“Cómo poner en marcha un

programa de trasplante fecal”

Rosa del Campo

Antonio López-Sanromán

Javier Cobo

SEIMC 2017

Does Any Aspect of Human Biology Escape

from The Influence of the Microbiome?

Swchabe. Science 2012

CANCER Cryan. Nat. Rev 2012

CNS

Kamada. Nat. Rev Immunol 2013

AUTOIMMUNE

DISEASE

Sharon.PNAS 2010

MATING

Koeth. Nat Med 2012

ATHEROSCLEROSIS

Cortesía Dr. S. Serrano

SEIMC 2017

Surgery 1958

SEIMC 2017

TMF en la infección por C.difficile

• Indicación

• Eficacia

• Selección donante

• Preparación del receptor

• Preparación del producto para TMF

• Administración del TMF

• Fracaso del TMF

• Seguridad

• Aspectos médico-legales

SEIMC 2017

Cuestiones preliminares

• En su hospital…

1. No hemos realizado ningún TMF ni se ha planteado la necesidad

2. No hemos realizado ningún TMF pero lo habríamos realizado de haberlo tenido disponible

3. Hemos realizado algún TMF de forma esporádica

4. Tenemos un programa de TMF establecido

SEIMC 2017

En su opinión

1. El TMF debería estar disponible en la mayor parte de los hospitales terciarios

2. El TMF debería estar disponible en al menos un centro de cada Comunidad Autónoma

3. El TMF debería realizarse sólo con carácter experimental

4. No debería permitirse realizar TMF

SEIMC 2017

La principal barrera para no haber realizado

hasta ahora TMF en su hospital ha sido…

1. Falta de motivación/colaboración de los gastroenterólogos

2. Falta de motivación/colaboración de los infectólogos

3. Falta de motivación/colaboración de los microbiólogos

4. Ausencia de autorización por los directivos del hospital/CA

5. Varias de las anteriores

SEIMC 2017

Caso 1

• Una paciente de 93 años, parcialmente dependiente, sin deterioro cognitivo, desarrolla una ICD (toxina +, con necesidad de ingreso hospitalario) después de un tratamiento antibiótico por una ITU. – Recibe metronidazol 10 días y se resuelve.

– Presenta una primera recurrencia a los 7 días que es tratada con vancomicina de forma ambulatoria, respondiendo también favorablemente

– Presenta una segunda recurrencia a los 15 días que es tratada con fidaxomicina cediendo también la diarrea

– Un mes después a raíz de un nuevo tratamiento antibiótico por una supuesta ITU comienza de nuevo con diarrea que precisa ingreso hospitalario por deterioro de la función renal. Se confirma un cuarto episodio de ICD

SEIMC 2017

¿Qué recomendaría en esta

paciente?

1. Un nuevo tratamiento con fidaxomicina

2. Tratamiento con “tapering” de vancomicina

3. Trasplante de microbiota fecal

4. Bezlotoxumab ( a través de “medicamentos extranjeros”)

5. Ninguna de las anteriores

SEIMC 2017

Caso 2

• Un paciente trasplantado hepático dos años antes (en tratamiento con inmunosupresores por rechazo crónico) desarrolla una ICD grave (dolor abdominal, hipotensión y deterioro de la función renal) por una cepa hipervirulenta (ribotipo 027). Es tratado con vancomicina y después de un ingreso prolongado es dado de alta

• Reingresa 10 días después con una clínica similar y se confirma un segundo episodio. En su opinión…

1. Habría que considerar el TMF ya en este episodio

2. El TMF está contraindicado en inmunodeprimidos

3. No realizaría un TMF sin haber intentado antes tratamiento con fidaxomicina

4. El TMF funciona mal en pacientes con estas cepas hipervirulentas

SEIMC 2017

¿Cuál de las siguientes no le parece una

contraindicación para realizar un TMF?

1. Alergia grave alimentaria

2. Necesidad de tratamiento antibiótico para otra infección

3. Diverticulitis colónica

4. Embarazo

SEIMC 2017

YT. LI. Alimentary, Pharmacology and Therapeutics 2016

611 pacientes90 días seg.

516 pacientes

D.Drekonja. Ann Intern Med 2015

8,8% no respuesta5,5% recurrencia 85%

SEIMC 2017

E van Nood . N Eng J Med 2013 (SONDA ND)

G. Cammarota. Aliment Pharmacol Ther 2015(COLONOSCOPIA)

TMF vs vancomicinaTMF vs vancomicina en dosis

decrecientesSEIMC 2017

3 Ensayos clínicos en CU

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Rossen Moayyedi Paramsothy

FMT

Control

J. López. Gastroenterology&Hepatology 2016

W. Reinisch. Digestive Diseases 2017

50 pacientes TMF por sonda

ND 2 tratamientos Control: FMT

“autólogo” Respondedores:

microbiota similar a donantes

70 pacientes TMF enema 6 tratamientos Doble ciego:

placebo-control 7/9 respondedores

donante “B” Respuesta: 3/4 (vs

6/34) si dx. <1 año

84 pacientes TMF colonoscopia

+ enema Pool varios

donantes 40 (8 semanas) Doble ciego 1 FMT precisó

colectomía

SEIMC 2017

• Los ratones sin microbiota a los que se les implanta microbiota de una mujer gemela obesa produce ratones con incremento de la adiposidad

• Los ratones sin microbiota a los que se les implanta microbota de la gemela delgada no ganan adiposidad

• Cuando se cría juntos a los ratones (coprófagos) -en presencia de dieta pobre en grasas y rica en fibras- se previene la ganancia de adiposidad en los ratones a los que se les inoculó la microbiota de la gemela obesa

• Sin embargo ello no ocurre en presencia de una dieta pobre en fibras y rica en grasas

http://io9.gizmodo.com/could-the-microbes-in-your-gut-be-making-you-gain-weigh-1255281287

VK. Ridaura. Science 2013

SEIMC 2017

Kang. Microbiome 2017

• Estudio piloto, abierto, en 18 niños (7-16 años) con autismo y síntomas GI

• FMT (7-8 semanas) después de 14 días de vancomicina oral

• Monitorización de síntomas GI• Monitorización de escalas de

sociabilidad, comportamiento, conducta…

• Comparación de los cambios de microbiota con niños no autistas

SEIMC 2017

Infectious diseases 2016

Referencia Caso Vía TMF Patógeno Seguimiento

Singh R. CMI 2014

60 años T.Renal ND E.coli BLEE 3 meses

Freedmna A. ID week 2014

13 años Linfohistiocitosis HF

ND K.pneumoniae CP 8 meses

Wei Y. BMC Infect Dis 2015

5 pacientes con enterocolitis

NY MRSA 3 meses

Crum-Cianflone N. J Clin Microb 2015

66 años Cuadripllejia. ICD

Col-cop K.pneumoniae CP y EVR

?

Stripling J Open Forum Inf Dis 2015

33 años T.cardiaco. ICD NG EVR 1 año

Dubberke E.ECCMID 2015

8/11 pacientes ICD Enema EVR 1-6 meses

Lagier JC J Hosp Infection 2015

82 años NY K.pneumoniae CP 2 semanas

Davido B. J Hosp Infection 2017

3/8 pacientes (estudio piloto)

ND EPC (6) y EVR (2) 3 meses

SEIMC 2017

Ensayos abiertos (¡¡286!!)

Síndrome intestino irritable (15) Infección por VIH (3)

Enfermedad celiaca (3) Peso corporal (16)

Colitis ulcerosa (45) Enfermedades hepáticas (16)

Neoplasia calorectal (6) Psicosis (7)

Estreñimiento (8) Hipersensibilidad (9)

E.Crohn (19) Depresión (5)

Colangitis esclerosante (3) Enfermedades neurológicas (15)

Encefalopatía hepática (2) Diabetes mellitus (17)

Obstrucción intestinal (2) Síndrome metabólico (6)

Fallo hepático (3) Enfermedades autoinmunes (6)

Malabsorción (5) Enfermedad coronaria (2)

…. ….

https:// clinicaltrials.gov (21-marzo-2017)

SEIMC 2017

SEIMC 2017

• Los pacientes a los que se administra fidaxomicina tienen riesgo elevado de r-ICD

• Algunos de ellos presentarán r-ICD a pesar de recibir fidaxomicina

• A la vez que administramos fidaxomicina se plantea la posibilidad de acceder a TMF si la fidaxomicina fallara

• Ello nos permite tener el TMF preparado para un eventual nuevo episodio

SEIMC 2017

SEIMC 2017

Varón de 89 años

• HTA, ex-fumador, FA, episodio de ICC en 2009

• Carcinoma urotelial (2005) tratado con RTU y radioterapia

• Meningioma intervenido (hace 20 años)

• Vida basal independiente. No deterioro cognitivo

• Ingreso por NAC en septiembre de 2014

SEIMC 2017

• HRyC: 1er episodio de ICD. Dilatación colónica en TAC

• Vancomicina oral. Alta a centro SS

• Otro centro 2º episodio ICD grave (40000 leuc/TAC colitis extensa)

• Metro+vancomicina. Alta a centro SS

• Otro centro: 3er episodio ICD grave (16900 leuc)

• Metro+vancomicina+rifaximina. Alta a centro SS

• HRyC: 4º episodio ICD grave (15900 leuc).

• Fidaxomicina

• Hematoma tibial-infección PPBB- antibioterapia

• 5º episodio ICD: vancomicina… deterioro, LET. Exitus

Esta evolución ¡puede evitarse actualmente!

SEIMC 2017

• Mujer de 86 años, cinco

episodios de ICD.

• Recaída después de

fidaxomicina

• Se explica procedimiento de

transferencia de microbiota fecal

• Hija sana, donante: screeening

de infecciones negativo

• 19 de marzo/2015: procedimiento

sin complicaciones

• Asintomática sin tratamiento

específico de C.difficile

SEIMC 2017

SEIMC 2017

TMF percoz

No TMF precoz

Brote de ICD por 027 Marzo-Noviembre/2013: tratamiento

convencional y TMF después de 3 fracasos Desde diciembre/2013: cambio de

estrategia: TMF(desde el primer episodio) Mortalidad global: 3/16 (19%) vs 29/45

(64%) Mortalidad 1 mes: 1/6 (6%) vs 24/43 (56%) Recurrencia:

6/16 (37,5%) TMF requirieron una nueva TMF por recidiva en el primer mes

2/16 recurrencia tardía

Lagier. Eur J Clin Microb Infetc Dis 2015

SEIMC 2017

Aspecto Fuerza Evidencia

Indicación en ICD recurrente Fuerte Alta

Indicación ICD refractaria Fuerte Baja

Administración en inmunodeprimidos* o críticos Fuerte Baja

European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice. Cammarota, et al. Gut 2017

• Contraindicaciones: muy pocas• Expectativa vital < 3 meses

• Embarazo

• Alergia grave alimentaria

• Perforación GI

• Dependientes del procedimiento• Por colonosocopia: diverticulitis reciente, dilatación del colon…

• Pos sonda naso-duodenal: anomalías anatómicas, estenosis, trastorno de motilidad…

*Kelly. Am J Gastroenterol 2014;109:1065e1071. Webb. Transpl Infect Dis. 2016 ;18(4):628-33

SEIMC 2017

J Clin Gastroenterol 2016

• Estudio restrospectivo sobre pacientes referidos para TMF

• 29 (25%) no padecían r-ICD

• Diagnósticos alternativos

• Síndrome de intestino irritable (18)

• Enfermedad inflamatoria intestinal (3)

• Otros (8)

• malabsorción, insuficiencia pancreática, intolerancia a lactosa, enfermedad celiaca, colitis isquémica, sobrecrecimientobacteriano…)

Edad (50 vs 64) Síntomas no progresivos

ó intermitentes (33%) Falta de respuesta al

tratamiento anti ICD (53%)

SEIMC 2017

Procedimientos pre-

TMF

• Selección del donante

• Tratamiento del receptor

• Procedimientos con la muestra

SEIMC 2017

¿Cómo elegir al mejor

donante?

1. Siempre entre familiares directos

2. La edad y el sexo del donante debería ser tenido en cuenta

3. La dieta y el estilo de vida del donante puede ser importante

4. Los bancos de heces pueden ser una alternativa eficaz

5. Varias respuestas

SEIMC 2017

¿Qué pruebas deberíamos hacer al donante?

1. Un gastroenterólogo debería certificar su salud gastrointestinal

2. Descartar colonización por C. difficile productor de toxina

3. Descartar enteropatógenos e infecciones transmisibles

4. Ausencia de colonización por cepas multirresistentes a los antibióticos

5. Todas son ciertas

SEIMC 2017

1. Entrevista clínica+cuestionario2. Consentimiento informadoSEIMC 2017

SEIMC 2017

• Validez 3 meses

• Debe comunicar si hay cambios

• Reinterrogar antes de la donación

SEIMC 2017

SP. Costello. CID, abril 2016

Solo el 10% de los potenciales donantes pasaron todos los exámenes. Paramsothy. Inflamm Bowel Dis 2015

32%

SEIMC 2017

La paciente de 93 años del caso 1 ingresó por el cuarto

episodio de ICD y se programó un TMF mediante

colonoscopia para 6 días más tarde

• ¿Qué plan terapéutico le parece más adecuado?

1. Vancomicina 125 mg/6 h 5 días (suspender 2 antes del TMF)

2. Vancomicina 125 mg/6 h hasta 5 días después del TMF

3. Fidaxomicina hasta el día del TMF

4. Metronidazol 500 mg/8 h iv hasta el TMF

SEIMC 2017

Tratamiento del receptor

Diarrea de más de deposiciones líquidas/día >48 hNo otra explicación evidentePrueba C.diff + (preferiblemente toxina directa)

La mayoría de los protocolos programan al

menos 5 días de vancomicina

La vancomicina comprometería la implantación de la nueva microbiota… (no hay estudios comparativos)

Reduce las esporas y favorecería la implantación de la nueva microbiota. También facilita la exploración

SEIMC 2017

¿Cómo recoger la muestra de heces?

1. Cuanto más fresca la deposición mejor

2. Se puede congelar

3. Puede recogerse uno o días antes y mantener refrigerada

4. La cantidad es importante: cuanto más mejor

5. La dieta en los días de recogida de las heces no es importante

6. Todas son ciertas

SEIMC 2017

¿Cómo procesar la muestra de heces?

1. Con agua

2. Con suero o PBS

3. Batir bien para homogeneizar

4. No hace falta refrigerar

5. En condiciones de esterilidad absoluta

SEIMC 2017

SEIMC 2017

SEIMC 2017

SEIMC 2017

Respecto a la vía de administración del TMF

señale la respuesta con la que está en

desacuerdo

1. Todas las vías de administración (enema, sonda nasoduodenal y colonoscopia) son igual de eficaces

2. La elección de la vía (superior-sonda ND ó inferior-colonoscopia) se decide en función de los antecedentes médico-quirúrgicos del paciente y de la experiencia del equipo

3. Cuando la vía de administración es rectal suele ser necesario administrar varios enemas

4. Si tuviera que realizarme un TMF preferiría la vía inferior a la superior

SEIMC 2017

Vías de administración

SEIMC 2017

45

Vía de administración

• Alta• Sonda nasogástrica o naso

duodenal• Infusión lenta (≈20 mL en 3

min)• Endoscopia

• Infusión TMF (aprox 30 g en 150 mL)• Algunos grupos hasta 500 mL• Anti-H2?• Posición semisentada 4 horas

Cortesía A. López Sanromán

SEIMC 2017

46

Enema

• Ayunas 12 horas

• Decúbito lateral derecho, rodllas hacia el pecho

• Administración de ≈150 g of de heces en suspendión de 300 mL

• La loperamida y el ayuno favorecen la retención del TMF

Kassam Arch Intern Med 2012 Cortesía A. López Sanromán

SEIMC 2017

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Colonoscopia

• Ayunas

• Preparación con polietilenglicol

• Técnica

• Sedación

• Lavado y succión de reiduos

• Intentar llegar al ciego

• Mínima insuflación

• Depositar 300 mL en colon derecho, 150 en colon transverso y 50 mL en colon izquierdo

• Reposo en decúbito lateral derecho

• Loperamida (?)

Cammarota APT 2015, König APT 2016, López Sanromán. Gastroenterol y Hepatol 2017

SEIMC 2017

48

Ventajas e inconvenientes de los diferentes

procedimientos

VENTAJA INCONVENIENTES

Sonda NG Barato, sencilloAmplia disponibilidad

Riesgo de neumonía aspirativaRiesgo de sobrecrecimiento bacteriano en IDNo permite evaluar el IGSensación de repugnancia

ENDOSIOPIAORAL

Permite acceder rápidamente y con seguridad al intestino

Necesidad de recursos de endoscopiaNo permite evaluar el IGRiesgo de sobrecrecimiento bacteriano en IDSensación de asco/repugnancia

SONDA ND Permite acceder rápidamente y con seguridad al intestino

Necesidad de recursos de endoscopiaNo permite evaluar el IGRiesgo de sobrecrecimiento bacteriano en ID

Cortesía A. López Sanromán

SEIMC 2017

49

Ventajas e inconvenientes de los diferentes

procedimientos

VENTAJAS INCONVENIENTES

CAPSULAS No invasivoPotencial aplicación a escala “industrial”Menor efecto de repugnancia/asco

Elevado número de cápsulasNo disponibilida actualRiesgo de sobrecrecimiento bacterianoRiesgo de aspiración

ENEMA DE RETANCIÓN

Barato, sencillo, no requiere disponibilidad de endosocpoiasNo repugnancia

No permite evaluar el IGRiesgo potencial de perforaciónSolo permite administrar en colon izquierdoEscasa retención del material infundidoSuelen ser necesarias varias apliaciones

COLONOSOCPIA Administración inmediata en el lugar necesarioPermite evaluar el colon No repugnancia

Neceidad de recurso de endoscopiaRiesgo de traslocación bacteriana (?) Riesgo de perforación

Adapted from Ianiro, 1st Fecal Microbiota TransplantationDissemination Project, Gemelli Hospital, Rome 2016 Cortesía A. López Sanromán

SEIMC 2017

¿Arrib

a o

abajo

?

50Kassam et al Am J Gastroenterol 2013

Drekonja. Ann Itern Med 2015

91%

80%

Furiya-Kanamori, Am J Gastroenterol 2016

SEIMC 2017

¿Cuál de las siguientes afirmaciones

no le parece correcta?

1. La mayor parte de los fallos del TMF suelen aparecer en

los primeros días

2. Siempre que fracase un TMF debe realizarse un segundo

TMF

3. Se ha relacionado a los fallos del TMF con inadecuada

preparación del colon, con el volumen escaso de la

infusión y con la propia hospitalización

4. El TMF realizado a partir de heces congeladas produce

resultados clínicos similares al realizado con heces frescas

SEIMC 2017

Fracasos del TMF

• Definiciones heterogéneas

• Necesidad de más de un TMF?

• Persistencia de diarrea tras varios TMF

• Recurrencia…

• El escaso número de fracasos impide realizar

análisis multivariante

SEIMC 2017

Fracasos del TMF

Ref. Nº Definiciones Tasa Factores

MeighaniEur J Gastroenterol& Hepatol 2016

201 casos

Persistencia diarrea después de >1TMF

12,4% MujerHospitalización previaCirugía previa

Fischer Am J Gastroenterol2016

328 casos

Persistencia o recurrencia (precoz=1 mes; tardía 1-3 meses)

18,6% (precoz) y 2,7% (tardía)

ICD grave o grave complicadaHospitalizaciónHospitalización previa

IaniroCMI 2017

64 casos

Necesidad de más de una infusión

31% ICD gravePreparación del colon deficiente

Otros reportados: recibir antibióticos concomitantes, escaso volumen de infusión, <30 g de heces, administración en enema, administración por vía “alta”

SEIMC 2017

¿Deberíamos controlar la implantación

de la microbiota del donante?

1. Sí, siempre

2. Sólo con fines de investigación

3. No es necesario si hay curación

4. Es imprescindible comprobar la erradicación del C. difficile causante de la diarrea

5. Deberíamos controlar a largo plazo el efecto del trasplante

SEIMC 2017

Seguridad

• Revisan 1555 TMF (≈ 1200 por ICD)

• Complicaciones derivadas del procedimiento

• Perforación ( casos aislados)

• Complicaciones infecciosas

• 2 infecciones por Norovirus

• 4 bacteriemias por BGN

• Complicaciones inflamatorias

• 11 casos de fiebre

• 6 casos de exacerbación de la EII

• Efectos adversos GI: flatulencia, diarrea, dolor abdominal, estreñimiento…en general transitorios

• Muertes atribuibles: 3 casos

• Shock séptico con bacteriemia

• Neumonía por aspiración (tras sedación para colonosocpia y tras administración por endoscopia de TMF)

Baxter. J Hospital Infection 2016

En general, la mayor parte de los EEAA son leves y autolimitados

Dificultad en establecer causalidad Escasa información y ausencia de

pacientes control. Necesidad de estandarización y recogida sistemática

Ausencia de información de los EEAA a largo plazo. Implicaciones en los pacientes jóvenes

SEIMC 2017

Desde el punto de vista administrativo el

TMF se considera en España como…

1. Un fármaco

2. Un trasplante de órganos/tejidos/células

3. Un probiótico

4. No se considera de ninguna manera

SEIMC 2017

Qué aspecto le parece menos relevante desde el

punto de vista médico-legal en el TMF

1. El consentimiento informado de los receptores

2. El consentimiento informado de los donantes

3. La trazabilidad de la muestra

4. La indicación del TMF

5. La autorización del comité de ética del hospital

SEIMC 2017

Aspectos regulatorios

No aplica normativas de células y tejidos

C. Informado + estudio donante + trazabilidad

No aplican las normativas de células y tejidos (“sustancia combinada”)

Aplicación de medidas de calidad y seguridad de sustancias de origen humano

Mandato para futura normativa…

FMT es un fármaco y por tanto sujeto a los aspectos regulatorios como IND (Investigational New Drug)

“Enforcement discretion” para r-ICD

FMT es un “fármaco” y su utilización solo puede realizarse en el contexto de EECC

FMT permitida en r-ICD que no responde a tratamiento convencional

SEIMC 2017

Normativa canadiense

1. Consentimiento informado

2. Donante conocido (por médico o receptor)

3. Pruebas en heces (listado especificado)

4. Pruebas serológicas (listado especificado)

5. Métodos para garantizar estado de salud del donante (cuestionario, historia clínica…)

6. Trazabilidad

http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/applic-

demande/guides/fecal_microbiota-bacterio_fecale-eng.php

SEIMC 2017

Después de su asistencia a este

taller considera que…

1. El TMF debería estar disponible en la mayor parte de los hospitales terciarios

2. El TMF debería estar disponible en al menos un centro de cada Comunidad Autónoma

3. El TMF debería realizarse sólo con carácter experimental

4. No debería permitirse realizar TMF

SEIMC 2017

Si un familiar directo con ICD padeciera un tercer episodio

de ICD que precisara hospitalización y/o consecuencias

clínicas importantes (retraso de cirugía o QT, por ejemplo)

1. Le recomendaría un TMF

2. No le recomendaría un TMF

SEIMC 2017