenziare le azioni vasopressorie della tiramina e di altre amine simpaticomimetiche ad azione indiretta

Limite: effetti antidepressivi moderati


INIBITORI DELLE MONOAMINO-OSSIDASI (I-MAO)

IN COMMERCIO

Fenelzina (Margyl)

Tranilcipromina (Parmodalin)

INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)




Inibiscono la ricaptazione

della serotonina bloccando

rapidamente lo specifico

trasportatore neuronale

L’aumento della disponibilità

sinaptica della serotonina stimola un

elevato numero di recettori 5-HT

postsinaptici


Effetti collaterali

● Anoressia, nausea, disturbi gastrointestinali

● Insonnia e irrequietezza

● Sindrome serotoninergica, se associati ad I-MAO

per stimolazione recettori 5-HT3 per stimolazione

recettori 5-HT2C

● Inibizione citP450 (CYP2D6)

Interazioni con altri farmaci

Neurolettici (aloperidolo) Antidepressivi triciclici Agonisti b-adrenergici Alcuni antiaritmici Oppioidi

Aumento conc. plasmatiche

Fluoxetina P-450

-

● Minori effetti antimuscarinici, meno sedazione e aumento di peso


Per i ridotti effetti collaterali, gli SSRI rappresentano farmaci antidepressivi di

prima scelta, con un significativo miglioramento in termini di sicurezza e

tollerabilità:

● Trattamento di prima scelta per varie forme di depressione

● Utili anche nella terapia di alcuni disturbi d’ansia e nel disturbo ossessivo-compulsivo

Usi terapeutici

Efficacia simile a quella dei TCA ma minori effetti collaterali

Citalopram (Elopram, Felipram, Kaidor, Lampopram, Citaprolam alter, etc)

Escitalopram (Cipralex, Entact)

Fluoxetina (Prozac, Azur, Clexiclor, Deprexen, Fluoxeren, Fluoxetina

alter, etc)

Fluvoxamina (Dumirox, Fevarin, Maveral)

Paroxetina (Daparox, Dropaxin, Eutimil, Seroxat, Paroxetina Merck, etc )

Sertralina (Tatig, Zoloft, Sertralina Hexal, Sertralina Winthrop, etc)


IN COMMERCIO

ANTIDEPRESSIVI ATIPICI Rappresentano un gruppo eterogeneo di molecole, soltanto lontanamente

correlate ai classici TCA, con i quali tuttavia condividono alcune azioni

biochimiche

• Farmaci che interagiscono con la trasmissione serotoninergica ed adrenergica (SNRI) : Venlafaxina, Duloxetina: Inibitori re-uptake di serotonina e noradrenalina Non interagisce con recettori H, M, a1, BDNF

ANTIDEPRESSIVI ATIPICI

• Antidepressivi specifici serotoninergici e noradrenergici (NASSA): Mirtazapina, Mianserina:Bloccante dei recettori adrenergici, 5HT, H1 ed M Presinaptico Blocco recettori α2 presinaptici: •Autorecettori↑rilascio nA •Eterorecettori↑rilascio serotonina Postsinaptico Blocco di recettori 5HT2 nella corteccia e 5HT3: •↑azioni serotonina su 5-HT1 e riduce effetti collaterali (es. disfunzioni sessuali e nausa)


NASSA Mirtazapina, Mianserina

• Inibitori selettivi della ricaptazione di noradrenalina (NARI): Reboxetina: Inibizione re-uptake noradrenalina ed elevata specificità farmacologica: Scarsa affinità recettori H1, a1, M No azione I-MAO

Buona tollerabilità e scarsi effetti avversi ! • Antidepressivi che interagiscono con la trasmissione serotoninergica: Nefazadone: Inibitore re-uptake serotonina Blocco selettivo recettori post-sinatici 5-HT2 nella corteccia Leggera inibizione re-uptake nA

Bassa incidenza effetti avversi ! Trazodone: Sedativo ed antidepressivo con meccanismo simile a nefazadone


Reboxetina (NARI) Nefazadone



Le principali caratteristiche degli antidepressivi atipici sono:

Minori effetti collaterali

Minore tossicità acuta da sovradosaggio

Efficacia nei pazienti che non rispondono ai TCA o agli I-MAO

Gli antidepressivi atipici NON presentano

né una maggiore rapidità nell’indurre l’effetto antidepressivo

né una migliore efficacia rispetto agli altri antidepressivi


Altri farmaci usati come antidepressivi atipici per trattare depressioni resistenti al trattamento: Quetiapina: antagonista dei recettori 5HT2A e D2 Aripiprazolo: agonista parziale dei recettori 5HT1A e D2 e antagonista dei recettori 5HT2A Effetti collaterali: aumento di peso, discinesia, disturbi metabolici e cardiovascolari Agomelatina: agonista dei recettori melatoninergici MT1 e MT2 e antagonista del recettore 5HT2c Effetti collaterali: leggero aumento delle transaminasi epatiche

Mianserina (Lantanon)

Trazodone (Trittico, Trittico fiale)

Mirtazapina (Remeron, Mirtazapina Eg, Mirtazapina Hexal, etc)

Reboxetina (Davedax, Edronax)

Duloxetina (Cymbalta, Zeristar)

Venlafaxina (Efexor, Faxine)

ANTIDEPRESSIVI ATIPICI IN COMMERCIO

Antidepressivi: scala di selettività

Antidepressivi: siti di azione

1

Settimane di

trattamento con

antidepressivi

Mentre i livelli di monoamine a livello sinaptico aumentano entro poche ore, varie settimane di trattamento sono necessarie per ottenere

l’effetto terapeutico

Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi

Risposte neuroadattative conseguenti al trattamento a lungo termine

00

22

44

66

88

00

22

44

66

88

Effetti sinaptici ore-giorni

Effetti collaterali ore-giorni

Effetti terapeutici 4-6 settimane

Risposte Neuroadattative La somministrazione a lungo termine di TCA, SSRI, SNRI provoca:

Variazioni molecolari a livello delle singole sinapsi

Down-regulation dei recettori post-sinaptici b-adrenergici e 5-HT1A (ippocampo, ipotalamo)

Desensitizzazione o down-regulation degli autorecettori presinaptici a2 e 5-HT1A e 5-HT1B

Aumento dell’espressione degli enzimi tirosina idrossilasi (TH) e triptofano idrossilasi (TPH)

Variazioni cellulari a livello di gruppi di sinapsi

Aumento dell’espressione delle neurotrofine sinaptogenesi

Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione cronica

Recettore

Protein chinasi

nucleo

effettore

Regolazione espressione dei recettori

Controllo dell’espressione genica

Regolazione dei meccanismi di trasduzione a livello citoplasmatico

Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione cronica

Ras/MAPK chinasi pathway

Proteina antiapoptotica

plasticità neuronale sopravvivenza cellulare

Fattore di trascrizione

Effetto della somministrazione cronica dei farmaci antidepressivi sulla produzione di BDNF

Risposte Neuroadattative

La somministrazione a lungo termine di TCA, SSRI, SNRI provoca:

Variazioni cellulari a livello di gruppi di sinapsi

Aumento dell’espressione delle neurotrofine sinaptogenesi

Per stimolazione recettori adrenergici

e serotoninergici

Antidepressivi

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