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EVALUATION PAR DES OUTILS DE DEPISTAGE PRECOCE DE LA TOLERANCE TUBULAIRE PROXIMALE RENALE AUX ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES OU NUCLEOTIDIQUES CHEZ LES PATIENTS MONOINFECTES PAR LE VIRUS VHB. CHEF DE PROJET Jérémie JACQUES [email protected] Tél: 05 55 05 66 84. CONTACT MEDICAL - PowerPoint PPT Presentation
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EVALUATION PAR DES OUTILS DE DEPISTAGE PRECOCE DE LA TOLERANCE TUBULAIRE PROXIMALE RENALE AUX
ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES OU NUCLEOTIDIQUES CHEZ LES PATIENTS MONOINFECTES PAR LE VIRUS VHB
CONTACT MEDICALMédecin coordonnateur
Pr V. [email protected]
Tél: 05 55 05 66 84
CONTACT RECHERCHE CLINIQUEAttachée de Recherche Clinique
Elodie [email protected]
Tél: 05 55 05 55 55 poste 51 688 Fax: 05 55 05 63 01
CHU de Limoges - 2 avenue Martin Luther King87000 LIMOGES
CONTACT PROMOTEUR LIMOGESARC Coordonnateur d’études
Sandrine [email protected]
Tél. 05 55 05 63 49 - Fax. 05 55 05 66 96
CHEF DE PROJET Jérémie JACQUES
[email protected] Tél: 05 55 05 66 84
AVEC LE SOUTIEN DE BMS
RATIONNEL DE L’ETUDE
ANALOGUESPHYSIOPATHOLOGIE
DE L’ATTEINTE RENALEET DE SES CONSEQUENCES
ANALOGUES NUCLEOTIDIQUESANALOGUES NUCLEOTIDIQUES
Rodriguez S, Expert Opin. Drug Saf. (2010) 9(4):545-559
PHYSIOPATHOLOGIECONSEQUENCES DE L’ATTEINTE TUBULAIRE PROXIMALE
PHYSIOPATHOLOGIECONSEQUENCES DE L’ATTEINTE TUBULAIRE PROXIMALE
Prié D, N Engl J Med 2010;362:2399-409.
Fuite urinaire du complexe VD/VDB Non réabsorbé par atteinte de l’endocytose tubulaire proximale
diminution de l’absorption intestinale de calcium et de phosphore,
hyperparathyroïdie secondaire et résorption osseuse du phosphate et du calcium
Fuite urinaire du complexe VD/VDB Non réabsorbé par atteinte de l’endocytose tubulaire proximale
diminution de l’absorption intestinale de calcium et de phosphore,
hyperparathyroïdie secondaire et résorption osseuse du phosphate et du calcium
ANALOGUES, VHB ET TOXICITE RENALE
EN CLINIQUE
Ténofovir : nombreuses études, résultats hétérogènes•Diminution significative de la Cl Creat vs autres analogues (-13,3 vs -7,5 ml/mn p=0,005) (1) •Hypophosphatémie isolée
Sd de Fanconi : Incidence rare 0,3 à 2%. (2)
Ténofovir : nombreuses études, résultats hétérogènes•Diminution significative de la Cl Creat vs autres analogues (-13,3 vs -7,5 ml/mn p=0,005) (1) •Hypophosphatémie isolée
Sd de Fanconi : Incidence rare 0,3 à 2%. (2)
ANALOGUES NUCLEOTIDIQUESL’expérience du ténofovir dans la pathologie VIH
ANALOGUES NUCLEOTIDIQUESL’expérience du ténofovir dans la pathologie VIH
(1) Gallant JE, Clin Inf Dis 2005 ;41 :570-571 (2) Karras A, Clin Inf Dis 2003 ;36 :1070-4
VIH : atteinte spécifique de la cellule tubulaire proximale
Évolution du débit de filtration glomérulaire (MDRD)chez les hommes chez les femmes
120
110
100
901 32 4
Années
Non traités
EG
FR
(m
l/m
n)
120
110
100
901 3 4
Années
Traités
Traitées
Non traitées
2
(1) Rodriguez S, Expert Opin. Drug Saf. (2010) 9(4):545-559 (2) Izzedine H, Kidney intern 2004
(3) EASL 2010 - D’après Mauss S et al., abstract 727,
1 - VHB présent dans les cellules tubulaires rénales ?(1) 2- Prévalence des anomalies rénales chez les patients infectés par le VHB non traités : 30% d’hématurie, 8% de glycosurie, 10% d’hypophosphatémie. (2)
LE VIRUS : TOXICITE PROPRE SUR LA CELLULE TUBULAIRE ?LE VIRUS : TOXICITE PROPRE
SUR LA CELLULE TUBULAIRE ?
34
0
-10,3 ml/min/1,73 m2 = -11 %
p = 0,01
Durée du traitement (mois)
Formule MDRD
Cla
iran
ce r
én
ale
moyen
ne
130
1101009080706050403020100
120
24 36 48 6012
-16 ml/min = -13 %
p = 0,002
Durée du traitement (mois)C
lair
an
ce r
én
ale
moyen
ne Formule Cockroft
130
110100908070605040302010
120
0 24 36 48 6012
Fonction rénale (MDRD et Cockroft) sous TDF
AASLD 2009 – Boemmel F., Allemagne, Abstract 221 actualisé
84 patients ténofovir mono ou bithérapie appariés à 84 patients entécavir monothérapie(2) 84 patients ténofovir mono ou bithérapie appariés à 84 patients entécavir monothérapie(2)
Renal function changes of TDF arm vs. ETV monotherapy
TDF, N (%) ETV, N (%) p-valueScr increase of 0.2 39 (48%) 33 (40%) 0.3450.2 confirmed 2 (2%) 9 (11%) 0.029Scr of 1.5 15 (18%) 15 (18%) 0.999Scr of 2.0 3 (4%) 6 (7%) 0.304Scr of 2.5 0 (0%) 7 (9%) 0.007Dose Change* 14 (17%) 3 (4%) 0.004
Renal function changes of TDF arm vs. ETV monotherapy
TDF, N (%) ETV, N (%) p-valueScr increase of 0.2 39 (48%) 33 (40%) 0.3450.2 confirmed 2 (2%) 9 (11%) 0.029Scr of 1.5 15 (18%) 15 (18%) 0.999Scr of 2.0 3 (4%) 6 (7%) 0.304Scr of 2.5 0 (0%) 7 (9%) 0.007Dose Change* 14 (17%) 3 (4%) 0.004
(1) Lampertico P, Hepatology 2009 ;50 :408A (2) Gish R, EASL 2010, Abstr 1007
Entécavir : bon profil de tolérance rénale (1)Entécavir : bon profil de tolérance rénale (1)
OUTILS DE DEPISTAGE PRECOCEOUTILS DE DEPISTAGE PRECOCE
RCP Ténofovir CInd si Cl <30 ml/mn
Arrêt si phosphatémie <0,48mmoles/L et/ou Clcréat <50 ml/mn Réversibilité ?
RCP Ténofovir CInd si Cl <30 ml/mn
Arrêt si phosphatémie <0,48mmoles/L et/ou Clcréat <50 ml/mn Réversibilité ?
Outils de dépistage plus précoce :- Le dosage de la cystatine urinaire- La béta 2 microglobulinurie
- TmPi/DFG (<0,8 mmoles/l)
- Excrétion fractionnelle de l’acide urique (EFAU)* >10%EF = (valeur urinaire* créatinine pl) / (valeur plasma * créatininurie)
Outils de dépistage plus précoce :- Le dosage de la cystatine urinaire- La béta 2 microglobulinurie
- TmPi/DFG (<0,8 mmoles/l)
- Excrétion fractionnelle de l’acide urique (EFAU)* >10%EF = (valeur urinaire* créatinine pl) / (valeur plasma * créatininurie)
Lancet 1975, 309
Tm
Pi/
DF
G
Altération de la réabsorption du phosphorechez les malades HIV traités par TDF
90 patientsDFG > 50 ml/minPhosphore > 0.48 mmol/l
29 (32%)TmPO4-/DFG <0.8 mmol/L
7 TmPO4- acceptable7 TmPO4- acceptable
Essig et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2006, 46, 256-8
Phosphore :0.5-0.8; n=8Nal ; n=21
Phosphore :0.5-0.8; n=4Nal ; n=7
18 patients with TotalEvaluation18 patients with TotalEvaluation
11 (61%) TmPO4-/DFG bas11 (61%) TmPO4-/DFG bas
Etude pilote monocentrique descriptive transversale des anomalies précoces de la fonction
tubulaire proximale dans une population de patients monoinfectés VHB traités par différents
analogues
Méthodes :36 patients consécutifs monoinfectés VHB et traités par analogues
Outils : - seuil de réabsorption tubulaire du phosphate (TmPi/DFG)(diagramme de Bijvoet) - Excrétion fractionnelle de l’acide urique (EFAU),- Clearance de la créatinine (MDRD)
Méthodes :36 patients consécutifs monoinfectés VHB et traités par analogues
Outils : - seuil de réabsorption tubulaire du phosphate (TmPi/DFG)(diagramme de Bijvoet) - Excrétion fractionnelle de l’acide urique (EFAU),- Clearance de la créatinine (MDRD)
EFAU %
RESULTATS TOUS ANALOGUES (n=36)
10 (27%) altérations du TmPi/GFG9 (25%) altérations de l’EFAU17 (47%) une anomalie au moins4 (11%) deux anomalies
10 (27%) altérations du TmPi/GFG9 (25%) altérations de l’EFAU17 (47%) une anomalie au moins4 (11%) deux anomalies
Clcreat < 50 ml/mn n=0hypophosphorémie < 0,48 mmoles/l n=0
HBVSECUREEVALUATION PAR DES OUTILS DE DEPISTAGE
PRECOCE DE LA TOLERANCE TUBULAIRE PROXIMALE RENALE AUX ANALOGUES
NUCLEOSIDIQUES OU NUCLEOTIDIQUES CHEZ LES PATIENTS MONOINFECTES PAR LE VIRUS
VHB
METHODOLOGIE
ET CALENDRIER DE L’ETUDE
• Recherche biomédicale de phase IV, multicentrique prospective
• 30 centres
• Durée de la période d’inclusion : 12 mois
• Durée de participation de chaque patient : 2 ans
• Durée totale maximum de la recherche : 3 ans
• Début des inclusions : Décembre 2011
• Fin estimée des inclusions : Juin 2013
• Nombre de sujets à recruter : 700 patients dont 260 naïfs non
traités, 220 patients traités par Entécavir (ETV) et de 220 patients
traités par Ténofovir (TDF)
OBJECTIFS DE L’ETUDE
Objectifs de l’étude
Objectif principal
Comparer à 2 ans la prévalence des anomalies « infracliniques » (TmPi/DFG et EFAU) dans 3 populations
• Groupe TDF (ténofovir VIREAD) : démarrant à l’inclusion dans l’étude un traitement par TDF en monothérapie, que les patients soient naïfs de tout traitement ou antérieurement traités par des thérapeutiques anti-virales à l’exception du TDF
• Groupe ETV (entécavir BARACLUDE) : démarrant à l’inclusion dans l’étude un traitement par ETV en monothérapie, qu’ils soient naïfs de tout traitement ou antérieurement traités par des thérapeutiques anti-virales à l’exception de l’ETV
• Groupe NAIF : naïfs de tout traitement et a priori non susceptibles de recevoir de traitement pendant la durée de l’étude
Objectifs secondaires
1 – Décrire à l’inclusion la prévalence des altérations « infracliniques » de la fonction tubulaire proximale chez des patients jamais traités d’une part et des patients antérieurement traités par des thérapeutiques anti-virales d’autre part.
2 – Décrire, pendant la durée du suivi, l’incidence des anomalies « infracliniques » de la fonction tubulaire proximale dans les sous-groupes (TDF, ETV et NAÏF) de la cohorte après exclusion des patients présentant à l’entrée dans l’étude des anomalies de la fonction tubulaire.
3 – Comparer la proportion de patients qui, à 2 ans, présentent une altération de la fonction rénale, une hypophosphatémie ou une hypercalciurie (suggérant un retentissement osseux) en fonction de la présence ou non au cours du suivi d’une anomalie infraclinique de la fonction tubulaire proximale.
Objectifs de l’étude
Objectifs secondaires
4 – Etudes prévues a posteriori
• Sur biothèque urinaire : dosage de la β2-microglobulinurie et de la cystatinurie chez les patients présentant une altération du TmP/DFG et/ou de l’EFAU
• Sur sérothèque annuelle : évaluation des marqueurs osseux (phosphatase alcaline osseuse, PINP et CTX)
• Sur le prélèvement d’ADN : Etude de l’association entre les principaux polymorphismes fonctionnels des gènes ABCC2 (c.-24C>T : rs717620; c.1249G>A : rs2273697), ABCC4 (c.186T>C : rs11568568), des transporteurs anioniques OAT1 et OAT3 et les altérations « infracliniques » de la fonction tubulaire proximale dépistées par l’analyse du TmPi/DFG et de l’EFAU (groupes TDF et ETV).
Objectifs de l’étude
Schéma de l’étude
• Choix des molécules et modifications thérapeutiques = recommandations de l’EASL 2009.
• Anomalie « infraclinique » dépistée de la fonction tubulaire proximale n’entraînera une modification thérapeutique que si cette anomalie conduit à une hypophosphatémie <0,48 mmoles/l ou une clairance à la créatinine <50 ml/mn, suivant ainsi les RCP du TDF.
• Le recrutement des patients dans les centres sera exhaustif et consécutif pour les trois groupes afin d’éviter un biais de sélection. Ainsi lorsque le nombre de patients à recruter dans un groupe aura été atteint, il ne sera plus possible de recruter d’autres patients correspondant à ce groupe.
Critères d’éligibilitéCritères d’inclusion
• Âge ≥18 ans et monoinfection par le virus VHB
• Pour le groupe de patients traités : patients avec indication d’ETV ou de TDFPatients naïfs ou traités antérieurement par LAM, ADV, interféron association LAM-ADV, TDF ou ETV si un traitement est prévu à l’inclusion par TDF et ETV respectivement.
• Pour le groupe de patients naïfs : patients naïfs et n’ayant pas indication d’un traitement (ou ne le souhaitant pas) a priori pour la durée de l’étude
• DFG ≥50 ml/mn / 1,73m2 et n’ayant pas de cause connue de pathologie rénale
• Patients informés et ayant donné leur consentement éclairé par écrit.
• Les femmes susceptibles de procréer doivent avoir une méthode efficace de contraception jusqu’à 4 mois après l’arrêt du traitement.
Critères d’éligibilité
Critères de non inclusion
• Patients co-infectés par VIH, VHC ou Delta
• Patient connu pour avoir une hypophosphatémie < 0,48 mmol/l
• Patients ayant déjà reçu du TDF dans le groupe devant recevoir du TDF et ayant déjà reçu de l’ETV dans le groupe devant recevoir de l’ETV
• Patients ayant un carcinome hépatocellulaire (suspecté ou diagnostiqué)
• Visite de pré inclusion (<S-12): Information du patient Bilan biologique (dans le centre ou en ville) Antécédents médicaux et chirurgicaux Traitements concomitants
• Visite de début de traitement (J0): Vérification des critères d’éligibilité Signature du consentement Faxer la fiche d’inclusion Bilan biologique (dans le centre ou en
ville) Prélèvement salivaire# (patients traités)
• Consultation selon rythme de suivi habituel du patient
• Bilan biologique tous les 3 mois pendant 2 ans (dans le centre ou en ville)
ordonnance à remettre au patient
Déroulement de l’étude
# Si accord du patient.
Signature du formulaire de consentement pour analyse génétique
Contribution facultativeSi le centre dispose d’un congélateur à -80°C et si le patient donne son accord.
Biothèque urinaire
Prélèvement d’urine tous les 6 mois (J0, M6, M12, M18 et M24)
Dosage de la β2-microglobulinurie et de la cystatine
Sérothèque
Prélèvement de sang tous les ans (J0, M12 et M24)
Dosage de marqueurs osseux
Calendrier des visites de suivi (le rythme reste à la discrétion de l’investigateur)
CONTRIBUTION MINIMALE DE L’INVESTIGATEUR
Une visite de pré-inclusion (<S-12) puis une visite à J0 et des visites au rythme habituel de l’investigateur
Le remplissage du CRF simplifié à la pré inclusion et à J0 (aide prévue) et recueil de consentement
La mention des changements de traitement et des EI (dans dossiers sources)
Notification immédiate des Évènements Indésirables Graves
Remise des ordonnances pré-préparées pour les prélèvements sanguins et urinaires à faire tous les trois mois en ville ou dans le centre
Visualisation des résultats et archivage dans le cahier (un TEC de Limoges viendra les récupérer)
Une DNAthèque par kit salivaire est requise à J0 si accord du patient.
EI non graves et graves Définition :
Un événement indésirable (EI) est défini comme:
Toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se
prête à une recherche biomédicale que cette manifestation soit liée
ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche.
Un évènement indésirable grave (EIG) est tout évènement indésirable qui :• Entraîne la mort• Met en danger la vie de la personne qui se prête à la recherche • Nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l’hospitalisation• Provoque une incapacité ou un handicap important ou durable• Se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale• ou tout événement considéré médicalement grave, et s'agissant du
médicament, quelle que soit la dose administrée
FAXER le formulaire d’EIG à l’UVEC du CHU de LIMOGESau 05-55-05-62-98
Évènement Indésirable
TYPED’EVENEMENT
MODALITES DE NOTIFICATION
DELAI DE NOTIFICATION AU PROMOTEUR
EI non grave Dans le cahier d’observation Pas de déclaration immédiate
EIG attenduFormulaire de déclaration d’EIG
initialeNotification immédiate au
promoteur
EIG inattenduFormulaire de déclaration d’EIG
initiale + rapport écrit si nécessaireNotification immédiate au
promoteur
Fait nouveauFormulaire de déclaration + rapport écrit si nécessaire
Notification immédiate au promoteur
GrossesseFormulaire de déclaration d’une
grossesseDès confirmation de la grossesse
L’investigateur doit notifier au promoteur, sans délai à partir du jour où il en a connaissance,
tout Evénement Indésirable Grave s’il survient :
• A partir de la date de signature du consentement,• Pendant toute la durée de suivi du patient prévue par la recherche,• Jusqu’à 1 jour après la fin du suivi du patient prévue par la recherche,• Après la fin du suivi du participant prévue par l’essai et sans limitation de durée lorsqu’il est susceptible d'être dû au traitement expérimental.
Consentement signé
Temps 0
Début du traitement
Fin d’essai EIG lié à la recherche
EIG lié au médicament expérimental
Pas de limitation1 jour
Évènement Indésirable Grave
Gestion des EIGs
1/ Remplir le formulaire d’EIG.
2/ Faxer l’EIG dans les 24 heures à l’Unité de Vigilance des Essais Cliniques.
N° de fax : 05.55.05.62.98.
3/ Remplir la fiche d’EIs dans le Cahier d’Observation.
Formulaire d’EIG (page 1/3)
Formulaire d’EIG (page 1/3)
Formulaire d’EIG (page 2/3)
Formulaire d’EIG (page 2/3)
Formulaire d’EIG (page 3/3)
CÔTÉ PRATIQUE
RESULTATS BIOLOGIQUES
Tous les 3 mois, faire faire au patient un bilan biologique.
Les prélèvements sanguins et urinaires peuvent être faits sur place lors de la visite ou en ville.
Remettre au patient l’ordonnance pré préparée dans le CRF
Après visualisation des résultats, conserver la feuille de résultats (ou une copie) dans le cahier d’observation en attendant le passage d’un TEC de Limoges
PRELEVEMENT SALIVAIRE
Après accord du patient#,
- Recueillir la salive à l’aide du kit salivaire
- Dater et identifier le tube
- Envoyer le tube à Limoges à l’aide de l’enveloppe pré timbrée
Ce prélèvement concerne uniquement les patients ayant un traitement.
# Signature du formulaire de consentement pour analyse génétique
SEROTHEQUE
- Prélèvement sur tube sec SST
- Centrifuger puis aliquoter le sérum en 3 tubes de 500 µl
- Dater et identifier les tubes
- Conserver à -80°C
- Rapatriement des tubes en fin d’étude
Prélèvements à J0, M12 et M24
Si congélateur à -80°C et si accord du patient.
BIOTHEQUE URINAIRE
- Faire un prélèvement urinaire
- Remplir d’urine un tube Falcon de 50 ml
- Dater et identifier les tubes
- Conserver à -80°C
- Rapatriement des tubes en fin d’étude
Prélèvements à J0, M6, M12, M18 et M24
Si congélateur à -80°C et si accord du patient
Quelques règles de remplissage du CRF (1)
Utiliser un stylo noir et ne jamais utiliser un correcteur.
Ecrire de façon lisible et mettre un seul caractère par case.
Ne pas laisser de cases vides.
Exemple :
Incorrect : |_2_|_1_|__| Correct : |_0_|_2_|_1_|
13
Examen clinique
Poids (kg) : ׀_5_׀, ׀_5_׀_6_׀_0_׀ Taille (cm) : ׀_0_׀_7_׀_1_׀
Pouls (bpm) : ׀__׀ _N_׀_D_׀
Dosage ß-HCG : ׀__׀__׀ _N_׀_A_ ׀__׀__ ׀ . ׀ UI/L
Quelques règles de remplissage du CRF (2)Pour apporter une correction :
-Barrer la donnée
-Ecrire à côté la nouvelle donnée
-Dater et signer FL 01/12/2011 78.5 kg
Rappel :
ND : Non disponible
NF : Non fait
NA : Non Applicable
Exemple de corrections:
ASPECTS REGLEMENTAIRES
Consentement (1)
Le consentement doit être signé par le patient AVANT toute procédure liée à recherche.
Consentement (1)
Ces informations doivent être renseignées
Consentement (2)
Signature du PatientSignature de l’investigateur
date de l’inclusion
Limoges
date de l’inclusion
Limoges
Selon les BPC, le dossier du malade doit contenir au minimum :
Dossier Source
– La date de signature du consentement avec le nom de l’étude correspondante
– Les dates des examens et les doses de traitement reçues (si traitement)
– La date de sortie d’étude
Les responsabilités de l’investigateur (1)
– Remettre les notices d’informations et recueillir les consentements éclairés datés et signés après information orale du patient (article L.1122-1 et L.1126-1 du CSP)
– Respecter le protocole (les BPC et exigences réglementaires en vigueur)
– Remplir le cahier d’observation simplifié et répondre aux
requêtes
– Notifier immédiatement les EIG au promoteur (L.1123-10 et ses décrets)
Les responsabilités de l’investigateur (2)
– Accueil de l’ARC avec mise à disposition du matériel (dossiers
médicaux) et d’un espace de travail suffisant;
– S’assurer que toutes les personnes intervenant dans l’essai sont formées
au protocole. Informer le promoteur de toute modification de l’équipe
médicale concernée par l’essai.
– A la fin de l’étude archiver les documents pendant 15 ans et 30 ans
pour les consentements.
– Des audits et/ou inspections peuvent être menés dans les centres par le
promoteur ou par les autorités de santé
Monitoring
– Un Attaché de Recherche Clinique mandaté par le promoteur
effectuera une 1ère visite de monitoring après la 10ème inclusion.
– Le monitoring effectué au cours de l’étude sera un monitoring de
base à savoir : 10% des cahiers seront monitorés pour 100% des
données
– Au cours de chaque visite, les consentements, les EIGs et le
classeur investigateur seront revus.
– Le rythme des visites de monitoring sera établi en fonction du rythme
d’inclusion.
Nous vous remercions de votre attention