Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016labclin2016.pacifico-meetings.com/images/site/Ponencias... · 2016-10-26 · Unidad de Gestión Clínica de Aparato Digestivo, Hospital

HEPATITIS C: PANORAMA ACTUAL Y NUEVOS RETOS

Simposio

Avances y retos pendientes en el manejo de pacientes con hepatitis crónica C

Raúl Jesús Andrade Bellido. Unidad de Gestión Clínica de Aparato Digestivo, Hospital

Universitario Virgen de la Victoria, Málaga.

Retos del laboratorio clínico en la era de los nuevos tratamientos frente a

hepatitis C. Genotipo y resistencias

Ana Avellón Calvo. Laboratorio de Referencia e Investigación en Hepatitis Víricas,

Centro Nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III, Madrid.

Aplicaciones de la secuenciación masiva en el manejo de la hepatitis C

Josep Quer Sivila. Laboratori de Malalties Hepàtiques Vall d’Hebron. Institut de

Recerca, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona.

Presentación e introducción del simposio

Ana Avellón Calvo 10’

30’

30’

30’

Turno de preguntas 15’

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016


Simposio

La infección

en cifras

Evolución de

los

tratamientos

Variabilidad

del virus



Simposio

>170 millones de personas infectadas

La infección

en cifras

Evolución de

los

tratamientos

Variabilidad

del virus



Simposio

La infección

en cifras

Evolución de

los

tratamientos

Variabilidad

del virus

Hepatitis C Incidence in United States, 1982-2014.

David H. Spach 2016

NOSOCOMIAL

UDVP

NOSOCOMIAL

UDVP

MSM



Simposio

La infección

en cifras

Evolución de

los

tratamientos

Variabilidad

del virus

Wandeler G 2015



Simposio

Cuypers L 2016

La infección

en cifras

Evolución de

los

tratamientos

Variabilidad

del virus



Simposio

Myers RP 2014

La infección

en cifras

Evolución de

los

tratamientos

Variabilidad

del virus



Simposio

Alta tasa de replicación (1012 /viriones día) Alta tasa de mutación (1 mutación /ciclo replicativo)

Geller R 2016

La infección

en cifras

Evolución de

los

tratamientos

Variabilidad

del virus

GENOTIPOS/SUBTIPOS

RESISTENCIAS

COMPLEJIDAD TECNICA



Simposio

Laboratorio de Referencia e Investigación en

Hepatitis Víricas, Centro Nacional de

Microbiología. Instituto de Salud Carlos III,

Madrid.

Retos del laboratorio

clínico en la era de los

nuevos tratamientos frente

a hepatitis C. Genotipo y

resistencias

Centro Nacional de Microbiología

Ana Avellón Calvo


Caracterización molecular del virus

de la hepatitis C

Genotipo/ subtipo Mutaciones de resistencia

Manejo clínico de los pacientes

infectados

Factor pronóstico Elección del tratamiento inicial Elección del tratamiento de rescate, en caso de ser necesario


>30% entre genotipos

15-30% entre subtipos

Alta tasa de replicación (1012 /viriones día) Alta tasa de mutación (1 mutación /ciclo replicativo) Genotipos, subtipos,

variantes, quasiespecies Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016

GENOTIPO DE VHC

Distribución mundial de genotipos y subtipos del VHC


GENOTIPO DE VHC

Distribución de genotipos del VHC en España. CNM

Enferm Infecc Microbiol Clin. 2006 Jan;24(1):20-5.


Métodos de identificación de genotipos del VHC Ventajas Desventajas

Amplificación + hibridación (LIPA) (5’NCR, Core)

• Alta sensibilidad • Detecta co-infecciones

• Resultados indeterminados.

• Subtipos no identificados

Real Time PCR (NS5B)

• Alta sensibilidad • Detecta co-infecciones

• Resultados indeterminados.

• Subtipos no identificados

Secuenciación Sanger y análisis filogenético (NS5B, otras regiones)

• Detecta todos los subgenotipos • Detecta co-infecciones (sistemas específicos)

Menor sensibilidad (10000 UI/ml)

Secuenciación masiva (=ultrasecuenciación, NGS)

• Detecta todos los subgenotipos • Detecta y cuantifica con precisión co-

infecciones

Menor sensibilidad (10000 UI/ml)


GENOTIPO DE VHC

Secuenciación

Sanger

MAYORITARIA NGS

Todos los amplificados.

Profundidad~nº lecturas

En el caso de las mutaciones de resistencia: %

Factor limitante de la sensibilidad:

PCR inicial


GENOTIPO DE VHC

Virus recombinantes


GENOTIPO DE VHC

Co-infecciones con varios genotipos

FRECUENCIA :

• Periodo largo de latencia • Mecanismo de transmisión (UDVP)

FACTORES FAVORECEDORES • Infraestimada (los métodos de

genotipificación habituales no detectan poblaciones virales minoritarias)

• Frecuencia co-infección (UDVP): 14-39%

• Frecuencia reinfección tras un tratamiento eficaz: <5 %

Cunningham, E. B. et al. Nat. Rev.

Gastroenterol. Hepatol. 12, 218–230 (2015)

• Posibilidad de virus recombinantes • Efectos en el resultado del

tratamiento

EFECTOS


GENOTIPO DE VHC



Efectos de las co-infecciones, superinfecciones y reinfecciones en el resultado del tratamiento

RECIDIVA VS.REINFECCIÓN


GENOTIPO DE VHC



CO-INFECCIÓN

Efectos de las co-infecciones, superinfecciones y reinfecciones en el resultado del tratamiento


GENOTIPO DE VHC

ALGORITMO SUGERIDO

Técnica sensible (LIPA [5’NC+Core], PCR tiempo real)

Sospecha de mezcla Indeterminado

(genotipo/subtipo[1]) Genotipo claro

Secuenciación (convencional o ultra) (10000 UI/ml)

Mezcla confirmada

Identificación subtipo Mezcla

NO confirmada No amplificación

Importa la

sospecha

Repetir, CV

mayor


RESISTENCIAS A ANTIVIRALES DEL VHC

Bases moleculares de la resistencia

Poliproteína

3011 AA

Nature Reviews Microbiology 11,482–496 (2013)



Bases moleculares de la resistencia NS3 PROTEASA 181AA

Diana 1 Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016



Meeprasert A 2016

Q80, R123,

R155

and D168

network

D168V >>>

desestabiliza el

sistema, con lo

que el sitio de

unión del antiviral

cambia y con él su

efecto antiviral

NS3 PROTEASA 181AA




ACS Chem. Biol., 2014, 9 (11), pp 2485–2490

Mutaciones vs. Posiciones asociadas Capacidad de unión del

antiviral a la proteína diana

NS3 PROTEASA 181AA




NS5B (POLIMERASA)

• ANALOGOS NT

• NO ANALOGOS NT

Diana 2


Cuypers L 2016

NS5B (POLIMERASA)




NS5A

NS5A 213 AA

Diana 3


Cuypers L 2016

NS5A 213 AA



Resistencia fenotípica in vitro

Estudios in vitro

Sarrazin AASLD 2014 com 1926. Phase 2/3 LDV/SOF ± RBV Study Designs

Mutaciones de alta y baja resistencia

• Mutagénesis dirigida sobre un virus híbrido adaptado al cultivo celular

• Evaluación de la capacidad de inhibición del cultivo con el antiviral



Selección de variantes resistentes (RAVs) tras el fracaso del tratamiento (Depende de genotipo y antiviral)

NS3 NS5B NS5A

V36M

T54S

V55A

Y56H

Q80KHR

S122AGR

I132V

R155KGMT

A156VFGNST

D168AEVYHIKNT

V170A

NUCs

L159F

S282T

320F

V321A

Non NUCs (DASABUVIR,

BECLABUVIR)

C316Y

M414IT

Y448H

P495ALS

A553T

G554S

S556G

K24RGN

M28TVAG

Q30EHRLTGK

L31MVI

P32L

S38F

H58D

A92TK

Y93CHNFS

World J Gastroenterol 2014 March 21; 20(11): 2902-2912

Journal of Hepatology Volume 62, Issue 5, May 2015, 1008–1014


Lontok et al. HEPATOLOGY, Month 2015, DOI 10.1002/hep.27934


RESISTENCIAS CRUZADAS

Lontok et al. Hepatology 2015

>=10% en FT

<=10% en FT

1a

1b

2

3a

4




>=10% en FT

<=10% en FT

1a

1b

2

3a

4




>=10% en FT

<=10% en FT

1a

1b

2

3a

4



Persistencia de las mutaciones de resistencia seleccionadas por el tratamiento

NS5B NS5A NS3

PERSISTENCIA

CORTA:

45% persistence in week

(W) 24 after treatment

and 7% in W 48.

155K persists longer

(66% and 25% in W 24

and 48 respectively)

PERSISTENCIA

LARGA:

28T and 30Q

persisted in the 98%

and 96% of patients

after W 24 and 48

respectively

EASL2015 (P. Krishnan, com. O057):

PERSISTENCIA

LARGA:

556G persisted in

89% and 79% of

patients after W 24

and 48 respectively


Falta de métodos de uso común para la detección de las mutaciones de resistencia

• Las compañías de diagnóstico se resisten a diseñar y poner en el mercado sistemas, a la espera de las recomendaciones clínicas.

• El VHC es técnicamente difícil de trabajar, por su altísima variabilidad.

Dificultad para diseñar métodos genéricos

3 regiones diana Proteínas grandes con

mutaciones separadas.

Determinación de mutaciones de resistencia

RESISTENCIAS A ANTIVIRALES DEL VHC Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016

Sistemas de amplificación diseñados por cada laboratorio (laboratorios de referencia o investigación)

Secuenciación poblacional o directa (Sanger)

Determinación de mutaciones de resistencia


Sensibilidad

1000-10000 UI/ml

Especificidad>>contaminación

(sistemas anidados)

Secuenciación masiva (NGS)

15%

Nuevos sistemas de secuenciación masiva Captura de secuencias


METODOS DE DETERMINACION DE RESISTENCIAS Interpretación de las mutaciones de resistencia

Geno2pheno


METODOS DE DETERMINACION DE RESISTENCIAS Interpretación de las mutaciones de resistencia

Interpretación de las clases de resistencia:

Resistente: mutación asociada a resistencia bien caracterizada.

Posiblemente resistente: asociación con resistencia, evidencia

insuficiente para predecir resultados clínicos (resistencia

caracterizada en otros genotipos).

Sustitución en posición asociada: sustitución de amino ácido no

caracterizada en una posición asociada.


USO DE LA DETERMINACIÓN DE RESISTENCIAS A ANTIVIRALES DEL VHC EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

Disponibilidad /coste de los métodos de laboratorio para la determinación de resistencia.

NO

SÍ

2014 2015 2016

Evidencia clínica: resultados de los tratamientos en pacientes con mutaciones de resistencia (significación estadística)

Frecuencia estimada de las mutaciones de resistencia.

Evidencias fenotípicas de la resistencia

(in vitro y selección en fracasos del tratamiento)




NO

SÍ

2014 2015 2016








NO

SÍ

2014 2015 2016






Evidencia clínica: factores relacionados con la falta de significación estadística en los estudios de los resultados de los tratamientos en pacientes con mutaciones de resistencia

Mutaciones

de

resistencia

Menor tasa

de RVS ≈

• 7 genotipos, 67 subtipos

• Baja frecuencia de las mutaciones

• Alta eficacia de los tratamientos

• Resultados diferentes en las tres regiones diana

• Análisis conjunto de las posibles mutaciones diferentes (posiciones y AA)

• Falta de definición de algunos parámetros de análisis de NGS

• Tratamientos combinados (con o sin RBV). Muchas posibilidades

• Tratamientos de diferentes duraciones

Resultados

variables

“n” bajo


Respuesta al tratamiento de pacientes con variantes que presentan mutaciones de resistencia previas al tratamiento. Simeprevir

NS3

Journal of Hepatology Volume

62, Issue 5, May 2015, 1008–

1014 (five Phase IIb/III studies

of simeprevir/PR (PILLAR,

ASPIRE, QUEST-1, QUEST-

2, and PROMISE, n=2007)

Baseline Q80K had minor effect on initial response to simeprevir/PR,

but resulted in lower SVR rates.

Statistical analyses comparing sequence data from simeprevir/PR-

treated patients not achieving SVR against the respective baseline

samples (paired Liddell test) or a reference sequence set (unpaired

Fisher exact test) identified emerging mutations Q80R, S122R,

R155K, D168A, D168E, D168V, and V/I170T as being significantly

associated with simeprevir/PR treatment failure

Evidencia clínica: NS3, SMV, 80K y otras


ASUNAPREVIR+DACLATASVIR 24W

Uchida Y AASLD 2015 com 1064.

Con 93H: 40%

respondieron

Con 31M: 100%

respondieron

Sin RAVs: 94%

respondieron

Con RAVs: 51%

respondieron

Evidencia clínica: NS5A, ASV,DCV, 93H


3D+RBV 12-24W

Valeria Cento AASLD 2015 com 222.

Al inicio del tratamiento:

• 6/18 pacientes mutación única: (NS5AQ30R/L31M/ A92T; NS5BC316N;

NS3V36L/R155K)

• 3 pacientes (NS5BL159F+C316N (n=2); NS5BC316N+NS5AP58S).

22 pacientes

Seguimiento: 4h-6/8h-24h-48h-72h-96h-1w-2w-3w-4w

A las 8h ya se veía una menor disminución en los pacientes con

NS5AL31M; NS3R155K, con respecto al resto

Las mutaciones pueden no afectar al resultado final, pero sí a

la dinámica del proceso, enlenteciéndolo.

Evidencia clínica:

NS3, NS5A, 3D, varias

DINAMICA LENTA


GRZ+ELB 24W

Jurgen K. AASLD

2015 com 210.

De 218 pacientes con genotipos 1, 4 y 6:

Los 5 con fracaso terapéutico (virológico) Presentaban mutaciones

de resistencia a ELB al inicio de tratamiento (L31M, Y93S)

LDV/ SOF+VDV 6W

Lawitz E. AASLD 2015 com 247.

De 46 pacientes con genotipo 1a:

Los 3 con fracaso terapéutico (virológico) Presentaban mutaciones de

resistencia (NS5A) al inicio de tratamiento

GZR/ELB ± RBV es muy eficaz para genotipo 1, aunque la existencia

de mutaciones de resistencia tiene impacto en su eficacia. Poco

frecuentes? (10%)

Zeuzem S. .

AASLD 2015

com 700.

La eficacia fue menor en pacientes con mutaciones de resistencia

(NS5A) al inicio del tratamiento.

Thompson A.

AASLD 2015

com 703.

Evidencia clínica: NS5A, GRZ, ELB, VDV, 31M, 93H y otras


DAC+ASN+beclabuvir Sulkowski

AASLD

2015 com

702.

SOF+GS5816, GS9857 6W

Mutaciones en NS5A, NS3, or NS5B al inicio del tratamiento no

explicaron los fallos del tratamiento.

Gane E.

AASLD 2015

com 713.

RAVs did not affect response to short durations of treatment with SOF/

GS-5816+GS-9857

Evidencia clínica: NS5A, DCV, ASN, Beclabuvir,

SOF+GS5816, GS9857


Respuesta al tratamiento de pacientes con variantes que presentan mutaciones de resistencia previas al tratamiento. Ledipasvir

NS5A


Gastroenterology. 2016 Sep;151(3):501-512

Evidencia clínica: NS5A, LED varias

1% cut/off


Respuesta al tratamiento de pacientes con variantes que presentan mutaciones de resistencia previas al tratamiento. DCV/ASV

Evidencia clínica: NS5A, LED varias

NGS

>20% cut/off

Sanger

Optimal SVR rates (≥95%) to DCV/ASV treatment were achieved

using DS to exclude patients infected with GT-1b with NS5A RAVs at

L31 or Y93H representing ≥20% of their virus population.

Exclusion by NGS of patients with minor variants in NS5A (<20%)

did not enhance SVR rates. These results suggest that the presence

of minor variants in NS5A does not appear to impact the overall SVR

rate in patients with GT-1b treated with DCV/ASV.

NGS

<20% cut/off

Hernandez D 2016



NO

SÍ

…HCV resistance testing prior to first-line therapy is not

required. Indeed, the presence of pre-existing resistance-

associated variants as detected by population sequencing does

not have a major impact on the results of therapy and will not

influence the treatment decision (with the exception of the effect

of the Q80K substitution in patients with subtype 1a infection

treated with the combination of PegIFN-a, ribavirin, and

simeprevir….

…The impact of pre-existing substitutions in the NS5A protein

sequence known to confer resistance to daclatasvir at baseline

on the response is unknown with this genotype (G3)….

EASL 2015 (25 referencias a resistencia, vs. 6

en la guía del 2013)

Incorporación de la determinación de resistencias en las guías clínicas

PRETRATAMIENTO

•…The role of the presence, at retreatment start, of protease inhibitor resistance- associated

variants is unknown. Whether assessing the sequence of the target HCV genes (HCV

resistance testing) prior to retreatment is helpful to make a decision remains unknown, as

well as which therapeutic decision should be made based on this result…

RETRATAMIENTO



…Systematic testing for HCV resistance prior to treatment is not

recommended. Indeed, this obligation would seriously limit access to

care and treatment regimens can be optimized without this information

(B1).

• Physicians who have easy access to a reliable test assessing HCV

resistance to NS5A inhibitors (spanning amino acids 24 to 93) can use

these results to guide their decisions, as specified in

these recommendations.

Geno 1:

SOF+LED

GZV+Elbasvir

SOF+DCV

SOF+Velpatasvir

Geno 3 NS5A RAS Y93H >>>add RBV

EASL 2016 Incorporación de la determinación de resistencias en las guías clínicas

PRETRATAMIENTO

The test shouldbe based on

population sequencing

(reporting RASs as

‘‘present”or ‘‘absent”) or deep

sequencing with a cut-off of

15% (only RASs that are

present in more than 15% of

the sequences generated

are clinically significant and

should be considered).

genotype 1a with RASs that confer high-level

resistance to ledipasvir (M28A/G/T, Q30E/G/H/K/R,

L31M/V, P32L/S, H58D, and/or Y93C/H/N/S)

detected at baseline >>> add RBV



EASL 2016 Incorporación de la determinación de resistencias en las guías clínicas

RE-TRATAMIENTO

Preliminary data in a small number of

patients suggests that retreatment can

be optimized based on RAS testing

The utility of HCV resistance testing

prior to retreatment in patients

who failed on any of the DAA-

containing treatment regimens is

unknown. If reliable resistance testing is

performed, retreatment can

be guided by probabilities of

response according to the

resistance

team (B2).



NO

SÍ

For patients with HCV genotype 1a infection with cirrhosis

who are treatment naive or whose prior treatment with

PEG-IFN and RBV failed and who are being considered

for treatment with simeprevir and sofosbuvir, pretreatment

testing for the Q80K NS3 variant is recommended.

AASLD 2015 Incorporación de la determinación de

resistencias en las guías clínicas

PRETRATAMIENTO

RETRATAMIENTO

Routine monitoring for HCV drug resistance–associated

variants during therapy is NOT recommended, with 2

exceptions:

For patients with HCV genotype 1 infection whose prior treatment with a nonstructural protein 5A (NS5A)

inhibitor–containing regimen failed and who have cirrhosis or require urgent retreatment, pretreatment testing

for resistance-associated variants that confer decreased susceptibility to NS3 protease inhibitors and to NS5A

inhibitors is recommended.



NO

SÍ

I. Genotype 1

Five highly potent DAA oral combination regimens are

recommended for patients with HCV genotype 1

infection, although there are differences in the Recommended

regimens based on the HCV subtype, the

presence or absence of baseline NS5A resistance-

associated variants (RAVs), and the presence or

absence of cirrhosis.

AASLD 2016 Incorporación de la determinación de

resistencias en las guías clínicas

PRETRATAMIENTO

RETRATAMIENTO

Routine monitoring for HCV drug resistance–associated

variants during therapy is NOT recommended, with 2

exceptions:

Testing for resistance-associated variants that confer decreased susceptibility to NS3

protease inhibitors and to NS5A inhibitors is recommended for patients with HCV genotype

1, regardless of subtype, in whom previous treatment with any HCV nonstructural protein

5A (NS5A) inhibitors has failed, and who have compensated cirrhosis [6],‡ or have reasons

for urgent retreatment. The specific drugs used in the retreatment regimen should be

tailored to the results of this testing as described below.


Evidencia clínica: RESUMEN

NGS

>20% cut/off

Sanger • Mayor evidencia a lo largo del tiempo y el uso de los tratamientos

• (aparicion rapida de nuevos tratamientos)

NGS

<20% cut/off

Se altera la dinamica del efecto antiviral >>>

• NS3: 80K y otras (poco

frecuentes pre-tratamiento:

155, 168)

• NS5A: evidencia clinica de

que afecta (al menos en

genotipo 1 y 3, que es en los

que se ha evidenciado)

PRETRATAMIENTO RE-TRATAMIENTO

(FRACASOS)

• Se sugiere quiarse por el

resultado del estudio de

resistencias

tratamientos

mas largos o

con RBV


Journal of Hepatology Volume 62, Issue

5, May 2015, 1008–1014. simeprevir/PR

(PILLAR, ASPIRE, QUEST-1, QUEST-2,

and PROMISE, Europa, America,

n=2007

PLoS One. 2015; 10(8):

e0134395. PLoS One. 2015;

10(8): e0134395.

Published online 2015 Aug 28.

Germany n=150

María Ángeles

Jimenez-Sousa

2016 España,

n=2568 (convenio

Jannsen)

Congreso Sociedad

Española de

Virología 2015.

Avellón et al.

España, n=219

Centro Nacional de

Microbiologia

(Unidad de Hepatitis)

80K 29.50% 34.70% 11.10% 9%

80R 0.60% 0% 0.39% 0%

122R sin datos 0% 0% 0.90%

155K 0.30% 0% 1.64% 3.10%

168AEV 0.40% 0% 0.43% 0%

170T sin datos 0% 0% 0%

80K+168E 0.05% 0% 0% 0%

RESISTENCIAS A ANTIVIRALES DEL VHC Prevalencia de mutaciones de resistencia (pretratamiento)

PLoS One. 2015; 10(8): e0134395.


Germany, n=170

Congreso Sociedad Española

de Virología 2015. Avellón et al.

España

n=62

28VM 3,50% 1,60%

30HR 0,60% 4,40%

31M 1,20% 0%

31M+93C 0,60% 0%

93FN 1,20% 0%

30R+28L 0% 1,60%

31M+30C 0% 1,60%

1a

NS3

NS5A

PLoS One. 2015; 10(8): e0134395.


Germany, n=170

Congreso Sociedad Española

de Virología 2015. Avellón et al.

España

n=62

NUCs 0% 0%

Non-NUCs

(316, 448,

556)

4,50% 5,60%

NS5B



DIFERENCIAS GEOGRÁFICAS

1a

1b

NS3

NS5A

Journal of Hepatology Volume 62, Issue 5, May 2015, 1008–1014.

Stefan Zeuzem et al AASLD 2015 poster 91



DIFERENCIAS GEOGRÁFICAS 1a 80K

María Ángeles Jimenez-

Sousa 2016 España,

n=2568



3a NS3

NS5A

NS5B

Resistencia natural a los inhibidores actuales

Journal of

Clinical

Virology 70

(2015)

43–45.

Journal of

Clinical

Virology 57

(2013) 13–

18

Journal of

Clinical

Virology 57

(2013) 13–

18. Eu HCV

Avellón et

al. AEEH

2016

(enviado)

30 4,50% 6,20% 2,30% 6,30%

31 sin datos 1,00% 0% 0%

93 2,70% 8,30% 1,30% 2,50%

TOTAL 7,20% 15,50% 3,60% 8,80%

G2Ph Resistente (30K, 31FMV, 93H)

~ 0%


CONCLUSIONES EN RELACION A LA DETERMINACION DE RESISTENCIAS

Probablemente la

determinación de las

mutaciones de resistencia

sería útil en todos los casos

para matizar la elección del

tratamiento, como un factor

más, así como para saber si

hay que alargar el

tratamiento o añadir RBV.

Conocer el efecto de cada mutación en

cada antiviral en el contexto de cada

combinación/duración

Conocer la frecuencia de cada mutación

en nuestro entorno

Desarrollar tecnología accesible para los

laboratorios hospitalarios

LA INCORPORACION A LOS ALGORITMOS CLINICOS ESTA

SIENDO PROGRESIVA, A MEDIDA QUE SE CONOCEN DATOS

NS3: 155, 168

NS5A: 30, 31, 93

NS5B: 159, 282

NS3: Frecuencia variable, variación

geográfica.

NS5A: (10% en pretratamiento)

NS5B: muy infrecuentes

NS3 o NS5A: ~80% FV

NS5B: muy infrecuentes

Pre FV


Agradecimientos

Ana Avellón Calvo

Centro Nacional de Microbiología [email protected]

91 8223633

Personal CNM

• Maria del Carmen García

(desarrollo NS3, genotipos 1 y 3)

• Lucia Morago (trabajo técnico

resistencias)

• Sandra Arroyo (trabajo técnico

resistencias)

Gracias por su atención

Estudiantes de Grado/Master

• Gonzalo Rodríguez (desarrollo NS5A,

genotipo 1)

• Laura Martín (desarrollo NS5A genotipo 3)

• Carlos Rodriguez (desarrollo NS5A

genotipo 4)

• Helena Pena (desarrollo NS3 genotipo 4)

• Milagros Munoz-Chimeno (desarrollo NS3,

NS5A genotipo 2)

Residentes (rotaciones)

• Ana Zapata (frecuencia

mutaciones genotipo 1a)

• Carmen Losa (frecuencia

mutaciones genotipo 3a)


mailto:[email protected]

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