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¿Cómo diseñar los esquemas terapéuticos en pacientes obesos?
Dr. Marcelo Wolff R., FACP, FIDSA Facultad de Medicina Universidad de Chile Hospital San Borja Arriarán Fundación Arriarán Clínica Santa María
Obesidad e infecciones Magnitud del fenómeno de la obesidad ¿Mayor riesgo? ¿Mayor gravedad? Particularidades de las infecciones en obesos Modificaciones farmacocinéticas en obesidad Calculo de obesidad Consideraciones farmacocinéticas generales de antimicrobianos PK/PD en obesidad Situaciones especiales la patología el antimicrobiano Recomendaciones específicas Comentarios generales
¿ Y las infecciones?
Hay escasos datos duros sobre incidencia y consecuencias de infecciones en obesos (2006). Se
sugiere que pueden ser más frecuentes, especialmente postoperatorias y otras nosocomiales. Análisis
univariados lo plantean pero el confundente DM dificulta sacar conclusiones
Conclusiones: La obesidad en general se asoció con mayor sobrevida en shock séptico y con patrones diferentes de infección, reposición de fluídos y vasopresores. Importantemente, la magnitud de la respuesta inflamatoria de IL-6 está disminuida en obesos
La paradoja de la obesidad: menor mortalidad en infecciones
La paradoja de la obesidad: menor mortalidad en infecciones
La paradoja de la obesidad: menor mortalidad en infecciones
La paradoja de la obesidad (< mortalidad a > peso) documentada en otras poblaciones también se observa en shock séptico. La causa no es clara pero pudiera ser por las intervenciones en la sepsis (fluidos, antimicrobianos) Se requieren estudios para determinar si intervenciones basadas en el peso influyen en desenlaces
Cuestiona un rol protector de la obesidad per se en mortalidad por sepsis, y plantea que al ajustar por variables basales se pierde el efecto . Pero recomienda hacer estudios más específicos
Estudios previos han encontrado mayor mortalidad en obesos
Conclusión: La obesidad aumenta el riesgo de infecciones nosocomiales y se asocia frecuentemente a subdosificación de antimicrobianos tanto en profilaxis como en tratamiento de IAAS. Un desafío en medidas de higiene hospitalaria futuras descansa en nuestra capacidad de combatir la epidemia de obesidad
Factores potenciales contribuyentes a mayor riesgo de infecciones en obesos
-Comorbilidades (ej., vasculares, DM,) -Mayor requerimiento de atención médica -Cambios inmunológicos -Alteraciones farmacocinéticas de antimicrobianos -Factores anatómicos e intraoperatorios que dificultan cicatrización (ISQ) -Dificultades en desinfección de piel previo a procedimientos invasivos -Mayor frecuencia de procedimientos invasivos (ej., cesárea, Foley) Cambios en microbiota intestinal Función pulmonar disminuida
Cambios farmacocinéticos en obesidad
Absorción: datos limitados sugieren vaciamiento gástrico retardado: < absorción? < C máx? ¿ precisión injec. IM? Distribución: Mayores volúmenes de distribución en la mayoría (otros<): Volemia aumentada Unión a proteínas puede afectarse Metabolismo: Obesidad puede afectar sistema de enzimas citocromales Excresión: Mayor riesgo de disfunción renal Menor precisión para cuantificar función renal
Mecanismos por los cuales la obesidad altera PF
> Absorción intestinal atb
lipofílicos
< metabolismo hepático por hígado graso
Efecto variable de sistema
citocromoP450
Lento vaciamiento gástrico:< absorción
> VFG renal Disfunción
renal asociada a obesidad
> vol. dist.
> [ATB] en suero < [ATB] en suero
Efecto de obesidad en PK y PD de antimicrobianos hidrofílicos y lipofílicos
Propiedades farmacocinéticas según clase antibiótica
Muerte Concentración dependiente Aminoglucósidos Quinolonas Metronidazol Dalbavancina Daptomicina Oritavancian
Muerte tiempo Dependientes Betalactámicos Macrólidos Streptograminas Cloramfenicol Rifampicina Tetraciclina Glycilciclinas (Tigeciclina) Oxazolidinonas Ketolidos Vancomicina
Efecto post antibiótico Gram + Betalactámicos Glicopéptidos Macrólidos Streptograminas Quinolonas Aminoglucósidos Cloramfenicol Rifampicina Tetraciclinas Oxazolidinonas
Efecto post antibiótico Gram – Aminoglucósidos Quinolonas Carbapenémicos Rifampicina
Correlación entre propiedades farmacodinámicas y desenlaces in vivo
Antibióticos con muerte bacteriana concentración dependiente: Relación directa entre concentración antibiótica y efecto bactericida: Aminoglucósidos, quinolonas, daptomicina C máx. y AUC (área bajo la curva por sobre CIM) Antibióticos con muerte bacteriana tiempo dependiente: Máxima supresión del microorganismo es mantenida en tanto la concentración permanezca por sobre la CIM: Betalactámicos y oxazolidinonas T > CIM
Parámetros farmacodinámicos y desenlaces
C máx/ CIM Aminoglucósidos
AUC/CIM
Quinolonas Macrólidos Ketólidos Glicopéptidos Lipopéptidos (daptomicina, Equinocandidas)
CIM
C min= valle
Tiempo
T> CIM Betalactámicos Tetraciclinas Oxazolidinonas Vancomicina
EPA
Antibióticos concentración dependiente Mayores dosis debieran aumentar eficacia Esto lo limita la toxicidad Parámetros importantes de optimizar C máx/ CIM AUC/CIM Antibióticos tiempo dependiente Aumento de exposición para maximizar eficacia Opciones: Intervalos más cortos Infusión prolongada/contínua Párámetros importantes de optimizar T> CIM
Uso de principios PK/PD para optimizar la terapia antimicrobiana
Resumen
PK/PD de antimicrobianos y optimización terapéutica debe considerar: Concentraciones alcanzables Propiedades del antimicrobiano Concentración vs tiempo dependencia Vida Media Toxicidad Susceptibilidad del micro organismo Características del huésped
Aspectos métricos de peso y obesidad
Fórmulas comunes en cálculo de obesidad Medida Fórmula IMC =índice de masa corporal (BMI)= peso corporal total [PCT]/altura en m²
PCI= peso corporal ideal (IBW)= 45,4 + [0,89 x altura cm -152.4) (+ 4.5 si hombre)
PCE= peso corporal excesivo (EBW) = PCT – PCI
PCM= peso corporal magro (LBW) = Hb (9270 x PCT)/ [6680 + (216 x ICM)]
Mj (9270 x PCT)/ [8780+ (244 x IMC)]
MLG= masa libre de grasa (FFM) Hombres=(PCT x 0.285)+[12.1 x alt (m) ²]
Mujeres= (PCT x 0.287)+ [9.74 x alt (m) ²]
PCA = peso corporal ajustado (ABW)= PCI + (factor de corrección de dosis x PCE)
PNP= peso normal predecible (PNW) hombres= [PCT x 1.57]- PCT x IMC x
0.0183) – 10.5
Clasificación de índice de masa corporal (IMC)
Clasificación IMC (kg/ m² ) Bajo peso < 18.5 Peso normal 18.5-<25 Sobrepeso > 25 Pre obeso 25- <30 Obeso > 30 Obeso (clase I) 30- <35 Obesidad severa (clase II) 35- <40 Obesidad mórbida (clase III) > 40 Super obeso > 50 Super super obeso > 60
Dosificación de antimicrobianos en obesidad
Puntos claves -Hay carencia de datos para la mayoría de los antibióticos respecto a dosis en pacientes obesos y con obesidad mórbida -El conocimiento de PK y PD de los diferentes antimicrobianos ayudará a la dosificación Algunos antibióticos requerirán dosis mayores en intervalo estándar y otros con mayor frecuencia -Extrapolar resultados puede ser incorrecto -Sería útil estudios de dosificación en población obesa como requisito de registro
Recomendaciones
Clases de antibiótico
Antibiótico Parámetro principal
Tipo de peso recomendado
Dosis
Aminoglucósido (hidrofílico [Hf])
Gentamicina Amikacina
Cmáx/CIM EPA
Peso ideal GM: 6 mg/k/d Mx 600). AK 20-28mg /k/d (Mx 2-2.5g)
Glicopéptidos (Hf)
Vancomicina T>CIM Peso real 15-20 mg/k DC niveles
Penicilinas Blac (Hf)
Piper/Tazo T>CIM Peso real
4.5g c/6 ¿inf. Cont?
Otras PNs T>CIM
Peso real Dosis máx
Cefalosporinas (Hf)
Cefazolina T>CIM
Peso real
DC 2 g (profilaxis) R c/4 h. Terap: dosis máx. 12 g
Cefepime T>CIM Peso real Ds Máx.: 6 g
Clase de antib Antibiótico Parámetro Peso a usar Dosificación
Cefalosporinas Otras cefalosp T> CIM Peso real Dosis Máx.
Carbapenéms. (Hf)
Ertapenem T > CIM Peso real > 1 g (¿?) **
Meropenem T > CIM Peso real Sin ajuste Ds Máx. 6g/d ¿Inf. Prolong.?
Imipenem No se analiza ¡¡!!
Lipopéptidos Daptomicina AUC24 hrs/CIM Cmáx/CIM
Peso real PR: (> expos. 30%) Lineal hast 150 k
Oxazolidinonas Linezolid T>CIM; AUC24
hrs/CIM EPA moderado
Dosis estándar
Ds Máx. 600 c/8 hrs
F Quinolonas Ciprofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino
AUC24 hrs/CIM Cmáx/CIM EPA
Peso ajustado ¿? ¿?
Ds Mx. 800 mg c/12 Ds Mx. 750 mg Ds habitual <166k
Clase Atb Antibiótico Parámetro Peso a usar Dosis
Macrólidos (lipofílico[Lf])
Claritromicina T > CIM AUC24hrs/CIM
Desc. Ds Máx. 1.5 g (> no bien tolerada)
Tetraciclina (Lf)
Doxiciclina T > CIM AUC24hrs/CIM
Desc. Ds Mx registrada 300 mg/d
Glicilciclinas (Lf)
Tigeciclina T > CIM Desc. No hay registro de dosis > que lo habitual
Nitroimidazoles Metronidazol AUC24hrs/CIM Cmax/CIM
Desc. DU 2 g se ha usado Ds Mz.:1 g c /6
Cotrimoxazol (Lf)
Cotrimoxazol Desc. Ds Max. Desc. <5 mg/k suboptimo en obesidad
Lincosaminas (Lf)
Clindamicina Desc Desc Ds Mx usada: 4.8 g < 10mg/k/d subóptimo en obesos
Conclusión : con la dosis estándar de 1 gr día de ertapenem puede haber inadecuada exposición al antibiótico en todas
las poblaciones, independiente del peso, pero mayor en obesos si CIM en exceso de 0.25-0.5 mcg/mL
-Datos insuficientes para dosificación en obesos (especialmente en obeso mórbido -No es requisito de registro datos PK en obesos, incluso “peso” no es definido (se asume peso real) -Peso real parece aplicable con IMC <35 -Dosis de carga, menos definida aún (si droga se distribuye en compartimento vascular primariamente, usar peso magro) -Dificultades de medir bien función renal en obesos -Recomendaciones: Obesidad con IMC <35: dosis habitual recomendada por fabricante (asume que pacientes con esos pesos fueron incluidos en los estudios) -Pesos mayores, más complejo
Aspectos claves La obesidad se asocia a alteraciones marcadas en PK y PD de antibióticos Los datos disponibles para dosificación de antibióticos en obesos son limitados y se derivan de datos observacionales La obesidad juega un rol importante en la adecuada dosificación de antibióticos betalactámicos, vancomicina y aminoglucósidos en el manejo de neumonias
Dosificación en obesos con neumonia
Antibiótico Dosis en neumonia
Penicilinas Dosis máx. Piper/tazo e infusión prolongada
Cefalosporina Dosis máxima del rango recomendado
F Quinolonas Dosis estándar para Levo/Moxi. Cipro hasta 800 c/12 hrs
Carbapenem Dosis máxima del rango recomendado, infusión prolongada
Macrólidos Dosis estándar. Incierta necesidad de dosis mayor
Aminoglúc. DC ajustada a peso magro, dosis subsecuentes según función renal o niveles
Vancomicina DC 25-30mg/k peso real, mant. 15-20 m/k c/8-12h. (max 2g). Niveles
Linezolid Dosis estándar ¿infusión contínua?
Colistin Dc sugerida. Ajuste según peso ideal
Voriconazol Ajuste según peso ideal
Oseltamivir D. estándar inicial; enfermedad severa y FR normal 150 c/12. ¿?
En obesos sin patología crítica, regímenes con Piper/Tazo o cefepime/ceftazidima en dosis estándares resultaron en concentraciones insuficientes para bacterias S con alto CIM
En este estudio, la mitad de los pacientes con peso normal y casi todos los obesos recibieron dosis insuficientes de vancomicina
Puntos claves -Hay carencia de datos para la mayoría de los antibióticos respecto a dosis en pacientes obesos y con obesidad mórbida -El conocimiento de PK y PD de los diferentes antimicrobianos ayudará a la dosificación Algunos antibióticos requerirán dosis mayores en intervalo estándar y otros con mayor frecuencia -Extrapolar resultados puede ser incorrecto -Sería útil estudios de dosificación en población obesa como requisito de registro
Gracias