Embed Size (px)
Citation preview
ASMA
NUEVOS OBJETIVOS DEL
TRATAMIENTO Fernando A.Hernando M.MD,FCCP
ACCP.ATS,ALAT,SERPA,ERS,NEUMONORTE, SMNCT,SDNCT,CMD.Prof. Titular de Neumología, PUCMM
POTENCIALES CONFLICTOS DE INTERESES.
• El exponente ha fungido como Speaker, recibiendo un honorario o subvención de educación médica continuada de las siguientes casas Farmaceuticas :
• Glaxo-Smith-Kline; Bayer.• Boehringer Ingelheim; Pharmatech• Merck Sharp Dohme;Janssen-Cilag• Sanofi-Aventis;Roemmers• Pfizer;.Mallén Guerra Group.• Schering Plouhg; Chinoin.• Zambon
En esta conferencia cuenta con ayuda PARCIAL para el viaje y estadia de los laboratorios…..
NOVARTIS.
DEFINICION DE ASMA
Global Initiative for Asthma (GINA). WHO/NHLBI, 1995
• Es un trastorno inflamatorio de las vías aereas.
• Infiltración de mastocitos, eosinofilos y linfocitos
• Episodios recurrentes de respiración jadeante, tos y respiración superficial.
• Limitación amplia variable y reversible del flujo aereo.
• Hiperreactividad de las vias aereas.
• Tiene 3 características principales:
– Resistencia al flujo de aire que usualmente es reversible espontáneamente o post-tratamiento. En el asma crónico, la inflamación puede llevar a una resistencia al flujo de aire irreversible.
– Hiper-reactividad de las vías aéreas a una amplia variedad de estímulos.
– Inflamación bronquial e infiltración de eosinófilos, linfocitos T y mastocitos asociados con la aparición de exudado, edema, hipertrofia muscular lisa, aparecimiento de moco y cambios en el epitelio.
Definición de asmaDefinición de asma
Continua….
• Asma, sus fenotipos clínicos y progresión, se caracteriza por una inflamación crónica del tracto respiratorio en donde:
– gran número de células participan en el proceso (>12 tipos de células inflamatorias).1
– expresión de múltiples proteínas inflamatorias, moléculas de adhesión, enzimas inflamatorias, y receptores (>100 mediadores de inflamación y productos de genes).1
1Meyer et al, 2008. Ann Rev Med 2008;59:281-92.
Síndrome Asmático 2008
Inflamaciónvías aéreas
Disfunción musculo
liso
Remodelaciónvías aéreas
Tabaquismo
Alergénos
Virus
Endotoxínas
Rinitis
Cambios de estación Ejercicio
Aire frío
ASA/AINES Stress
Síntomas AsmáticosVariables
• Controlados• Parcialmente controlados• No controlados• Exacerbación
Tratamiento
Prevención
Educación
GenéticaHRBHRB
obstrucciónaérea
reversible
Tratamiento Asma: Individualizado con Enfoque dinámico
Obesidad
Historia Natural fases asmáticas: inmediatas y tardías
min 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 – hrs // días-años ?TiTiempo empo
FEV1 (obstrucción vías aéreas)
HRHRBBDesencadenante
IInmediatanmediata
TardíaTardía
Remodelado
mastocitos eosinófilo
Introduccíon
• Eventos cardenales en inflamación (alérgica/no alérgica:– Activación de células:
• Epiteliales
• Dendríticas
• T (memoria/efectoras), y otras
– Afinidad por órganos específicos
– Sobrevivencia prolongada y reactivación en órganos
Introducción
• Células epiteliales– Activación por
• Alergénos/enzimas• Antígenos bacterianos
– Primera línea de defensa
– Efectos biológicos• Inducción de inflamación no inmune
• Activación celular
1. Introducción (d)
• Células Dendríticas– Activación por
• Alergénos/enzimas• Antígenos bacterianos/virus
– Puente entre la respuesta innata y específica
– Efectos biológicos• Inducción de inflamación no inmune• Activación celular
1. Introducción (b)
• Células T– Activación por
• Alergénos/enzimas• Autoantígenos• Superantígenos bacterianos
– Bajo influencia de:• Quimiocinas en órganos
– Efectos biológicos• Inducción de IgE• Sobrevivencia de eosinófilos• Hiperproducción de Muco• Apoptosis de células epiteliales/queratinocitos
Prevalencia y Costos del Síndrome Asmático
24%
30%
33%
10%
3%
2%
8%
20%
30%
40%
muy severa
severa
moderada
leve
Intermitente
Proporción de pacientes Proporción del costo total
Boston Consulting Group 1995
Prevalencia y Costos del Síndrome Asmático
24%
30%
33%
10%
3%
2%
8%
20%
30%
40%
muy severa
severa
moderada
leve
Intermitente
Proporción de pacientes Proporción del costo total
Boston Consulting Group 1995
ASMA LEVE: revisión de epidemiología, características clínicas y tratamiento
• asma intermitente y leve persistente
50-75% todos los pacientes asmáticos
• 0.12-0.77 exacerbaciones por paciente/año
• Asociada con inflamación / remodelación
• Dosis bajas ICS Tratamiento de referencia
Dusser D and Humbert M. Allergy 2007; 62:591-604Dusser D and Humbert M. Allergy 2007; 62:591-604
MAYORIA SILENCIOS
A
MORTALIDAD POR ASMA : PACIENTES CON ASMA LEVE TAMBIEN MUEREN
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Mild Moderate Severe
Findings from a cohort study reviewing all pediatric asthma deaths (n=51)In Victoria, Australia
Robertson, C. et al, Pediatric Pulmonology 1992;13:95-100
Patient Assessment
PatientDeaths
%
Efectos Corticoides inhalados en el ASMA
Pre y Post - 3 - meses tratamiento con budesonide (BUD) 600 mcg b.i.d.
Laitinen LA, et al. J Allergy Clin Immunol. 1992;90:32-42.
0
2
4
6
Pre-BD 6 wk
Efectos de Beclometasona en Asma Clínica
Función bronquial Submucosa BronquialSíntomasasmáticos
Sev
erd
ad
0,01
0,1
1
10
100
Pre-BD 6 wk
PC20 metacolina
(mg/ml)m
g/m
l
nu
mer
o d
e ce
ls/m
m2
de
sub
mu
cosa eosinófilos T linfocitosmastocitos
0
40
80
120
160
200
240
720
760
Pre-BD6 wk Pre-BD6 wk Pre-BD6 wk
Djukanovic et al, Am Rev Respir Dis 1992 Mar;145(3):669-74
Los esteroides reducen el riesgo de muerte por asma Los esteroides reducen el riesgo de muerte por asma PERO el exceso en el uso de B2AC está asociado con su PERO el exceso en el uso de B2AC está asociado con su
AUMENTOAUMENTO
Envases de corticoesteroides inhalados por año
Tas
as d
e M
uert
e po
r A
sma
Suissa S et al. NEJM 2000;343:332-6
0
50
100
150
200
250
1 2 3 4 5 6 7
Envases de B2ACA por mes
Mue
rtes
por
asm
a/10
.000
pa
cie
nte
s-a
ños
Suissa S et al:AJRCCM 1994:149:604-10
Asma en la vida real:
El medicamento más utilizado para tratar el asma es el B2 agonistas de acción corta por sobre los controladores de la inflamación
No se siguen los lineamientos de las Guías
No hay control de los síntomas
El problema para lograr el control óptimo: los pacientes dependen demasiado de su medicación de Alivio (B2A RA)
Rabe KF et al Eur Respir J 2000;16:802 - 807
5
BC
BC
BC
BC BC
BC
0
Fluticasone
Sin Esteroides previo (S1) Dosis bajas ICS (S2) Dosis moderadas ICS (S3)
20
80
40
60
Estudio GOAL , Bateman ED, et al ARJCCM 2004
% d
e pa
cien
tes
CO
NT
RO
LAD
OS
en
fase
I
*p = <0.001 Salm/FP vs FP
Estudio GOAL: Control Total y Bien Controlados alcanzado con ICS vs ICS/LABA
CT CT
CT
Salm/FP
OR 1.71*
OR 2.07*
OR 2.90*CT
CT
CT
NPR 3
Clasificación de los Clasificación de los medicamentos para el asmamedicamentos para el asma
Medicamentos para la Medicamentos para la prevención a largo plazoprevención a largo plazo
Agonistas ß2 de acción prolongada
Inhibidores de la vía de los leucotrienos Corticoides Cromonas
Medicamentos para el alivio rápido de Medicamentos para el alivio rápido de los síntomaslos síntomas
Agonistas ß2 de acción corta (salbutamol, terbutalina)
Objetivos del Tratamiento del Asma
Alcanzar Disminuir
Síntomas Actividadesdiarias
Función pulmonar
Uso de Aliviadores
Pérdida de función pulmonar
Efectos secundarios de drogas
Remodelación Exacerbaciones
Control Factores de riesgo
GINA 2007
Objetivos del Tratamiento del Asma
Alcanzar Disminuir
Síntomas Actividadesdiarias
Función pulmonar
Uso de Aliviadores
Pérdida de función pulmonar
Efectos secundarios de drogas
Remodelación Exacerbaciones
Control Factores de riesgo
GINA 2007
El control del asma significa distintas cosas
para diferentes personas
NO Disnea
Sin despertares nocturnos
FEV1 Normal
Sin exacerbaciones
Sin síntomas
Prevenir el remodelamient
o
Evitar desencadenantes
IgE normal
Mínima utilización de medicación de
rescate
Sin eventos adversos
Sin hiperreactividad
bronquial
Calidad de vida Normal
Poco Infiltrado celular
Sin inflamación
Nohospitalizació
n
NO Ausentismo escolar
PEF Normal
Sin tos
Breathe | June 2008 | Volume 4 | No 4
Función pulmonar
Síntomas
BroncoespasmoInflamación
Remodelación
Exacerbaciones & Severidad de cuadros agudos
Calidad deVida
Control del Asma
Breathe | June 2008 | Volume 4 | No 4
Riesgo de morbilidad a largo plazo
Riesgo de desenlace adverso
Complejidad de la terapéutica
ControlControl
NO limitación
funcional
Qué deberíamos dar a entender por “Control”?
Breathe | June 2008 | Volume 4 | No 4
ControlControlOptimoOptimoInsuficiente
Severi
dad
Severi
dad
Leve
Grave
BuenBuenControlControlBuenBuen
ControlControl
Control vs. Severidad ?Control vs. Severidad ?
Pobre Pobre ControlControlPobre Pobre
ControlControlEl Control refleja lo adecuado
del tratamientoLa severidad
es una propiedad de
la enfermedad
ControlControl = = Severidad del asma + Severidad del asma + Farmacoterapia (eficacia x adherencia) + Farmacoterapia (eficacia x adherencia) +
Reducir o Evitar alérgenos / irritantes.Reducir o Evitar alérgenos / irritantes.
EducaciEducación al médico y a los ón al médico y a los pacientes y familiarespacientes y familiares
Modificado de Le Roy Graham, Chest,130: suppl 13s, Julio, 2006
Cómo evaluamos el Control?
Status funcional ?
Síntomas diurnos?
Ausencia al trabajo o escuela?
Despertares nocturnos?
Función pulmonar?
Control del Asma
Uso de rescatadores?
Utilización de recursos de salud?
Reportes del paciente acerca de control?
Medición Directa o indirecta de lainflamación?
Satisfacción con el cuidado ?
ExacerbacionesExacerbaciones
Niveles de Control del AsmaGINA 2007
CaracteristicasControlada Parcialmente
controlada(una de ellas/semana)
No controlada
Síntomas diurnosNo o (2 ó menos / semana)
más de dos / semana
3 ó más en cualquiera semana
Limitaciones de las actividades
No si
Despertares
nocturnosNo si
Uso del aliviadorNo (2 ó menos / semana) más de
dos / semana
Función pulmonar(PEF or FEV1)
Normal < 80%
Exacerbación No 1 ó más / año 1 / semana
Controlado
Parcialmente controlado
No controlado
Exacerbación
NIVEL DE CONTROLNIVEL DE CONTROL
mantenimiento de etapa de control más baja
considerar subir de etapa para ganar control
subir de etapa hasta controlarlo
tratar como exacerbación
TRATAMIENTO DE ACCIÓNTRATAMIENTO DE ACCIÓN
ETAPAS DE TRATAMIENTOREDUCIR INCREMENTAR
ETAPA
1ETAPA
2ETAPA
3ETAPA
4ETAPA
5
RE
DU
CIR
AU
ME
NT
O
ETAPAS DE TRATAMIENTO
ETAPA
1ETAPA
2ETAPA
3ETAPA
4ETAPA
5Educación
Control ambiental
Aliviadores
según se necesite β2-agonistas de acción rápida según se necesite
Opciones de controlador
Seleccione uno Seleccione unoAgregue uno o
másAgregue uno o
ambos
bajas dosis de ICS
bajas dosis de ICS y
β2-agonista de acción
prolongada
mediana o altas dosis de ICS y β2-agonista de
acción prolongada
Corticosteroides oral (dosis más
baja)
modificador de leucotrieno
mediana o altas dosis de ICS
modificador de leucotrieno
tratamiento anti-lgE
baja dosis de ICS y modificador de
leucotrieno
Teofilina SR
baja dosis de ICS y Teofilina SR
REDUCIRREDUCIR INCREMENTARINCREMENTAR
ETAPAS DE TRATAMIENTO
ETAPA
1ETAPA
2ETAPA
3ETAPA
4ETAPA
5Educación
Control ambiental
Aliviadores
según se necesite β2-agonistas de acción rápida según se necesite
Opciones de controlador
Seleccione uno Seleccione unoAgregue uno o
másAgregue uno o
ambos
bajas dosis de ICS
bajas dosis de ICS y
β2-agonista de acción
prolongada
mediana o altas dosis de ICS y β2-agonista de
acción prolongada
Corticosteroides oral (dosis más
baja)
modificador de leucotrieno
mediana o altas dosis de ICS
modificador de leucotrieno
tratamiento anti-lgE
baja dosis de ICS y modificador de
leucotrieno
Teofilina SR
baja dosis de ICS y Teofilina SR
REDUCIRREDUCIR INCREMENTARINCREMENTAR
ETAPAS DE TRATAMIENTO
ETAPA
1ETAPA
2ETAPA
3ETAPA
4ETAPA
5Educación
Control ambiental
Aliviadores
según se necesite β2-agonistas de acción rápida según se necesite
Opciones de controlador
Seleccione uno Seleccione unoAgregue uno o
másAgregue uno o
ambos
bajas dosis de ICS
bajas dosis de ICS y
β2-agonista de acción
prolongada
mediana o altas dosis de ICS y β2-agonista de
acción prolongada
Corticosteroides oral (dosis más
baja)
modificador de leucotrieno
mediana o altas dosis de ICS
modificador de leucotrieno
tratamiento anti-lgE
baja dosis de ICS y modificador de
leucotrieno
Teofilina SR
baja dosis de ICS y Teofilina SR
REDUCIRREDUCIR INCREMENTARINCREMENTAR
ETAPAS DE TRATAMIENTO
ETAPA
1ETAPA
2ETAPA
3ETAPA
4ETAPA
5Educación
Control ambiental
Aliviadores
según se necesite β2-agonistas de acción rápida según se necesite
Opciones de controlador
Seleccione uno Seleccione unoAgregue uno o
másAgregue uno o
ambos
bajas dosis de ICS
bajas dosis de ICS y
β2-agonista de acción
prolongada
mediana o altas dosis de ICS y β2-agonista de
acción prolongada
Corticosteroides oral (dosis más
baja)
modificador de leucotrieno
mediana o altas dosis de ICS
modificador de leucotrienos
tratamiento anti-lgE
baja dosis de ICS y modificador de
leucotrienos
Teofilina SR
baja dosis de ICS y Teofilina SR
REDUCIRREDUCIR INCREMENTARINCREMENTAR
ETAPAS DE TRATAMIENTO
ETAPA
1ETAPA
2ETAPA
3ETAPA
4ETAPA
5Educación
Control ambiental
Aliviadores
según se necesite β2-agonistas de acción rápida según se necesite
Opciones de controlador
Seleccione uno Seleccione unoAgregue uno o
másAgregue uno o
ambos
bajas dosis de ICS
bajas dosis de ICS y
β2-agonista de acción
prolongada
mediana o altas dosis de ICS y β2-agonista de
acción prolongada
Corticosteroides oral (dosis más
baja)
modificador de leucotrieno
mediana o altas dosis de ICS
modificador de leucotrieno
tratamiento anti-lgE
baja dosis de ICS y modificador de
leucotrieno
Teofilina SR
baja dosis de ICS y Teofilina SR
REDUCIRREDUCIR INCREMENTARINCREMENTAR
Evolución del tratamiento del Síndrome asmático
Broncoespasmo Inflamación Remodelación
20002000
1995199519901990
19851985
19801980
19751975
19721972
19681968
Cromonas yketotifeno
Lanzamientode B2A LA
Aumento deuso de ICS
Extenso usode SABA
Introducciónde ICS
Introduccióndel Salbutamol
ALIVIAR CONTROLAR EVITAR
Anti-leucotrienos
Terapiacombinada
OPTIMAOPTIMA
FACETFACET
Budesonida/Formoterol
Fluticasona/Salmeterol
Rol sinérgico del LABA y el ICS en lograr y
mantener el control del asma
Asma controlada
Partly
controlled
asthma
Asma no controlada
Exacerbaciones severas
Agregar ICS
Adicionar LABA
Agregar ICS
Aumentar LABA
Asma parcialmente controlada
Combinación del LABA+ICS vs LABA+LTRA en Asma moderada
Deykin et al, ALA Asthma Clinical Research Centres AJRCCM 2007
Diseño cruzado RPC
N = 192; p = 0.0008Días
% d
e éx
ito
100
80
60
40
20
0
0 20 40 60 80 100 120
Montelukast + Salmeterol
BDP + Salmeterol Objetivos primarios
PEF caida >30% por 2 días
Uso rescatador >4 veces sobre el promedio diario
Visita no programada a la consulta externa, urgencias u hospitalización
Bronquio normal10 Minutos después de
Metacolina
Broncoespasmo
Hubo 4.7 mayor probabilidad del egreso de Emergencias
en los pacientes con Asma Agudatratados con ICS vs SCS o placebo
(OR 4.7; 95% IC,2.97 - 7.42)
Célula neuronal SN SimpáticaRecaptación neuronal
(re-utilización)
Corticoesteroides
Norepinefrina
TCO3α-adrenoreceptor
Recaptación extraneuronal (metabolismo)
Célula vascular músculo liso
-Aumento devasoconstricción
Rodrigo G, Chest 2006
Hipoperfusión mucosa bronquial
Disminución del edema bronquial
Efecto rápido de los Corticosteroídes en la depuración de los B2 agonistas de acción prolongada por las células musculares en
las vías aéreas: Un nuevo paradigma de la terapia combinada inhalada
< 1 min
1 a 3 min
TCO3
TCO3
Mecanismo de acción de formoterol:significancia clínica
Anderson GP. Life Sci 1993
Biofase líquida
Salbutamol
Hydrofílico
Corta duración
Rapido inicio
Formoterol
Lipofilico Intermedio
Larga duración
Rapido inicio
Salmeterol
Lipofilico
Larga duración
Inicio lento
Qaw ~ T°e
Estudio Multi-céntrico Europeo de fenotipos clínicos del Asma Severa Persistente
Holgate ST et al. Eur Respir J 2003; 22: 470-477
normal
ENFUMOSA: conclusión
“Los datos del estudio sugieren que el asma severa pudiera ser una entidad diferente, en vez de una mala evolución del asma leve.”
Holgate ST et al. Eur Respir J 2003; 22: 470-477
Evalue severidad
Decida el tratamiento
inicial
Reevalue la severidady
Monitorize el control
Evalue severidad
Adapte nuevamente
el tratamientohasta obtener el
CONTROL
Reevalue la severidady
Monitorize el control
Nuevos principios de manejo en Asma
Tratamiento inicial
Ajustar el tratamiento
Control
Revaluar el control
Revaluar el control
Evaluación inicial (severidad)
GINA 2007
Tiempo de estabilización en respuesta al tratamiento Fases de evaluación de Severidad
y monitoreo del Control
20
80
60
40
100
0
2 4 8 10 12 14 16 186
Síntomas
0
Función pulmonar
Hiperreactividad bronquial
Re
sp
ue
sta
bio
lóg
ica
má
xim
a %
Tiempo (meses)Lundback B, Dahl R Allergy 2007: 62;611-619
3
Etapa 2: Asma leve
2007GINA : actualización, Diciembre 2007
La terapia de combinación con Budesonida y Formoterol, usada como mantenimiento ha mostrado una reducción en las exacerbaciones en niños mayores de 4 años con asma moderada a severa.
Ref: Bisgaard H, et al “Budesonide/Formoterol terapia de mantenimiento y rescate: Una nueva estrategia en Asma Pediatrica”
Chest 2006 Diciembre; 130(6): 1733-43
FUTUROS TRATAMIENTOS
• 1-antagonistas sobre las posibles receptores del LTD4.1-antagonistas sobre las posibles receptores del LTD4.2-Inhibidores de 5 lipooxigenasa.2-Inhibidores de 5 lipooxigenasa.3-Bloqueadores de los receptores de los leucotrienos 3-Bloqueadores de los receptores de los leucotrienos 4-anti interleucina 54-anti interleucina 55-inhibidores selectivos de moléculas de adhesión de 5-inhibidores selectivos de moléculas de adhesión de células vasculares células vasculares 6-Aerosoles de acido desoxinucleico 6-Aerosoles de acido desoxinucleico 7-Inhibidores de la fosfodiesterasa 7-Inhibidores de la fosfodiesterasa 8-Antagonista de las citocinas 8-Antagonista de las citocinas 9-anticuerpos monoclonales de FNT alfa9-anticuerpos monoclonales de FNT alfa10-Inmunoterapia para inmunomodulación10-Inmunoterapia para inmunomodulación11-activadores de los canales de K11-activadores de los canales de K
Adock et al, New targets for drug development in asthma. The Lancet 2008, 372:1073-1087.Hawrylowicz CM, Garra O. Potential Role Of Interleukin-10- Secreting Regulatory T Cells In Allergy And Asthma, Nature Reviews in Immunology, 2005:5:271-283
Respuestas de células T en asma Importancia clínica de células T reguladoras: terapia
El tratamiento del Síndrome asmático, se vislumbra prometedor y optimista
Dr.Víctor Pinzón
02-10-08
ASMATICOS FAMOSOS•
Ludwig von Beethoven - Compositor Ludwig von Beethoven - Compositor Antonio Vivaldi - Compositor Antonio Vivaldi - Compositor
Pedro el Grande - Zar de Rusia Pedro el Grande - Zar de Rusia Francis Bacon - Artista Francis Bacon - Artista
Marcel Proust - Filósofo y Escritor Marcel Proust - Filósofo y Escritor Charles Dickens - Autor y Primer Ministro Charles Dickens - Autor y Primer Ministro
Theodore Roosvelt - Presidente de los Estados Unidos Theodore Roosvelt - Presidente de los Estados Unidos Leonard Bernstein - Compositor y Director Leonard Bernstein - Compositor y Director
John F. Kennedy - Presidente de los Estados Unidos John F. Kennedy - Presidente de los Estados Unidos Judy Collins - Cantante Judy Collins - Cantante
Orson Welles - Actor y Director Orson Welles - Actor y Director Ernesto Che Guevara - Revolucionario Ernesto Che Guevara - Revolucionario
Bob Hope - Actor Bob Hope - Actor Elizabeth Taylor - Actriz Elizabeth Taylor - Actriz Joseph Pulitzer - Editor Joseph Pulitzer - Editor Jesse Jackson - Político Jesse Jackson - Político
Liza Minelli - ActrizLiza Minelli - ActrizPaul Sorvino - Actor Paul Sorvino - Actor
Sharon Stone - Actriz Sharon Stone - Actriz Kenny G - Músico Kenny G - Músico
Teresa Zabell - Regatista Olimpica Teresa Zabell - Regatista Olimpica Alex Zulle – CiclistaAlex Zulle – Ciclista
Charles Chaplin- Actor, Director de cine, CompositorCharles Chaplin- Actor, Director de cine, CompositorJosé de San Martín-Libertador.José de San Martín-Libertador.
Lorena Ochoa – GolfistaLorena Ochoa – GolfistaMarcos Diaz – Nadador de Fondo.Marcos Diaz – Nadador de Fondo.
http://www.ginasthma.comhttp://www.ginasthma.com
