Faut-il changer un traitement antirétroviral chez des patients

ayant une charge virale détectable faible ?

Yazdan Yazdanpanah

Service Universitaire des Maladies Infectieuses et du Voyageur, Centre Hospitalier de Tourcoing, France

Lille, 16/10/2006

Conséquences de l’échec virologique

• Une baisse des lymphocytes CD4 ou une inflexion de la pente d’évolution des lymphocytes CD4

• Survenue d’événements cliniques• Risque plus élevé de mortalité

– une charge virale supérieure à 400 copies/ml, dans la période de 6 à 18 mois qui suit l’initiation d’un traitement antirétroviral est associée à une mortalité significativement plus élevée que celle des patients maintenant une charge virale inférieure à 400 copies/ml

Lohse et al. Clin Infect Dis. 2006

Hermankova et al, JAMA 2001

Lille, 16/10/2006

« Clinical and immunologic benefits are maintained in patients with partial virologic suppression (<10,000 copies/ml) »

J Acquir Immune Defic Syndr 2003

Lille, 16/10/2006

« A longer time on HAART with a VL:- 0 to 500 copies/mL- 501 to 10,000 copies/mL

was associated with a reduced risk of clinical progression »

J Acquir Immune Defic Syndr 2006

Les lymphocytes CD4 continuent à augmenter, mais de manière significativement moins marquée que chez les patients en contrôle virologique prolongé

Accumulation de mutations de résistance,

indépendamment du niveau de la charge virale

Lille, 16/10/2006

• Population (n=98)

Deux tests de résistance génotypique à au moins 30 jours d’intervalle ; pas de changement de traitement dans l’intervalle

Début du traitement

1er génotype

2ème genotype

J Acquir Immune Defic Syndr 2005

Lille, 16/10/2006

Taux d’incidence d’acquisition de nouvelles mutations : 1.61 par personne-année (IC 95% : 1.36–1.90).

Risque rélatif ajusté P

Charge virale (log10 copies/mL) < 3 0.84 (0.39–1.79) 0.001 3 < < 4 2.11 (1.43–3.09) > 4 1.0Nombre de mutations à l’inclusion 0 3.15 (1.98–5.03) 0.001 1–3 1.0 > 3 1.74 (1.16–2.60)

Napravnick et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005

Lille, 16/10/2006

• Population (n=14)Charge virale < 500 copies après 3 mois, puis, après un an de traitement :– Charge virale faible mais détéctable (<1000 copies/ml) – Augmentation lente de la charge virale à 4000 copies/ml

• Résultats : – Nouvelles mutations de résistance primaire : 93% des

patients– Gène RT à une médiane charge virale = 500

copies/ml– Gène du protéase à une médiane charge virale = 200

copies/ml

« Mutations conférant une résistance aux inhibiteurs RT avec une barrière génétique faible (M184V et K103N) apparues le plus souvent (69%) au premier rebond viral»

AIDS 2002

Lille, 16/10/2006

• Population (n=21)patients sous HAART avec des charges virales entre 50–400 copies/ mL

• Test de résistance génotypique (Sensitive clonal genotyping method)

• Resultats : – Résistance génotypique « significative » à au moins

une molécule de la combinaison en cours : 43% (9/21)

– Mutations séléctionnées par le traitement en cours : 3/9

Clin Infect Dis 2004

Accumulation de mutations de résistance, exposant au risque de moindre efficacité du traitement de l’échec du fait d’une diminution progressive du nombre de molécules actives

Lille, 16/10/2006

• Femme de 45 ans

• Hétérosexuelle

• Date de sérologie + à VIH : 01/10/1991

• Stade C au diagnostic : A2

Lille, 16/10/2006

Cas-cliniqueCD4 cell/µl VL log10 (CD4/CD8) copies/mL

26/01/1992 250 (0.59)

11/01/1995 192 (0.16) 4.58

12/06/1996 224 (0.25) 4.74

18/02/1998 138 (0.19) 3.60

17/06/1998 155 (0.23) 3.0909/09/1998 189 (0.22) 3.4004/09/1999 136 (0.26) 4.8130/10/1999 154 (0.31) <2.30*25/05/2001 309 (0.51) 3.1328/06/2002 340 (0.56) 2.6013/12/2002 471 (0.67) <2.30* 05/12/2003 330 (0.37) 3.73

AZT+ddI

AZT

AZT+3TC+RTV

AZT+3TC+NLF

EFV+APV/r

grossesse

AZT+3TC+APV/r

Lille, 16/10/2006

Mutations aux IP

Single primary Few secondary - RTV- IDV- NFV

Resistance Sensible

- LPV/r- APV/r- ATV/r- SQV/RTV

33 46

33

Algo ANRS V13 2005

Lille, 16/10/2006

Cas-clinique

CD4 cells/µl VL log10 (CD4/CD8) copies/mL

04/09/1999 136 (0.26) 4.8130/10/1999 154 (0.31) <2.30*25/05/2001 309 (0.51) 3.1328/06/2002 340 (0.56) 2.6013/12/2002 471 (0.67) <2.30* 05/03/2003 330 (0.37) 3.7319/09/2003 431 (0.58) 3.5905/12/2003 400 (0.49) 3.4029/04/2004 390 (0.51) 3.70

EFV+APV/r

Pregnancy

AZT+3TC+APV/r

12 months

Lille, 16/10/2006

Mutations aux IP

Resistance

33

29/04/2004

- TPV/r

- LPV/r- APV/r- ATV/r- SQV/RTV

Single primary Few secondary - RTV- IDV- NFV

Algo ANRS V13 2005

46

33

Lille, 16/10/2006

Rapport d’expert 2006

• L’objectif d’un traitement antirétroviral, quelle que soit la situation (première ligne, lignes ultérieures, y compris après multi-échecs) doit être l’obtention et le maintien d’une charge virale plasmatique inférieure à 50 copies/ml.

Lille, 16/10/2006

Charge virale comprise entre 50 et 500 copies/ml

• Une optimisation de l’observance• Dosages pharmacologiques• Test génotypique n’est pas réalisable

– Surveillance rapprochée de la charge virale est recommandée, avec réalisation d’un génotype lorsque la charge virale est supérieure à 500

• Modifier pour un schéma avec IP/r.

Resistance testing not possible?

« Utility of Interrupting Antiretroviral Treatment Before HIV Drug Resistance Testing in PatientsWith Persistently Detectable Low-Level Viremia » ?

Sirvent et al. JAIDS 2005

Rapport d’expert 2006

Lille, 16/10/2006

Charge virale > 500 copies/ml

• En absence de mutation(s) de résistance sur le génotype :– Une optimisation de l’observance– Dosages pharmacologiques– une intensification thérapeutique (charge

virale < 5 000 copies/ml)

Rapport d’expert 2006

Lille, 16/10/2006

Charge virale > 500 copies/ml

• En présence de mutation(s) de résistance sur le génotype– Au moins 2 molécules théoriquement

actives restent disponibles• Staff multidisciplinaire +++

Rapport d’expert 2006

Lille, 16/10/2006

Charge virale > 500 copies/ml

• En présence de mutation(s) de résistance sur le génotype– Aucun ou au maximum un médicament est

actif• bénéfice du maintien d’un traitement

antirétroviral non optimal• risquerisque d’accumulation de mutations de

résistance (compromettre la « construction » d’un schéma thérapeutique futur)

Taux de lymphocytes CD4 (< 100 cellules/mm3; < 200 cellules/mm3)

Eviter d’utiliser la seule molécule active restante +++

« Consultation spécialisée de prise en charge de l’échec »

Rapport d’expert 2006