€¦ · Conocer las complicaciones crónicas de la diabetes, tanto microvasculares como macrovasculares, las manifestaciones clínicas de las mismas y los meca - nismos fisiopatológi

Atención Primaria_ Control glucémico y complicaciones crónicas

de la diabetes_ Hipoglucemia en la diabetes

Coordinadora general:_ Dra. Anna Novials

Coordinadores:_ Dr. Josep Vidal Cortada_ Dr. Dídac Mauricio

Therapy forDiabetes Mellitus& Related DisordersSelection

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ADA_THERAPY_DIAB_MELL_3_AT.indb 1 06/09/16 13:33

Therapy for Diabetes Mellitus & Related DisordersSelectionAtención primaria

© de la edición original, American Diabetes Association© 2016, de la traducción al español, Medical Trends S.L.

Editado por Medical Trends, S.L.Via Augusta, 158, 8º-3ª08006 Barcelona - España

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American Diabetes Association no ha participado en la traducción del inglés al español de esta obra, por lo que declina cualquier responsabilidad derivada de posibles errores, omisiones o faltas en la traducción.

Coordinadora general: Dra. Anna Novials – Presidenta electa de la Sociedad Española de Diabetes (SED). Jefa de grupo del CIBERDEM, endocrinóloga en el Hospital Clínic de Barcelona y Directora del Laboratorio de Diabetes y Obesidad del IDIBAPS

Coordinadores científicos: Dr. Josep Vidal Cortada – Jefe de Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Clínic, BarcelonaDr. Dídac Mauricio – Jefe de Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona

Coordinación editorial: Dr. Adolfo Cassan Fotocomposición: Moelmo, SCP Depósito legal: B 19470-2016 Printed in Spain


Objetivos didácticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Control glucémico y complicaciones crónicas de la diabetes . . . . . . . . . . 7Samuel Dagogo-Jack, MD

Hipoglucemia en la diabetes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35Anthony L. McCall, MD, PhD, FACP

Autoevaluación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73Preguntas

Índice



◾ Conocer las complicaciones crónicas de la diabetes, tanto microvasculares como macrovasculares, las manifestaciones clínicas de las mismas y los meca-nismos fisiopatológicos propuestos a través de los cuales la hiperglucemia puede originarlas.

◾ Conocer los principales estudios aleatorizados en los que se ha evaluado la relación entre el control glucémico y el desarrollo de complicaciones cró-nicas, tanto en pacientes con diabetes tipo 1 como tipo 2.

◾ Saber las diferentes definiciones de hipoglucemia en los pacientes con diabe-tes propuestas por la American Diabetes Association y la Endocrine Socie-ty, sus manifestaciones clínicas (diferenciando síntomas autonómicos y neu-roglucopénicos) y las posibles implicaciones de la misma, sobre todo desde el punto de vista cardiovascular y neurológico.

◾ Conocer los factores de riesgo de hipoglucemia en los pacientes con diabe-tes y las diferentes estrategias para prevenirlos según el tipo de tratamiento que esté siguiendo el paciente.

Objetivos didácticos



7

INTRODUCCIÓN

Las complicaciones crónicas de la diabetes incluyen trastornos microvas-culares y macrovasculares. Las principales complicaciones microvascula-res corresponden a la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía diabéticas.

La retinopatía diabética es la principal causa de ceguera entre adultos en el mun-do industrializado; la nefropatía puede progresar a enfermedad renal terminal, y la neuropatía es un factor de riesgo importante de ulceración y amputación de los pies. Debido al largo período (varios años) entre el inicio y el diagnóstico de la en-fermedad, hasta el 25 % de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ya ha desarrollado una o más complicaciones microvasculares en el momento del diag-nóstico (tabla 1)1. Aunque las complicaciones microvasculares acostumbran a de-sarrollarse sobre un sustrato de exposición crónica a hiperglucemia, puede haber formas de presentación atípicas y prematuras2, y se han descrito lesiones microvas-culares incluso en la etapa prediabética3-5. Según los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), en 2005-2008 había 4,2 millones (28,5 %) de personas con diabetes ≥ 40 años de edad que presentaban retinopatía diabética, y de ellas, 655.000 (4,4 % del total de diabéticos) tenían una retinopatía diabética avanzada que com-prometía la visión6. Alrededor del 60-70 % de las personas diabéticas tienen formas de neuropatía entre leves y graves, y la diabetes representa > 60 % de las amputa-ciones no traumáticas de las extremidades inferiores6. Además, en 2008, el 44 % de los nuevos casos de enfermedad renal terminal estaban relacionados con la dia-betes, lo cual es compatible con la contribución histórica de la diabetes (~50 %) a la carga de enfermedad renal terminal. Las complicaciones macrovasculares inclu-yen la enfermedad cardiovascular (ECV), el accidente cerebrovascular (ictus) y la enfermedad vascular periférica (EVP). Los riesgos de ictus y ECV son entre dos y cuatro veces mayores en los adultos con diabetes que en los adultos no diabéticos6. A diferencia de las complicaciones microvasculares, en las que la hiperglucemia es el principal factor etiológico, la etiología de las complicaciones macrovasculares es multifactorial, con contribuciones importantes de la hipertensión, la dislipemia, la disfibrinólisis, la ateroinflamación y otros factores de riesgo de ECV tradiciona-les y no tradicionales7. En Estados Unidos, los costes económicos de la diabetes en 2012 ascendieron a 245.000 millones de dólares8. Estos elevados costes se deriva-

Control glucémico y complicaciones crónicas de la diabetesSamuel Dagogo-Jack, mD


8 Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders

ron principalmente de complicaciones diabéticas crónicas9. Existe una relación di-recta entre el grado de mal control diabético, por una parte, y el desarrollo de complicaciones microvasculares y el aumento prohibitivo de los costes sanitarios, por otra. En este capítulo no se considerarán otras complicaciones potenciales de

Tabla 1. Cribado de las complicaciones diabéticas en los adultos

Complicación Método de cribado Frecuencia Objetivos

ECV Medición de presión arterial

Cada visita rutinaria < 130/80 mmHg

Dislipemia Medición de LDL, HDL y triglicéridos

Anual; cada 2 años en pacientes con valores en el rango objetivo que no reciban tratamiento ni tengan ECV

Pacientes sin ECV franca: LDL < 100 mg/dlPacientes con ECV franca: considerar LDL < 70 mg/dl; HDL > 40 mg/dl en varones, > 50 mg/dl en mujeres; triglicéridos < 150 mg/dl

Nefropatía Microalbúmina urinaria

Anuala Albúmina normal < 30 mg/24 h o relación albúmina/creatinina < 30 mg/g en una muestra aleatoria de orina

Creatinina sérica para estimar FG

Anual FG normal > 90 ml/min/1,73 m2

Retinopatía Exploración ocular dilatada e integral

DM1: 3-5 años después del inicio; DM2: poco después del diagnóstico; repetir cada año, más a menudo si progresa la retinopatía o durante el embarazo

Prevención de lesión irreversible y pérdida de visión

Neuropatía Exploración para PND

En el diagnóstico y cada año

Detección precoz

Valoración de neuropatía autonómica

DM1: 5 años después del diagnóstico; DM2: en el diagnóstico

Detección precoz

Inspección de pies insensibles

Cada visita Piel intacta

Exploración exhaustiva de pies

Anual Exploración normal

a En los pacientes con DM1 que han tenido diabetes durante ≥ 5 años y en todos los pacientes con DM2 a partir del diagnóstico y durante el embarazo.

ECV: enfermedad cardiovascular; FG: filtrado glomerular; HDL: lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad; PND: polineuropatía distal simétrica.

Fuente: American Diabetes Association121.


Control glucémico y complicaciones crónicas de la diabetes 9

la diabetes, como enfermedad periodontal, infecciones locales y sistémicas, depre-sión, trastornos musculoesqueléticos y morbilidades relacionadas con el embara-zo. Aunque es indudable el nexo entre varias de las complicaciones mencionadas y el mal control glucémico6, una discusión más detallada de estas complicaciones no clásicas supera el alcance del presente capítulo.

COMPLICACIONES DIABÉTICAS EN PERSONAS DIAGNOSTICADAS DE PREDIABETES

Están apareciendo datos que indican que las complicaciones «a largo plazo» de la diabetes pueden manifestarse ya durante la etapa prediabética3-5. En el Diabetes Pre-vention Program (DPP) tenían retinopatía el 7,9 % de las personas con prediabe-tes y el 12,6 % de las diagnosticadas recientemente de DM23. Durante el Natio-nal Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III, la retinografía con cámara no midriática reveló que la prevalencia de retinopatía diabética era un 46 % mayor en los afroamericanos y un 84 % mayor en los hispanos, en comparación con los blancos no hispanos9. Un análisis reciente de los datos del NHANES 2005-2008 indicó una prevalencia de retinopatía del 6,3 % entre las personas blancas y del 13,1 % entre los negros, con un mayor riesgo de retinopatía entre las personas ne-gras que tenían unos niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) de 5,5-5,9 %10. En individuos con prediabetes se han documentado riesgos elevados de microalbumi-nuria4, neuropatía5 y complicaciones macrovasculares11-13. El 25-62 % de los pa-cientes con neuropatía periférica idiopática tienen prediabetes, y el 11-25 % de los sujetos con prediabetes muestran evidencia de neuropatía periférica (el 13-21 % manifiestan dolor neuropático)5. Se cree que la glucemia subyace a la patogénesis de las complicaciones microvasculares prediabéticas, y parece haber un gradiente de toxicidad que empieza durante la prediabetes5.

Aunque en la prediabetes pueden desarrollarse ECV11-13, disfunción endotelial14 y EVP15, sus etiologías tienden a ser multifactoriales, y no está claro el papel es-pecífico de la glucemia. En una muestra transversal de adultos estadounidenses (edad ≥ 40 años) examinados en el NHANES 2001-2004, cuya glucosa plasmáti-ca en ayunas (GPA) media era de 112 mg/dl, la prevalencia de EVP (índice tobi-llo-brazo < 0,9) fue del 8,5 %, y la obesidad aumentaba las probabilidades de EVP (3,10 [1,84-5,22])15. El endotelio –el órgano más grande del cuerpo humano en cuan-to a superficie– es la diana de numerosos estímulos nocivos, como el estrés de ci-zallamiento por la presión arterial, el estrés inflamatorio y oxidativo, la glucemia y la lipidemia. La disfunción endotelial precede a la formación de estrías adiposas, el iniciador bien establecido de la aterosclerosis, por lo que es un marcador tem-prano de riesgo de enfermedad macrovascular16-18. Se ha comunicado que, en com-paración con sujetos delgados normoglucémicos, los individuos obesos equipara-dos por edad con prediabetes (GPA: 106 mg/dl) muestran evidencia de disfunción endotelial (a juzgar por un deterioro de la dilatación mediada por el flujo)14. La apa-rición de complicaciones diabéticas en pacientes con prediabetes argumenta a fa-



vor de un incremento de la vigilancia y de nuevas investigaciones para descubrir los mecanismos fisiopatológicos y dirigir las intervenciones apropiadas19,20.

MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS DE LAS COMPLICACIONES DIABÉTICAS

Aunque no se comprenden plenamente, los componentes clave en la patogénesis de las complicaciones diabéticas crónicas son la predisposición genética y la hi-perglucemia intracelular, que dan lugar a alteraciones en las vías de los polioles, las hexosaminas y la proteína cinasa C (PKC)21-23. Los productos finales de la glu-cosilación avanzada y las interacciones con sus receptores también actúan como mediadores de lesión de órganos diana24, hiperfiltración glomerular25, expresión aberrante de factores de crecimiento26, hipoxia27, inflamación y estrés oxidativo, así como de alteraciones en la estructura o la función del endotelio, pericitos y me-sangio28-30. Se ha descrito agrupación familiar para la nefropatía diabética y la retinopatía grave31,32. Por lo que respecta a la nefropatía, la susceptibilidad (o pro-tección) genética puede explicar el hecho de que sólo el 30-40 % de los pacientes con diabetes desarrollen esta complicación. Se están investigando los genes es-pecíficos y los mecanismos por los cuales estos genes confieren susceptibilidad a la enfermedad renal o protegen contra ella33-35. Se han producido descubrimien-tos prometedores que relacionan ciertas variantes dentro de la región codifi-cadora APOL1 –un gen que protege contra la tripanosomiasis (enfermedad del sueño africana)– con un mayor riesgo de enfermedad renal en individuos afroame-ricanos35.

La naturaleza selectiva de los tejidos que desarrollan complicaciones diabé-ticas crónicas (retina, glomérulo, neuronas periféricas) resulta un tanto sorpren-dente si se tiene en cuenta que todos los tejidos perfundidos del organismo es-tán expuestos a hiperglucemia en las personas diabéticas. Brownlee ha sugerido que las células que escapan al daño hiperglucémico son aquellas que son capaces de limitar su exposición al aflujo de glucosa desde el plasma, mientras que las cé-lulas susceptibles a las complicaciones diabéticas (como las células endoteliales retinianas, las células mesangiales glomerulares y las células de Schwann en las neuronas periféricas) carecen de un mecanismo eficiente para limitar el aflujo in-tracelular de glucosa durante la exposición a la hiperglucemia23,36,37. Puesto que la concentración citosólica de glucosa en estas células refleja los niveles de gluco-sa en el plasma, estos tipos celulares pueden describirse como «poiquiloglucé-micos» (en analogía con los microorganismos poiquilotérmicos, que asumen la temperatura ambiente debido a su incapacidad para regular la temperatura cor-poral). La exposición a hiperglucemia intracelular sostenida se relaciona con le-sión tisular a través de cuatro vías tóxicas: 1) aumento del flujo a través de la vía de la aldosa reductasa (polioles); 2) formación de productos finales de glucosi-lación avanzada; 3) activación de la PKC, y 4) mayor actividad de la vía de las hexo-saminas (figura 1)23. La aldosa reductasa es una enzima citosólica que normalmente



Figura 1. Se han descrito múltiples vías que conectan los niveles elevados de glucosa sanguínea con las complicaciones microvasculares y neuropáticas de la diabetes (véase el texto).

Existe probablemente un sustrato genético que confiere susceptibilidad a las complica-ciones o protección contra ellas. Los tejidos concretos dañados por la hiperglucemia tam-bién tienen una susceptibilidad singular porque carecen de mecanismos para limitar el aflujo de glucosa. Una vez en el interior de la célula, la glucosa puede desencadenar cua-tro mecanismos tóxicos que median en la activación en cascada de citocinas inflamato-rias, factores de crecimiento, especies reactivas de oxígeno y otros procesos que condu-cen a fibrosis, mayor permeabilidad vascular, angiogénesis y lesión tisular.

AGE: productos finales de la glucosilación avanzada; eNOS: óxido nítrico sintasa endotelial; NF-kB: factor nuclear kB; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1; PKC: proteína cinasa C; RAGE: receptor de AGE; TGF-b: factor de crecimiento transformante beta; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular.

Fuente: Adaptado de: Dagogo-Jack S. Complications of diabetes mellitus, en Sección 9, Metabolism. En: ACP Medicine. Nabel EG, ed. Filadelfia, Decker Intellectual Properties, 2012, cap. 3.

Hiperglucemia

Lesión de tejidos diana

Activación de vías tóxicas por la glucosa y/o especies

reactivas de oxígeno

La conversión de glucosa en fructosa y sorbitol

depleciona la capacidad antioxidante

y expone la célula a estrés oxidativo

La modificación de los tejidos

por AGE y la unión de estos con sus receptores alteran la expresión génica

y desencadenan citocinas/factores

de crecimiento

La activación mediada por glucosa

de la PKC altera la expresión

de eNOS, VEGF, PAI-1, TGF-b,

NF-kB y especies reactivas

de oxígeno

El flujo de glucosa a través de esta

vía produce UDP-N-acetil glucosamina,

que puede modificar proteínas y alterar

la expresión génica

Susceptibilidad/protección genética

Vía de los polioles Vía de AGE/RAGE Vía de la PKCVía de las

hexosaminas

Características celulares



cataliza la conversión de aldehídos tóxicos en alcoholes inactivos38. La aldosa re-ductasa también reduce la glucosa citoplasmática a sorbitol, que luego es oxidado a fructosa por la sorbitol deshidrogenasa. Al aumentar la hiperglucemia intracelular, estas reacciones químicas consumen fosfato dinucleótido de nicotinamida ade-nina (NADPH), que depleciona el glutatión reducido, un antioxidante intracelu-lar39. El descenso del glutatión reducido expone la célula a lesión oxidativa23. Esta vía tóxica puede limitarse disminuyendo la glucemia ambiente (lo que reduce la hi-perglucemia intracelular) e inhibiendo la aldosa reductasa. Se ha comunicado que esto último previene la neuropatía en perros con diabetes40.

Los productos finales de la glucosilación avanzada (AGE) están formados por precursores dicarbonilo, cuyos niveles aumentan en proporción a los niveles intra-celulares de glucosa. Los AGE modifican proteínas intracelulares y ADN nuclear, y pueden difundirse afuera de la célula para modificar la matriz extracelular y pro-teínas circulantes23,41-43. Las macromoléculas y proteínas modificadas por AGE se unen a receptores de AGE (RAGE), lo que desencadena reacciones inflamatorias que inducen la generación de especies reactivas de oxígeno en diversos lugares (cé-lulas endoteliales, células mesangiales y macrófagos). La interacción AGE-RAGE también provoca alteraciones en la expresión génica de diversas citocinas y facto-res de crecimiento, con consecuencias nefastas para la membrana basal y la inte-gridad vascular23,24,41-43. Los niveles cutáneos de AGE se correlacionan con la HbA1c y predicen la aparición de retinopatía, nefropatía y neuropatía diabéticas44. De for-ma similar, los niveles de colágeno glucosilado y carboximetil-lisina predijeron la progresión a los 10 años de retinopatía y nefropatía durante el estudio Epidemio-logy of Diabetes Interventions and Complications (EDIC)45. La inhibición quí-mica de la formación de AGE puede prevenir la retinopatía diabética en animales experimentales46.

La hiperglucemia intracelular regula al alza los niveles de diacilglicerol, lo que da lugar a la activación de la PKC23,47. La activación de la PKC altera la ex-presión de varios genes en cascada que regulan la función vascular (p. ej., óxido nítrico sintasa, endotelina 1, factor de crecimiento endotelial vascular), la síntesis de colágeno y la fibrosis (factor de crecimiento transformante beta), la inflama-ción (factor nuclear kB, fibrinólisis, inhibidor del activador del plasminógeno 1) y la generación de especies reactivas de oxígeno23,47-50. El resultado neto es un in-cremento de la permeabilidad vascular y de la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular, junto con procesos aberrantes de angiogénesis, neovasculari-zación y fibrosis (figura 1). Las consecuencias tóxicas de la vía de la PKC pueden mitigarse reduciendo la hiperglucemia ambiente o inhibiendo la PKC, lo que se ha demostrado que previene las complicaciones microvasculares en ratones con diabetes51.

En condiciones normales, la mayor parte de la glucosa que entra en la célula se procesa a través del ciclo de Krebs, con una pequeña fracción (~3 %) que pasa a través de la vía de las hexosaminas (glucosamina) sensibles a nutrientes52. La glu-cosa intracelular entra en la vía de las hexosaminas después del segundo paso de fosforilación (glucosa ] glucosa-6-fosfato ] fructosa-6-fosfato). La fructosa-6-fos-



fato se convierte en glucosamina-6-fosfato y, finalmente, en uridina difosfato (UDP) N-acetil glucosamina. La UDP-N-acetil glucosamina puede inducir lesión tisular al modificar proteínas intracelulares y alterar la expresión génica. En tipos celula-res «poiquiloglucémicos», la hiperglucemia intracelular crónica aumenta el flujo de glucosa a través de la vía de las hexosaminas, acrecentando así el riesgo de le-sión tisular53-55. Cabe destacar que estas cuatro vías tóxicas principales que conec-tan la hiperglucemia con la lesión tisular pueden ser desencadenadas por especies reactivas de oxígeno, con independencia de la glucemia23,56,57.

La mejor comprensión de los mecanismos y mediadores de las complicaciones microvasculares ha permitido descubrir nuevas dianas para el desarrollo de fár-macos. En teoría, las intervenciones farmacológicas dirigidas a una o más de las vías tóxicas conocidas podrían prevenir las complicaciones diabéticas o comple-mentar los efectos del control glucémico, que, hoy por hoy, es el único enfoque constatado para prevenir las complicaciones microvasculares. Se ha demostrado que los inhibidores de la PKC, la aldosa reductasa y la formación de AGE tienen efectos beneficiosos en modelos preclínicos, aunque los datos en humanos son li-mitados46,51,58,59.

CONTROL GLUCÉMICO Y COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA DIABETES

La sección anterior ha subrayado el papel capital de la hiperglucemia en la pa-togénesis de las complicaciones microvasculares (la «hipótesis de la glucosa»). El corolario de la «hipótesis de la glucosa» (es decir, que el control de la hipergluce-mia debería prevenir el desarrollo de complicaciones microvasculares) se ha de-mostrado en varios estudios fundamentales60-62. El Diabetes Control and Compli-cations Trial (DCCT) distribuyó aleatoriamente a 1.441 pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) para que recibieran tratamiento convencional (es decir, no más de dos inyecciones de insulina al día) o tratamiento intensivo (tres o cuatro inyecciones de insulina al día o infusión subcutánea continua de insulina median-te bomba)60. Durante el estudio, los valores de HbA1c se estabilizaron en un nivel de 8,9 % en el grupo con tratamiento convencional, frente a un nivel de 7,1 % en el grupo con tratamiento intensivo. A lo largo de un período de seguimiento me-dio de 6,5 años, el tratamiento intensivo resultó en reducciones del 27-76 % en el riesgo de incidencia o progresión de retinopatía, así como descensos del 35, el 56 y el 60 % en el desarrollo de microalbuminuria, macroalbuminuria y neuropatía clínica, respectivamente60. La relación entre los niveles decrecientes de HbA1c y el descenso del riesgo de complicaciones microvasculares era curvilínea, sin evidencia de un umbral inferior de beneficio. Sin embargo, había un incremento en el um-bral de riesgo de hipoglucemia grave, ya que la HbA1c disminuyó de ~9 % a ~7 % en el grupo con tratamiento intensivo60,63.

El estudio EDIC es un estudio de seguimiento observacional a largo plazo de la cohorte original del DCCT. Tras completarse el DCCT, 1.349 de los 1.441 par-



ticipantes originales (93,6 %) siguieron en el EDIC. A los dos años del EDIC, los niveles de HbA1c en los grupos originales con tratamiento intensivo y con trata-miento convencional convergieron en torno a un valor medio de 8 %. A pesar de esta convergencia en la glucemia post-DCCT, los pacientes en el grupo con con-trol intensivo inicial han mostrado una reducción sostenida del 43-84 % en el ries-go de todas las complicaciones diabéticas64. El estudio de Kumamoto adoptó un diseño similar al del DCCT, aunque en pacientes con DM2, y obtuvo resultados comparables61.

Después de un período de control dietético previo de tres meses, el U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) distribuyó a pacientes con DM2 de nuevo diagnóstico para que recibieran tratamiento convencional (n = 1.138), consisten-te en una modificación de la dieta, o tratamiento intensivo (n = 2.729) con sulfo-nilureas (n = 1.573), insulina (n = 1.156) o metformina (n = 342)62,65. El objetivo del tratamiento intensivo era un nivel de GPA < 108 mg/dl. La mayoría de los pa-cientes en el grupo con tratamiento convencional necesitaron finalmente fárma-cos para mantener una GPA < 270 mg/dl, pero el tratamiento no se intensificó, y el tiempo pasado con terapia dietética solamente constituyó casi el 60 % del tiem-po total de tratamiento. Así mismo, el grupo con tratamiento intensivo requirió el uso de combinaciones de múltiples fármacos para mantener el objetivo tera-péutico. Después de 10 años de seguimiento, el tratamiento intensivo, en compa-ración con el tratamiento convencional, se asoció a una reducción del 25 % en el riesgo de complicaciones microvasculares graves (es decir, hemorragia vítrea, ne-cesidad de tratamiento con láser e insuficiencia renal)62,65. La mediana de los ni-veles de HbA1c fueron de 7 % en el grupo con terapia intensiva y de 7,9 % en el grupo con terapia convencional. Se produjo hipoglucemia grave en ~2 % de los pacientes con tratamiento intensivo, un porcentaje mucho menor que el observa-do en los pacientes con DM1 que recibieron tratamiento intensivo en el DCCT. En 2008, los investigadores del UKPDS publicaron datos de seguimiento a los 10 años. Tal como había ocurrido en el DCCT, en el UKPDS la diferencia del 0,9 % en la HbA1c entre los grupos de tratamiento desapareció al cabo de un año de seguimiento adicional. A pesar de la convergencia glucémica, los datos de se-guimiento 10 años después del estudio demostraron la persistencia de los bene-ficios del control glucémico intensivo sobre los criterios de valoración micro-vasculares (reducción del riesgo: 24 %; p = 0,01)66. En cambio, los beneficios del mejor control previo de la presión arterial no se mantuvieron cuando las diferen-cias de presión arterial entre los grupos se perdieron en el curso de los 10 años siguientes al estudio67. Estos resultados apoyan el concepto de «memoria meta-bólica» o « efecto heredado»68,69 y subrayan la importancia de una intervención temprana.

En el estudio Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE)70, 11.140 pa-cientes con DM2 fueron distribuidos aleatoriamente entre control convencional y control intensivo de la glucosa. El grupo con control intensivo recibió trata-miento con una sulfonilurea (gliclazida de liberación modificada) más otros fár-macos (según necesidades) para alcanzar valores de HbA1c ≤ 6,5 %. Después de un



período mediano de seguimiento de cinco años, el nivel medio de HbA1c fue de 6,5 % en el grupo con control intensivo y de 7,3 % en el grupo con control con-vencional. El control intensivo produjo una reducción relativa del 21 % en el de-sarrollo o el agravamiento de nefropatía, pero no hubo diferencias significativas en la incidencia de desarrollo o agravamiento de retinopatía entre los dos grupos, debido quizá a las bajas tasas totales de episodios70. En el Veterans Affairs Diabe-tes Trial (VADT), 1.791 militares excombatientes con DM2 (tiempo medio desde el diagnóstico de diabetes: 11,5 años) fueron asignados aleatoriamente a control intensivo o convencional de la glucosa71,72. Después de una mediana de seguimien-to de 5,6 años, los niveles medianos de HbA1c fueron de 8,4 % en el grupo con control convencional y de 6,9 % en el grupo con terapia intensiva. Aunque el re-sultado primario era el desarrollo de episodios cardiovasculares mayores, las com-plicaciones microvasculares se preespecificaron como criterios de valoración se-cundarios. En comparación con la terapia estándar, el tratamiento intensivo se asoció a una menor incidencia de microalbuminuria y macroalbuminuria, una tendencia hacia una reducción del riesgo de retinopatía diabética y una diferencia no significativa en la incidencia de neuropatía71,72. Los datos del VADT demostra-ron que reducir la HbA1c de 8,4 % a 6,9 % deparaba beneficios variables en los re-sultados microvasculares, debido quizá al período más corto de seguimiento y a la singularidad de la población, en comparación con los participantes en el DCCT y el UKPDS.

El estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) in-cluyó un subestudio (ACCORD-Eye) cuya finalidad era determinar los efectos del control glucémico intensivo, la terapia de combinación para la dislipemia y el control intensivo de la presión arterial sobre la progresión de la retinopatía dia-bética73. La progresión se definió como un incremento de tres o más grados en la Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Severity Scale (basada en fotogra-fías estereoscópicas del fondo de ojo de siete campos) o el desarrollo de retino-patía diabética que requiriera fotocoagulación o vitrectomía. Entre los 10.251 par-ticipantes con DM2 incluidos en el estudio ACCORD principal, en un subgrupo de 2.856 se evaluó la evolución de la retinopatía al cabo de cuatro años. En com-paración con la terapia convencional (HbA1c objetivo: 7-7,9 %), el control glucé-mico intensivo (HbA1c objetivo < 6,0 %) produjo una reducción significativa del 23 % en la tasa de progresión de la retinopatía diabética. Cabe destacar que la ad-ministración de fenofibrato como terapia intensiva para la dislipemia se asoció a una reducción significativa del 40 % en el riesgo de retinopatía en comparación con los sujetos tratados con placebo73. Sin embargo, los resultados de la retino-patía no difirieron significativamente entre los grupos con tratamiento intensivo y convencional de la presión arterial73. El hallazgo de un menor riesgo de retino-patía en el grupo tratado con fenofibrato apoya un corpus creciente de observa-ciones que indican que los fibratos podrían ejercer un efecto protector contra las complicaciones microvasculares74-76. En el estudio Fenofibrate and Event Lowe-ring in Diabetes, los pacientes diabéticos tratados con fenofibrato experimentaron reducciones en el riesgo de desarrollar microalbuminuria, retinopatía prolifera-



tiva y amputaciones menores75,76. No se comprenden plenamente los mecanismos por los que los fibratos reducen el riesgo microvascular, pero podrían involucrar vías lipídicas y no lipídicas77.

En un informe ampliado sobre los resultados microvasculares del grupo ACCORD78, no se registró un efecto significativo del control glucémico intensivo sobre un criterio compuesto preespecificado de complicaciones microvasculares avanzadas que incluía insuficiencia renal terminal que requiriera diálisis o trasplan-te renal, creatinina sérica elevada > 3,3 mg/dl (> 291,7 µmol/l), fotocoagulación retiniana o vitrectomía después de una mediana de seguimiento de 3,7 años78. Sin embargo, la terapia intensiva retrasó el inicio de albuminuria y neuropatía perifé-rica y redujo el riesgo de cirugía de cataratas78. Las diferencias en el alcance y la magnitud de los efectos del control glucémico sobre las complicaciones microvas-culares entre el estudio ACCORD y el UKPDS64,66 podrían ser debidas a la mayor edad, una diabetes más avanzada y una duración más corta de la terapia glucémi-ca intensiva entre los participantes del estudio ACCORD.

Indudablemente, las complicaciones microvasculares y neuropáticas de la dia-betes pueden prevenirse optimizando el control glucémico (HbA1c ≤ 7 %). En el DCCT, el riesgo de retinopatía disminuyó ~44 % por cada decremento proporcio-nal del 10 % en la HbA1c (p. ej., un descenso de la HbA1c de 10 % a 9 %)60,79. La mi-croalbuminuria y la neuropatía mostraron patrones de riesgo glucémico similares a los de la retinopatía. En el UKPDS, el riesgo de complicaciones microvasculares dis-minuyó ~37 % por cada decremento absoluto de 1 % en la HbA1c (figura 2)30,62,80. Los

Figura 2. Efecto de una reducción absoluta de la HbA1c de 1 % sobre las complicaciones microvasculares y macrovasculares y la cirugía de cataratas en los pacientes con DM2 del United Kingdom Prospective Diabetes Study74.

EVP: enfermedad vascular periférica/amputación de extremidades inferiores.

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Enfermedad microvascular

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19 %



investigadores de Kumamoto calcularon que los umbrales glucémicos para pre-venir el inicio o la progresión de complicaciones microvasculares diabéticas eran los siguientes: HbA1c < 6,5 %, GPA < 110 mg/dl y concentración de glucosa san-guínea posprandial a las dos horas < 180 mg/dl61. Sin embargo, ni los análisis del UKPDS ni los del DCCT indicaron un umbral glucémico en el rango diabético de la HbA1c por debajo del cual no se produjera una ulterior reducción del riesgo de complicaciones microvasculares79,80.

Estos hallazgos argumentan firmemente a favor del control glucémico tempra-no como una forma convincente de prevenir las complicaciones microvasculares. Además, los datos de seguimiento a largo plazo del estudio EDIC y del UKPDS demostraron que los beneficios del tratamiento intensivo previo (o los efectos ad-versos del tratamiento convencional previo) persisten mucho más allá del período de intervención activa, a pesar de la convergencia de los valores de HbA1c entre los grupos64,66,68. Así pues, el control glucémico temprano y sostenido confiere un le-gado duradero de protección frente a las complicaciones microangiopáticas. Por el contrario, una exposición previa sostenida a mal control glucémico continúa aca-rreando efectos adversos aun después de que se haya logrado una cierta mejoría en el control metabólico.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

RETINOPATÍA

Las lesiones de la retinopatía diabética evolucionan como retinopatía de fondo o no proliferativa, retinopatía preproliferativa y retinopatía proliferativa. Con los años, la mayoría de los pacientes con DM2 y control glucémico subóptimo acaba-rán desarrollando retinopatía diabética81,82. En la DM1, en la que es más fácil de-terminar la fecha de inicio de la enfermedad clínica, ~50 % de los pacientes mues-tran evidencia de retinopatía de fondo al cabo de siete años, y casi todos tienen alguna forma de retinopatía después de 20 años22,81,82. En el DPP se comprobó que el 7,9 % de sujetos con tolerancia a la glucosa alterada tenían lesiones compatibles con retinopatía diabética3. Se ha observado un empeoramiento transitorio de la re-tinopatía diabética durante la intensificación del control glucémico83. No se com-prenden adecuadamente los mecanismos que subyacen a esta exacerbación. Du-rante el año siguiente al inicio del DCCT, se observó un empeoramiento temprano de la retinopatía en el 13,1 % de los 711 pacientes asignados a tratamiento inten-sivo y en el 7,6 % de los 728 asignados a tratamiento convencional (odds ratio [OR]: 2,06; p < 0,001). Ningún caso de empeoramiento temprano se asoció a pérdida vi-sual importante (dos pacientes desarrollaron retinopatía proliferativa de alto ries-go, y tres, edema macular clínicamente significativo, pero todos respondieron bien al tratamiento)83. En la visita a los 18 meses se apreció recuperación en la mayoría de los pacientes que habían experimentado empeoramiento temprano de la reti-nopatía. Los predictores significativos de empeoramiento temprano fueron un ni-



vel más elevado de HbA1c en el momento del cribado y una reducción de este nivel durante los seis meses siguientes a la distribución aleatoria83. Los hallazgos en el DCCT son compatibles con informes anteriores de un empeoramiento paradóji-co de la retinopatía después de una mejoría rápida de la glucemia en pacientes con mal control glucémico prolongado y retinopatía preexistente84,85. No hay eviden-cia de que una reducción más gradual de la glucemia se asocie a un menor riesgo de empeoramiento temprano83. Sin embargo, es prudente una vigilancia oftalmo-lógica estricta en los pacientes con retinopatía preexistente y mal control glucémi-co que son sometidos a optimización glucémica. Antes de instaurar tratamiento intensivo, puede considerarse la fotocoagulación preventiva en los pacientes con retinopatía que comprometa la visión83.

La valoración epidemiológica de la asociación de la exposición glucémica (HbA1c) antes y durante el DCCT con el riesgo de retinopatía demostró que el nivel ini-cial de HbA1c y la duración de la diabetes eran predictores importantes del riesgo de progresión de la retinopatía79. Tanto en el grupo con tratamiento intensivo como en el que recibió tratamiento convencional, la HbA1c media durante el ensayo fue el principal predictor de progresión de la retinopatía: un decremento relativo del 10 % en la HbA1c (p. ej., de 8 a 7,2 %) se asoció a una reducción de riesgo de re-tinopatía del 43 % en el grupo con tratamiento intensivo y del 45 % en el grupo con tratamiento convencional79. Los pacientes con una duración más corta de la diabetes experimentaron mayores beneficios de la terapia intensiva79. Así pues, la optimización del control glucémico debería instituirse lo antes posible para maxi-mizar los beneficios de prevención de la retinopatía y otras complicaciones micro-vasculares.

NEFROPATÍA

La nefropatía diabética, que afecta a ~40 % de los pacientes con DM1 y ~20 % de los pacientes con DM2, es responsable del 50 % de los casos de enfermedad renal terminal que requiere tratamiento con diálisis86-89. La albuminuria (30-299 mg/24 h; denominada históricamente microalbuminuria) es un marcador de nefropatía in-cipiente y, en el transcurso de varios años, progresa a albuminuria de grado superior (> 300 mg/24 h; llamada históricamente macroalbuminuria) y declive del filtrado glo-merular (FG)89. La mejoría en el control glucémico se asocia a descensos evidentes de la microalbuminuria, pero son escasos los datos que demuestren que el control glucémico retrasa el declive del FG. Menos del 1 % de los participantes en el UKPDS desarrollaron insuficiencia renal durante el estudio, dado que sólo se incluyó a su-jetos con diabetes recién diagnosticada. Aun así, el UKPDS constató que un mejor control glucémico deparaba beneficios en cuanto a parámetros renales significativos: una reducción de 0,9 % en la HbA1c mediana se asoció a un descenso de la albumi-nuria, una reducción del riesgo del 67 % en la proporción de pacientes que experi-mentaron un incremento de dos veces en la creatinina plasmática y una reducción del riesgo del 74 % en los pacientes que duplicaron sus niveles de urea plasmática62.



En el estudio DCCT/EDIC, el ritmo de progresión de la enfermedad (defi-nida por una concentración sérica de creatinina > 2 mg/dl) disminuyó con el con-trol glucémico intensivo90. Un informe posterior sobre la cohorte combinada del DCCT/EDIC, seguida durante un período mediano de 22 años, demostró que el control glucémico intensivo durante el DCCT se asociaba a una reducción del riesgo del 50 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 18-69 %; p = 0,006) en la incidencia de FG alterado (< 60 ml/min/1,73 m2 de área de superficie cor-poral en dos visitas consecutivas)91. Se desarrolló enfermedad renal terminal en ocho participantes del grupo con terapia intensiva y 16 del grupo con terapia con-vencional.

Según los datos del DCCT, el control glucémico intensivo en 29 pacientes con DM1 tratados durante 6,5 años previno un caso de FG alterado a lo largo de un período total de seguimiento de 20 años91. Conviene señalar que el con-trol glucémico intensivo se asoció a un ligero descenso temprano del FG duran-te los años del DCCT (debido posiblemente a la mejoría de la hiperfiltración). Al cabo de 10 años (la fase EDIC), el control glucémico intensivo se asoció a un declive más lento del FG y a un mayor FG estimado medio en comparación con la terapia convencional. El efecto de un mejor control glucémico sobre el FG si-guió siendo significativo después de los ajustes por la presión arterial, el índice de masa corporal (IMC) y el uso de agentes antihipertensivos (incluidos inhibi-dores del sistema renina-angiotensina-aldosterona), y se atenuó totalmente des-pués del ajuste por la HbA1c

91. En conjunto, los resultados de estos ensayos clí-nicos cruciales demuestran que lograr niveles de HbA1c de ~7 % en las etapas iniciales de la diabetes se asocia específicamente a un menor riesgo de nefropatía diabética60-62,90,91. Así mismo, incluso en el contexto de nefropatía preexistente, la mejoría del control glucémico puede lentificar el ritmo de progresión de la en-fermedad renal62,90.

NEUROPATÍA

La aparición de neuropatía diabética depende de la duración de la enfermedad sub-yacente, aunque se han identificado formas de presentación temprana2. La for-ma más común de neuropatía diabética (es decir, polineuropatía sensitivomotora simétrica periférica) afecta hasta al 50 % de los pacientes92-94. Los síntomas capita-les consisten en parestesias, entumecimiento, hormigueo y sensación de quemazón en una distribución de «guantes y calcetines». Algunos pacientes con neuropatía periférica aquejan dolor intenso92; se sabe que la hiperglucemia rebaja el umbral del dolor, por lo que exacerba la intensidad de los síntomas neuropáticos95,96. En Esta-dos Unidos, la diabetes es responsable de > 60 % de los casos de amputaciones no traumáticas de las extremidades inferiores, y la pérdida de sensación protectora a causa de la neuropatía periférica es el principal factor de riesgo de amputación. Otros factores contribuyentes son EVP, deformidades de los pies, traumatismos e infecciones de los tejidos profundos. La mayoría de estos factores de riesgo están



influidos por el estado de control glucémico. Un control glucémico subóptimo se asocia a mayor riesgo de infecciones, cicatrización anómala de las heridas y desa-rrollo de microangiopatía y EVP.

En la neuropatía diabética es habitual la afectación del sistema nervioso autó-nomo93,97. La neuropatía autonómica que involucra al corazón es un factor de ries-go de reflejos cardíacos anormales, taquicardia en reposo y muerte súbita97. En el estudio DCCT/EDIC, la terapia intensiva con insulina en los sujetos con DM1 se asoció a una reducción del 53 % en la incidencia de neuropatía autonómica cardio-vascular, y el beneficio persistió durante el seguimiento a largo plazo98,99.

La insuficiencia autonómica asociada a hipoglucemia (IAAH) es una forma reversible de inconsciencia o falta de percepción de la hipoglucemia y contra-rregulación defectuosa de la glucosa que es inducida por episodios recurrentes de hipoglucemia en pacientes tratados con insulina100-102. Como consecuencia de la pérdida de los síntomas autonómicos de advertencia de la hipoglucemia (y de la contrarregulación deteriorada de la glucosa), los pacientes con IAAH son pro-clives a episodios recurrentes de hipoglucemia grave que comprometen la vida. La evitación escrupulosa de la hipoglucemia iatrogénica puede restaurar el re-conocimiento de los síntomas hipoglucémicos y mejorar la función contrarre-guladora en cuestión de algunas semanas101,102. Esta estrategia podría implicar una política deliberada de permitir que el nivel de HbA1c aumente de forma discreta en los pacientes con IAAH que están siendo sometidos a control glucémico es-tricto103,104.

CONTROL GLUCÉMICO Y COMPLICACIONES MACROVASCULARES

Los datos de varios estudios observacionales105-113 y del UKPDS74 han demostra-do que la carga glucémica es un factor de riesgo de episodios cardiovasculares y muerte. Sin embargo, otros estudios de observación no han constatado la misma relación114,115. Si existe una relación causal entre la carga glucémica y el riesgo de ECV, las intervenciones para reducir los niveles de glucemia deberían reducir el riesgo de ECV. Este último efecto se ha demostrado en el DCCT/EDIC116. Du-rante ~20 años de seguimiento ampliado de los pacientes con DM1 incluidos en el estudio DCCT/EDIC, se observó que los participantes que habían recibido te-rapia intensiva previa (HbA1c media durante el DCCT ~7 %) experimentaron una reducción del 42 % en el primer episodio macrovascular, así como una reducción del 57 % en los episodios de infarto de miocardio (IM) no mortal, ictus y muerte cardiovascular, en comparación con el grupo que recibió tratamiento convencio-nal (HbA1c media durante el DCCT ~9 %)30,116 (figura 3). En el UKPDS, el trata-miento intensivo con insulina o una sulfonilurea se asoció a una tendencia hacia una disminución de los IM (reducción del riesgo: 16 %; p = 0,052) durante la fase activa del estudio62, que alcanzó significación estadística durante el período de se-guimiento de 10 años66. El tratamiento intensivo con insulina o una sulfonilurea produjo descensos en el riesgo de IM (15 %; p = 0,01) y mortalidad por todas las



Figura 3. A) Incidencia acumulada del primer episodio cardiovascular que incluyó hallazgos clínicos o la necesidad de revascularización, y B) incidencia acumulada del primer episodio de infarto de miocardio (IM) no mortal, ictus o fallecimiento por enfermedad cardiovascular en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) incluidos en el estudio DCCT/EDIC60.

Reproducido con permiso de: Dagogo-Jack S. Complications of diabetes mellitus, en Sección 9, Metabolism. En: ACP Medicine. Nabel EG, ed. Filadelfia, Decker Intellectual Properties, 2012, cap. 3.

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Años desde la inclusión

Tratamiento convencional Tratamiento intensivo



causas (13 %; p = 0,007)66. Además, el subgrupo tratado con metformina siguió mos-trando reducciones en el riesgo de IM (33 %; p = 0,005) y mortalidad por cualquier causa (27 %; p = 0,002) 10 años después del estudio66.

En cambio, tres estudios recientes no lograron demostrar una reducción sig-nificativa de los episodios de ECV (y, de hecho, uno constató un incremento de la mortalidad) después de control glucémico intensivo para alcanzar un objeti-vo de HbA1c < 6-6,5 % en pacientes con DM270-72,117. En el estudio ACCORD117, 10.251 pacientes con DM2 de larga duración (edad media: 62,2 años) fueron distribuidos aleatoriamente para que recibieran terapia intensiva (objetivo de HbA1c < 6,0 %) o terapia convencional (objetivo de HbA1c: 7-7,9 %). La pobla-ción estaba compuesta por un 62 % de varones, y el 35 % había sufrido episo-dios cardiovasculares previos. Después de un seguimiento medio de 3,5 años, el grupo con control glucémico intensivo se interrumpió de forma prematura a causa de una mayor mortalidad que en el grupo con terapia convencional (257 frente a 203 fallecimientos; hazard ratio [HR]: 1,22; IC del 95 %: 1,01-1,46; p = 0,04). El nivel medio de HbA1c alcanzado durante el estudio fue de 6,4 % en el grupo con terapia intensiva y de 7,5 % en el grupo con terapia conven-cional. En el grupo con terapia intensiva, 352 pacientes alcanzaron el resultado primario preespecificado (episodios cardiovasculares no mortales), en compa-ración con 371 en el grupo con terapia convencional (HR: 0,90; IC del 95 %: 0,78-1,04; p = 0,16). Los episodios de hipoglucemia grave y una ganancia de peso > 10 kg fueron más frecuentes en el grupo con terapia intensiva que en el asigna-do a terapia convencional. Hasta ahora, los investigadores del ACCORD no han sido capaces de determinar las razones del exceso de mortalidad en el grupo con terapia intensiva; se sospecha de la contribución de los efectos adversos de la hi-poglucemia en pacientes de alto riesgo, pero esto es difícil de demostrar retros-pectivamente118,119.

En el estudio ADVANCE70, el control intensivo (HbA1c media: 6,5 %) redu-jo la incidencia de un criterio compuesto que incluía episodios microvasculares y macrovasculares mayores (18,1 % frente a 20,0 %; HR: 0,90 [0,82-0,98]; p = 0,01), en comparación con el control convencional (HbA1c media: 7,3 %). Sin embar-go, cuando se valoraron por separado, el tratamiento intensivo no redujo de for-ma significativa los episodios macrovasculares mayores (HR: 0,88 [0,74-1,04]; p = 0,12) ni la mortalidad (HR: 0,93 [0,83-1,06]; p = 0,28)70. En consonancia con los hallazgos de los estudios ACCORD y ADVANCE, los investigadores del VADT comunicaron que el control intensivo de la glucemia hasta un nivel mediano de HbA1c de 6,9 % (en comparación con terapia estándar; HbA1c mediana: 8,4 %) du-rante un período medio de 5,6 años no reducía significativamente la incidencia de episodios macrovasculares mayores71,72. En el VADT, al igual que en el ADVANCE, no hubo un incremento de la mortalidad con el control glucémico intensivo (HR de mortalidad por cualquier causa: 1,07 [0,81-1,42]; p = 0,62).

Considerados en conjunto, los datos de los estudios ACCORD, VADT y ADVANCE indican que los intentos agresivos de normalizar o casi normalizar los niveles de HbA1c no reducen de forma significativa los episodios de ECV en las



personas con DM2. Esto contrasta con los hallazgos del DCCT/EDIC110 y los estudios de seguimiento a largo plazo del UKPDS66, que demostraron reduccio-nes significativas de los episodios cardiovasculares mortales y no mortales una década o más después del control glucémico intensivo previo. La tabla 2 resume las principales diferencias entre los estudios DCCT/EDIC, UKPDS, ACCORD, VADT y ADVANCE. En general, los pacientes incluidos en el DCCT eran más jóvenes; tenían factores de riesgo de ECV mínimos y no habían sufrido episo-dios cardiovasculares previos; habían tenido diabetes durante un período más cor-to, y fueron seguidos durante mucho más tiempo antes de que se valoraran los episodios de ECV. En cambio, los estudios ACCORD, VADT y ADVANCE in-cluyeron a pacientes más ancianos con DM2, un tercio de los cuales habían su-frido episodios previos de ECV y más de la mitad tenían dos o más factores de riesgo de ECV. Por otra parte, la insulina fue el único agente antidiabético uti-lizado en el DCCT, mientras que en los demás estudios se prescribieron múl-tiples agentes orales (a menudo en combinación con insulina). Cabe destacar que el uso concomitante de medicaciones que modifican el riesgo de ECV (p. ej., estatinas, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina [IECA], an-tagonistas de receptores de angiotensina [ARA], ácido acetilsalicílico) fue más frecuente en los participantes de los estudios VADT y ACCORD que en los del DCCT o el UKPDS.

OBJETIVOS GLUCÉMICOS ÓPTIMOS

La evidencia actual del DCCT/EDIC y el UKPDS apoya un objetivo de HbA1c ≤ 7 % para prevenir las complicaciones microvasculares en pacientes con DM1 o DM2120-122. Sin embargo, el objetivo específico del tratamiento debería individua-lizarse en función de las características y el perfil de riesgo de cada paciente120. El riesgo de hipoglucemia siempre debe sopesarse frente a los beneficios de un ré-gimen intensificado para el control de la glucemia. El objetivo glucémico (HbA1c ≤ 7 %) que redujo significativamente el riesgo de complicaciones microvasculares también se asoció a un menor riesgo de episodios macrovasculares en los pacien-tes con DM1116. El mantenimiento de niveles de HbA1c ~7 % no se asoció a una re-ducción significativa del riesgo de ECV entre los pacientes con DM2 durante la fase de intervención activa del UKPDS62. Sin embargo, se observó una reducción del riesgo de ECV durante la evaluación de seguimiento a los 10 años del estudio entre los participantes en el UKPDS que habían sido sometidos a control inten-sivo previo (HbA1c mediana: ~7 %), en comparación con los pacientes que habían recibido tratamiento convencional (HbA1c mediana: 7,9 %)66. No se ha demostra-do que los objetivos glucémicos más agresivos (HbA1c: 6-6,5 %) reduzcan el ries-go de ECV, por lo que no se recomiendan para la prevención de las complicacio-nes macrovasculares en la diabetes70-72,117. Debido a la etiología multifactorial de la enfermedad macrovascular en la diabetes, una estrategia integral que tenga en cuen-ta la glucemia, los lípidos, la presión arterial y otros factores conocidos de riesgo



es el mejor planteamiento para la prevención de la enfermedad macrovascular en los pacientes diabéticos123.

CONCLUSIÓN

En conclusión, las tendencias históricas demuestran patrones decrecientes en la in-cidencia de complicaciones y la mortalidad relacionadas con la diabetes124-128. Los

Tabla 2. Comparación de los principales ensayos de control glucémico intensivo y resultados de ECV

DCCT/EDIC UKPDS ACCORD ADVANCE VADT

Características de los participantes

Número (tipo) 1.394 (DM1) 3.277 (DM2) 10.251 (DM2) 11.140 (DM2) 1.791 (DM2)

Edad media (años) 27,7 53 62 66 60

Caucásicos (%) 96 76,1 64,6 NDa 62

Duración de la diabetes (años) 2,6 Nuevo diagnóstico 10 8 11,5

Historia de ECV (%) Se excluyó a los sujetos con ECV o factores de riesgo importantes

Se excluyó a los sujetos con ECV o factores de riesgo importantes

35 32 40

Tratados con insulina (%) (CI frente a CC)

100 frente a 100 38 frente a 16b 77 frente a 55 40 frente a 24 89 frente a 74

HbA1c final (%) (CI frente a CC) 7,1 frente a 8,9 7,0 frente a 7,9 6,4 frente a 7,5 6,3 frente a 7,0 6,9 frente a 8,5

Cambio de peso (CI – CC) (kg) 4,6 (a 5 años) 2,9 3,1 0,9 5,4

Hipoglucemia grave (sujetos > 1 episodio) (%), grupo CI

62c 1-1,8 16,2 2,7 21,2

Grupo CC 19c 0,7 5,1 1,5 9,9

Resultados de ECV

Reducción de episodios con CI (%) 42 % (primer episodio de ECV + revascularización)

SU/insulina: 15 % para IM / Metformina: 33 % para IM

NS NS NS

Reducción del riesgo de mortalidad con CI (%)

57 % (IM no mortal, ictus o muerte CV)

SU/insulina: 13 %/Metformina: 27 %

Mayor mortalidadd NS NS

a ND: no disponible. Se incluyó a sujetos de Australia, Europa, Asia y Norteamérica.b Cifras aproximadas; la pauta de medicación del UKPDS era compleja, con múltiples cruces. Al menos el 50 % de los pacientes en el grupo con sulfonilureas necesitó terapia insulínica añadida.

c Episodios por 100 pacientes-año durante el DCCT.d En el ACCORD, el tratamiento intensivo se asoció a un incremento de la mortalidad (hazard ratio: 1,22 [IC del 95 %: 1,01-1,46]).

ACCORD: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular Disease; CC: control glucémico convencional; CI: control glucémico intensivo; DCCT: Diabetes Control and Complications Trial; DM1: diabetes tipo 1; DM2: diabetes tipo 2; ECV: enfermedad cardiovascular; EDIC: Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study; NS: no significativo; SU: sulfonilurea; UKPDS: U.K. Prospective Diabetes Study; VADT: Veterans Affairs Diabetes Trial.



avances han sido particularmente notables por lo que respecta a las complica-ciones microvasculares, como retinopatía, nefropatía y amputación. Por ejem-plo, durante el período de 12 años entre 1996 y 2008, disminuyó en un 65 % el número de hospitalizaciones por amputación no traumática de las extremidades inferiores en adultos estadounidenses ≥ 40 años de edad con diabetes129. Es muy improbable que estas tendencias históricas se hayan producido por azar, dada la relación progresiva, predictiva y perniciosa entre diabetes no controlada y com-plicaciones adversas a largo plazo. La mejor comprensión de los beneficios de

Tabla 2. Comparación de los principales ensayos de control glucémico intensivo y resultados de ECV

DCCT/EDIC UKPDS ACCORD ADVANCE VADT

Características de los participantes

Número (tipo) 1.394 (DM1) 3.277 (DM2) 10.251 (DM2) 11.140 (DM2) 1.791 (DM2)

Edad media (años) 27,7 53 62 66 60

Caucásicos (%) 96 76,1 64,6 NDa 62

Duración de la diabetes (años) 2,6 Nuevo diagnóstico 10 8 11,5

Historia de ECV (%) Se excluyó a los sujetos con ECV o factores de riesgo importantes

Se excluyó a los sujetos con ECV o factores de riesgo importantes

35 32 40

Tratados con insulina (%) (CI frente a CC)

100 frente a 100 38 frente a 16b 77 frente a 55 40 frente a 24 89 frente a 74

HbA1c final (%) (CI frente a CC) 7,1 frente a 8,9 7,0 frente a 7,9 6,4 frente a 7,5 6,3 frente a 7,0 6,9 frente a 8,5

Cambio de peso (CI – CC) (kg) 4,6 (a 5 años) 2,9 3,1 0,9 5,4

Hipoglucemia grave (sujetos > 1 episodio) (%), grupo CI

62c 1-1,8 16,2 2,7 21,2

Grupo CC 19c 0,7 5,1 1,5 9,9

Resultados de ECV

Reducción de episodios con CI (%) 42 % (primer episodio de ECV + revascularización)

SU/insulina: 15 % para IM / Metformina: 33 % para IM

NS NS NS

Reducción del riesgo de mortalidad con CI (%)

57 % (IM no mortal, ictus o muerte CV)

SU/insulina: 13 %/Metformina: 27 %

Mayor mortalidadd NS NS

Fuentes: Adaptado de: Dagogo-Jack S. Complications of diabetes mellitus, en Sección 9, Metabolism. En: ACP Medicine. Nabel EG, ed. Filadelfia, Decker Intellectual Properties, 2012, cap. 3. Los datos se compilaron de Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Eng J Med 2008;359:1577–89; The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Eng J Med 2008;358: 2560–72; Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Eng J Med 2009;360:129–39; Moss SE, Klein R, Klein BE, Meuer SM. The association of glycemia and cause-specific mortality in a diabetic population. Arch Intern Med 1994;154:2473–9; Andersson DK, Svärdsudd K. Long-term glycemic control relates to mortality in type II diabetes. Diabetes Care 1995;18:1534–43; Uusitupa MI, Niskanen LK, Siitonen O, Voutilainen E, Pyörälä K. Ten-year cardiovascular mortality in relation to risk factors and abnormalities in lipoprotein composition in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic and non-diabetic subjects. Diabetologia 1993;36:1175–84.



controlar la glucemia (y otros factores de riesgo) –como consecuencia del DCCT, el UKPDS y otros estudios prospectivos– ha contribuido probablemente a ge-nerar estas tendencias positivas en las complicaciones de la diabetes130. A pesar de estas tendencias esperanzadoras, las mejorías recientes en el control de las com-plicaciones diabéticas, como las amputaciones, han sido menos pronunciadas en las personas ancianas (≥ 75 años) y en los afroamericanos129. Además, la carga creciente de DM2 entre los niños y adolescentes plantea retos singulares por lo que respecta al control glucémico óptimo, retos que exigirán una expansión de la base de evidencia131,132. Así pues, se insta a los clínicos a mantener la vigilancia so-bre las complicaciones de la diabetes (tabla 1) e instaurar intervenciones inmedia-tas para optimizar el control glucémico y consolidar las tendencias decrecientes en la carga de complicaciones diabéticas crónicas en todos los grupos demográ-ficos123-129,133.

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35

INTRODUCCIÓN

La hipoglucemia es el efecto secundario agudo más común del tratamiento de la diabetes. Es consecuencia de la administración de insulina y secreta-gogos de insulina que se unen a receptores de sulfonilureas (SUR), solos o

en combinación con otros agentes1,2. Representa el obstáculo más importante para alcanzar de forma segura un control glucémico óptimo. Se considera que la hipo-glucemia es un factor de riesgo importante que puede causar (o relacionarse con) morbilidad grave y mortalidad. La hipoglucemia moderada repetida puede com-portar adaptaciones tanto favorables como desfavorables. Entre estas adaptacio-nes figuran una mayor tolerancia a concentraciones bajas de glucemia y un des-censo de su percepción y de las defensas contra ellas. Además, la hipoglucemia es un fenómeno que temen tanto los pacientes como los profesionales sanitarios. Es casi universal en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1), pero menos frecuente en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), en la que la incidencia estimada es unas tres veces menor que en la DM1. De todas formas, debido al número mucho mayor de pacientes afecta-dos, es un problema global bastante más común en la DM2. A menudo se ha subes-timado la importancia de la hipoglucemia en la DM23. Varios estudios recientes, incluidos el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)4, el Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE)5 y el Veterans Affairs Dia-betes Trial (VADT)6, han indicado que la hipoglucemia conduce a resultados ad-versos (y probablemente también es un marcador de ellos); puede aumentar el riesgo de episodios isquémicos y arritmias, y causa daño neurológico, con el in-cremento consiguiente de la morbilidad y la mortalidad.

MIEDO A LA HIPOGLUCEMIA

El miedo a la hipoglucemia, especialmente entre los pacientes que viven solos y los padres de niños pequeños, es a menudo muy intenso7. El miedo a la hipoglucemia y sus síntomas puede constituir un obstáculo para el autocuidado óptimo8. Los epi-sodios de hipoglucemia grave, reciente o frecuente tienden a exacerbar este temor, aunque hay estrategias útiles que permiten reducir la frecuencia de hipoglucemia

Hipoglucemia en la diabetesanthony l. mccall, mD, PhD, FacP



(como ajustes en la bomba de insulina o monitorización continua de la glucosa) y atemperar esta aprensión. Por supuesto, preocupan las consecuencias adversas de la hipoglucemia. Estas preocupaciones se centran principalmente en el daño cere-bral y el mayor riesgo cardiovascular. El miedo a la hipoglucemia conduce a veces al infratratamiento deliberado con insulina. Paradójicamente, el mal control glu-cémico no protege de forma fiable contra la hipoglucemia9, e incluso puede haber un mayor peligro de hipoglucemia grave entre los individuos con glucemia no con-trolada. Esta noción está respaldada por el análisis del riesgo relativo de hipoglu-cemia grave en los pacientes con DM2 de los ensayos ACCORD y ADVANCE que tuvieron un control adecuado o inadecuado de la glucemia9,10.

CRITERIOS GLUCÉMICOS

Los criterios sobre el control glucémico sugeridos por la American Diabetes Asso-ciation (ADA)11 se han modificado como consecuencia de los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT, que no lograron demostrar una protección fiable contra el riesgo cardiovascular; de hecho, en el ensayo ACCORD se observó un incre-mento de dicho riesgo. Por lo tanto, los criterios se han individualizado en mu-cho mayor medida12,13, y se reconoce ahora la necesidad de ajustes según los fac-tores de riesgo de hipoglucemia. La tabla 1, adaptada del informe anual de la ADA, resume los objetivos glucémicos vigentes en 2014. La ADA y la Euro-pean Association for the Study of Diabetes (EASD) han sugerido la adopción de un enfoque centrado en el paciente12 para los individuos con DM2, y las reco-mendaciones se han actualizado en consonancia a fin de individualizar los obje-tivos y estrategias para el control glucémico. La individualización se basa en una esperanza de vida normal14 y otra serie de factores, la mayoría de los cuales se re-sumen en la tabla 1.

FRECUENCIA DE LA HIPOGLUCEMIA

La frecuencia de la hipoglucemia es unas tres veces mayor en la DM1 que en la DM2. Aun así, sería erróneo trivializar la importancia de la hipoglucemia en la DM2, porque el número absoluto de episodios es mayor en la DM2 y estos episodios pue-den dar lugar a una morbilidad y una mortalidad significativas. La gravedad y la frecuencia de los episodios de hipoglucemia se correlacionan con el grado de pér-dida de producción endógena de insulina en ambos tipos de diabetes. La figura 1 ilustra la frecuencia de hipoglucemia grave comunicada en una serie de estudios clásicos, tanto en la DM1 como en la DM215-27.

En la experiencia de los individuos con DM1, la hipoglucemia con síntomas leves o moderados es una parte normal y esperada de la vida28, ya que, en prome-dio, sucede unas dos veces por semana, lo que supone miles de episodios a lo lar-go de muchos años. Sin embargo, los promedios no reflejan la notable variabili-


Hipoglucemia en la diabetes 37

dad que existe en un mismo individuo, ni tampoco el hecho de que, para ciertas personas, la hipoglucemia sintomática es una carga recurrente que afecta negati-vamente a su calidad de vida diaria1. Aunque muchos llegan a aceptarla y la con-templan como una molestia menor, otros viven constantemente asustados y temen no ser capaces de predecir la hipoglucemia y afrontar satisfactoriamente su preven-ción y tratamiento. Estos temores pueden inhibir la disposición a hacer ejercicio y conducir a una reducción deliberada e inapropiada de las dosis de insulina. Del mismo modo, algunas personas que viven solas pueden mantenerse hiperglucémi-cas simplemente para evitar la hipoglucemia. A menudo hay una preocupación con-siderable por la hipoglucemia nocturna durante el sueño, una vulnerabilidad bien conocida29-32.

Los individuos con DM1 experimentan hipoglucemia grave (definida como la necesidad de asistencia por parte de otra persona) 1-1,7 veces al año, en promedio. El 30-40 % de los pacientes con DM1 experimentan algún episodio de hipoglu-cemia grave en el transcurso de un año28. Este hallazgo es compatible con los re-sultados del DCCT, en el que hubo 0,6 episodios anuales; en el DCCT, sin em-bargo, se excluyó a los pacientes que tenían historia de hipoglucemia grave. Los promedios no reflejan el hecho de que algunas personas hacen múltiples llamadas

Tabla 1. Resumen de las recomendaciones glucémicas generales para muchos adultos con diabetes (excluidas las mujeres embarazadas)

HbA1c < 7,0 %*Glucemia capilar preprandial 70-130 mg/dlGlucemia capilar posprandial máxima < 180 mg/dl

Individualización: ◾ Individualizar los objetivos según:

– Duración de la diabetes – Edad/esperanza de vida – Procesos comórbidos – ECV conocida o complicaciones microvasculares avanzadas – Falta de percepción de la hipoglucemia – Consideraciones particulares del paciente

TAMBIÉN ◾ En pacientes concretos pueden ser apropiados objetivos glucémicos más o menos estrictos ◾ El tratamiento puede dirigirse a la glucemia posprandial si no se cumplen los objetivos de HbA1c

a pesar de que se hayan alcanzado los objetivos de glucemia preprandial

ECV: enfermedad cardiovascular; HbA1c: hemoglobina glucosilada.

Fuente: Adaptado de: American Diabetes Association. Standards of medical care. Diabetes Care 2014;37(suppl. 1):S26.



Figura 1. Tasas de hipoglucemia grave en la DM1 (arriba) y la DM2 (abajo). Se muestran estudios sobre el control glucémico y las complicaciones diabéticas antes de la publicación de los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT4-6.

Con un control glucémico estricto, la hipoglucemia grave es menos común en la DM2 que en la DM1. Nótese que las escalas de frecuencia no son las mismas para la DM1 y la DM2. Algunos estudios con DM1, como el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)15,16, muestran tasas más bajas de hipoglucemia grave que otros estudios con DM1, debido, en parte, a que examinaron la DM1 de inicio temprano y excluyeron a los sujetos con an-tecedentes de hipoglucemia grave. Aun así, las tasas del DCCT fueron > 60 por 100 pa-cientes-año y se asociaron a un riesgo tres veces mayor que los estudios con un control glucémico menos intensivo. En cambio, los estudios con DM2 comprobaron que el ries-go de hipoglucemia grave con un control glucémico estricto era sustancialmente menor. De todas formas, algunos estudios constataron una imbricación de frecuencias, lo que in-dica que algunos pacientes con DM2 tienen un riesgo comparable al observado con con-trol intensivo en la DM1. Se sugiere que la duración de la terapia insulínica puede ser un factor de riesgo de hipoglucemia tanto en la DM1 como en la DM2.

DM1: diabetes mellitus tipo 1; DM2: diabetes mellitus tipo 2.

Tasas de hipoglucemia grave en la DM1 (por 100 pacientes-año)

300

250

200

150

100

500

0

UK Hyp

o (b

)

UK Hyp

o (a)

Mac

Leod

Donne

llySDIS

DCCT

UK Hyp

o

Akram

Donne

lly

Hender

son

Mur

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Saudek

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Abraira

Mac

Leod

Hipoglucemia grave en la DM2

80

60

40

20

0



a urgencias, visitas al servicio de urgencias o ingresos hospitalarios. Los costes psi-cológicos y económicos son importantes y marcan la experiencia de cuidar la dia-betes entre algunos pacientes y sus familiares.

HIPOGLUCEMIA: DEFINICIONES Y CLASIFICACIÓN

Un grupo de trabajo conjunto de la ADA y la Endocrine Society33 actualizó recien-temente la información sobre las definiciones de hipoglucemia y muchas de sus implicaciones y resultados a corto y a largo plazo. El grupo argumentó razonada-mente que, debido a los riesgos hipoglucémicos de morbilidad y mortalidad, la de-finición de hipoglucemia debería conectarse con dicho riesgo. Sin embargo, no hay ningún valor umbral que refleje adecuadamente este riesgo, dado que las adapta-ciones del organismo al mal control y a bajadas recientes de la glucemia producen todo un rango de valores en el que podrían aparecer síntomas. Se ha recomenda-do un valor ≤ 70 mg/dl (3,9 mmol/l) como señal de advertencia frente a un posi-ble daño hipoglucémico. Aunque en el pasado se había sugerido que debería utili-zarse un umbral próximo al comienzo de los síntomas neuroglucopénicos –y, por lo tanto, de la privación del combustible cerebral– (~54 mg/dl o 3,0 mmol/l), es probable que un umbral de este tipo deje poco margen de maniobra para permi-tir un autotratamiento fiable.

En el informe del grupo de trabajo33 se abordan cinco aspectos importantes de la clasificación de la hipoglucemia. El primero concierne a la hipoglucemia grave, definida como un episodio que requiere la ayuda de otra persona para administrar el tratamiento (p. ej., hidratos de carbono, glucagón). No es necesaria una prueba confirmatoria de glucemia, sino que los síntomas característicos, como la recu-peración de los síntomas neurológicos, se consideran evidencia adecuada de la implicación de la hipoglucemia (dos de los tres componentes de la tríada diag-nóstica clásica de Whipple). El segundo se refiere a la hipoglucemia sintomática do-cumentada, en la que los síntomas típicos se asocian a una medición de la glucosa plasmática ≤ 70 mg/dl (3,9 mmol/l). La tercera categoría es la hipoglucemia asinto-mática, que supone un valor documentado ≤ 70 mg/dl sin los síntomas habitua-les. El significado y la importancia de estos valores bajos asintomáticos son muy diversos. El más preocupante es que pueden presagiar el inicio de hipoglucemias desapercibidas, con el debilitamiento consiguiente de las defensas hormonales. Por ello, estos episodios requieren una valoración exhaustiva. También puede haber ex-plicaciones más benignas. Algunos pacientes bien controlados, sin percepción al-terada ni deterioro de la contrarregulación, pueden experimentar pocos síntomas (o ninguno) hasta que se encuentran en el rango bajo de 60 mg/dl. Puede obser-varse a veces que algunos pacientes con DM2 que no reciben secretagogos de in-sulina ni terapia insulínica –y también algunos individuos no diabéticos– tienen una glucemia en el rango de 60 mg/dl, o incluso menor, sin experimentar sínto-mas o preocupaciones importantes.



Las mediciones por automonitorización de la glucemia (AMG) en domicilio son notablemente imprecisas, sobre todo en el rango bajo, lo que complica la in-terpretación de los «bajones» sin síntomas. Además, los valores de glucemia se de-nominan a veces «niveles», pero, en realidad –tal como se ha demostrado en al-gunos estudios o por muestreo frecuente mediante monitorización continua de la glucosa–, sería más correcto conceptuarlos como «vectores», ya que rara vez per-manecen en torno al mismo nivel a lo largo del tiempo. Una cuarta categoría es la hipoglucemia sintomática probable, durante la cual se desarrollan los síntomas típicos, que se alivian con el tratamiento, pero nunca llega a documentarse que se haya cum-plido el umbral de alerta de 70 mg/dl.

Muchos pacientes dan preferencia al tratamiento de los síntomas hipoglucémi-cos en vez de documentar sus valores de glucemia. Por lo tanto, la revisión de las descargas de los medidores de glucosa o de las bombas de insulina puede no refle-jar la frecuencia y gravedad de los episodios hipoglucémicos. Los profesionales sa-nitarios deben preguntar por la frecuencia, la gravedad, los síntomas (autonómicos o neuroglucopénicos) y las concentraciones de glucemia a las que tienden a apa-recer normalmente los síntomas. Tratar primero la hipoglucemia y documentar in-mediatamente después los valores de glucosa es una táctica razonable para los pa-cientes, pero la falta de documentación puede obviar la posibilidad de determinar cuán bajos son los valores y ajustar el tratamiento que se administra para niveles muy bajos. A menudo, valores significativamente menores de 50 mg/dl indican la necesidad de tratamiento más agresivo y de documentar que los valores de glu-cosa han aumentado hasta niveles seguros. La quinta categoría perfilada por el grupo de trabajo se denomina seudohipoglucemia, que denota un episodio con sín-tomas hipoglucémicos típicos pero en el que los valores medidos de glucosa plas-mática son > 70 mg/dl, aunque generalmente se aproximan a este nivel. Sobre todo en la diabetes mal controlada, es frecuente experimentar hipoglucemia a pesar de valores documentados que no son realmente bajos en circunstancias normales (como en los individuos no diabéticos). Los pacientes acostumbran a indicar que experimentan síntomas autonómicos típicos, a veces bastante intensos, que pa-recen responder al tratamiento, pero tienen valores documentados de glucemia significativamente mayores de 70 mg/dl. Algunos de estos episodios pueden ser inespecíficos, mientras que otros representan a menudo un descenso rápido des-de valores de glucemia habitualmente muy elevados hasta valores normales o li-geramente elevados.

ADAPTACIONES A LA GLUCEMIA ALTERADA

Control glucémico deficiente frente a estricto

El fenómeno conocido como seudohipoglucemia da a entender que en los indivi-duos diabéticos parecen producirse adaptaciones de múltiples tipos. Aparte de la intolerancia a la glucemia «normal» en los pacientes con un control muy deficien-



te, resulta paradójico que los que mantienen un control muy estricto de la diabe-tes puedan tolerar niveles de glucemia francamente bajos con tan sólo síntomas escasos o sutiles, y que estos síntomas sean a menudo de origen neuroglucopé-nico29,30. Las observaciones iniciales de una mayor tolerancia a niveles bajos de glu-cosa con un control glucémico estricto (en comparación con los individuos con un control deficiente) condujeron a ulteriores observaciones. Se comprobó que la causa habitual de la mayor tolerancia era la hipoglucemia precedente per se, más que el simple control estricto de la glucosa34,35. Este hallazgo condujo al concepto original del síndrome de insuficiencia autonómica asociada a hipoglucemia (IAAH), que incluye falta de percepción de la hipoglucemia, umbrales alterados para la apa-rición de síntomas y la liberación de hormonas contrarreguladoras y respuestas hormonales retardadas y a menudo deficientes30,31. Una analogía para explicar este concepto a los pacientes es que «la bocina y los frenos» no funcionan al mismo tiempo. El síndrome IAAH tiene varias causas (p. ej., hipoglucemia previa, sueño, ejercicio temprano y tardío) que afectan a numerosas defensas hormonales con-trainsulínicas, y, al menos en parte, es reversible.

Una faceta temprana de la insuficiencia contrarreguladora en la DM1 es la in-capacidad del glucagón para responder a la hipoglucemia36. Esto puede ocurrir a pesar de que aumente el glucagón como consecuencia del estrés, el mal control glucémico y un exceso inapropiado de glucagón con las comidas. Identificada ori-ginalmente por Gerich36, esta deficiencia parece ser irreversible en los humanos, y es un componente clave del mayor riesgo de hipoglucemia grave en la diabetes in-sulinodeficiente.

En los pacientes con hipoglucemias desapercibidas (una parte del síndrome IAAH) pueden producirse una inversión en el orden de los síntomas (es decir, sín-tomas neuroglucopénicos y luego síntomas autonómicos) o simplemente la pérdi-da de los síntomas autonómicos (hipoglucemia neurógena)30,31. Por ejemplo, al-gunos pacientes empezarán a sudar cuando estén notablemente hipoglucémicos, pero sólo después de una hora o más de lentificación mental. La tabla 2 muestra los dos tipos principales de síntomas hipoglucémicos; los síntomas autonómicos permiten generalmente una alerta temprana y el autotratamiento, mientras que con síntomas neuroglucopénicos los pacientes son a menudo incapaces de autotratar-se. En este sentido puede ser útil el adiestramiento de los pacientes y sus fami-liares para que reconozcan la variabilidad sintomática37,38. El entrenamiento de la percepción hipoglucémica (disponible online) es una técnica prometedora como tra-tamiento para los pacientes con hipoglucemia problemática.

Al principio se pensó que el síndrome IAAH era debido esencialmente a la hi-poglucemia precedente. Los componentes del IAAH incluían umbrales alterados para las respuestas de las hormonas contrarreguladoras y defensas hormonales ausentes o reducidas (p. ej., glucagón y adrenalina). Esto afectaba a todas las hor-monas contrarreguladoras, pero quizá en mayor medida a las que muestran una res-puesta temprana31. Normalmente, la adrenalina no desempeña un papel glucorre-gulador crítico o significativo, pero cuando se pierden las respuestas del glucagón a la hipoglucemia –tal como parece ocurrir en la DM1 y probablemente también



en la DM2 tardía de larga duración–, las respuestas del glucagón no sólo se pier-den de forma reversible como consecuencia del síndrome IAAH. Las respuestas del glucagón a la hipoglucemia parecen perderse de una manera irreversible y especí-fica del estímulo cuando hay un déficit de insulina más acusado. En cambio, en el síndrome IAAH, que afecta a todas las hormonas contrarreguladoras, la adrenali-na, el cortisol, la hormona del crecimiento y otras se pierden de forma reversible (al menos en cierta medida) en respuesta a los procesos que deterioran la contra-rregulación. Entre estos procesos figura la hipoglucemia precedente (a menudo nocturna o a repetición), así como la IAAH relacionada con el sueño y con el ejer-cicio, que tiene una fisiología similar o imbricada que puede dar lugar a un círcu-lo vicioso y un riesgo sustancial de daño hipoglucémico grave.

CONSECUENCIAS DE LA HIPOGLUCEMIA GRAVE

Hay varias cuestiones preocupantes acerca de los riesgos de lesión orgánica secun-daria a la hipoglucemia. Un órgano vulnerable es el cerebro, que depende en gran

Tabla 2. Síntomas comunes de hipoglucemia

AutonómicosSudoración fríaParestesiasTemblor finoHambrePalpitacionesAnsiedad

NeuroglucopénicosConfusión o ideación lentaVisión borrosa o diplopíaFatiga general o debilidadSensación de mareo o desmayoAlteración del estado de ánimoSensación de calor

Nota: Los síntomas comunes de hipoglucemia se dividen en autonómicos (asociados a percepción de la hipoglucemia) y neuroglucopénicos (relacionados probablemente con la falta de combustible en el cerebro). Cuando predominan los síntomas neuroglucopénicos, hay mayor preocupación por la capacidad de autotratamiento y la glucemia disminuye a menudo de forma más pronunciada (< 50 mg/dl). Además, el tratamiento oral habitual con 15 g de hidratos de carbono puede ser insuficiente para revertir por completo la hipoglucemia.

Fuente: McCall AL. Insulin therapy and hypoglycemia. Endocrinol Metab Clin North Am 2012;41(1):57-87; Cryer PE. Hypoglycemia in Diabetes: Pathophysiology, Prevalence, and Prevention. Alexandria, VA, American Diabetes Association, 2009.



medida de la glucosa como combustible para su funcionamiento normal. Pueden observarse disfunción cerebral o diversos tipos de deterioro (en la tabla 3 se enu-meran algunas manifestaciones neurológicas)1.

La hipoglucemia grave puede dañar el cerebro de forma permanente. Otra cuestión crítica es que, entre las manifestaciones graves de la hipoglucemia, desta-ca la muerte súbita, que tal vez no esté directamente relacionada con los efectos neurológicos de la hipoglucemia. Aunque la hipoglucemia comporta un riesgo para el cerebro, también pueden estar afectados otros órganos, especialmente el cora-zón, quizá en mayor medida en la DM239.

Las consecuencias cardiovasculares de la hipoglucemia incluyen posibles al-teraciones en la repolarización ventricular cardíaca, que podrían subyacer a la muerte súbita40. La hipoglucemia crea un estado protrombótico41 y puede predis-poner a isquemia cardíaca aguda, tal como sugirió la valoración doble de la mo-nitorización continua de la glucosa y la monitorización Holter en el estudio de Desouza y colaboradores42. La isquemia puede producirse tanto en la circula-ción coronaria como en la cerebral. Los episodios isquémicos pueden ser más frecuentes en los pacientes con DM2 y en aquellos con DM1 de larga duración debido a la aterosclerosis subyacente. Sorprendentemente, en la bibliografía hay pocos informes de tales episodios, aunque se observan de forma ocasional en la práctica clínica33,39,43,44, con un episodio hipoglucémico agudo que parece desencadenar infarto de miocardio o ictus trombótico. Una de las consecuen-cias más temidas de la hipoglucemia es el síndrome de «muerte en la cama»45. El efecto potencialmente aterogénico de la hipoglucemia y las anomalías en el intervalo QT46 (que pueden predisponer a arritmias) después de hipoglucemia grave son preocupaciones importantes que han planteado diversos investigado-

Tabla 3. Manifestaciones neurológicas de la hipoglucemia aguda

DecorticaciónDescerebraciónHemiplejía transitoriaCoreoatetosisAtaxiaConvulsiones generalizadas o focalesSíndrome de enclaustramiento AmnesiaAccidente cerebrovascular (ictus)Atrofia corticalNeuropatía periféricaSignos neurológicos focales (p. ej., protuberancia, vías visuales)

Reproducido con permiso del editor1.



res; en el ensayo ACCORD, por ejemplo, se observó un incremento de la mor-talidad del 22 %4.

Aunque la hipoglucemia recurrente da lugar indudablemente al círculo vi-cioso del síndrome IAAH e incluso a un cierto riesgo de muerte súbita, hay ra-zones para creer que la hipoglucemia también puede tener algunas adaptaciones favorables. En los estudios ACCORD9,47 y ADVANCE10, los riesgos asociados a la hipoglucemia grave fueron sustanciales y variados. Cabe señalar, sin embargo, que entre los sujetos con hipoglucemia grave había una tendencia hacia conse-cuencias menos adversas si habían mantenido un buen control global. Por el con-trario, cuando los participantes en estos estudios habían tenido un mal control glucémico, los resultados de una reacción hipoglucémica grave parecían ser re-lativamente peores. Cabría especular que, por adaptación del sistema nervioso central o, quizá, por efectos sobre el corazón que serían análogos al «preacon-dicionamiento» isquémico, una historia de mejor control glucémico presagia-ría un resultado menos adverso de la hipoglucemia grave. No está claro hasta qué punto un primer episodio depararía tal protección; podría ser que los valo-res repetidos de glucemia baja proporcionaran protección a los individuos con un mejor control glucémico. Es necesario delinear con mayor precisión los ries-gos y beneficios de una cierta hipoglucemia (tolerancia que puede ser positiva frente a riesgo). En la tabla 4 se enumeran los factores de riesgo de hipoglucemia e IAAH.

Tabla 4. Factores de riesgo de hipoglucemia en la diabetes

Exceso absoluto o relativo de insulina:1. Las dosis de insulina o secretagogos de insulina son excesivas, están mal sincronizadas

o son de tipo incorrecto2. Disminución del suministro de glucosa exógena (p. ej., después de comidas omitidas

y durante el ayuno nocturno)3. Disminución de la producción de glucosa endógena (p. ej., después de ingerir alcohol)4. Aumento de la utilización de glucosa (p. ej., durante y poco después del ejercicio)5. Aumento de la sensibilidad a la insulina (p. ej., después de perder peso o mejorar el control

glucémico, y a mitad de la noche)6. Disminución del aclaramiento de insulina (p. ej., en presencia de insuficiencia renal)

Insuficiencia autonómica asociada a hipoglucemia (contrarregulación defectuosa de la glucosa y falta de percepción de la hipoglucemia):1. Déficit absoluto de insulina endógena2. Historia de hipoglucemia grave y/o falta de percepción de la hipoglucemia, así como

hipoglucemia previa reciente o relacionada con el sueño o el ejercicio3. Terapia glucémica agresiva per se (menores niveles de HbA1c y/u objetivos glucémicos más

bajos).

Fuente: Reproducido de Cryer31.



FACTORES DE RIESGO DE HIPOGLUCEMIA

La necesidad de identificar las causas subyacentes (conductuales, hormonales, con-trarreguladoras y otras razones médicas) es un aspecto importante en la evaluación y tratamiento de la hipoglucemia. El sobretratamiento inadvertido con insulina es la causa principal, pero deberían identificarse otros factores que también es crítico abordar (tabla 4). Las cuestiones conductuales incluyen una evaluación infrecuente de la glucosa automonitorizada; la omisión de comidas, o comer mucho menos de lo habitual sin un ajuste apropiado de la insulina; uso de una escala móvil; desequilibrio entre insulina basal y prandial, y sincronización incorrecta de la insulina (como usar insulina prandial antes o después de ir a comer a un restaurante). Todas ellas repre-sentan cuestiones conductuales observadas con frecuencia37. También es importan-te abordar otros factores hormonales o riesgos de hipoglucemia. Por ejemplo, entre las causas hormonales habituales figura la concurrencia de hipotiroidismo no trata-do, insuficiencia suprarrenal o patología hipofisaria. El deterioro de la función renal, el agravamiento de la insuficiencia cardíaca o la presencia de hepatopatía son algunos de los múltiples problemas médicos que pueden tener un impacto sobre el riesgo de hipoglucemia. En la tabla 5 se esbozan las defensas contrarreguladoras normales,

Tabla 5. Alteración de las defensas contra la hipoglucemia en la diabetes

Defensa Comentario

Reducción o cese de la secreción endógena de insulina

La pérdida de células beta anula esta defensa y puede contribuir a deteriorar las respuestas de glucagón

Pérdida de los pulsos de glucagóna Respuesta temprana; parece irreversible y específica del estímulob

Reducción de la adrenalinaa Respuesta temprana; crítica cuando se pierde el glucagón

Cortisol Respuesta tardía importantec; aumenta la gluconeogénesis

Hormona del crecimiento Respuesta tardía

Autorregulación hepática Respuesta tardía

Áreas cerebrales HVMd, rombencéfalo (regula la contrarregulación de la insulina y el apetito)

Nota:a Presuntamente importante en la insuficiencia autonómica asociada a hipoglucemia (IAAH).b Algunos datos recientes en modelos animales sugieren que es posible realmente la reversibilidad1.c Se ha comprobado en algunos estudios que las respuestas del cortisol a la hipoglucemia son un factor potencial en la génesis de la IAAH.

d Varias de las respuestas contrarreguladoras parecen estar organizadas dentro del hipotálamo ventromedial (HVM) a través de una diversidad de vías de señalización, incluida la actividad local de la monofosfato de adenosina cinasa (AMPK), que es una enzima sensible al combustible, mientras que otras áreas cerebrales, como el rombencéfalo, son importantes porque provocan hambre.



que a menudo están ausentes en la diabetes insulinodeficiente. Los defectos con-trarreguladores pueden presentarse de formas muy diversas, tal como se explica a lo largo de este capítulo.

FISIOLOGÍA DEL CONTROL GLUCÉMICO, FISIOPATOLOGÍA EN LA DIABETES Y PRESENTACIÓN: DEFENSAS NORMALES CONTRA LA HIPOGLUCEMIA

PAPEL DE LA INSULINA ENDÓGENA

Tal como han descrito extensamente varios investigadores a lo largo de muchos años29,31, hay una jerarquía de respuestas a un descenso agudo de la glucosa, tanto en el rango fisiológico normoglucémico como en el rango hipoglucémico. Las de-fensas hormonales contra la hipoglucemia son bastante redundantes, y empiezan a ajustarse dentro del rango no hipoglucémico; ambos aspectos son muy impor-tantes. Existen tanto defensas tempranas (principalmente, la secreción alterada de insulina, glucagón y adrenalina) como defensas tardías (tabla 5). En la jerarquía de las defensas contra la hipoglucemia, la reducción de la liberación pancreática en-dógena de insulina hacia la vena porta –la mitad de la cual, o más, es extraída por el hígado– es la respuesta más temprana cuando la glucemia disminuye hasta el rango normal bajo, antes de la hipoglucemia franca. Parece que el efecto inhibi-dor de la insulina (y quizá también de otros productos de las células beta) es capaz de suprimir normalmente la secreción de glucagón. La reducción de la secreción endógena de insulina contribuye a asegurar que aumente la secreción de gluca-gón durante la hipoglucemia a través de una combinación de mecanismos directos e indirectos.

PAPEL DEL GLUCAGÓN

Normalmente, el glucagón pancreático está en equilibrio con la insulina y re-presenta un mecanismo primario de control de la glucorregulación tanto en ayu-nas como en estado posprandial. El glucagón actúa esencialmente regulando la liberación hepática de glucosa al promover la degradación del glucógeno y, así, aumentar la producción de glucosa por parte del hígado. Junto con la adrenali-na, da lugar a una respuesta temprana fundamental dentro de las defensas contra la hipoglucemia. Cualquiera de estas dos hormonas, por sí solas, parece adecua-da para mantener las defensas contrarreguladoras tempranas frente a la hipoglu-cemia grave31. Sin embargo, cuando se carece de ambas, las defensas hormonales contra la hipoglucemia son demasiado escasas y demasiado tardías para prevenir un descenso rápido hacia la hipoglucemia grave. Además, se produce una reduc-ción notable de los síntomas de hipoglucemia relacionados con la actividad ner-viosa simpática y la liberación de catecolaminas por las glándulas suprarrenales,



un proceso que lleva a la falta de percepción de la hipoglucemia. Esto puede limi-tar el autotratamiento adecuado de la hipoglucemia y es un componente impor-tante y un factor de riesgo de la IAAH, un síndrome que acarrea riesgo de hipo-glucemia grave. La tabla 4 enumera diversos factores de riesgo de hipoglucemia e IAAH.

LA IMPORTANCIA DE LA ADRENALINA

En el estado normal de las defensas fisiológicas contra la hipoglucemia, la adrena-lina y el glucagón representan presumiblemente los mecanismos de respuesta tem-prana más importantes de la contrarregulación hipoglucémica. En general, cual-quiera de ambas hormonas basta por sí sola para reducir el ritmo de descenso de la glucosa después de una sobredosis de insulina, y contribuye a aumentar la glucosa después de hipoglucemia. Puesto que es habitual que las respuestas de glucagón es-tén debilitadas o ausentes pocos años después del inicio del déficit de insulina en la DM1, la adrenalina asume un papel particularmente importante.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las alteraciones conductuales se asocian con frecuencia al riesgo de hipogluce-mia37. Existe una resistencia sorprendente a cambiar las pautas de insulina entre personas que muestran un fenotipo común asociado a la IAAH, que es de varia-bilidad extrema. Puede haber una cierta confusión acerca de cuál es el foco apro-piado del tratamiento; es decir, si son más preocupantes los valores altos o ba-jos de glucosa. Esta variabilidad extrema48, conocida a veces como el «club de los 40/400», denota un riesgo elevado e inminente de hipoglucemia grave. Por lo tanto, el foco debería radicar normalmente en reducir el riesgo de valores bajos. La corrección excesiva de niveles tanto altos como bajos puede contribuir a esta variabilidad, y hay a veces una notable resistencia conductual a reducir las do-sis excesivas de insulina. Casi da la impresión de que, entre las personas con un control errático, esta resistencia fuera debida a dificultades transitorias para el razonamiento complejo. Puesto que la hiperinsulinemia terapéutica está presen-te de forma habitual, el ajuste más importante consiste normalmente en redu-cir de manera moderada y a menudo repetida la dosis de insulina (en ocasiones, de secretagogos de insulina), que constituye muy probablemente la causa sub-yacente a la hipoglucemia. Por otro lado, también se observa a veces a personas que realizan cambios muy grandes en la dosis de insulina, como omitirla por com-pleto o usar una dosis notablemente inferior a la necesaria. Las reducciones del 10-20 % –que deben repetirse en caso de reaparición de la hipoglucemia– re-presentan habitualmente una forma segura de paliar el riesgo de ulteriores epi-sodios. La hipoglucemia más grave puede requerir reducciones más agresivas de la dosis.



SUEÑO E HIPOGLUCEMIA

Se ha estimado que cerca de la mitad de los episodios de hipoglucemia tienen lu-gar durante el sueño. La hipoglucemia durante el sueño es común y da lugar a una versión del síndrome IAAH que se caracteriza normalmente por una reducción de la protección que confiere la adrenalina frente al descenso de la glucemia32. Pueden registrarse valores nocturnos en el rango de 60 mg/dl sin que aparezcan síntomas manifiestos, pero si se repiten dos veces por semana, pueden conducir a falta de per-cepción de la hipoglucemia y contrarregulación deficiente1. Hay un ritmo circa-diano importante en la sensibilidad a la insulina que tiene lugar durante el sueño. A mitad de la noche, la sensibilidad a la insulina está aumentada. Tradicionalmen-te se han utilizado tentempiés a la hora de acostarse; sin embargo, puesto que no duran lo suficiente (en general, 1-2 horas), sólo ofrecen protección parcial contra los «bajones» nocturnos.

El reconocimiento de la hipoglucemia ya está reducido a menudo en la DM1 y la DM2 tardía, y la hipoglucemia nocturna es aún más difícil de percibir. A pri-meras horas de la mañana hay a veces una sensibilidad reducida a la insulina (el lla-mado «fenómeno del alba»), que está mediada en parte por efectos retardados de secreción de hormona del crecimiento. Para quienes pretendan un control noc-turno riguroso, puede ser importante despertarse en algún momento de la noche para comprobar que no se está produciendo una hipoglucemia nocturna. Los in-tentos de controlar estrictamente la glucemia nocturna pueden dar lugar a una hipoglucemia poco sintomática, con el retraso consiguiente en la percepción y el tratamiento.

La terapia con inyecciones de insulina basal puede resultar problemática a cau-sa de la hipoglucemia nocturna. Éste es un motivo por el cual podría ser preferible el tratamiento con bomba de insulina. Las dosis de insulina basal con bomba pue-den reducirse durante la noche y aumentarse, si es necesario, para afrontar el fenó-meno del alba. Puede ser útil un incremento de las tasas de insulina basal 1-2 horas antes del despertar. La experiencia sugiere que el fenómeno del alba no es uniforme en cuanto al momento de aparición, por lo que se requiere una cierta cautela en los intentos de controlar agresivamente la glucemia en ayunas cuando está provocada por el fenómeno del alba. Del mismo modo, las dosis correctoras agresivas en res-puesta al fenómeno del alba también pueden provocar hipoglucemia a últimas ho-ras de la mañana debido a los efectos de la resistencia menguante a la insulina en ese momento del día. Algunos datos recientes indican que la hipoglucemia noctur-na puede impedir un sueño reparador y causar somnolencia diurna.

EJERCICIO

La actividad física puede aumentar el transporte y la utilización de glucosa tanto de forma aguda como crónica1,29,31. Se debería explicar a las personas diabéticas que una mayor actividad física puede causar hipoglucemia durante o poco después de



ella y que hay un efecto retardado importante. A la inversa, la respuesta a una ac-tividad física intensa puede incrementar la glucemia, como también puede hacer-lo una actividad moderada en presencia de mal control glucémico. Puesto que a muchas personas se les recomienda que se mantengan activas como parte del tra-tamiento para la diabetes mellitus, la evitación de la hipoglucemia se convierte en un problema significativo.

Existen diversas estrategias para minimizar el riesgo de hipoglucemia con el ejercicio. En los pacientes que se inyectan insulina, las dosis de insulina prandial administradas varias horas antes del ejercicio suelen reducirse a la mitad en caso de actividad moderada (p. ej., caminar durante 30 minutos) o a una cuarta parte o menos en caso de actividad enérgica, como correr o ir en bicicleta49. La necesidad de ajustes está determinada tanto por la intensidad como por la duración de la ac-tividad. Comer después del ejercicio también requerirá habitualmente una cierta reducción de la dosis. Un estudio reciente en varones jóvenes con DM1 compro-bó que correr durante 45 minutos en un tapiz rodante una hora después del desa-yuno requería una reducción hasta una cuarta parte de la dosis habitual del desayu-no y hasta la mitad de la dosis habitual de la comida para evitar la hipoglucemia durante el ejercicio y poco después de él49. Aun así, una minoría sustancial de pa-cientes siguió experimentando hipoglucemia nocturna, lo que sugiere que pueden ser necesarias una reducción de la insulina a la hora de cenar, un tentempié al acos-tarse o, quizá, una reducción de la dosis de insulina basal. Hay poca evidencia sóli-da sobre los mejores enfoques para evitar la hipoglucemia postejercicio, y no se dis-pone por ahora de buenos estudios comparativos. Una estrategia potencialmente prometedora es el «páncreas artificial», que puede reducir el riesgo de hipogluce-mias nocturnas.

Con las bombas de insulina, otro beneficio importante es la posibilidad de reducir las tasas basales utilizando la función ad hoc. En el transcurso de ejercicio vigoroso y durante un cierto período después de él, no son infrecuentes las reduc-ciones del 40-90 %. Es importante tener a mano algún tratamiento para la hipo-glucemia. Muchos deportistas diabéticos ajustan las bebidas energéticas que con-tienen glucosa para mantener en el rango deseable sus valores de glucemia, que determinan con relativa frecuencia. Las bombas de insulina pueden ser más efica-ces que las inyecciones para evitar la hipoglucemia en algunos pacientes, pero es-tos instrumentos no son claramente superiores en todos los individuos, quizá por la necesidad de una monitorización y un ajuste de dosis apropiados, algo que no siempre cumplen los usuarios de bombas de insulina. Tampoco es cierto que el uso de monitorización continua de la glucosa reduzca el riesgo de hipoglucemia en todos los casos. Esto subraya que la tecnología es prometedora, pero que también tiene algunos defectos intrínsecos; por ejemplo, la fiabilidad de las estimaciones de glucosa. De nuevo, la monitorización continua de la glucosa será claramente be-neficiosa para evitar la hipoglucemia en algunos pacientes, pero no es una panacea universal.

Los tentempiés antes del ejercicio pueden proporcionar protección contra los episodios hipoglucémicos durante el esfuerzo y poco después de él. Algunas per-



sonas prefieren no tomar hidratos de carbono de acción rápida, sino que, por el contrario, consumen un tentempié mixto con proteínas, grasas y glúcidos. Es im-portante distinguir entre una ingesta para prevenir la hipoglucemia (tentempié mixto) y el tratamiento de la hipoglucemia. Los tentempiés mixtos tardan más en elevar la glucemia y no deberían anteponerse a la dextrosa pura u otros tratamien-tos de acción rápida cuando se desarrolla hipoglucemia. Es remarcable con qué fre-cuencia las personas diabéticas creen equivocadamente que la manteca de cacahue-te, por ejemplo, es un tratamiento apropiado para la hipoglucemia aguda.

ALCOHOL Y RIESGO DE HIPOGLUCEMIA

El exceso de alcohol, especialmente en ayunas, es un factor de riesgo importante de hipoglucemia grave29,31. Sin embargo, no debería restringirse un consumo mode-rado de alcohol (generalmente con las comidas) porque parece probable que ten-ga beneficios cardiovasculares moderados tanto en personas diabéticas como en no diabéticas, aunque puede estar contraindicado en presencia de enfermedad hepá-tica u otros problemas médicos, como hipertrigliceridemia. Muchas bebidas alco-hólicas contienen hidratos de carbono, de modo que pueden ejercer un efecto bi-fásico sobre el control de la glucemia (hiperglucemia y luego hipoglucemia). Las borracheras sin comer son peligrosas porque el metabolismo del alcohol reduce el flujo de carbono hacia las vías gluconeogénicas.

HIPOGLUCEMIA EN PACIENTES HOSPITALIZADOS

Comentar exhaustivamente la hipoglucemia en pacientes hospitalizados supera el alcance de la presente revisión, pero están justificadas algunas observaciones. Está claro que, al igual que en el contexto ambulatorio, la hipoglucemia hospitalaria es demasiado frecuente y puede ser mortal50,51. Los estudios sobre control glucémico en pacientes hospitalizados están claramente limitados por la imposibilidad de evi-tar la hipoglucemia con tratamiento intensivo, y ésta es un área que hay que me-jorar en el futuro con el desarrollo de protocolos y algoritmos. La dosificación o la sincronización inadecuadas de la insulina en relación con la nutrición constitu-yen probablemente la causa más común de hipoglucemia hospitalaria. La alimen-tación por sonda, ya sea con una pauta continua (a menudo involuntariamente dis-continua) o episódica, acarrea un riesgo de hipoglucemia. Suspender las dosis de insulina en pacientes hospitalizados bien controlados conduce con frecuencia a la administración posterior de dosis correctoras excesivas y alto riesgo de hipogluce-mia. Si el paciente no come, o si se omiten, detienen o no se administran las ali-mentaciones por sonda, la administración de insulina prandial (o, de forma más genérica, nutricional) sin una infusión compensatoria de dextrosa es una situación de riesgo hipoglucémico que podría evitarse. El uso de una infusión de insulina ba-sal como tratamiento prandial es otra causa común pero evitable de hipoglucemia,



y, de hecho, muchos protocolos no permiten los bolos prandiales en pacientes capaces de comer que están recibiendo una infusión de insulina. Esto genera una notable hiperinsulinemia terapéutica, que va seguida a menudo por hipoglucemia postabsortiva.

VULNERABILIDAD CEREBRAL A LA HIPOGLUCEMIA

Con el tiempo, los episodios repetidos de hipoglucemia grave pueden deteriorar la función cognitiva o dañar el cerebro52-54. Los pacientes con DM1 y anteceden-tes de episodios de hipoglucemia grave tienen un declive leve pero significativo en las puntuaciones de inteligencia en comparación con controles equiparados55,56. En pequeños estudios57 de individuos con DM1 sin historia de hipoglucemia gra-ve, comparados con pacientes con DM1 y antecedentes de cinco o más episodios de hipoglucemia grave, la resonancia magnética (RM) ha demostrado atrofia cor-tical en casi la mitad de los que tienen antecedentes hipoglucémicos. Se ha uti-lizado la tomografía computarizada (TC) y la RM para demostrar que los gan-glios basales, la corteza cerebral, la sustancia negra y el hipocampo son áreas cerebrales vulnerables después de una hipoglucemia profunda no mortal1,18. La hipoglucemia con convulsiones predice disfunción cognitiva en niños diabéticos, y el inicio temprano de la diabetes (< 5 años de edad) también presagia proble-mas cognitivos55,56,58. Una preocupación clínica derivada de estos hallazgos es que la hipoglucemia repetida puede interferir en la tarea compleja de manejar la tera-pia insulínica en la DM1. Esta interferencia puede dar lugar a un círculo vicioso en el que una disfunción neurocognitiva sutil aumente el riesgo ulterior de hipo-glucemia59.

DEMENCIA, DIABETES E HIPOGLUCEMIA

Diversos estudios han observado una relación entre demencia y diabetes54,60-63. Tan-to la hiperglucemia como la hipoglucemia pueden aumentar teóricamente el ries-go de demencia, sobre todo en los pacientes ancianos64,65. La demencia vascular ex-plica indudablemente una parte de esta relación, y cabría esperar que se asociara principalmente a hiperglucemia. La hipoglucemia también es un riesgo plausible, y diversos estudios han comprobado específicamente que la hipoglucemia es un factor de riesgo importante de demencia66. Está claro que la hipoglucemia grave se acompaña en ocasiones de lesión cerebral significativa. Una dificultad al interpre-tar la asociación entre demencia e hipoglucemia es que los individuos dementes ya tienen deteriorada la capacidad para seguir los regímenes de insulina y secretago-gos de insulina, como las sulfonilureas. En la cohorte DCCT, la hiperglucemia y las complicaciones neuropáticas relacionadas con ella mostraron una asociación mu-cho más estrecha con la pérdida cognitiva que el control glucémico estricto, con el que no se observó una asociación manifiesta67.



Se ha argumentado que el control estricto de la diabetes rara vez está justifi-cado en las personas ancianas68, pero esto puede suponer una simplificación exce-siva66. Los estándares asistenciales actuales abogan por un control moderado con recomendaciones individualizadas sobre la glucemia, dado que en los pacientes ancianos tanto un tratamiento excesivo con insulina como la falta de tratamiento adecuado generan un riesgo potencial de alteraciones cognitivas. Equiparar la te-rapia con las comidas es probablemente una de las intervenciones más importan-tes; otros aspectos cruciales de la terapia en los ancianos diabéticos son lograr la supervisión por parte de terceros (p. ej., familiares) y mantener un régimen tera-péutico lo más claro y simple posible.

MANEJO Y TRATAMIENTO

El uso juicioso y el ajuste de la terapia insulínica según las mediciones de glucemia a domicilio constituyen la clave para afrontar el riesgo de hipoglucemia. La educa-ción del paciente es crítica en este sentido, y trabajar con clínicos expertos (inclui-dos educadores) resulta inestimable. La siguiente discusión revisa varios aspectos del ajuste de la terapia insulínica y ofrece sugerencias para mejorarla a fin de redu-cir el riesgo de hipoglucemia.

REGÍMENES BASADOS EN INSULINA PROTAMINA NEUTRA HAGEDORN

Es frecuente que la insulina protamina neutra Hagedorn (NPH) y la insulina re-gular se prescriban, en parte, por su menor coste. A menudo se administran juntas como estrategia previa a la cena y previa al desayuno (conocida como insulina di-vidida-mezclada). Desde la publicación del ensayo Treat-to-Target en la DM2, se está popularizando el uso de una estrategia de insulina basal «sin picos» (con in-sulina glargina o detemir) debido a la posible reducción de la hipoglucemia noctur-na69,70. Cuando se emplea insulina NPH, debería administrarse preferentemente a la hora de acostarse71 (aunque no con insulina prandial) para reducir el riesgo de hi-poglucemia a causa de los picos en la acción de la insulina a mitad de la noche. Así mismo, un análogo de insulina de acción rápida puede comportar menos riesgo de hipoglucemia posprandial tardía que la insulina regular, especialmente con comi-das bajas en grasas1.

INSULINA DE PROPORCIÓN FIJA

Las preparaciones de insulina de proporción fija, como la insulina 70/30 (NPH/re-gular), son populares por su comodidad y, presuntamente, por su mayor precisión de dosis. Sin embargo, son inflexibles cuando se ingieren comidas más o menos co-



piosas. Su mayor riesgo de hipoglucemia (unas tres veces superior), en compara-ción con la insulina basal sola, atenúa sus posibles beneficios. Tanto la insulina re-gular como la NPH tienen el potencial de incrementar el riesgo de hipoglucemia. La insulina regular debería administrarse 30-40 minutos antes de comer, algo que a menudo no se hace y provoca que la dosis sea menos efectiva y más peligrosa a causa de la sincronización inadecuada de su acción máxima y su duración1. La in-sulina regular dura más que la mayoría de comidas con un bajo contenido lipídi-co, y de ahí el riesgo de hipoglucemia posprandial tardía. Su acción mantenida has-ta ocho horas también puede requerir algún tentempié entre las comidas para evitar la hipoglucemia, sobre todo en las personas físicamente activas. La insulina NPH se administra a menudo a la hora de cenar en los pacientes con DM2, en especial los pacientes obesos, que requieren dosis más altas y con un «pico» más tardío que aquellos que toman dosis más bajas y tienen menos sobrepeso. En los pacientes delgados con DM2 y en los que presentan déficit de insulina por DM1 o diabe-tes pancreática, el uso de insulina NPH a la hora de cenar es muy problemático a causa de la mayor hipoglucemia nocturna. Cabe esperar hipoglucemia nocturna cuando la acción máxima de la insulina NPH para reducir la glucosa tiene lugar durante las ocho horas siguientes a su administración, a veces antes. Si se cena a las 18.00 horas, la acción máxima de la insulina tiene lugar a menudo después de la medianoche, cuando el paciente está durmiendo y es menos capaz de reconocer y tratar eficazmente la hipoglucemia. En la DM1, los regímenes de tipo basal-bo-lo con análogos de la insulina se consideran el tratamiento de referencia. La insu-lina NPH y las preparaciones de proporción fija pocas veces –o ninguna– son una opción apropiada en la DM1, principalmente porque acarrean un riesgo excesivo de hipoglucemia.

PREVENCIÓN DE LA HIPOGLUCEMIA NOCTURNA CON REGÍMENES DE INSULINA NPH O SIMILAR A NPH

Un remedio para la hipoglucemia nocturna secundaria a la insulina NPH admi-nistrada con la cena es retrasar la NPH (pero no la insulina prandial de acción corta) hasta casi la hora de acostarse. Si el paciente usa una preparación de insuli-na de proporción fija (p. ej., 70/30 o 75/25), esto significa dosificar por separado las insulinas de acción intermedia y de acción corta o rápida (p. ej., regular o lis-pro). En caso de hipoglucemia nocturna deberían evitarse igualmente los efectos de tipo NPH de las combinaciones de análogos de la insulina, dado que contienen insulina lispro o aspart protamina neutra. En los pacientes que acostumbran a co-mer a las mismas horas y en cantidades similares puede ser útil el uso de combi-naciones de insulinas en proporción fija; sin embargo, se observa a menudo un incremento del riesgo de hipoglucemia. Para estimar la dosis inicial correcta, la dosis total de 70/30 se multiplica por 0,7 para determinar la cantidad de NPH y por 0,3 para determinar la dosis de insulina regular. La necesidad de separar las dosis vespertinas de insulina NPH y regular se aplica especialmente a los pacien-



tes con DM1 que no siguen un régimen basal-bolo y a los pacientes más delgados con DM2. La tabla 6 sugiere algunas formas de reducir el riesgo de hipoglucemia.

FALTA DE SINCRONIZACIÓN CON LAS INSULINAS DE PROPORCIÓN FIJA

Las preparaciones de insulina en proporción fija (p. ej., combinaciones 50/50 de insulina NPH y regular, o análogos) pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia con un control más estricto porque la dosificación inflexible a menudo no concuer-da con el contenido de la ingesta. Una comida hiperglucídica e hipolipídica pue-de provocar desajustes en la glucemia posprandial o la hipoglucemia nocturna si la proporción es incorrecta para la composición de la comida. El remedio es la do-sificación individual y la sincronización óptima de la insulina. Se ha sugerido que combinaciones preprandiales de insulina de acción corta e insulina de acción in-termedia en cada comida proporcionan una pauta de insulina basal-bolo adecua-da, pero según la experiencia particular del autor esta estrategia es demasiado com-

Tabla 6. Reducción del riesgo de hipoglucemia con terapia insulínica

◾ Cambiar la pauta móvil de insulina por recuento de hidratos de carbono o manejo de patrones72

◾ Suspender el uso de insulina en proporción fija y pasar a dosis individuales o terapia basal-bolo ◾ Desplazar la insulina NPH a la hora de acostarse, pero mantener la insulina de acción corta

en las comidas ◾ Utilizar dosis correctoras, pero evitar la acumulación de insulina; esperar 4-6 horas después

de la última dosis ◾ No administrar dosis correctoras al acostarse; esperar un descenso doble de la glucemia

si debe realizarse ◾ Priorizar la evitación de la hipoglucemia antes que realizar ajustes por la hiperglucemia ◾ Evitar grandes cambios en la insulina basal y mantenerla generalmente en < 50 % con terapia

basal-bolo ◾ Asegurar que la hipoglucemia se recupera hasta > 100 mg/dl; determinar la glucemia 15 minutos

después del tratamiento ◾ Tomar tentempiés o reducir la insulina para paliar los «bajones» con el ejercicio ◾ Equilibrar la insulina prandial y basal; un exceso de cualquiera de ambas aumenta el riesgo

de hipoglucemia posprandial o nocturna ◾ Modificar el desfase cronológico por seguridad, si es bajo o hay dudas sobre cuánto se comerá ◾ Cambiar de insulina NPH o en proporción fija a terapia basal-bolo (1, 2 o 3) ◾ Cambiar de insulina regular a un análogo con las comidas bajas en grasas ◾ Basar la insulina prandial en el recuento de hidratos de carbono y grasas y en la propia

experiencia; ajustarla de acuerdo con el objetivo posprandial73

◾ Reducir en un 10-20 % la dosis total diaria al pasar de regímenes simples a complejos ◾ Utilizar bombas de insulina en personas convenientemente adiestradas y motivadas



pleja para que la mayoría de los pacientes o proveedores valoren adecuadamente los patrones de glucemia con el fin de reajustar la dosificación72.

La insulina de proporción fija (NPH y regular, así como combinaciones de aná-logos) es cómoda porque evita la necesidad de mezclar insulinas y cargarlas por se-parado. Sin embargo, en varios estudios1, la insulina de proporción fija, aunque más efectiva para la reducción global de la glucemia y la hemoglobina glucosilada (HbA1c), se asoció a más episodios de hipoglucemia y a ganancia de peso. Parece probable que sea el efecto de tipo NPH el responsable habitual de los picos a mitad de la no-che. Los pacientes que utilizan insulina de proporción fija también se enfrentan a problemas si omiten o retrasan las comidas a causa de la insulina prandial.

HORARIOS ERRÁTICOS E INSULINA INTERMEDIA

Los pacientes con horarios erráticos (p. ej., variabilidad en las horas de comer, cam-bios de turno laboral, etc.) se esfuerzan a menudo por evitar la hipoglucemia con regímenes de insulina basados en NPH (o aspart protamina neutra/lispro), pero acaban pagando el precio de episodios frecuentes de hipoglucemia o mal control glucémico con el fin de evitar la hipoglucemia. Cambiar a un régimen basal-bolo puede resolver este tipo de problemas con la hipoglucemia. Así, el uso de insuli-na glargina e insulina detemir puede ayudar a los pacientes a reducir la frecuencia de hipoglucemia, especialmente por la noche, y puede ser superior a la estrategia de insulina basal, debido en parte a su mayor reproducibilidad. Sin embargo, también hay algunas contraprestaciones, ya que ni la insulina glargina ni la detemir pueden mezclarse con otras insulinas. Los análogos de la insulina de acción prolongada no están exentos de picos, y el efecto máximo parece ser más acusado cuanto mayor es la dosis administrada. El coste más elevado puede constituir otro obstáculo. La efi-cacia en los ensayos de tratamiento con objetivo (estrategia treat-to-target) es la mis-ma que la de la NPH, pero hay una reducción uniforme en la frecuencia de hipo-glucemia, sobre todo durante la noche69,70.

REVERSIÓN DEL SÍNDROME IAAH

Diversas cuestiones hormonales, nutricionales, relacionadas con la IAAH y otros problemas médicos aumentan el riesgo de hipoglucemia (en la tabla 7 se ofrece un breve resumen). La causa descrita inicialmente de la IAAH fue la hipoglucemia pre-via reciente, observada a menudo en grupos (clusters). El papel fundamental de los clínicos es animar a las personas con IAAH y mostrarles cómo revertir el síndro-me. La evitación de la hipoglucemia es el objetivo clave, y reducir las dosis de insu-lina es la única forma segura de lograrlo. Puesto que los pacientes no pueden decir con fiabilidad cuándo están desarrollando hipoglucemia, es crítico que evalúen con frecuencia las mediciones de AMG (a veces con la ayuda de monitorización conti-nua de la glucosa). El objetivo es no bajar de 100 mg/dl y, en la medida de lo posi-



ble, mantener estos niveles de forma continua durante días o semanas. En varios estudios se ha demostrado la factibilidad de mejorar el reconocimiento de la hipo-glucemia, aunque no se alcance la restauración completa de la contrarregulación hormonal31. Debido a la contrarregulación deficiente, es importante reconocer que las personas deben tratarse con una mayor cantidad de glucosa para revertir la hi-poglucemia. En la práctica, esto requiere a menudo dos o tres días, debido a la gran cantidad de glucosa necesaria. Persiste un período de 24-48 horas de inestabilidad en el que se mantiene el riesgo de hipoglucemia grave, después del cual se observa a menudo una mayor estabilidad de la glucemia48. Así pues, es crítico un objetivo ini-cial de evitación estricta de la hipoglucemia durante unos tres días (incluida espe-cialmente la hipoglucemia nocturna y postejercicio). Si esto se puede mantener du-

Tabla 7. Factores que influyen en el riesgo de hipoglucemia

Relacionados con IAAHHipoglucemia previaEjercicio (temprano y tardío)SueñoHipoglucemias desapercibidasNeuropatía autonómica

Factores hormonalesExceso de insulinaInsuficiencia suprarrenalInsuficiencia adenohipofisariaHipotiroidismoEmbarazo/lactancia¿Exceso de glucocorticoides?

Relacionados con la nutriciónGastroparesiaIngesta de alcoholAyuno o comidas omitidasDietas caprichosas bajas en hidratos de carbonoMalnutrición

Cuestiones médicas y de estilo de vidaEdades extremas (jóvenes y ancianos)Insuficiencia renal y hepáticaTerapia con pauta móvil de insulinaDesequilibrio o falta de sincronización de la insulinaHorarios erráticos

IAAH: insuficiencia autonómica asociada a hipoglucemia.



rante 2-3 semanas, el reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia parece mejorar lo suficiente para entrar en un período más seguro. Es habitual que los patrones de glucemia cambien a los pocos días de la evitación estricta de la hipoglucemia, con me-nos subidas y bajadas. Se resumen a continuación los aspectos clave que deben abor-darse al asesorar a los pacientes sobre el enfoque general para revertir la IAAH:

◾ Evaluar las mediciones de AMG más de tres veces al día (4-7 veces al día, in-cluida la noche).

◾ El tratamiento debe incrementarse hasta tres veces la pauta habitual para re-vertir la hipoglucemia (lo normal son 15 g, y puede aumentarse de forma transitoria hasta 30-45 g para alcanzar una glucemia > 100 mg/dl).

◾ Objetivo inicial: evitar cualquier hipoglucemia durante tres días; emergen nuevos patrones glucémicos.

◾ Siguiente objetivo: evitar la hipoglucemia durante tres semanas; esto se aso-cia a una cierta recuperación de la percepción o de las respuestas contrarre-guladoras si no hay neuropatía autonómica diabética.

ESTRATEGIAS DE INSULINA BASAL PARA PREVENIR LA HIPOGLUCEMIA O REDUCIR SU RIESGO

El tratamiento de referencia para la mayoría de los casos de DM1 es la pauta de in-sulina basal más un análogo de la insulina de acción rápida con las comidas. Esta es-trategia basal-bolo emplea análogos de la insulina, que son algo más fáciles de mane-jar y parecen causar menos reacciones hipoglucémicas entre las comidas y durante la noche que la insulina NPH y regular. Para los pacientes con DM2, los análogos ba-sales se utilizan a menudo en contexto de atención primaria. Son especialmente úti-les en caso de horarios de comida erráticos o episodios de hipoglucemia con insulina NPH y regular u otras insulinas de acción corta. El cambio a un análogo de insuli-na basal puede reducir la frecuencia y la gravedad de la hipoglucemia. La insulina ba-sal incluye normalmente algo menos de la mitad de la dosis diaria total de insulina en los adultos y una proporción menor en los adolescentes, en los que la resistencia a la insulina parece aumentar notablemente con las comidas. No puede imponerse una proporción exacta, ya que debe individualizarse dependiendo de la cantidad de hidra-tos de carbono que consuma el paciente y del ejercicio que haga. En la figura 2 se ilustra un patrón glucémico característico («escalera y precipicio de glucosa») que se observa a menudo en pacientes sobretratados con insulina basal exclusivamente o cuando la insulina basal excede en mucho a la dosis de insulina prandial.

Un efecto similar de «escalera y precipicio» (figura 3) puede observarse en usua-rios de una bomba de insulina cuando, de forma inadvertida, utilizan la insulina ba-sal para coadyuvar al tratamiento del control prandial. De nuevo, se detecta a menu-do una sobreutilización general de la insulina basal, aunque a veces queda restringida a una sola comida importante, como la cena. Las dosis de insulina basal aumentan ha-



cia las horas de las comidas. Esta es una situación de alto riesgo de hipoglucemia, so-bre todo cuando se retrasan las comidas o tentempiés. También es frecuente ob-servar que las personas que hacen esto notan la necesidad de tomar tentempiés frecuentes entre las comidas o «picar» durante todo el día. Se reconoce la importan-cia de reducir las dosis de insulina durante la noche, pero puede haber dudas a me-nos que se haya realizado recientemente una validación formal de las tasas basales.

La confianza excesiva en la insulina basal comporta el riesgo de hipoglucemia retardada, generalmente por la noche; esto se observa con frecuencia cuando la insu-lina basal supera con creces el 50 % de la dosis diaria total con terapia basal-bolo para la DM1. La terapia basal-bolo suele consistir actualmente en una o dos dosis diarias de insulina glargina o insulina detemir, más un análogo de acción rápida para la co-

Figura 2. Patrón glucémico observado en pacientes con terapia insulínica basal exclusivamente o con terapia basal-bolo desequilibrada entre la insulina basal (excesiva) y la prandial (insuficiente).

En estos casos se requiere insulina prandial (o incrementar su dosis), pero, para hacerlo de forma segura, es necesario reducir la insulina basal cuando mejore el control prandial, especialmente con la insulina de la cena. En general, una reducción de la insulina basal y un incremento simultáneo de la insulina prandial ayudarán a evitar la hipoglucemia noc-turna al corregir este patrón. Es posible que los pacientes noten que no pueden usar mu-cha insulina prandial porque tiende a desencadenar hipoglucemia a causa de la elevada insulina basal. Con la redistribución escalonada gradual de la insulina basal a prandial, no se requiere un incremento de la dosis total de insulina. Esta estrategia generalmente me-jora la hiperglucemia global al tiempo que reduce el riesgo de hipoglucemia nocturna.

Escalera de glucemia: comer sin un bolo adecuado

Glucemia

Empeoramiento escalonado progresivo de la hiperglucemia con cada comidaDescenso nocturno acusado desde la hora de acostarse hasta antes del desayuno (generalmente, descenso > 100 mg/dl)

Ayuno

07:00 h 07:00 h

Desayuno

Comida

Ayuno

Cena

Acostarse



bertura prandial. Cabe prever que esta misma situación ocurrirá en el futuro con el uso de análogos de la insulina de acción prolongada, como la insulina degludec. Aun-que en teoría la insulina en bolo podría consistir en insulina regular o cualquiera de los tres análogos de acción rápida (lispro, aspart o glulisina), en la práctica lo más ha-bitual es utilizar análogos rápidos por el menor riesgo de hipoglucemia entre las co-midas. Esta estrategia es efectiva y flexible, pero requiere generalmente una sincro-nización y una dosificación adecuadas del análogo de acción rápida en cada comida. En el contexto ambulatorio, las dosis de insulina basal de acción prolongada suelen ajustarse de forma gradual (cada pocos días o una vez por semana) para minimizar la sobreinsulinización cuando las dosis se ajustan al alza para controlar la glucemia en ayunas. Las dosis prandiales de insulina deberían ajustarse principalmente en función

Figura 3. Efecto de «escalera y precipicio» de la insulina en los usuarios de bombas de insulina: este patrón sugiere el uso de insulina basal para cubrir las comidas. Se observa habitualmente en pacientes que necesitan configuraciones de bolo ampliadas con la bomba de insulina (bolo simple ampliado o combinación de bolos).

La mayoría de los pacientes no han validado sus tasas basales. El descenso pronun-ciado de la tasa basal durante la noche también puede ayudar a indicar una sobredo-sis diurna de insulina basal. Para mejorar esta situación, hay que empezar por reducir las altas tasas de insulina basal diurna, de modo que puedan administrarse con seguri-dad bolos prandiales adecuados. Es posible que la dosis total diaria no sea incorrecta, pero el desequilibrio entre insulina basal y prandial se asocia a un alto riesgo de hipo-glucemia.

Escalera de insulina: uso de insulina basal para cubrir las comidas

Dosis de insulina basal

07:00 h 07:00 h

Los incrementos diurnos progresivos en la tasa de insulina basal crean un exceso peligroso de insulina basal que puede causar hipoglucemia



de la cantidad y el impacto glucémico de los alimentos que se consumirán. El control glucémico en ayunas puede estar influido tanto por la insulina prandial de la cena como por la insulina basal, lo que puede generar confusión acerca de cuál ajustar.

Para evitar la hipoglucemia secundaria al sobretratamiento con insulina basal, los individuos deben tomar tentempiés frecuentes o «picar» a lo largo del día, ade-más de ingerir una comida copiosa y un tentempié a la hora de acostarse (figura 4). Aun así, las sobredosis de insulina basal suelen manifestarse a primeras horas de la mañana, con una cronología similar a la que se observó en el estudio Treat-to-Tar-get. Si se omite una comida como la del mediodía, es probable que un período pro-longado sin comer a mitad del día también comporte riesgo de hipoglucemia.

PROBLEMAS CON LAS PAUTAS MÓVILES

El ajuste de la terapia insulínica según la AMG puede hacerse de varias maneras. Una parte del ajuste entronca con el arte de la diabetología. Muchos pacientes ba-

Figura 4. Se muestra un patrón de sobredosis de insulina basal frente a un fondo de niveles normales de insulina plasmática periférica.

Los espacios sombreados entre las necesidades de dosificación normal de insulina indi-can los tiempos de vulnerabilidad a la hipoglucemia. Estos tiempos dependen (sombrea-do más oscuro = mayor riesgo) del intervalo durante el cual se interrumpe el consumo de alimentos, de modo que los períodos más largos con riesgo de hipoglucemia son la no-che y la madrugada.

Fuente: Adaptado de: Polonsky KS, et al. Non-insulin-dependent diabetes mellitus – a genetically programmed failure of the beta cell to compensate for insulin resistance. N Engl J Med 1996;334(12):777-78374.

75

50

25

0

Insulina plasmática (µU/ml)

Sobredosis basal

Dosis correcta

Desayuno Comida Cena

Períodos con riesgo de hipoglucemia

Insulina basal

04:00 08:00 12:00 16:00 20:00 24:00 28:00 32:00

Tiempo



san principalmente los ajustes de la insulina (que incluyen a veces las dosis basales de acción prolongada, un craso error) en las concentraciones actuales de glucemia. Este planteamiento es similar al uso de una pauta móvil de insulina, práctica bas-tante común en contexto hospitalario75,76. Al igual que en los pacientes hospitaliza-dos, ésta suele ser una mala elección, que provoca con frecuencia un control anó-malo y errático con un riesgo impredecible de hipoglucemia. Aunque este enfoque dista de ser tan efectivo como el recuento de hidratos de carbono como base pri-maria para la administración prandial de insulina, la llamada dosificación correcto-ra –con refinamiento de la dosis o del momento de administración (ajuste del des-fase)– es legítima y útil para los ajustes de insulina de acción corta, especialmente en las comidas. La tabla 8 enumera algunos de los problemas con las pautas móvi-les de insulina.

Las pautas móviles no son adecuadas para concordar las necesidades de insuli-na con el momento de administración. Eliminan el contexto en el cual se interpre-tan los valores de AMG (p. ej., hiperglucemia de «rebote»), aunque las dosis co-rrectoras suplementarias de insulina pueden ser importantes, sobre todo en los días de enfermedad más acusada. Sin embargo, como estrategia primaria, dan lugar a un control errático con hiperglucemia e hipoglucemia alternantes.

ESTRATEGIAS DE INSULINA EN BOLOS

Equiparar los bolos de insulina con las comidas constituye un desafío continuo para muchos pacientes diabéticos, en especial los que presentan un déficit acusado de insulina. En la tabla 9 se citan algunas variables importantes que a menudo no se tienen en cuenta. Está claro desde hace mucho tiempo que el momento de admi-nistración de la insulina puede ser tan importante como la dosis. Con los análogos de acción rápida puede variarse el momento de administración para reducir el ries-go de hipoglucemia (dosificación posprandial o desfase negativo) o para intensifi-car el control glucémico sin aumentar la dosis para la hiperglucemia preprandial

Tabla 8. Problemas con las pautas móviles de insulina

◾ No utilizar nunca con insulina de acción prolongada ◾ No cambian la hiperglucemia pasada ◾ Las dosis de insulina se basan en un único valor de glucosa ◾ Ignoran los patrones de respuesta de la terapia a la insulina ◾ Dan lugar a una respuesta inestable y variable ◾ Ignoran o minimizan cuáles serán los efectos de las comidas ◾ Requieren la presencia de hiperglucemia para iniciar la insulina, especialmente cuando

se administran sin insulina basal



(p. ej., administrar el bolo 30-45 minutos antes de comer en vez de hacerlo, como es más habitual, 10-20 minutos antes).

MANIPULACIÓN DEL DESFASE CRONOLÓGICO PARA EVITAR LA HIPOGLUCEMIA

Alterar el desfase cronológico (el tiempo entre la inyección de insulina y la ingestión de la comida) puede ayudar a alcanzar un buen control glucémico posprandial y evi-tar la hipoglucemia. Las personas hipoglucémicas están comprensiblemente preo-cupadas por las inyecciones de análogos de la insulina de acción rápida. A menudo, la insulina se omite (en vez de reducirla ligeramente) por miedo a la hipoglucemia. Esto puede ser contraproducente, ya que la omisión o reducción acusada de una dosis de insulina prandial puede acarrear riesgo de hipoglucemia a causa de la hi-perglucemia de «rebote» y, a menudo, la sobrecorrección subsiguiente. Un enfoque alternativo para la dosificación en bolos en presencia de hipoglucemia es reducir el desfase cronológico (para la insulina regular) o hacerlo negativo (es decir, tomar un análogo de acción rápida, lispro, glulisina o aspart) poco después de la comida para minimizar la hipoglucemia. Esta acción evita la hiperglucemia excesiva que produ-

Tabla 9. Resumen de enfoques para reducir el riesgo de hipoglucemia

◾ Reducir el riesgo de hipoglucemia en la diabetes insulinodeficiente ◾ Remedar las respuestas basales y prandiales normales de las células beta (terapia basal-bolo

o con bomba de insulina) ◾ Equilibrar la insulina basal y prandial en todos los pacientes ◾ Siempre debería disponerse de un tratamiento adecuado y fácilmente asequible

para la hipoglucemia ◾ Hay que enseñar a los familiares y amigos a utilizar el glucagón ◾ Establecer objetivos glucémicos individuales para la AMG y la HbA1c, con un foco en la glucemia

mínima77

◾ Modificar los objetivos glucémicos en caso de IAAH o cualquiera de sus componentes, así como en los individuos con factores de riesgo de hipoglucemia grave o consecuencias graves (p. ej., enfermedad coronaria)

◾ Reconocer pronto el sobretratamiento, especialmente la hipoglucemia nocturna ◾ Modificar la terapia insulínica en los pacientes que no respondan bien a la terapia actual

(reducir las dosis para hipoglucemia) ◾ Si la táctica actual de uso de insulina no funciona bien, derivar al paciente a un educador

en diabetes o un diabetólogo ◾ Asegurar que siempre se tenga a mano la identificación médica

AMG: automonitorización de la glucemia; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IAAH: insuficiencia autonómica asociada a hipoglucemia.



ciría el infratratamiento con insulina prandial. Por otro lado, es posible evitar la hi-poglucemia retardada a causa de un bolo excesivo de insulina (prandial) dejando simplemente más tiempo para que actúe la insulina, en vez de incrementar la dosis para alcanzar los niveles deseados. En la práctica, el desfase cronológico para la in-sulina regular puede variar desde una hora antes hasta 30 minutos después de las comidas (esta última pauta es habitual en los pacientes con gastroparesia), mientras que con los análogos de acción rápida el intervalo va desde media hora antes hasta media hora después de las comidas.

INCONSTANCIA EN EL MOMENTO DE ADMINISTRACIÓN DE LOS BOLOS

Es importante preguntar cuestiones específicas acerca del momento de administra-ción y la constancia en el intervalo entre las inyecciones de insulina y las comidas. Muchos pacientes no sincronizan de forma constante y fiable la terapia insulínica antes de las comidas. En el caso de la insulina regular, es habitual administrarla 5-10 minutos antes de las comidas, con hiperglucemia más tardía. Los análogos de insulina de acción rápida se administran a menudo en el momento de la comida o inmediatamente después de ella, aunque parece preferible un desfase de unos 20 minutos. Esta sincronización también puede diferir cuando los pacientes comen fuera. Si se aumenta la dosis para prevenir hiperglucemia posprandial, el resulta-do es a veces una hipoglucemia posprandial tardía, ya que existe una discordancia entre el momento de la insulina y la absorción del alimento. En los pacientes que ingieren una comida rica en grasas, el desfase habitual con insulina regular puede acortarse porque este tipo de comidas lentifica la absorción de los hidratos de car-bono y equipara mejor la insulina con la hiperglucemia relacionada con la absor-ción de la comida. Las comidas ricas en grasas generan resistencia a la insulina e hiperglucemia retardada78.

ANÁLOGOS DE INSULINA DE ACCIÓN RÁPIDA

Con una comida rica en grasas, el efecto de los análogos de acción rápida puede aparecer y/o desvanecerse demasiado pronto. Aumentar la dosis para prevenir la hiperglucemia posprandial tardía puede provocar un efecto demasiado concentra-do y dar lugar a hipoglucemia posprandial temprana. Para corregir este proble-ma, algunos clínicos combinan insulina regular con un análogo de acción rápida en proporción 1:1 cuando el paciente ingiere una comida rica en grasas e hidratos de carbono (generalmente la cena), lo que remeda en parte los bolos de combina-ción con bombas de insulina. Con comidas más ricas en grasas, las personas que emplean una bomba de insulina tienen la opción de utilizar un bolo prolongado (simple o dual) para alcanzar un objetivo similar de equiparación más fisiológica de la insulina en bolo con la composición de la comida.



RECUENTO DE HIDRATOS DE CARBONO

El contenido total de hidratos de carbono de una comida es una guía importante a fin de determinar la cantidad de insulina administrada en bolo necesaria para cubrir esa comida. A los pacientes menos avezados se les puede explicar este concepto, pero es posible que no sean capaces de contar, de manera formal y con la precisión sufi-ciente, los gramos de hidratos de carbono de cada comida. Una estrategia alternati-va consiste en pedir a los pacientes que valoren los efectos de la insulina prandial dos o cuatro horas después de las comidas (análogos o insulina regular, respectivamen-te) y observen los patrones de la respuesta glucémica72,73. Cuando aparece hipoglu-cemia con comidas que contienen menos hidratos de carbono, el paciente puede re-ducir posteriormente las dosis de los bolos habituales para prevenir la hipoglucemia posprandial. En la mayoría de los casos, las relaciones insulina/hidratos de carbono pueden estimarse a partir de rangos estandarizados (1:10-1:20; es decir, una uni-dad de insulina en bolo por cada 10-20 g de hidratos de carbono totales en la comi-da para los pacientes sensibles a la insulina, y una proporción menor para aquellos que sean más resistentes a la insulina). El uso de la «regla 450» (450/dosis diaria to-tal de insulina) puede ayudar a estimar la relación insulina/hidratos de carbono, y se dispone de otros calculadores comerciales para móviles.

Las estrategias para contar hidratos de carbono se emplean a menudo con bom-bas de insulina y terapia basal-bolo tanto en la DM1 como en la DM2. Enseñar a contar «raciones de hidratos de carbono» exige motivación y atención al detalle. Se requieren habitualmente varias visitas con un dietista-nutricionista o un educa-dor en diabetes que tengan experiencia en el manejo de los ajustes de la insulina en bolos para la diabetes. Muchos pacientes con DM1 necesitan aproximadamente una unidad de insulina de acción corta por cada 10-15 g de hidratos de carbono. Sin em-bargo, el rango individual es amplio. Aunque se observa una constancia relativa en los individuos, las relaciones insulina/hidratos de carbono también pueden cambiar dependiendo de las circunstancias. Por ejemplo, pueden aumentar notablemente después de ejercicio, o pueden disminuir como consecuencia del fenómeno del alba. Algunos pacientes llevan consigo libros sobre hidratos de carbono o, cada vez más, utilizan una diversidad de aplicaciones de telefonía móvil como ayuda para contar los hidratos de carbono y estimar de forma precisa el contenido glucídico de las co-midas. El recuento de hidratos de carbono no es totalmente exacto, ni aun en el caso de que se realice de forma constante y experta. Esto es debido, en parte, a los mayo-res efectos glucémicos de ciertos hidratos de carbono, así como al efecto de las gra-sas sobre el momento y la magnitud de las dosis de insulina prandial.

DOSIS CORRECTORAS DE INSULINA

En general, el uso de la «regla del 1.800» (una regla más antigua y más conserva-dora) o la «regla de 1.700» para calcular la sensibilidad a la insulina –y, por tanto, las dosis correctoras de ésta– se basa a menudo en la dosis total diaria (DTD) de



insulina1. Como criterio personal, el autor prefiere la regla del 1.800, en la que se di-vide la DTD de todas las insulinas por 1.800 para estimar el descenso de la gluce-mia que provocará entre el momento preprandial y dos horas después de la comi-da una unidad adicional de insulina para corregir la hiperglucemia preprandial. En los pacientes que tienen hipoglucemia frecuente o falta de percepción de la hipo-glucemia, a menudo lo mejor es una actitud conservadora, ya que es más probable que la DTD sea excesiva para sus necesidades. Es posible que a un paciente con hipoglucemia repetida se le tenga que pedir en varias ocasiones que reduzca la do-sis de insulina hasta averiguar sus necesidades reales. Se desaconseja el uso rutina-rio de dosis correctoras a la hora de acostarse. El uso repetido de dosis correcto-ras antes de las comidas suele indicar la necesidad de ajustar la dosificación de la insulina preprandial para que sea más exacta, un procedimiento conocido como «terapia de patrones» o «manejo de patrones».

DOSIFICACIÓN CORRECTORA Y RIESGO DE HIPOGLUCEMIA

Hay una relación importante entre la variabilidad glucémica y el riesgo de hipoglu-cemia, que puede observarse tanto en el contexto ambulatorio como en el hospi-talario. La variabilidad glucémica y la hiperglucemia precedente pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia, esta última como consecuencia principalmente de los in-tentos de reducir una hiperglucemia acusada. Hay otros aspectos importantes de la dosificación correctora que pueden ayudar a minimizar el riesgo de hipoglucemia. Uno de ellos supone un juicio sensato sobre cuándo corregir. Por ejemplo, ¿cuán al-tos deben ser los valores de glucemia antes de usar insulina de acción corta adicio-nal? Normalmente, las dosis correctoras se consideran cuando hay una elevación de 50-100 mg/dl respecto a la glucemia objetivo. Cuando se administran rutinaria-mente dosis correctoras con cualquier comida, hay que reconocer que esto denota la incapacidad para prever la dosis prandial necesaria en la comida anterior.

¿Cuándo deberían utilizarse las dosis correctoras? En general, lo mejor es ha-cerlo con las comidas. Es importante evitar la hora de acostarse, y hay que ser jui-cioso y un tanto selectivo con la dosificación posprandial rutinaria. La dosificación posprandial está bien a veces, pero es importante recordar que puede dar lugar a bajadas más tardías a causa de la acumulación de insulina (superposición de picos). Las personas que emplean bombas de insulina tienen la ventaja ahora de que to-das las bombas recuerdan la insulina que tienen cargada, aunque esto sólo funcio-na cuando están utilizando el calculador de bolos, y no un bolo manual.

Las dosis correctoras a la hora de acostarse comportan un alto riesgo de descen-sos de la glucemia durante el sueño, dado que el efecto máximo es menos probable que sea seguro cuando la sensibilidad a la insulina está a menudo intensificada, y du-rante el sueño profundo hay un reconocimiento retardado de la hipoglucemia y las defensas contra ella pueden estar comprometidas. Si es realmente necesaria una dosis correctora al acostarse debido a un valor muy alto, la práctica del autor y la de muchos diabetólogos consiste en asumir que la glucemia descenderá hasta el do-



ble de lo habitual (incremento de dos veces en el factor de sensibilidad a la insuli-na [FSI]). Otra consideración para evitar la hipoglucemia secundaria a una correc-ción excesiva entronca con la agresividad del objetivo de la corrección. Muchas personas intentan bajar su glucemia hasta 80-100 mg/dl, pero, puesto que las dosis correctoras son intrínsecamente imprecisas, es importante no establecer un objeti-vo demasiado riguroso. Una última consideración igualmente importante es que, en algunas personas con una gran variabilidad glucémica –que puede ser consecuen-cia de una bajada muy acusada–, es preferible ser conservador con las dosis correc-toras a fin de prevenir subidas posteriores. Esto ayudará a evitar un «círculo vicio-so» de subidas y bajadas reiteradas a causa de la corrección excesiva de ambas.

La gastroparesia es una complicación difícil en la diabetes y constituye un obs-táculo para alcanzar un control glucémico estable y evitar la hipoglucemia. Es im-portante recordar que la absorción de los líquidos está mucho menos afectada que la de los sólidos. Para evitar la hipoglucemia posprandial temprana puede ser ne-cesaria la administración de insulina regular, sin desfase de tiempo o después de las comidas. Lamentablemente, la hiperglucemia, por sí misma, tiende a empeorar la gastroparesia.

En algunos pacientes con un control errático e hipoglucemia recurrente pue-de estar justificado un ensayo de metoclopramida o eritromicina para ver si estos agentes contribuyen a mejorar y estabilizar el control glucémico. Sin embargo, el uso a largo plazo de estas medicaciones es problemático, debido a su eficacia dis-creta, sus efectos colaterales sobre el sistema nervioso central en el caso de la me-toclopramida (discinesia tardía) y sus interacciones farmacológicas con la glucopro-teína P 3A4 en el caso de la eritromicina. En los pacientes que utilizan análogos de acción rápida o una bomba de insulina, la manipulación del desfase de tiempo pue-de ser útil para afrontar la gastroparesia. Además, las bombas permiten bolos pro-longados, ya sean simples o duales (es decir, un bolo inmediato, a menudo del 50 % del total, seguido por un bolo más lento del resto, lo que equivale a una infusión de una a varias horas), o un bolo de onda cuadrada o rectangular, que puede ser útil para alcanzar el control con un menor riesgo de hipoglucemia.

En los pacientes con gastroparesia, el consumo de comidas ricas en grasas y fibra puede exacerbar los síntomas. Finalmente, en pacientes bien entrenados con hipoglu-cemia grave o variabilidad extrema con subidas y bajadas muy acusadas, la terapia con bomba de insulina (con o sin monitorización continua de la glucosa) será la mejor so-lución, con una potencia y una flexibilidad suficientes para alcanzar un control glu-cémico más estable. En los pacientes motivados que estén dispuestos a controlar con frecuencia los valores de glucemia y aprender el recuento de hidratos de carbono y el manejo de patrones, ésta será la solución idónea para evitar hipoglucemia grave.

TERAPIA COMBINADA

Al combinar insulina con comprimidos, puede ser importante reconocer que de-terminadas combinaciones producen diferentes patrones de hipoglucemia. Ciertas



sulfonilureas, como la gliburida (glibenclamida) y la clorpropamida, parecen tener una gran propensión a causar hipoglucemia, especialmente durante el día, pero a veces también durante la noche. La metformina parece mostrar menos propensión cuando se utiliza en combinación, pero requiere indudablemente un ajuste a la baja de las dosis de insulina para evitar hipoglucemia. Las tiazolidindionas (TZD) y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa provocan a menudo hipogluce-mia si no se reducen las dosis de insulina (o sulfonilureas). Puesto que con las TZD puede ser necesario un mes o más para que esto se manifieste clínicamente, a algu-nos pacientes les resulta inesperada la hipoglucemia. Combinar terapia insulínica con agonistas del péptido similar a glucagón tipo 1 y pramlintida comporta gene-ralmente la necesidad de reducir las dosis basales y prandiales de insulina.

CONCLUSIÓN

La hipoglucemia sigue siendo el obstáculo crítico para un control seguro y exce-lente de la diabetes con insulina y secretagogos sulfonilureicos. Los defectos fisio-lógicos, esencialmente adquiridos, que generan gran parte del riesgo de sobretra-tamiento (es decir, la falta de percepción de la hipoglucemia y la contrarregulación defectuosa de la insulina, dos componentes del síndrome IAAH) parecen ser par-cialmente reversibles, excepto las respuestas deficientes de glucagón. La solución es evitar estrictamente incluso la hipoglucemia moderada, en especial por la no-che, como estrategia útil para prevenir la hipoglucemia grave con pocas señales de aviso, que no confiere ninguna oportunidad de autotratamiento. Es crucial iden-tificar a los pacientes en situación de riesgo, porque es necesario individualizar los objetivos de glucemia y HbA1c con el fin de reducir el riesgo13, y deberían realizar-se determinaciones frecuentes de la glucemia para permitir el reconocimiento de hipoglucemia poco sintomática. El tratamiento integral de la hipoglucemia, espe-cialmente en los individuos con pocos síntomas, es esencial para la seguridad del paciente. Remedar las condiciones fisiológicas mediante terapia basal-bolo inyec-tada o bombas de insulina es fundamental para quienes presenten un déficit acu-sado de insulina.

Evitar los picos de insulina cuando no sean necesarios y utilizar la información de la automonitorización para ajustar la terapia pueden coadyuvar en la tarea fun-damental de evitar la hipoglucemia nocturna79. De todas formas, con análogos de la insulina también puede producirse –y se produce– sobretratamiento basal, que a menudo no se reconoce de inmediato. Su enmascaramiento por el infratratamien-to en las comidas puede deducirse a partir de los patrones de glucosa, que guían al paciente hacia una terapia más segura. Aunque los ajustes frecuentes y la correc-ción de la dosificación son importantes, cuando se contempla el panorama general, el manejo de patrones puede incrementar la seguridad y aprovechar los beneficios de las insulinas modernas para reducir la variabilidad glucémica y proporcionar una terapia precisa, segura y efectiva al remedar la fisiología normal del suministro de insulina.



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73

1. Señale la respuesta falsa en relación con la prediabetes:A. Los sujetos con prediabetes tienen un ries-

go más elevado de presentar eventos car-diovasculares.

B. No se ha evidenciado riesgo de retinopa-tía entre los pacientes con prediabetes.

C. Hasta el 10-25 % de los pacientes con pre-diabetes pueden presentar neuropatía pe-riférica.

D. Se ha demostrado disfunción endotelial en-tre los sujetos con prediabetes.

E. La prediabetes es un marcador de riesgo de evolución a diabetes franca.

2. Señale las vías a partir de las cuales se postula que la hiperglucemia intracelu-lar sostenida (propia de la diabetes) po-dría ocasionar lesión tisular y, por lo tan-to, complicaciones crónicas:A. Vía de los polioles.B. Formación de productos finales de gluco-

silación avanzada.C. Activación de la proteína cinasa C (PKC).D. Vía de las hexosaminas.E. Todas las anteriores son correctas.

3. Señale la asociación correcta:A. Estudio UKPDS – Diabetes tipo 2 de debut.B. Estudio VADT – Diabetes tipo 2 de debut.C. Estudio ACCORD – Diabetes tipo 1.D. Estudio DCCT – Diabetes tipo 2.E. Estudio ADVANCE – Diabetes tipo 1.

4. Señale la respuesta falsa respecto al control glucémico y las complicaciones microvasculares de la diabetes: A. Es posible un empeoramiento transitorio

de la retinopatía posteriormente a la in-tensificación del control glucémico.

B. En los pacientes con diabetes tipo 2 de debut (estudio UKPDS), la reducción de un punto en el nivel de hemoglobina gluco-silada (HbA1c) se asoció a una reducción del riesgo de complicaciones microvasculares de casi un 40 %.

C. El control glucémico estricto no ha mos-trado que se asocie a ningún efecto adverso.

D. El control glucémico estricto reduce la pro-gresión de la nefropatía, tanto en diabetes tipo 1 como en diabetes tipo 2.

E. Tanto el estudio DCCT/EDIC como el UKPDS han demostrado que los beneficios del control glucémico temprano persisten más allá del período de intervención activa.

5. Señale la respuesta correcta respecto a la relación entre el control glucémico y las complicaciones macrovasculares de la diabetes: A. En todos los ensayos clínicos aleatorizados

de control intensivo frente a convencio-nal de la glucemia se evidencia una dismi-nución de las complicaciones cardiovascu-lares y mortalidad con el primer tipo.

B. Hay evidencia inequívoca de que el con-trol glucémico intensivo de la diabetes, sea cual sea la evolución de la misma, reduce las complicaciones macrovasculares.

C. En el estudio ACCORD se evidenció una reducción de la mortalidad total en los pa-cientes aleatorizados a control estricto de la glucemia.

D. Para la prevención de las complicaciones cardiovasculares en la diabetes, es más im-portante el control de la glucemia que el de otros factores de riesgo cardiovascular, como el tabaquismo, la dislipemia o la hi-pertensión arterial.

E. Todas las anteriores son incorrectas.

Autoevaluación

PREGUNTAS



6. Respecto a las hipoglucemias, señale la respuesta correcta: A. Son normales en los pacientes con diabe-

tes y, por lo tanto, no hay que tenerlas de-masiado en cuenta.

B. Son más frecuentes en los pacientes con diabetes tipo 1 que en los pacientes con dia-betes tipo 2.

C. En los nuevos consensos de la American Diabetes Association y la Endocrine So-ciety, se define como una glucemia infe-rior a 50 mg/dl.

D. Son más frecuentes durante el día que du-rante la noche.

E. Todas las anteriores son correctas.

7. Una hipoglucemia grave se define como:A. Aquella que se acompaña de convulsiones.B. Aquella con cifras < 40 mg/dl, tenga o no

tenga síntomas el paciente. C. Aquella que requiere asistencia hospita-

laria.D. Aquella que el paciente no puede resolver

por sí mismo y necesita de una tercera per-sona para su corrección.

E. Aquella con síntomas neuroglucopénicos, sin que el paciente haya presentado pre-viamente síntomas adrenérgicos.

8. Señale cuál de estos síntomas de hipo-glucemia no es un síntoma adrenérgico/autonómico:A. Temblor.B. Parestesias.C. PalpitacionesD. Alteraciones de humor.E. Todos los anteriores son síntomas adre-

nérgicos.

9. Un paciente con diabetes tipo 1 en tra-tamiento con múltiples dosis con análo-gos de insulina acude a nuestra consulta

porque presenta repetidamente hipoglu-cemias durante y posteriormente al ejer-cicio. Señale la respuesta falsa: A. Si el hecho de hacer ejercicio supone un

problema para nuestro paciente, se le po-dría aconsejar que no realizase, ya que al fin y al cabo no se ha demostrado ningún beneficio del ejercicio en los pacientes con diabetes tipo 1.

B. Debería reducir las dosis de insulina ultra-rrápida prepandial si va a realizar el ejerci-cio poco tiempo después de una comida.

C. Debería realizar mediciones de glucemia durante el ejercicio y tomar suplementos con hidratos de carbono.

D. Las hipoglucemias posteriores al ejercicio son frecuentes, por lo que a veces es nece-sario tomar suplementos con hidratos de carbono o incluso reducir las dosis de in-sulina posteriormente al ejercicio.

E. Otra opción a valorar en caso de no poder solventar las hipoglucemias con su trata-miento convencional sería la bomba de in-sulina.

10. Un paciente con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina y sitaglipti-na y con una monodosis nocturna de NPH acude a nuestra consulta porque presen-ta frecuentemente hipoglucemias duran-te la madrugada. De las siguientes actua-ciones, ¿cuál es la menos aconsejable?A. Reducir la dosis de insulina NPH noc-

turna. B. Cerciorarse de que el paciente se adminis-

tra la insulina antes de acostarse.C. Cambiar la insulina NPH por un análogo

de acción lenta. D. Contabilizar los hidratos de carbono que

toma y el ejercicio que hace por la tarde-noche.

E. Cambiar a una pauta móvil de insulina.


Para completar esta sección de autoevaluación puede dirigirse a la página web:

www.terapiadm.org

Para obtener la acreditación del Sistema Nacional de Salud (SNS) para el programa Therapy for Diabetes Mellitus & Related Disorders, acceda a la web indicada e introduzca su dirección de correo electrónico en el campo «usuario» y la contraseña RISTFOR.

Para obtener los créditos correspondientes al taller, podrá contestar el test hasta el 31 de diciembre de 2016. Además, usted podrá consultar las respuestas dirigiéndose a esta página web e introduciendo la misma contraseña.



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€¦ · Conocer las complicaciones crónicas de la diabetes, tanto microvasculares como macrovasculares, las manifestaciones clínicas de las mismas y los meca - nismos fisiopatológi