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IMPUTABILITÉConcepts de Base & Méthodes
Cours Francophone Inter pays de Pharmacovigilance
Centre Anti Poison et de Pharmacovigilance du MarocPr. R. Soulaymani-Bencheikh
DÉFINITIONS
L’imputabilité: est le nom qui correspond à l’adjectif “Imputable”synonyme “d’attribuable ”.
L’imputation: est le nom qui correspond au verbe imputer (du latin « imputare » : “ porter au compte de ”
En PharmacovigilanceL’imputabilité est l’évaluation clinique systématisée du lien causal susceptible d’exister entre un événement indésirable et l’administration d’un médicament.
« L'imputation relève du diagnostic médical et fait largement appel aux connaissances et à l'expérience de la personne »
Pr G-Lagier
G-Lagier. Thérapie 1983;38:295
CONCEPTS DE BASE
FINALITÉS / INTERET
Classer un événement indésirable comme étant un effet indésirable: ValidationExaminer de façon approfondie la relation causale (recherche d’une preuve)Déclencher un Signal: quantifier l’impact de cet effet indésirable sur la santé publiqueConstituer un support scientifique pour une prise de décisionAssurer la reproductibilité afin de permettre aux utilisateurs d ’une même méthode de parler le même langage.Échanger les données entre les différents centres Publier des articles Scientifiques
PROBLÉMATIQUE DE L’AFFIRMATION DE LA CAUSALITÉ
Absence de spécificité des réactions déclenchées par les médicaments
Difficulté de prouver l’implication du médicament
Difficulté d’affirmer par «oui» ou «non» la relation de cause à effet
La relation entre la qualité de la notification et le score d’imputabilité obtenu
Influence des données bibliographiques.
DÉMARCHE POUR AFFIRMER LA CAUSALITÉ
EIM = Accident ou Maladie
Établir un diagnostic
Critéres diagnostiques Données bibliographiques
ÉLÉMENTS À PRENDRE EN CONSIDÉRATION
Physiopathologie de la maladie
Les différentes étiologies de cette maladie
Le mécanisme d’action du médicament
Les données pharmacocinétiques du médicament.
CRITÈRES DIAGNOSTIQUES
Peu d’Examens complémentaires disponiblesDosages plasmatiques, AC spécifiques
Confirmation par des examens paracliniques
Elimination des Diagnostics différentiels
Chronologiques
Séméiologique
Critères de jugement
la cause médicamenteuse est un diagnostic d’élimination
Délai d’apparition des symptômes après introduction du médicamentÉvolution après arrêt du médicament
(Dechallenge)
Évolution après Ré administration du médicament (Rechallenge)
Absence de spécificité
Effet Indésirable
CRITÈRES SÉMIOLOGIQUE
Absence de spécificité
Quel est le mécanisme physiopathologique de cette pathologie
Quelles sont les étiologies possibles
Quel est le mécanisme d’action du médicament.
CRITÈRES CHRONOLOGIQUES
Comment apparaît, évolue et disparaît la pathologie en fonction de la prise et de l’arrêt du médicament
Temps nécessaire pour le développement de cette pathologie
Quelles sont les données pharmacocinétiques du médicament: Pic plasmatique, demie vie plasmatique et la demi-vie d’élimination.
CHRONOLOGIE DES EVENEMENTS
Prise d ’un médicament(challenge)Apparition d ’un EIM
Arrêt du médicament(dechallenge)
Régression de l ’EIM
Réadministration du médicament(Rechallenge)
Réapparition de l ’EIM
CONFIRMATION PAR DES EXAMENS PARACLINIQUES
Distinguer les examens complémentaires qui:confirment la pathologieÉliminent la cause non médicamenteusePrésument de la cause médicamenteuse
Dosages plasmatiquesExplique le mécanisme d’apparition: pharmacologique, immunologique….confirme l’étiologie médicamenteuse:
AC spécifiques
BIBLIOGRAPHIEn’est pas un critère de diagnostic
La description de cas semblables dans la littérature ne signifie pas que pour le cas présent il s’agit d’un EIM
L’absence de description de cas semblables dans la littérature ne signifie pas qu’il ne s’agit pas d’un EIM
AFFIRMATION DE LA CAUSALITÉ
Le médicament est-il responsable de cet événement ?
La réponse ne peut être : OUI ou NON
Plusieurs réponses possibles:«Le médicament est la cause .. : la relation de cause à effet est certaine
«Le médicament peut être une cause ..: la relation de cause à effet est probable
«Le médicament a contribué à l’apparition …: la relation de cause àeffet est possible
«La cause médicamenteuse est peu probable ou exclue: la relation de cause à effet est douteuse
NÉCESSITÉ DE MESURER LE DEGRÉ DE RESPONSABILITÉ DU MÉDICAMENT
Établir des tables de décision: critères de jugement
Établir des Scores pour chaque critère: quantifier le degré de responsabilité du médicament
EmanuelliVenuletKramerNaranjo
Française
dépend de la fiabilitéet de la validité des
Critères
SimplicitéStandardisée
Utilisation en routine possible
Arbres de décision :appui sur des critères
de jugement
Algorithmes
Méthode Bayesienne
Oui
Gold Standard
Utilisation en routine impossible
Théorème de Bayes: probabilité
conditionnelle(incidence maladie avec ou sans médicament +
critères imputation)
Probabilités
Analyse classique du
clinicien
Non Approche Subjective
Non standardisée
Expert apporte son jugement
Sur le cas observé
Jugement d’experts
Exemples de Méthodes
ReproductibilitéAvantagesInconvénients
Description Approche
Type de Méthodes
TROIS APPROCHES
10030Total
3.3IrlandeAucune Méthode
3.3EspagneKarch Lasagna
10Algérie Tunisie Maroc Méthode Française
3.3MexicoNaranjo
3.3Nouvelle ZélandeOMS et KarchLasagna
3.3SerbieOMS et Naranjo
73.3
Singapour Bulgarie CanadaArgentine Chili ColombieSuède Ukraine TurquieAutriche Uruguay BrésilIsraël Croatie IslandeIran Suisse MalaisieAllemagne Cuba Sri LankaTanzanie
OMS
%PaysMéthode
METHODE D’IMPUTABILITE UTILISEE EN ROUTINE PAR LES PAYS
VIGIMED, Janvier 2007
Méthode Type Remarques Cotation
Emanuelli Questionnaire (8) - 2 questions identiques - incomplet
1 : exclu 2 : douteux 3 : probable 4 : presque certain 5 : certain
Venulet Questionnaire (27) - Trop détaillé - Compliqué
1 : exclu 2 : douteux 3 : possible 4 : probable 5 : certain
Kramer Algorithme Axial
- Trop compliqué
1 : douteux 2 : possible 3 : probable 4 : certain
Naranjo Questionnaire (10) - Incomplet - 2 Questions identiques
1 : douteux 2 : possible 3 : probable 4 : certain
Française Tableau - Didactique
1 : exclu 2 : douteux 3 : Plausible 4 : vraisemblable 5 : très vraisemblable
O.M.S. Définition - Incomplète
1 : Certain 2 : Probable 3 : Possible 4: improbable 5 : inclassifié 6: inclassifiable
COMPARAISON DES DIFFÉRENTES MÉTHODES
METHODE DE KRAMER LEVENTHAL ET HUTCHINSON (1979)
Six axes disposés en organigramme (arbres de décision) / 56 questions :Scores réponses possibles : -1 0 +1
1. Données de littérature sur le médicament2. Les différentes étiologies3. La chronologie des événements4. La concentration plasmatique du produit et possibilité
du surdosage5. De challenge6. Re challenge
METHODE DE A. EMANUELLI G. SACCHELLI 1980
1. La chronologie, est-elle évocatrice d ’une relation de cause à effet entre la drogue et l ’événement indésirable (réaction adverse) ?
2. L ’événement, est-il explicable par la maladie en question ou par une autre cause ? Diagnostic différentiel
3. la réaction adverse ( R.A), est-elle observée avec d ’autres substances du même groupe chimique? Diagnostic différentiel
4. La R.A, a- t-elle occasionné un arrêt du traitement? Dechallenge
METHODE DE A. EMANUELLI G. SACCHELLI 1980
1. La R.A a t-elle disparu (ou régressé) à l ’arrêt du traitement ? Ou aggravée par l ’augmentation de la dose ? De challenge /rechallenge
2. Le patient, rapporte le même type de réactions avec le même produit ou avec des produits similaires. Diagnostic différentiel
3. L’ EI réapparaît-il à la réintroduction (Rechallenge positif).
4. Le patient a-t-il rapporté le même événement ou des événements similaires avec des drogues du même groupe chimique ou apparentés à ce groupe. Diagnostic différentiel
TABLEAU DE DECISION SELON EMANUELLI
Question1
Question 2
Question 3
Question 4
Question 5
Question 6
Question 7
Question 8
Non Non Non
Oui Non Non
Exclu
Oui Non Oui
Oui Oui Non
Douteuse
Possible Oui Oui Non Non Non Non
Oui Oui Non Non Non Non Non Non
Probable
Oui Oui Oui Oui ou Non
Oui pour l'une ou les deux questions
Non Non
Oui Oui Oui Oui Oui ou Oui ou Non Non
Presque certain
Oui Oui Oui Oui ou Non
Oui ou Non
Oui ou Non
Oui pour l'une ou l'autre
certain
00+1L’événement indésirable a-t-il été confirmé par des données objectives?
00+1Le patient a-t-il eu une réaction similaire au même médicament ou à un médicament similaire lors d’une précédente exposition?
00+1La réaction était elle plus grave quand la dose était augmentée,ou moins grave quand la dose était diminuée?
00+1Le médicament a-t-il été détecté dans le sang (ou autre liquide)à une concentration réputée toxique?
0+2-1Y a –t-il d’autres causes (autres que le médicament)qui pourraient à elles seules avoir provoqué la réaction ?
0-1+2La réaction est-elle réapparue lorsque le médicament a été ré administré?
00+1L’état du patient s’est-il amélioré après arrêt de l’administration du médicament suspecté ?
0-1+2L ’EIM est-il apparu après l ’administration du médicament ?
00+1Y a-t-il eu des rapports concluants sur cette réaction ?
Ne sait pasNONOUIQUESTION
NARANJO (1981)
Suite NARANJO (1981)
Score Total:Réaction certaine > 9Réaction Probable :5-8Réaction Possible: 1-4Réaction Improbable: 0
METHODE VENULET-1986-
27 questions : 3 groupes
1er groupe: Concerne l ’analyse détaillée de l’effet indésirable (11 Q)2ème groupe: Antécédents du sujet vis à vis de l’événement.(5 Q)3ème groupe: Confrontation des informations cliniques avec les données bibliographiques (11 Q)
DEGRES DE CAUSALITE (Vénulet)
Non en rapport avec le médicament : ≤ - 30Exclue : -25 ≤ ≤ -5Possible : 0 ≤ ≤ 30Probable : 35 ≤ ≤ 55Certaine : ≥ 55
METHODE FRANCAISE(1985)
Elaborée en 1978 par J. Dangoumou, J.C. Evreux et J. Jouglard
Réactualisée en 1985 par B. Bégaud, J.C. Evreux; J. Jouglard et Lagier.
Envisage séparément l ’imputabilité intrinsèque et l ’imputabilité extrinsèque.
Permet de réduire les distorsions d ’interprétation par les utilisateurs et facilite les comparaisons internationales.
REUNIONS DE CONSENSUSBenichou
Harmonisation et standardisation des définitions et des critères d ’évaluation des réactions indésirables par système (experts Français) concernant :
Atteinte hépatiqueCytopénies granuleuses ou plaquettairesInsuffisance RénalePneumopathie interstitielle Purpura vasculaire Photosensibilité …