Contenido

EDITORIAL

“Usted que aún puede... corra a donde el urólogo” El Director ........................................................................................ 5

ARTÍCULOS ORIGINALES

Injerto de mucosa oral en la corrección de hipospadias Doctores Jaime Francisco Pérez Niño y Eduardo Llinás Lemus....... 7

ENSAYO

Biopsia transrectal de próstata ecodirigida Doctor Jaime Días Berrocal y Cols. ................................................. 11

La “Curva de Aprendizaje” Doctor Alfonso Latiff....................................................................... 15

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

Cáncer de Próstata -Parte I-¿Por qué se produce el cáncer de próstata? Doctor Juan Fernando Uribe Arcila................................................ 19

Cáncer de Próstata -Parte II-Adenocarcinoma de próstata metastásico y hormonoresistente Doctor Juan Fernando Uribe Arcila................................................ 33

Nefropatía por refl ujo Doctores Zilac Espitaletta V. y Jaime Francisco Pérez Niño.......... 43

REPORTE DE CASOS

Perforación vesical inusual por catéter de diálisis peritoneal Doctores Fernando Guzmán Chávez y José Luis Poveda Matiz. .... 47

Fractura peneana inusual Doctores Adolfo Serrano A. y Alejandro Jaramillo N..................... 51

Litiasis en riñón de donante Doctor Fernando Guzmán Chávez.................................................. 55

NORMAS

Volumen XIV

Abril 2005

Publicaciónde la Sociedad

Colombianade Urología

Sociedad Colombiana de Urología y Revista “Urología Colombiana”

Calle 93 No. 14-20 Of. 410

PBX: (91) 2186700

Bogotá, D.C., Colombia

Correo Electrónico: scolurol@scu.org.co

Página Internet: www.scu.org.co

Tarifa Postal reducida No. 1611 de Adpostal

Vence: Diciembre de 2005

Advertencia

Las afi rmaciones y opiniones emitidas en los artículos de la revista UROLOGÍA CO LOM BIA NA son de entera responsabilidad del o de los autores y no refl ejan la opinión de la SOCIEDAD COLOMBIANA DE UROLOGÍA. La publicación de anun cios co mer cia les no garantiza respaldo en cuanto a calidad, actividad, efi cacia, se gu ri dad u otros atributos expresados por los anunciadores.

La REVISTA UROLOGÍA COLOMBIANA y la SOCIEDAD COLOMBIANA DE URO LO GÍA se eximen de cualquier responsabilidad por lesiones corporales o a pro pie da des debidas a la utilización de los productos mencionados en los artículos o en las pro pa gan das comerciales.

Impresión:Gente Nueva EditorialBogotá, D.C.2005

Sociedad Colombiana de Uro lo gíaJunta Directiva Nacional

2003 - 2005

Presidente: Dr. Jesús De Los Ríos Osorio Vicepresidente: Dr. Hernán Alonso Aponte Varón Secretario Ejecutivo: Dr. Felipe Gómez Jaramillo Tesorero: Dr. José Rafael Romero Pinto Secretario General: Dr. Juan Fernando Uribe Arcila Fiscal: Dr. Manuel Marrugo Grice

Director Capítulo I: Dr. Augusto Henry Botero Muñoz Bogotá

Director Capítulo II: Dr. Alfredo Ortiz Azuero Bucaramanga

Director Capítulo III: Dr. Ignacio V. Mercado López Barranquilla

Director Capítulo IV: Dr. Rodrigo Muriel Herrera Medellín

Director Capítulo V: Dr. Luis Javier Aluma Sánchez Cali

Director Capítulo VI: Dr. José Fernando Rendón Valencia Manizales

Director Capítulo VII: Dr. Luis Alberto Lobo Jacome Cúcuta

Director Capítulo VIII: Dr. Luis Fernando Zapata Madrid Ibagué

Director Capítulo IX: Dr. Vitaliano Urzola Aguado Sincelejo

Director Capítulo X: Dr. Rafael Saker Fuentes Valledupar

Comités

Comité de Auditoria y Ética Médica: Dr. Alonso Acuña Cañas Dr. Jesús De Los Ríos Osorio Director de Capítulo correspondiente

Comité de Ética en la Investigación: Dr. Milton Salazar Rey Dr. Mauricio Plata Salazar Dr. Jaime Andrés Cajigas Plata Dr. José Miguel Silva Herrera Dr. Arnoldo Aristizábal Hoyos

Comité de Ética Publicitaria: Dr. Andrés Esparza Santos Dr. Hugo Escobar Araujo Dr. Jorge Carbonell González

Coordinador de los Comités de Ética: Dr. Luis Alberto Blanco Rubio

Comité de Reforma de Estatutos: Dr. Néstor Ricardo Botía Silva Dr. Lupi A. Mendoza Aranibar Dr. Manuel Díaz Caro

Comité de Credenciales: Dr. Ferez Raúl Flórez Silva Dr. Manuel Díaz Caro Dr. José Ackerman Izquierdo

Directores de Secciones

Sección de Docencia: Dr. Mauricio Moreno Jiménez Sección de Oncología Urológica: Dr. Camilo Medina Márquez Sección de Urología Pediátrica: Dr. Jaime Pérez Niño Sección de Uroneurología y Urodinamia: Dr. Juan Manuel Aristizábal Sección de Litiasis, Endourología y Laparoscopia: Dr. David Duarte Mejía Sección de Imágenes Diagnósticas: Dr. Rafael Acosta Castellanos Sección de Sexualidad y Reproducción: Dr. Daniel Sánchez Sierra Sección de Guías e Investigación Clínica: Dr. Adolfo Serrano Acevedo Sección de Informática: Dr. Alvaro Gutiérrez Martínez Sección de Cultura e Historia: Dr. Alonso Acuña Cañas

Comisión

Comisión de Salud Pública: Dr. Alfonso Latiff Dr. Edmundo Castello Dr. Guillermo Hermida Dr. Nicolás Rubiano Dr. Dieter Traub Dr. Hugo Escobar Dr. Fabio Loaiza

Revista “Urología Colombiana” Fundada en 1986 por Dr. José Armando López

Director: Pablo Gómez Cusnir Editor Asociado: Dr. Fernando Valero Cely Comité Editorial: Dr. José Miguel Silva Herrera Dr. Alejandro Escallón Lloreda Dr. Adolfo Serrano Acevedo Dra. Soledad de los Ríos Osorio Dr. Carlos Rodríguez Ibarra

Directores Anteriores

Dr. José Armando López 1986 - 1989 Dr. Jesús De Los Ríos O. 1990 - 1996 Dr. Jaime Díaz Berrocal 1997 - 1999 Dr. José Miguel Silva 2000 - 2001

Editorial

Interpretando fi elmente los estatutos de la Sociedad Colombiana de Urología, su Junta Directiva ha puesto en marcha la campaña más ambiciosa y de mayor cobertura social, que agremiación médica alguna haya desarrollado en el país para bienestar del hombre.

Ha sido tristemente célebre en nuestro me-dio la desprotección de que ha sido víctima el género masculino, en programas de promoción y prevención de su salud, por parte de las au-toridades del ramo; liderar una campaña a este respecto sin apoyo del gobierno, parecería un sueño quijotesco.

Sin embargo y gracias al apoyo de impor-tantes marcas de la Industria Farmacéutica, con un aporte cuantioso de la Sociedad y luego de muchos meses de trabajo, se ideó, estructuró y puso en marcha la campaña “Usted que aún puede... corra a donde el urólogo”. Se pretende en ella sensibilizar al hombre y su familia, sobre la necesidad de someterse a control urológico pe-riódico con el propósito de detectar de manera oportuna, entre otras, las enfermedades de la próstata, identifi cando aspectos que ayuden a mejorar el nivel de salud de la comunidad en el campo de la urología.

La estrategia de la campaña implica la presentación de un mensaje dramatizado en televisión, apoyado por cuñas radiales, afi ches y volantes promocionales, free-press y confe-rencias regionales informativas.

La función social del programa es clara y es de esperar una mayor demanda en servi-cios para los urólogos, que deben estar iden-tifi cados y comprometidos con la campaña. Dentro de este proceso de socialización, espe-ran las directivas de la sociedad, que todos y cada uno de sus miembros respalden esta ini-ciativa histórica, generando un espacio para atender la solicitud de los pacientes, hecho que sin lugar a dudas continuará acreditan-do a la Sociedad y a la urología colombiana, en el lugar de excepción que hasta ahora ha tenido.

Al celebrar esta iniciativa quiere la Revista resaltar el interés del programa, presentando además en esta edición artículos que sin duda sus lectores encontrarán de utilidad para la práctica profesional. Vale la pena mencio-nar entre otras, la contribución del Dr. Juan Fernando Uribe de quién publicamos en este ejemplar dos artículos sobre las bases genéticas y bio moleculares del cáncer de próstata, que sin duda alguna ilustran de una manera clara y sencilla un fenómeno de naturaleza compleja, invitándolos a continuar en la profundización de este tema.

Pablo Gómez CusnirDIRECTOR

“Usted que aún puede... corra a donde el urólogo”

7

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

AR

TÍC

UL

O O

RIG

INA

L

Injerto de mucosa oral en la corrección de hipospadias

Una nueva variación técnica

Dr. Jaime Francisco Pérez NiñoDr. Eduardo Llinás Lemus

Unidad de Urología. Clínica Infantil Colsubsidio

Introducción

Los injertos de mucosa oral (IMO), han sido utilizados en la corrección de defectos uretrales desde 1941 por Humby,1 pero es a partir de 1992 con los trabajos de Bürger,2 que han tomado fuerza.

Los IMO han demostrado ser una herra-mienta muy valiosa en aquellos casos en los cuales los tejidos propios del tracto genital, como la mucosa del prepucio o la piel del pene no pueden ser utilizados y es necesa-rio recurrir a un tejido extragenital para la reconstrucción, ya que son pacientes con correcciones previas de hipospadias que se han complicado.

Históricamente se han utilizado tejidos extragenitales en la reconstrucción de la ure-

tra de fuentes tan diversas como el párpado, zona postauricular, piel sin folículos pilosos de la cara interna del antebrazo o de la región glútea.

Los IMO son un recurso valioso en este tipo de reconstrucciones y técnicamente han sido usados en forma de injerto libre tubular, en parches, ya sea para crear el techo de la uretra conservando la placa uretral, o en técnicas de dos tiempos, poniéndolos inicialmente como injerto libre y tubulizándolos en un segundo procedimiento; esta técnica ha venido toman-do mucha importancia en la reconstrucción de hipospadias complicadas.4,5

El principal inconveniente de los injertos libres es la contractura que puede llevar a es-trechez parcial o completa del injerto.

Resumen

Presentamos una nueva variación técnica en el uso de la mucosa oral en la cirugía de hipospadias complicadas. Esto permite trabajar con un injerto más ancho ya sea en forma de parche o tubular.

Palabras Claves: Mucosa oral, hipospadias.

Summary

We introduce a new technical variation using buccal mucosal graft in complicated hypospadias surgery. It permits to work with a widest graft whatever you need in patch or tubularized.

Key Words: Buccal mucosal, Hypospadias.

8

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

Cuando estos tejidos son tomados de la cara interna del labio, usualmente la longitud es adecuada, pero el ancho de éste, puede no ser lo sufi cientemente amplio para tubulizar-lo o para colocarlo en parche sobre la placa uretral.

Con la variación técnica que empleamos en el caso presentado, creamos una alternativa en el uso de estos injertos obteniendo un ancho mucho mayor, disminuyendo la posibilidad de estrechez por contractura.

Descripción de la técnica

Previa demarcación e infi ltración de la mu-cosa oral con una solución de lidocaina al 1% con epinefrina 1:100.000, se toma con bisturí el injerto, (hay que calcular un 20% más en el tamaño, debido a la retracción), en este caso de la cara interna del labio inferior. El defecto oral se cerró con ácido poliglicólico 4-0. (fi gura 1)

Figura 1

Figura 2

Una vez extraído el colgajo (11 x 1.0 cmts), se prepara y se limpia, resecándole todo el tejido graso submucoso. La fl echa indica el sitio de sección para obtener dos rectángulos. (fi gura 2)

Los dos rectángulos del injerto seccionado, se ponen uno frente al otro para ser suturados. (fi gura 3)

Figura 3

Las fl echas muestran los dos segmentos del injerto suturados con puntos continuos con ácido poliglicólico 7-0, obteniendo una longitud de 5.5 cmts y un ancho de 2.0 cmts. (fi gura 4)

Figura 4

Aspecto del injerto tubulizado sobre una sonda 10fr, sutura continua ácido poliglicó-lico 7-0 y puntos separados en los extremos. (fi gura 5)

Anastomosis del injerto tubulizado a la uretra posterior (fi gura 6a) y fi jación de éste a los tejidos vecinos (fi gura 6b fl echas), es fun-

9

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

Comentarios

La mucosa oral, tiene un denso epitelio, una delgada y muy vascularizada lámina propia, un buen refuerzo tensil (fl exibilidad), elevados niveles de colágeno tipo IV y elastina, lo que favorece la inosculación y revascularización, aumentando por lo tanto las posibilidades de éxito del injerto.7 Además se contrae menos que otros tejidos y es relativamente resistente a la infección.12 Esto la hace un material ade-cuado en la reconstrucción uretral cuando sea necesario usar tejidos extragenitales.

De otro lado, las complicaciones con el uso de los IMO no son pocas.

Hensle y cols,3 reportan hasta 32%, que incluyen complicaciones mayores como con-

tracturas y desprendimientos del injerto, hasta estenosis del meato y fístulas uretrocutaneas, siendo mayor la tasa (50%) cuando se tubu-lizan, que cuando se utilizan como parche-Onlay (20%).

Caldamone y cols.10 tuvieron complicacio-nes en el 50% de los injertos tubulizados contra 17% de los usados como parches- Onlay.

El grupo de Mainz en Alemania, quienes tienen el mérito de reintroducir esta técnica en la urología moderna2,9 reportan el segui-miento de mas de 130 pacientes en los que han colocado injertos de mucosa oral únicamente en forma de parche-Onlay, en hipospadias de diversos grados y complejidad; reportan un índice de complicaciones en seguimiento pro-medio de 6 años del 24%, con más del 90% de estas en el primer año de seguimiento.

Metro y cols6 reportan en su experiencia de 8 años, complicaciones hasta en el 57% de los pacientes con injertos de mucosa oral, de los cuales el 33% requirieron reintervención. Cu-riosamente ellos encuentran un mayor número de estrechez cuando el injerto se utiliza como parche-Onlay, que cuando se tubuliza (43% vs. 6%). Otro punto interesante de esta serie es que en el seguimiento inicial de 4 años, las complicaciones fueron del 39%, y aumentaron hasta 57% cuando el grupo se observó hasta 8 años, lo que indica que el seguimiento debe ser a largo plazo.

Las secuelas en la cavidad oral no son des-preciables, especialmente en casos de pacientes que han requerido múltiples procedimientos quirúrgicos. Se han reportado cicatrices sub-mucosas, con contracturas y subsecuentes limitaciones en el movimiento del maxilar y lesiones del conducto parotídeo. Estas posibles complicaciones, limitan el tamaño del injerto a medidas no superiores a 7 x 3 cmts. En esta serie por ejemplo, la longitud promedio de los injertos en niños de 2 años fue de 4.5 x 2 cmts.8

Sahin y cols en una serie de pacientes adultos,12 obtienen promedios de 5 cmts de longitud por 1.5 a 2 cmts de ancho.

Figura 5

damental este paso, así como cubrir el injerto con fascia del dartos o túnica vaginal, para que el lecho receptor este bien vascularizado, y por lo tanto los fenómenos de imbibición, inosculación y neovascularización del injerto sean exitosos.

Figuras 6a y 6b

6a6a 6b6b

10

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

Conclusiones

En la historia de la hipospadiología, la corrección en dos tiempos fue inicialmente la técnica recomendada; posteriormente el pén-dulo corrió al otro extremo y un solo tiempo fue lo ortodoxo, inclusive para corregir las complicaciones serias. Desde los años 90’s, han venido apareciendo publicaciones4,5,11 en las cuales se recomienda volver a los dos tiempos en aquellos casos complicados, en los cuales no hay tejidos viables o hay importante cicatrización que impida reconstrucciones en un solo tiempo. Los IMO han tenido protago-nismo en estos casos, y consideramos que la variación técnica que presentamos, es útil ya que el área a injertar es muy amplia.

En las series discutidas, las complicaciones con el uso de IMO ya sea en parche o tubuliza-dos van desde 28% hasta 57%, lo que sugiere que la vascularización del injerto no siempre es la adecuada; esto hace necesario tomar todas las medidas como fi jación a los tejidos vecinos, buena vascularización del lecho receptor, cu-brimiento con tejidos como dartos o vaginal del testículo, inmovilización adecuada para evitar aparición de hematomas o seromas que alterarían este proceso.

Agradecimientos al Doctor Mauricio Dia-vanera, Cirujano Plástico de la Clínica Infantil Colsubsidio, por su colaboración en la obtención del injerto oral.

Bibliografía1. Humby, G.: A one-stage operation for hypospadias. Br J

Surg, 29: 84, 1941

2. Bürger, R. A., Müller, S. C., El-Damanhoury, H., Tschaka-loff, A., Hubertus, R. and Hohenfellner, R.: The buccal mucosal graft for urethral reconstruction: a preliminary report. J Urol, 147: 662, 1992.

3. Terry W. Hensle, Michael C. Kearney and Jonathan B. Bingham. Buccal mucosa grafts for hypospadias surgery: long-term. results vol. 168, 1734–1737, october 2002.

4. Bracka, A.: Hypospadias repair: the two-stage alternative. BJU. Int, 76: 31, 1995.

5. Warren Snodgrass and James Elmore. Initial experience with staged buccal graft (Bracka) hypospadias reoperations vol. 172, 1720–1724, october 2004.

6. Michael J. Metro. Buccal mucosal grafts: lessons learned from an 8-year experience. vol. 166, 1459–1461, october 2001.

7. Baskin, L. S. and Duckett, J. W.: Buccal mucosa grafts in hypospadias. surgery. Br J Urol, suppl., 76: 23, 1995.

8. Lauer G. Schimming R. Frankenschmidt. A Intraoral wound closure with tissue-engineered mucosa: new perspectives for urethra reconstruction with buccal mucosa grafts. Plast Reconstr Surg 2001 Jan;107(1):25-33.

9. Jan Fichtner, Dragana Filipas long-term followup of buc-cal mucosa onlay graft for hypospadias repair: analysis of complications. vol. 172, 1970–1972, november 2004.

10. Caldamone AA, Edstrom LE, Koyle MA, et al. Buccal mu-cosal grafts for urethral reconstruction. Urology 1998;51: 15-9.

11. W.T. Snodgrass / Atlas Urol Clin 12 (2004) 105–115. Reop-erative urethroplasty after faile hypospadias repair.

12. Sahin C. Use of buccal mucosal grafts in hypospadia-crip-pled adult patients. Ann Plast Surg 2003 Apr;50(4):382-6.

11

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

EN

SAY

O

Biopsia transrectal de próstata ecodirigidaComparación de la capacidad diagnóstica octantes versus sextantes

Dr. Jaime Díaz Berrocal �

Dr. Juan Guillermo CatañoDr. Carlos Alberto Latorre

Urólogos, Universidad Javeriana

Dr. Carlos Gustavo TrujilloResidente IV Urología, Universidad Javeriana

Unidad de Urología, Hospital Universitario San Ignacio, Facultad de Medicina, Pontifi cia Universidad Javeriana, Hospital Central de la Policía Nacional, Santafé de Bogotá, Colombia

Materiales y Métodos: Entre junio de 2002 y abril de 2003 se realizaron 376 biopsias trans-rectales de próstata ecodirigidas, en el Hospital Universitario de San Ignacio y en el Hospital Central de la Policía. Las indicaciones para rea-lizar la biopsia fueron la elevación del PSA o alteraciones en el tacto rectal. Los pacientes recibieron profi laxis con ciprofl oxacina y me-tronidazol, que se iniciaron un día antes de la biopsia. La ecografía fue realizada por uno de los autores (JDB oJGC) con transductor de 7.5 MHz. Se tomaron 8 muestras rotuladas (1 en la base de cada lado, dos en la parte media (media medial y media lateral) y 1 en el ápex a cada lado). Se envió cada cilindro en frasco separado. Se dio a cada uno de los cilindros la categoría de positivo o negativo para cáncer, y se determinó la capacidad diagnóstica de cada uno de ellos.

Resultados: De las 376 biopsias, 121 fueron positivas para cáncer. 49 comprometieron base derecha, 55 media lateral derecha, 53 media medial derecha y 58 el ápex derecho, 58 la base izquierda, 69 media lateral izquierda, 59 media medial izquierda y 65 el ápex izquierdo.

Conclusión: No hubo diferencia estadís-ticamente signifi cativa entre realizar 6 u 8 muestras durante la biopsia de próstata

Las cifras que existen sobre cáncer de prós-tata en el mundo son alarmantes. De acuerdo con el programa de Globocan, se calcula que para el año 2000, se diagnosticaron 542.990 nuevos casos. En nuestro país se calcula que se diagnosticaron aproximadamente 3172 pacientes (probablemente un número subes-timado).1

Estudios publicados por el Dr. Catalona, mostraron que incluso en pacientes con niveles de antígeno prostático específi co (PSA por sus siglas en inglés) de 2.5ng/ml se debería consi-derar la realización de la biopsia, teniendo en cuenta que en el MD Anderson Cancer Center se detectó un 24% de pacientes con cáncer y PSA entre 2.5 y 4 ng/ml, de los cuales el 33% tuvieron puntaje de Gleason igual o mayor a 7.2 De igual forma resaltó la necesidad de realizar examen digital rectal (EDR) a todos lo pacientes, ya que la normalidad en uno de los dos exámenes (PSA o EDR), no excluye malig-

Resumen

Objetivo: Determinar la capacidad diagnóstica de la biopsia transrectal de próstata ecodirigida por octantes versus por sextantes.

12

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

nidad. En series de Estados Unidos y Europa, se diagnosticaron tumores de próstata hasta en el 30% de pacientes con tacto rectal anormal y PSA menor de 4ng/ml y hasta el 12% con PSA menor de 2.5ng/ml.2

La biopsia transrectal de próstata ecodirigi-da es el método de elección para el diagnóstico de cáncer prostático. Se calcula que hasta en el 25% de los pacientes, no hay alteraciones ecográfi cas a pesar de padecer la enfermedad, por lo cual el muestreo no se puede limitar a aquellas zonas hipo o hiperecoicas.3

Desde 1989 se venía realizando de manera rutinaria la biopsia por sextantes, técnica des-crita por el doctor Hodge.4 Esta consiste en la toma de seis cilindros en la línea parasagital ubicada en la mitad de la región comprendida entre el borde lateral y la línea media prostáti-ca, tomando muestras de la base, parte media y ápex a ambos lados.

Un artículo publicado por la doctora Mar-tha Terris del Departamento de Urología de la Universidad de Stanford en California, apoya la teoría de tomar como mínimo seis muestras. Se estudiaron 816 pacientes , y se demostró que si se hubieran tomado menos de 6, se hubieran dejado de diagnosticar el 14% de los pacientes con cáncer.5

El doctor Karakiewicz, de la Universidad de Montreal, Canadá, realizó un estudio en 156 pacientes y demostró que la capacidad diagnóstica de la biopsia por cuadrantes está entre el 3.8 y 19.2%, siendo esta mucho menor que si se realiza por sextantes.6

Se han realizado varios estudios que in-tentan determinar cual es el número de cilin-dros a tomar, de manera que se logre hacer el diagnóstico, sin aumentar la morbilidad del procedimiento.

El doctor Norberg, en el Hospital Universi-tario de Uppsala, en Suiza, realizó un estudio en 512 pacientes a quienes tomó entre 8 y 10 mues-tras, y concluyó que si se tomaran solo seis cilin-dros, se dejarían de diagnosticar hasta un 15% de tumores que no se escaparían al diagnóstico, si se aumentara el número de muestras.7

Uno de los estudios más importantes al res-pecto fue publicado por el doctor Joseph Presti en enero de 2000, en el cual se demostró con 483 pacientes, que la biopsia por sextantes deja de diagnosticar hasta un 20% de los tumores, y que la sensibilidad de la biopsia por octantes tiene una sensibilidad del 96%.8

Bauer y colaboradores realizó un estudio en 201 especímenes de prostatectomía radical, a los cuales les tomó 18 muestras de biopsia; demostró que todos los protocolos que utili-cen muestras laterales basados en un modelo anatómico de diez biopsias, son superiores a la toma de seis muestras. Además mostró que las biopsias laterales de la parte media y de la base son las más frecuentemente comprome-tidas por tumor.9

Chen y colaboradores luego de reconstruir 180 especímenes de prostectomía radical y rea-lizar las biopsia, concluye que el número ideal de muestras es 11.10

Teniendo en cuenta todo esto, se diseñó este estudio, con el fi n de comparar la capa-cidad diagnóstica de las biopsias de próstata realizadas con seis u ocho muestras.

Materiales y Métodos

Se diseñó un estudio prospectivo de métodos diagnósticos. Desde junio de 2002 hasta abril de 2003, se realizaron 376 biopsias transrectales de próstata a pacientes remiti-dos a los servicios de urología del Hospital Universitario de San Ignacio, Hospital central de la Policía Nacional y Urocol (Urólogos de Colombia S.A.).

Todos los pacientes recibieron profi laxis antibiótica con ciprofl oxacina y metronida-zol desde un día antes del procedimiento, y se aplicaron dos enemas rectales previos al procedimiento.

Se incluyeron en el estudio todos los pa-cientes con indicación de biopsia (elevación del PSA o alteración en el EDR), sin importar si tenían o no biopsia previa.

La ecografía fue realizada por uno de los autores (JDB o JGC) con transductor de

13

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

7.5Mhz, y se tomaron 8 muestras así: u na de la base, 2 de la parte media (media lateral y media medial) y una del ápex a cada lado. Se envió cada cilindro en frascos individuales rotulados con el sitio de la toma.

La lectura de la biopsia fue realizada por los patólogos de cada una de las instituciones, quienes reportaron de manera individual los hallazgos de cada uno de los cilindros.

El tamaño de la muestra fue calculado asu-miendo un error alfa del 5%, con un poder del 80% y una diferencia permitida del 5%, con tasa de asignación de 1. Es un estudio de una sola cola, ya que la capacidad de diagnóstico de seis biopsias puede ser igual, pero no mayor que la de ocho. El cálculo fue realizado por la Unidad de Epidemiología Clínica de la Facul-tad de Medicina de la Pontifi cia Universidad Javeriana, obteniendo en total necesario mí-nimo de pacientes de 149 (cada paciente sirve para las dos pruebas).

Los datos fueron recolectados en hoja de cálculo Excel. Se le dio a cada uno de los ci-lindros de la biopsia la categoría de positivo o negativo para cáncer de próstata, y se deter-minó la capacidad diagnóstica de cada una de las pruebas con tablas de 2x2, estableciendo si hay diferencia estadísticamente signifi cativa, mediante el test de Chi cuadrado.

Resultados

De las 376 biopsias realizadas, 121 fue-ron positivas, para una incidencia del 32%. (Tabla 1).

Si se excluyeran las biopsias de las regiones media medial , dejando las biopsias por sextan-tes, se dejarían de diagnosticar 4 pacientes, lo cual no es estadísticamente signifi cativo.

Si se excluyeran las biopsias de cualquier otro sitio, se dejarían de diagnosticar un mayor número de pacientes, con diferencia estadísti-camente signifi cativa. (Tabla 4)

Total 376 100%

Positivas 121 32.18%

Negativas 255 67.82%

Tabla No. 1

Biopsias de próstata

En la tabla 2 se muestra el número de ci-lindros positivos.

De las biopsias positivas, 49 comprometie-ron la base derecha (BD), 55 la media lateral derecha (MLD), 53 la media medial derecha

(MMD), 58 el ápex derecho (AD), 58 la base izquierda (BI), 69 la media lateral izquierda, 59 la media medial izquierda (MMI) y 65 el ápex izquierdo (AI). ( Tabla 3.)

Tabla No. 2

Número de cilindros comprometidos

1 27 22%

2 20 16.50%

3 18 14.80%

4 24 19.80%

5 11 9%

6 6 4.90%

7 4 3.30%

8 21 17.40%

Tabla No. 3

Cilindros comprometidos

BD 49 41%

MLD 55 45.50%

MMD 53 43.80%

AD 58 47.90%

BI 58 48%

MLI 69 57%

MMI 59 48.80%

AI 65 53.30%

Tabla No. 4

Modelos por sextantes

Sin bases 113 p=0.017

Sin medio lateral 115 p=0-033

Sin medio medial 117 p=0.121

Sin apex 111 p=0.004

Discusion

En los últimos años , son el desarrollo del PSA, ha aumentado la detección de cáncer de próstata. El método de elección para el diag-

14

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

nóstico es la biopsia transrectal de próstata ecodirigida. Se han diseñado varios modelos para la realización de ésta con el fi n de aumen-tar su capacidad diagnóstica, sin aumentar la morbilidad del procedimiento.

Bauer y sus colaboradores en 1999,9 realiza-ron un estudio donde se tomaban entre 10 y 12 muestras, y demostró que bastaba con tomar 6 muestras un poco más laterales de lo descrito por Hodge, para aumentar la sensibilidad en un 23%. Stamey y colaboradores,11 en el 2000 ya habían hecho la misma sugerencia.

Presti en el 2000,8 demostró que el modelo por sextantes con muestras más laterales, mejo-raba la sensibilidad de 80 a 89%. Todo lo ante-rior puede estar en relación con la localización anatómica de los tumores de próstata, que en cerca del 70% es en la zona periférica.

Se ha sugerido también aumentar el núme-ro de muestras. Norberg en 1997,7 mostró que la biopsia por sextantes deja de diagnosticar el 15% de los tumores si se compara con un modelo de 10 muestras, las cuales incluyen dos laterales de la parte media y dos de las zonas sospechosas de tumor.

Chen en 1999, basado en un modelo de computador, propone la realización de 11 muestras, añadiendo algunas de la zona tran-sicional.

En la actualidad la mayoría de los urólogos prefi eren la biopsia por octantes, tomando las muestras como ya indicamos.

En nuestro país no se ha realizado ningún estudio que compare la capacidad diagnóstica de 8 vs 6 cilindros.

Nuestro estudio demuestra una incidencia de cáncer del 32%. Si se tuvieran en cuenta solo los cilindros del modelo tradicional, se dejarían de diagnosticar 6 pacientes (4.96%, p=0.033),

pero si se realiza con muestras más laterales, solo se perderían 4 (3.31%, p=0.121), diferencia que no es estadísticamente signifi cativa.

Conclusión

El presente estudio demuestra que no existe diferencia estadísticamente signifi cativa entre la capacidad diagnóstica de seis u ocho muestras en la biopsia transrectal de próstata ecodirigida.

Bibliografia1. Ferlay J , Bray F, Pisan P et al: GLOBOCAN 2000, Cancer

Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, version 1.0.IARC Cancer Base No. 5. Lyo ,IARC Press, 2001

2. AUA Handouts, Anaheim, Los Angeles, 2001

3. Norberg M , Haggman M, Anderson T et al: Evaluation of Localized Prostate cancer: a comparative Study of trans-rectal ultrasonography versus histopathology. Eur radiol 3:166-173.1993.

4. Hodge K, McNeal J, Terris M, Stamey T : Random Syste-matic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate. J Urol 142:71-75,1989.

5. Terris M, Mn Neal J, Stamey T : Detection of clinically sig-nifi cant prostate cancer by transrectal ultrasound-guided systematic biopsies.

6. Karakiewicz P, Aprikian A, Meshref A et al : A Computer-assisted comparative analysis of four-sector and six-sector biopsies of the prostate. Urology 48: 747-750,1996.

7. Norberg M, Egevad L, Holmberg L, et al: The sextant pro-tocol for ultrasound-guided core biopsies of the prostate underestimates de presence of cancer. Urology 50: 562-566,1997.

8. Presti J, Chang J, Bhargava V , et al: The optimal systema-tic prostate biopsy scheme should include 8 rather than 6 biopsies: results of a prospective clinical trial. J Urol 163: 163-167,2000.

9. Bauer J, Zeng J, Weir J, et al: Three-dimensional compu-ter-simulated prostate models:lateral prostate biopsies increase the detection rate of prostate cancer. Urology 53, 961-7 ,1999.

10. Chen M, Troncos P, Tang K, et al: Comparison of Prostate biopsy schemes by computer simulation. Urology 53: 951-960,1999.

11. Stamey TA: Making the most out of six systematic sextant biopsies. Urology 45:2, 1995

15

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

EN

SAY

O

La “Curva de Aprendizaje”

Qué es y cómo se mideAlfonso Latiff. MD, F.A.C.S

Expresidente Sociedad Colombiana de Urologia

Muchas autoridades se refi eren ahora a la curva de aprendizaje; sin embargo, no existe una estandarización sobre lo que el término signifi ca. Igualmente tanto los maestros como los aprendices deploran la falta de experiencia practica y directa en programas cortos, sin una guía clara sobre la forma de mejorar destrezas para los nuevos cirujanos.

Que es la curva de aprendizaje

El concepto de “curva de aprendizaje” fue introducido originalmente en la fabricación de aviones en 1936, por TP Wright, quien descri-bió una teoría básica para evaluar la produc-ción repetitiva en ensamblajes de aeronaves. Desde entonces, el concepto ha sido utilizado en muchos campos además de la medicina.

El término empezó a usarse en medicina en la década de los ochenta; principalmente después del advenimiento de la cirugía mí-nimamente invasiva y quedó dolorosamente grabado en el corazón del público británico, después de la investigación de las muertes de bebes sometidos a cirugías para enfermedades cardiacas congénitas en Bristol.

Para la “curva de aprendizaje“ descrita por Wright, la hipótesis era que las horas-hombre necesarias para completar una unidad de pro-ducción, decrecerían en un porcentaje cons-tante cada vez que la producción se doblara. En la industria, la “curva de aprendizaje” se aplica al tiempo y al costo de la producción. ¿Podemos describir la “curva de aprendizaje” de un cirujano en los mismos términos?

Una forma simplista, pero reproducible, de defi nir una “curva de aprendizaje” es: el tiempo y el número de procedimientos que un cirujano corriente necesita para ser capaz de realizar un procedimiento en forma indepen-diente, con un resultado razonable. Esto pre-supone la capacidad de identifi car un cirujano “término medio”.

Factores que afectan la “curva de aprendizaje”

La curva puede depender de la destreza manual de un cirujano y del conocimiento que tenga de la anatomía quirúrgica. El adiestra-miento en “modelos virtuales“ inanimados y en tejidos animales, ha demostrado que facilita el proceso de aprendizaje. La existencia de es-quemas estructurados de entrenamiento y de enseñanza son además factores importantes.

La pendiente de la “curva de aprendizaje” depende de la naturaleza del procedimiento. Se ha postulado que la curva de aprendizaje para procedimientos mínimamente invasivos, es más larga que para procedimientos de ci-rugía abierta. Sin embargo se demostró que cuando a cirujanos inexpertos se les propor-cionó igual entrenamiento en cirugía laparos-cópica y abierta, la destreza general adquirida era similar para ambos métodos. En algunos estudios, estudiantes de medicina sin ningún entrenamiento quirúrgico previo, se les dió en-trenamiento intensivo en técnicas quirúrgicas abiertas y laparoscópicas por 12 semanas. Al fi nal sus destrezas en cirugía abierta y laparos-cópica fueron evaluadas independientemente.

16

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

Los puntajes de habilidad en diversos aspectos de cirugía abierta y laparoscópica y el tiempo necesario para realizar los procedimientos fueron comparados. Aún cuando las destrezas generales eran similares, un detenido análisis de los diferentes componentes de la cirugía demostraron que las destrezas laparoscópicas eran defi cientes en cuanto a disección fi na, identifi cación de los planos correctos y per-cepción en dos dimensiones en comparación con cirugía abierta. Requería más tiempo.

Las “curvas de aprendizaje” dependen de los procedimientos realizados en un pe-ríodo específi co de tiempo. Muchos estudios sugieren que las tasas de complicaciones son inversamente proporcionales al volumen del trabajo quirúrgico. La curva de aprendizaje está infl uenciada también por la experiencia del equipo quirúrgico de soporte. Este entre-namiento debe involucrar a todo el equipo quirúrgico.

Factores del paciente tales como una anatomía compleja, pueden afectar la curva de aprendizaje. A medida que el cirujano ad-quiere mayor experiencia hay una tendencia a abordar cursos más difíciles lo cual puede afectar los resultados en una forma adversa.

Medición de la “curva de aprendizaje”

En una revisión de curvas de aprendizaje en tecnologías de la salud, Ramsay, describió dos tipos de variables para evaluar el apren-dizaje:

1. Medición de los resultados obtenidos en el paciente.

2. Medición del proceso clínico o efi ciencia de la tarea.

Medidas corrientes del resultado son: la incidencia de complicaciones y la sobrevida. El análisis estadístico de estas mediciones es más complicado. Así pues, otros estudios uti-lizan mediciones tales como tiempo quirúrgico o periodo de hospitalización.

Diversos métodos estadísticos han sido reportados en la evaluación de la curva de aprendizaje.

¿Cómo podemos mejorar el aprendi-zaje?

Reportes recientes destacan los problemas del adiestramiento moderno de los cirujanos, tales como reducción en horas de trabajo, fa-cilidades inadecuadas para el adiestramiento, médicos relativamente inexpertos que ingre-san al adiestramiento quirúrgico y falta de recursos.

En un estudio conducido por Cuschieri y colaboradores, la mayoría de los maestros que tomaron parte en el estudio fueron de opinión que alguna forma de destreza y de personali-dad debería ser incluída en la selección de los médicos en entrenamiento.

En conclusión, una cierta actitud quirúrgi-ca, una destreza manual y un adiestramiento estructurado, son factores importantes en la reducción de la curva de aprendizaje. Faci-lidades para el adiestramiento y práctica de técnicas quirúrgicas tienen un gran impacto en la curva de aprendizaje. El adiestramiento en “modelos virtuales” inanimados, simuladores y tejidos animales, son vitales para mejorar los resultados.

Recientemente el grupo del servicio de Urología del hospital CHU Henri Mondor en Francia, ha realizado una investigación para evaluar la experiencia laparoscópica por medio de tareas en módelos tipo “caja de en-trenamiento“.

Cuarenta y cuatro Urólogos fueron dividi-dos en cuatro categorias:

1. Sin experiencia2. Experiencia mínima3. Laparoscopistas básicos4. Avanzados

Todas las pruebas fueron supervisadas y el tiempo fue registrado. Se hicieron his-togramas que mostraban el tiempo medio de desempeño. No se encontró diferencia en el desempeño entre el grupo sin expe-riencia y el de experiencia mínima, por lo cual fueron unidos y considerados como principiantes.

17

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

Los niveles de criterio de desempeño qui-rúrgico obtenidos fueron altamente discrimi-nativos, con una sensibilidad de 71 a 85% y una especifi cidad de 74.2% a 88%.

Los investigadores afi rman que pudieron diferenciar los diversos niveles de destreza quirúrgica y que estudios similares podrían dar las bases de criterio, para evaluar niveles de desempeño en programas de adiestramien-to, antes de otorgar privilegios. Esta fue la con-clusión del servicio del Dr Claude C. Abbou, uno de los lideres de la laparoscopia urológica en Francia.

Sin embargo otro reconocido laparosco-pista a nivel mundial, Bertrand Guilloneau, considera que estas pruebas solo miden la ha-bilidad para evaluar con la misma cuestionable confi abilidad del IQ test. Considera que ese tipo de “normalización” es peligroso.

Los interrogantes que despierta este trabajo son legítimos:

¿Cómo debemos entrenarnos?¿Cómo debemos evaluar?¿Cómo debemos enseñar?

Por siglos las universidades europeas han construído un sistema que ha sido duplicado en otros continentes. La base de la calidad de la instrucción es el maestro, la base de la legitimidad de un estudiante es la enseñanza directa y constante de su profesor.

El sistema es la base de los programas de residencia y la razón del éxito de los progra-

mas de “fellowship“, es la oportunidad de dedicar el tiempo necesario para aprender de su maestro.

El problema es que un gran número de jó-venes médicos quieren aprender, rápidamente, una técnica que toma tiempo dominar.

Se busca solucionar el problema con la “ayuda robótica” o con cursos manuales. El futuro nos mostrará la forma de acortar la “cur-va de aprendizaje”. No hay forma rápida para aprender técnicas diferentes que requieren tiempo, paciencia, experiencia, persistencia. En medicina hay una relación entre estudiante y maestro y cada uno de los dos debe asumir su responsabilidad por la calidad: el estudiante aprendiendo y el maestro enseñando.

Ser un cirujano es no solo destreza quirúr-gica. Incluye otros aspectos: conocimiento mé-dico, experiencia, compasión, humanismo.

Bibliografía1. Traxer O, Gettman MT. Napper Ca. The impact of intense

laparoscopic skills training on the operative performance of urology residents. J. Urol. 2001; 166: 1658 61

2. Cuschieri A, Francis N, Crosby J, Hanna GB. What do mas-ter surgeons think of surgical competence and revalidation? Am. J. Surg. 2001; 182: 110 – 116

3. Katz. R, Hoznek. A, Salomon L, Antiphon P, de la Taille A, Abbou. CC. Skill assesment of urological laparoscopic surgeons: Can criterion levels of surgical performance be determined using the pelvic box trainer? Eur. Urol. Online 5 January, 2005.

4. Guilloneau, B. Should we consider testing for skill in sur-gery? Eur. Urol. Online 5 January, 2005.

19

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

AR

TÍC

UL

O D

E R

EV

ISIÓ

N

Cáncer de PróstataParte I

¿Por qué se produce el cáncer de próstata?Aproximación a un modelo genético y molecular

Dr. Juan Fernando Uribe Arcila Urólogo - Hospital Pablo Tobón - Medellín

Miembro de Número Sociedad Colombiana de Urología

El cáncer de próstata es foco de una intensa atención en investigación, luego de incremen-tar su incidencia hasta convertirse en el segun-do tipo de cáncer en afectar a los varones, su-perado sólo por los tumores de piel. A pesar de esto, las preguntas anteriores que involucran la génesis misma del cáncer prostático todavía no tienen una respuesta clara.1,2,3

La próstata es un órgano universal en los mamíferos. Es dependiente de testosterona y sensi-ble a otros andrógenos, así como lo son también las vesículas seminales y las glándu-las bulbo- uretrales de Cowper y uretrales de Littre, en las que respectivamente raras veces (vesículas seminales) y nunca un tumor ha sido reportado (glándulas)..1,2,3

El balance de la vida oscila entre la mitosis (división celular) y la apoptosis (muerte celular programada). (Ver fi gura 1). La apoptosis es un proceso ordenado y natural, activo, dife-rente de la necrosis en que la muerte celular es un proceso pasivo. (Ver fi gura 3). El cáncer es el precio que pagan las células por buscar la inmortalidad, puesto que cáncer no es otra cosa que la división incesante de sus células. El cáncer no es capaz de proteger su genoma ade-

cuadamente lo que genera una inestabilidad genética y un tremenda biodiversidad entre los clones celulares (células hijas).3,4,5

¿Por qué algunos individuos hacen cáncer de próstata?¿Por qué otros órganos con receptores similares hacen cáncer raramente? ¿Por qué ciertos animales con próstata no hacen cáncer?

La clave de la vida es el ciclo celular. Un proceso unidireccional que permite la repli-cación de cada célula del genoma humano en dos células hijas para la transmisión del DNA. Este ciclo tiene unos pasos defi nidos: En g0 la célula está en reposo. En g1 la célula se pre-para a duplicarse. En g2 La célula se prepara a dividirse haciendo dos estaciones interme-dias: S de síntesis y M de mitosis. Tiene dos sitios de control en g1S y en g2M en los que si la información transmitida es incorrecta y no es posible hacer las correcciones debidas al DNA, la célula comienza un proceso de apoptosis.4,5

Figura 1: El balance de la vida (La mitosis, Crecimiento vs Apoptosis, muerte)

20

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

¿Qué es cáncer?

Los tumores necesitan activar genes in-ductores que se encuentran en formas pasivas denominadas proto-oncogenes e inactivar (borrar), otros genes que se comportan como supresores del tumor. Cuando se produce esta mutación en los genes controladores se crea una tremenda inestabilidad genética, constituyendo el ambiente propicio para que el tumor cumpla su misión: Un incesante acumular mutaciones que conducen a su vez a una gran variabilidad genómica. (Ver fi gura 16, sobre el proceso se-

El producto final son células de mala calidad, con tendencia a la necrosis (no a la apoptosis). Las células cancerosas tienen pleomorfi smo (variedad en la estructura) y pleotropismo (variedad en la función), con res-pecto a las células originales. Adicionalmente una tendencia a la metilación del DNA, que es un fenómeno adquirido y reversible que no implica daño celular pero que si daña secuen-cias de inducción o de supresión celular como fueron diseñadas originalmente. Este cambio en el DNA es un mecanismo fundamental de daño al genoma.4,5

El cáncer en general, no sólo el prostático, tiene unas marcas distintivas:4,5,6

1. Hace una activación o inactivación muta-cional de genes (es un fenotipo hipermu-table) Acumula miles de mutaciones con gran inestabilidad y variabilidad genética.

Figura 2: El ciclo celular de división del DNA en células hijas

El inductor de los procesos de reparación o de apoptosis es el gen P53, encargado de man- tener el genoma integro y ser el gran maestro de la reparación del DNA. La actividad del ciclo celular se mide por el “Índice Mitótico” que es el # de mitosis por célula contada. (Ver fi gura 2)

Figura 3: Proceso de la apoptosis desde la célula normal hasta fagocitosis

cuencial de activación y supresión del cáncer en la glándula prostática del PIN al Cáncer: Una serie de eventos desafortunados).

Figura 4: Tipos de comunicación entre las células

• Paracrino: Se produce en una célula y actúa en otra célula.

• Autocrino: Se produce en una célula y actúa en la misma célula

• Intracrino: En la misma célula a nivel del núcleo • Endocrino: Desde vasos sanguíneos • Neurocrino: Desde terminales nerviosas• Por citokinas: Desde el sistema inmune

21

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

El “índice mitótico” que mide el número de ciclos celulares se acelera.

2. Proliferación rápida con copias alteradas en las células hijas (No regula su crecimiento). Se crea una tendencia a la inmortalización pero con células de mala calidad.

3. Capacidad de angiogénesis (Creación de nuevos vasos exclusivos del tumor).

4. Capacidad de metástasis.

La células normales y anormales necesitan comunicarse entre si. De hecho las células pros-táticas mantienen una delicada comunicación paracrina (la que se produce en una célula y actúa en otra) que es la predominante en la próstata. La comunicación autocrina (la que se produce en una célula y actúa en la misma célula) es más limitada en la glándula normal y la intracrina, que no se reconoce hoy como una vía para el cáncer en este órgano. Adicio-nalmente la próstata se ve infl uenciada por los efectos endocrinos (hormonas que viajan por el torrente sanguíneo), el efecto neurocrino (substancias que viajan por las terminales nerviosas) y el efecto por citoquinas (substan-cias derivadas del sistema inmune). (Figura número 4).7

La glándula prostática está compuesta por una unidad epitelial o glandular que contiene:

1. Las células secretorias y las secretorias luminales (las más cercanas a la luz) que corresponden al 90%. (Figuras 5 y 6).

2. Las células basales que dan origen a las an-teriores, corresponden a un 10% y son andró-geno independientes, puesto que no tienen receptores hormonales. (Figuras 5 y 6).

3. Células Madres (Stem Cells): Hacen par-te del compartimiento basal y tienen una función de reserva en la próstata adulta. (Figuras 5 y 6).

4. Células neuroendocrinas: Hacen parte del sistema APUD. Son menos del 1%. Permiten a la próstata la producción de substancias como serotonina, TSH, Calcitonina y Soma-tostanina. (Figuras 5 y 6)3,4,5,6.

Las separa una membrana basal, una capa de tejido conectivo y una capa de glicosa-mi-noglicanos, polisacáridos y glicolípidos que conforman la denominada matriz extracelular. Dicha matriz tiene una función conectora y de comunicación que es fundamental.

La segunda unidad es la estromal que contiene los siguientes elementos:

1. El músculo liso, colágeno y los fi broblastos que conforman el estroma.

2. Los terminales nerviosos.

3. Los vasos sanguíneos.

4. Las células del sistema inmune.

Por cada cinco unidades epiteliales existe una unidad estromal. (Figuras 5 y 6) Esta parti-cular conformación parece tener un objetivo: El estroma debe comprimir el epitelio glandular en el momento de la eyaculación para secretar su contenido a la luz de la glándula.3,4,5,6,7,8.9

Figura 5: La próstata normal: Componentes de la unidad epitelial (Células secretorias, basales, madres y neuroen-docrinas) y unidad estromal (Músculo liso, fi broblastos, vasos, nervios y células inmunes).

Este complicado teatro bioquímico en que se convierte una glándula prostática tiene como único objetivo garantizar la producción de substancias, en las que se fundamenta la reproducción humana. Y es de este complejo

22

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

La próstata es un órgano andrógeno depen-diente y aunque este concepto, por repetido, parece un lugar común, es fundamental para entender los mecanismos que explican el cán-cer prostático. Las acciones de la próstata están mediadas por la interacción entre el receptor androgénico (AR) y los andrógenos que viajan por el torrente sanguíneo. El receptor androgé-nico (AR) es miembro de una superfamilia de factores de transcripción nuclear (es decir que copian DNA a través de un RNA mensajero), ligadura-dependiente (es decir que se activan por una sustancia específi ca, en este caso los andrógenos), que median en la acción de hor-monas esteroideas (como los andrógenos) y tiroideas. (Ver fi gura 7)4,5,6,7,8,9

El receptor androgénico está situado en el cromosoma X, en el núcleo de células estroma-

El receptor androgénico (AR) es una puerta inteligente que puede darle prioridad distinta a las substancias que interactúan con él. De tal forma que es puerta de primera clase para la testosterona; es puerta de segunda clase para la Androstenodiona, DHEA y DHEA S y es puerta de tercera clase para los estrógenos y progesterona. De esta manera se está garanti-zado que siempre la testosterona y sobretodo la DHT tengan la prioridad. (Ver fi gura 11)

Las hormonas son mediadores de la in-fl uencia estromal sobre el epitelio glandular. La que tiene mayor importancia es la testos-terona que difunde por la membrana y actúa sin canales específi cos sobre el receptor an-drogénico a través de su metabolito activo la dihidrotestosterona (DHT). Esta conversión de testosterona en DHT necesita de 5 alfa reduc-tasa, isoenzima 2 que se produce en el estroma prostático y en menor cantidad en las células basales del epitelio. Ella actúa en forma auto-crina en el estroma y en forma paracrina en el epitelio glandular. (Ver fi guras 8 y 17)7,8,9,10,11

Un segundo grupo de substancias me-diadoras son los estrógenos, cuyo receptor estrogénico alfa esta solo en el estroma y cuyo

Figura 6: La próstata normal: Esquema de la distribución y relaciones entre el epitelio y el estroma. Modelo Para-crino dependiente del estroma (AR: Receptor androgé-nico, PSA: Antígeno específi co prostático, GF: Factores de crecimiento).

e intrincado proceso de muchos pasos del que se vale el cáncer para hacer su aparición. La próstata es una máquina de supervivencia. Secreta glicoproteinas tan valoradas por la naturaleza como el PSA, que ameritan montar un escenario tan complicado para garantizar su producción y mantener un delicado siner-gismo entre sus componentes para cumplir con su función primaria como glándula.

les y epiteliales, en la posición q 11-12. Consta de tres sectores diferentes: Un sector para acti-vación de respuestas gen-específi cas que tiene el dominio de la actividad transcripcional des-de el núcleo, un sector de unión específi ca del DNA y un sector de unión hormono específi ca a los andrógenos. (Ver fi gura 7) [7,8,9,10,11]

Figura 7: El receptor androgénico en el cromosoma X con sus tres dominios de unión.

23

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

El tercer grupo de mediadores son los factores de crecimiento (FC), que si necesitan de receptores específi cos. El efecto mitogénico de los andrógenos en el crecimiento prostático está mediado por la acción de factores de cre-cimiento (FC), que son péptidos solubles que actúan en forma autocrina (epitelial) que es la vía secundaria en el tejido normal prostático, pero la principal en el cáncer, o paracrina (estromal que es la vía principal en el tejido normal), iniciando una compleja cascada de eventos que incluyen cambios conformaciona-les, de fosforilación, disociación de proteínas, dimerización o alteración de la trascripción a genes específi cos. (Ver fi guras 9 y 10)2,3,4,5,6,7,13

El ciclo celular (Figura 2) que es la base de la vida por la transmisión de la información genética (DNA), se realiza de una manera es-pecial en las células prostáticas. La mitosis es dependiente de elementos agonistas como los andrógenos (en especial DHT) y de los factores

Deben entenderse los factores de creci-miento (FC), como un lenguaje de comuni-cación en el microambiente celular que en el organismo median, en condiciones normales, las respuestas a la infección o al trauma. En la próstata, específi camente en el estroma, el complejo receptor androgénico-Dihidrotes-tosterona (AR-DHT) activa la secreción de los factores de crecimiento (FC), que cruzan la membrana basal hacia el compartimiento epitelial, (el cual contiene células basales y secretorias luminales). Aquí, los factores de crecimiento (FC) se unen a receptores de membrana plasmática especifi cas e inician la señal para la proliferación (mitosis) y supervi-vencia (tiempo para la apoptosis) de las células epiteliales secretorias. (Figuras 10)

receptor estrogénico beta, está en las células se-cretorias luminales del epitelio. Los estrógenos cobran importancia con la edad, puesto que los estrógenos pueden ser aromatizados a an-drógenos en una reacción irreversible. Esta es parte de la génesis de la Hiperplasia Prostática Benigna (HPB), pero también del adenocarci-noma de próstata. (Ver fi gura 9)10,11,13

Figura 8: Conversión de testosterona en DHT y su acción en la célula (T: Testosterona, SHBG: Globulina transpor-tadora, DHT: Dihidrotestosterona).

Figura 9: Mediadores de la infl uencia estromal sobre el epitelio glandular (T: Testosterona, ER-a: Receptor es-trogénico alfa, ER-b: Receptor estrogénico b. GF: Factor de crecimiento. AR: Receptor androgénico. 5a-R: 5 alfa reductasa.(Modifi cado de “Primer on molecular control of prostatic growth del International Prostate Health council)

de crecimiento (FC) excepto específi camente el “Factor transformante de crecimiento tipo B” TFF-B, que es antagonista del crecimiento en condiciones normales. (Ver fi gura 10)

24

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

Una vez se inicia la señal, los factores de crecimiento (FC) actúan como efectores po-sitivos o negativos de los procesos celulares (proliferación, diferenciación y muerte celular del tejido normal y canceroso). La transmisión de señal desde los receptores de membrana específi cos crea la síntesis de una cascada de proteínas y la activación o represión de un numero de genes blanco. El cáncer, que es un maestro para usar el ambiente otrora normal, utilizará luego esas proteínas y esos genes a su favor.3,4,5,6

Existen cuatro familias de factores básicos de crecimiento (FC) que se consideran acti-vadores y que tienen en común un dominio para la unión, dependiente de un tipo de ki-nasa específi ca denominada la Tirosin Kinasa (TK) y un factor de crecimiento cuya kinasa específi ca de unión es la serina treonina kinasa. (Ver fi gura 10):

1. Factor de crecimiento epidérmico (EGF): Induce la proliferación de todos los tipos celulares normales. Es el principal factor de crecimiento en la HPB y en tejido normal. En el Cáncer de Próstata (CAP) incrementa las líneas andrógeno sensibles, sugiriendo una vía autocrina para las células del tumor que son epiteliales. Originalmente es auto-crino, solo de las células del estroma, que

Figura 10: El Balance de la vida (Mitosis vs apoptosis) en la próstata. Factores de crecimiento agonistas y an-tagonistas. TK: Receptor Tirosin Kinasa. STK: Receptor serina treonina kinasa.

Figura 11: La próstata como puerta tipo A, B, C. Produc-ción de factores de crecimiento mediado por andrógenos y otras substancias.

desaparecen cuando existe cáncer. En esta familia se incluye el “Factor de crecimiento transformante alfa” TGF alfa, no relacionado con TGF-Beta.4,5,6,7,8,9

2. Factor de crecimiento relacionado con la insulina (IGF): Es un sistema de dos proteínas: Tipo I y II. Aumenta la prolife-ración celular. Se secreta estromal y actúa epitelial, como es la regla con los FC. Es antiapoptótico y mitogénico. A mayor nivel más posibilidad de cáncer. En el futuro será un marcador muy importante de enferme-dad.4,5,6,7,8,9

3. Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF): Se secreta en muchos tejidos del sistema urinario. Es un fuerte factor mitogénico y proliferativo. Tiene re-lación directa con la infl amación y es muy importante en la génesis de HPB.4,5,6,7,8,9

4. Factor de crecimiento relacionado con los fi broblastos (FGF): Es una familia de pép-tidos relacionados con la angiogénesis, la diferenciación y la motilidad presentes en la próstata normal. Incluye otros como el FC endotelial y el osteoblástico. Activa el gen andrógeno dependiente aun sin andrógenos convirtiéndose en una vía de insensibilidad a los mismos. Se eleva mucho también en HPB. En esta familia de FC se incluye el KGF (FGF-7) que es producido en el estroma de la glándula prostática y que es el mayor can-didato a ser el eje mediador entre el estroma prostático y el epitelio glandular.4,5,6,7,8,9

5. Factor de crecimiento transformante tipo beta (TGF-B): Los factores de crecimiento (FC) pueden ser inhibidores del crecimien-to. Su dominio de unión en la serina-Treoni-

25

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

na kinasa a diferencia de los anteriores que lo tienen en la Tirosin Kinasa. El TGF-B es en realidad una superfamilia con 5 iso-formas que incluyen: Activina, Inhibina, proteínas morfogénicas óseas (TGF B1 y TGF B3) y Factor inhibidor del Müller, que fue fundamental en el período embrionario para inhibir el crecimiento de órganos Mü-llerianos. La TGF-B activa el crecimiento estromal e inhibe o frena el crecimiento epitelial en el tejido normal. En cáncer de próstata funciona al revés, las células pier-den la habilidad de ser inhibidas por esta familia de substancias. En el CAP, el TGF-B se encarga de promover la angiogénesis y limitar la respuesta inmune contra el tumor. Por sus ventajas para el tumor es sobrexpre-sado.4,5,6,7,8,9

a la inmortalidad. El tumor usará la DHT disponible que sin embargo ya no es indis-pensable. Para el paso de testosterona a DHT en el tumor intervendrá la 5 alfa reductasa -Isoenzima -1 (más abundante en la piel); la 5 alfa reductasa isoenzima - 2 del estroma que permanece sano en la glándula y cada vez será capaz de retroalimentarse en forma autocrina con factores de crecimiento sinte-tizados, para favorecer al tumor y de otras substancias como andrógenos suprarrenales, estrógenos y progesterona, que antes eran de menos preferidos que la DHT.4,5,6, 7,8

Cuando ocurre la transformación a cáncer, los mecanismos paracrinos de acción en el receptor androgénico AR, son reemplazados por un mecanismo autocrino emergente, las células cancerosas son cada vez menos depen-dientes de los factores celulares estromales. La próstata con adenocarcinoma o próstata autocrina es una fabrica siniestra. Las señales aberrantes crean mutaciones de los factores de crecimiento, llevando a perdida de la función, apagando las señales que inhibirían el cáncer o activando permanentemente las señales que lo favorecen. Tales cambios están directamente relacionados con el estado de malignidad y la agresividad fenotípica. Son dos caras: Mutación de la arquitectura y de la función. (Ver fi gura 12)

Figura 12: La próstata con adenocarcinoma, con pérdi-da de la membrana basal y el estroma. (AR: Receptor androgénico. PSA: Antígeno prostático especifi co. GF: Factores de crecimiento). Modelo autocrino. Producción de PSA hacia los vasos.

En condiciones normales la función vital del epitelio glandular prostático es secretar PSA (fundamental para la reproducción de la especie) y otras substancias secundarias, pero cuando existe la transformación malig-na, existirá una vía aberrante de producción de los mismos FC, de predominio autocrino y siempre a favor del crecimiento del tumor, con tal número de divisiones que tenderá

Figura 13: Hipótesis de Knudson: Es necesario sólo un evento (hit) en las malignidades hereditarias. En las ma-lignidades espontáneas son necesarios dos eventos (hits). (Tomado de Campbells Urology, 8ª ed. 2002)

26

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

Tipos de adenocarcinoma prostatico

Hereditario (daño en el material genético)• Familiar• Racial

Esporádico (material genético se daña)• Dietas• Ocupaciones• Edad

55 años -. y ha ido aumentando en los últimos años:

• 2.3 % (1975-1985)• 18.0 % (1992-1995)• 9.0 % (Sólo familiar)

Escala de riesgos: • Un familiar: 2 veces más riesgo• Dos familiares: 5 veces más riesgo• Tres familiares: 11 veces más riesgo

En el adenocarcinoma prostático racial, el material genético también trae características que favorecen la aparición de tumores siguien-do la hipótesis de Knudson. La raza negra po-see por ejemplo una mayor concentración de 5 alfa reductasa isoenzima-2, que determina niveles más altos de DHT; tienen un receptor androgénico más ávido por los andrógenos y unos mayores niveles de testosterona y de otros metabolitos androgénicos circulantes, por una mayor concentración de 3-B-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa tipo 2. Finalmente poseen una menor tasa de repetición de las bases Ci-tosina-Alanina-Guanina (CAG) en el receptor androgénico También tienen una modifi cación en el receptor de la vitamina D, que conlleva una menor protección de esta vitamina contra los tumores de próstata y fi nalmente está au-mentado el factor de crecimiento IGF-I que es mitogénico y antiapoptótico. El riesgo de morir de cáncer es de 3.5% para blancos y 4,3% para negros. (Ver cuadro numero 14 para riesgos según la raza)1,2,4,17,18,19,20,21,22,23

Adenocarcinoma prostatico esporádico

En el adenocarcinoma de próstata esporá-dico, el material genético se daña por carci-nógenos durante la exposición del individuo en su vida diaria (dietético, ocupacional y por edad). Su Incidencia es de 80-90%. Participan dos tipos de factores:

Genotóxicos: Que implican daño para el DNA

Epigenéticos: Que implican fallas en la regu-lación con genes normales

Estos factores pueden agruparse a su vez en dietéticos, como el consumo de grasas sa-

Cuadro 14: Comparación entre las diferentes razas por 100.000 habitantes. En afroamericanos se destaca la población Jamaiquina que tiene la incidencia más alta de CAP.

Incidencia Mortalidad Por 100.000 Por 100.000

habitantes habitantes

Toda raza 154.5 26.2

Blanco 150.3 24.1

Hispano Blanco 109.1 17.4

Hispano 104.4 16.8

Afroamericano 224.3 55.0 (Jamaiquinos) 304

Indo Americano 46.4 14.2

Islas pacífi co 82.2 10.9

Africanos 29 ? (Uganda y Zimbabwe)

Adenocarcinoma prostatico hereditario (hpc) y racial

En el carcinoma prostático hereditario (fa-miliar) el material genético viene dañado. La hipótesis de Knudson postula que se necesi-tan 2 eventos (Hits), negativos independientes para inactivar un gen dado. En los CAP here-ditarios, un evento ocurrió desde la formación del genoma y sólo se necesita activar un evento más esporádico o adquirido para que se genere el cáncer. (Ver cuadro número 13). La defi ni-ción estricta de HPC implica tres familiares im-plicados en primer grado de consanguinidad y en tres generaciones sucesivas o dos parientes antes de 55 años.1,2,4,17,18,19,20,21,22,23

La Incidencia General del adenocarcinoma prostático hereditario para todas las edades es de un 14%. Se calcula que equivale a un 43% de los casos tempranos - en menores de

27

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

turadas que aumentan los metabolitos andro-génicos y en general de hormonas sexuales, las dietas ricas en calcio que inhibe el 1-25 D3 (metabolito activo de la vitamina D), las bajas en selenio (fundamental para la síntesis de la Glutatión peroxidasa) o las que implican un alto consumo de Phenylimidazopiridina (PhiP) presente en las carnes, arepas u otros alimentos carbonizados.) Los factores ocupacionales, en especial aquellas que aumentan el cadmio y bajan zinc o selenio. El cadmio es un contami-nante de pigmentos, baterías, plásticos, reac-tores nucleares y combustibles fósiles; en los últimos años ha cobrado un gran interés por los pesticidas que causan cáncer de próstata encabezados por el Bromuro de metilo, que si bien no es el único, es el de uso más extendido y fi nalmente, los factores etarios, puesto que en la teoría del Stress oxidativo y los radicales de oxígeno tóxicos existe una ecuación: (90 años = 90 % de CAP).23

Los estados premalignos (pia y pin)

Antes de la aparición formal de un adeno-carcinoma histológicamente constituido, los mismos factores que dan origen al estado tu-moral de la próstata producen un tipo de daño celular acumulativo y secuencial que conforma un estado premaligno de la próstata. Esos es-tados anticipatorios del adenocarcinoma son la atrofi a proliferativa infl amatoria (PIA) y la neoplasia intraepitelial prostática (PIN). Alcanzar un estado premaligno implica mu-taciones de la líneas germinales, alteración de cromosomas, hipermetilación del DNA, etc. Si esos factores nocivos se perpetúan en el tiempo y se agregan otros nuevos el resultado fi nal será un adenocarcinoma prostático.23, 24

El término “atrofi a proliferativa infl ama-toria” (PIA: Proliferative infl amatory atrophy) aplica a zonas focales de la próstata, con atrofi a celular evidente en la zona epitelial; las células epiteliales proliferativas fallan en diferenciarse en células columnares secretoras especialmen-te en la periferia. La membrana basal y la línea de células basales están integras. La infl ama-ción crónica causa las primeras alteraciones como metilación del DNA, telomerasas que

La “neoplasia intraepitelial prostática (PIN)” es un estado precanceroso del proceso de proliferación celular localizado en los ductos y acinos del epitelio glandular prostático, con cambios citológicos anticipatorios del cáncer, como agrandamiento nuclear y nucleolar; es de predominancia en la zona periférica, igual que en el cáncer, pero que a diferencia de este po-see una membrana basal y una línea de células basales adelgazada pero integra. Está claro que solo se reporta en biopsias el PIN de alto grado (HGPIN), que tiene una correlación entre buena y excelente entre diferentes observadores. Pero hasta un 2% de los focos de PIN pueden mostrar alteración de la capa de células basales y dis-rupción de la membrana basal que son cambios histológicos muy cercanos al cáncer. ¿Implicará eso que se necesita una nueva clasifi cación que incluya además del PIN de alto grado, un PIN de muy alto grado (Very high PIN)? El PIN tiene otras características semejantes al adenocarcino-ma: Multifocalidad, heterocigocidad genética y aneuploidia (es decir alteración del contenido de DNA). El PIN precede al adenocarcinoma en unos cinco años e implica un riesgo para el paciente que lo porta de unas 15 veces de padecer en el futuro un tumor.23

crean secuencias favorables al cáncer etc. Si el paciente tiene una alteración hereditaria (Ej: en el cromosoma 8), según la hipótesis de Knudson, sólo se necesitará de un evento (hit) en el alelo para comenzar el camino al CAP. (Ver fi gura 15)23,24

Figura 15: Los estados premalignos precursores del adenocarcinoma(Tomado del New England Journal of Medicine 349,4, 2003. (Ref: 12)

28

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

El fenotipo del cáncer

El desarrollo del cáncer de próstata desde el punto de vista genético y molecular es un proceso secuencial, acumulativo, no necesaria-mente ordenado que conduce a que factores familiares, raciales, genotóxicos adquiridos y epigenéticos conformen una enfermedad con pasos bien defi nidos: Iniciación, Progresión, Metástasis y hormonoresistencia. (Ver fi gura número 15)3,4,5

Iniciación del Adenocarcinoma:

La iniciación del cáncer de próstata im-plica la aparición de un cáncer histológico, no necesariamente evidente o clínico. Como en cualquier cáncer se activan oncogenes y se borran genes supresores. (Figura 16). Esos eventos involucran siete factores defi nidos que en conjunto cumplen con un patrón semejante al descrito en la fi gura 16:

1. Mutaciones de cromosomas 1 y 82. Polimorfi smo genéticos: 5 alfa reductasa

y vitamina D

1. Mutaciones cromosómicas

• Cromosoma 1: La mutación en la línea germinal en el brazo largo del cromo-soma 1 (HPC1), fue la primera suscep-tibilidad genética que se defi nió para el CAP. Es una mutación genética familiar del cromosoma 1 que está en el 33% del CAP familiar y en un 3% del total; exis-ten otras susceptibilidades descritas como la alteración de la transmisión por el cromosoma X (HPCX), que aumenta el riesgo en hombres con hermanos afec-tados vs hombres con el padre afectado. (Ver fi gura 17)

• Cromosoma 8 E: Pérdida de la heterozi-gosidad del cromosoma 8 donde están los genes que controlan la proliferación celular y la apoptosis. Es el cambio más estudiado en los cánceres de tipo espo-rádico. Se pierde material en el brazo corto del 8p y se gana en el 8q (Brazo largo) que conforman el fenotipo letal. (Ver fi gura 17)3,4,5

Figura 15: El fenotipo secuencial del cáncer de prósta-ta desde el epitelio normal, Iniciación hasta el cáncer prostático histológico. Progresion al cáncer prostático localizado con potencial invasivo. Metastasis hasta el carcinoma prostático. Resistencia hasta el carcinoma hormonoresistente.

Figura 16: Del PIN al adenocarcinoma: Una serie de eventos desafortunados. Modifi cado de Kirby Roger. An Atlas of prostatic diseases. 3a ed. Partenon publishing, 2003.

3. Polimorfi smo AR4. Telomerasa5. Estres oxidativo6. Stem Cells7. Factor de Crecimiento: IGF-I

29

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

2. Polimorfi smo genético

• 5 alfa reductasa: Polimorfi smo genético familiar y racial con presencia de genes que expresan las isoenzimas más poten-tes: La 5a-reductasa Tipo 2 que es más potente para producir DHT, determinan-do niveles más altos de DHT (es mayor en la raza negra) y la 3 ß Hidroxiesteroi-de deshidrogenasa tipo 2, que es más potente para producir testosterona en la vía del colesterol. La DHT se produce en la edad adulta en célula estromal prostá-tica (usando 5 alfa reductasa isoenzima 2), al revés del periodo fetal en donde predomina la célula epitelial prostática. La DHT también puede ser producida externa sobretodo en la piel y menos en el hígado, pero bajo infl uencia de la isoenzima más débil la 5 alfa reductasa tipo 1. (Ver fi gura 18)3,4,5

• El receptor de vitamina D (VDR): La vitamina D es una hormona esteroidea que puede inhibir la proliferación e in-ducir diferenciación en líneas celulares de CAP. En condiciones normales es un protector del cáncer luego de conseguir sus transformaciones al metabolito ac-tivo 1-25 OH Colecalciferol. En la raza negra existe una alteración del recep-tor (VDR) que se vuelvepolimórfi co lo que altera los niveles de vitamina D protectora. Aquí se encuentra también la explicación de cómo las dietas altas en calcio pueden infl uir en el cáncer de próstata al ser este un inhibidor de la vitamina D activa.3,4,5

3. Polimorfi smo del receptor androgénico (AR):

Es un factor familiar y racial. La repetición de cadenas cortas de trinucleotidos polimór-fi cos, (el más común de todos CAG) llevan a más riesgo de cáncer. Repeticiones en menos de nucleótidos de la combinación CAG (Ci-tosina-adenosina-guanina) o menos de 16 de GGN (guanina-guanina-N). Las repeticiones son típicas de los Asiáticos y la heterogenia de los afroamericanos. (Ver fi gura 18)3,4,5

4. Telomerasa:

Es un factor para cáncer esporádico. Con la edad existe pérdida de material genético en los telómeros al fi nal del cromosoma. Los telómeros tienen 12.000 pares de bases que no contienen información para codifi car proteí-nas. En cada replicación se pierden 100 bases que son RNA. Luego de 50-100 replicaciones se ha perdido información fundamental. Las Stem Cells (que son inmortales) evitan el acortamiento y lo reponen vía la enzima te-lomerasa. En el adenocarcinoma de próstata (CAP) que tiende a ser inmortal e incluso en la neoplasia intraepitelial prostática (PIN), se expresa una telomerasa que aprovecha el vacío de información para crear el fenotipo que le conviene. La medición de telomerasa es una de las mejores medidas de la presencia de cáncer y uno de los marcadores futuros. (Ver fi gura número 19)

Figura 17: Factor de iniciación: Cariotipo con las alte-raciones cromósomicas del cáncer de próstata Inicial: Cromosoma 1: Mutación HPC1 y HPCX. Cromosoma 8: Heterozigosidad.

Figura 18: Factor de Iniciación: Polimorfi smo del receptor androgénico (AR). Arriba secuencia normal sin repeticio-nes de CAG. Abajo: secuencias frecuentes de CAG.

30

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

5. Teoría del estrés oxidativo

Es un factor para cáncer esporádico de tipo genotóxico (altera el DNA). Las es-pecies reactivas de oxígeno ROS (como el superóxido o el peróxido) que aparecen con la edad crean un ambiente de mutagénesis que facilita la iniciación del tumor prostático y atacan el genoma directamente. La gluta-tión S Transferasa Pi. 5- GSTP y la superóxido dismutasa son enzimas protectoras de los de los radicales libres del oxígeno. Ausentes en PIN y CAP. Estas enzimas necesitan el selenio como catalizador.3,4,5

6. Stem Cells (Células Madre)

Son un factor para aparición de cáncer es-porádico. El epitelio conserva Stem Cells a nivel de la células basales que pueden transformarse en malignas. Existe migración de stem cells con propiedades replicantes, desde las células basales hasta el compartimento secretorio por remoción del p27, que es su freno natural para que estas células no se repliquen.

7. Aumento de niveles del Factor de cre-cimiento IGF-I:

El factor de crecimiento relacionado con la insulina es un factor mitogénico y antia-poptótico.

Altos niveles implican más riesgo de CAP. Está llamado a ser un marcador de cáncer via-ble en la clínica en un futuro cercano.

Progresión del adenocarcinoma

La progresión del cáncer tiene además de los anteriores, dos factores adicionales defi ni-dos. De la aparición de estos factores depen-de la transformación de ese foco o focos de adenocarcinoma, de una enfermedad histoló-gica a una enfermedad evidente o clínica con capacidad de invasión local. Comprender la dinámica de estos procesos sería fundamental para diferenciar aquellos pacientes que obtie-nen una biopsia positiva, pero que son can-didatos para observación, por presentar una enfermedad cuyo comportamiento predecible es de buen pronóstico.

Incremento expresión MetaloproteinasasIncremento expresión VEGF

1. Incremento de la expresión de Meta-lloproteinasas:

Este es el factor que regula el paso de PIN a CAP. Las metaloproteinasas son enzimas que degradan la matriz celular para gerenciar la relación entre esta es-tructura y el tumor.

De tal manera que la matriz celular com-puesta por la membrana basal y otras substancias como glucosaminoglicanos tiende a desaparecer, la proliferación de células epiteliales ocurre sin cortapisas y es posible invadir el tejido vecino. Como si fuera poco son grandes promotoras de la angiogénesis.3,4,5

2. Incremento del Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF): El creci-miento tumoral requiere de suplemento

Figura 19: Factor de iniciación: Telomerasas que fabrican secuencias que aminoácidos que favorecen el cáncer.

Figura 20: Factor de progresión del CAP: Incremento del factor de crecimiento endotelial vascular (Tomado de Scientifi c American Medicine, Update 2001).

31

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

sanguíneo y angiogénesis. Esta proteína es expresada por la mayoría de lo ade-nocarcinomas CAP y se correlaciona con la agresividad de los mismos. No es po-sible proliferar sin hacer la creación de muchos nuevo neovasos que alimenten al tumor (Ver fi gura número 20)3,4,5

Conclusiones

1. El adenocarcinoma de próstata desde el punto de vista puede ser familiar (racial) o esporádico.

2. El primero es la minoría (14%) tomando to-das las edades; el esporádico corresponde a la mayoría (80-90%).

3. Se necesitan una serie de eventos genéticos y moleculares acumulativos para desarro-llar un tumor histológico que es la primera fase de la enfermedad

4. El desarrollo de una enfermedad clínica o evidente necesita factores adicionales que son condicionantes para el progreso de la enfermedad histológica.

Bibliografía y lecturas sugeridas:1. Kim E, Grayhack J. Clinical symptoms and signs of prostate

cancer. En Vogelzang N, Scardino P, Shipley W, Coffey D. Comprehensive textbook of Genitourinary oncology. 2a ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Baltimore, London, New York, Buenos Aires, Hong Kong, Sydney, Tokio, 1999, pp 525-530.

2. Brawley O, Giovannucci E y Kramer B. Epidemiology of prostate cancer. En Vogelzang N, Scardino P, Shipley W, Coffey D. Comprehensive textbook of Genitourinary oncology. 2a ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Baltimore, London, New York, Buenos Aires, Hong Kong, Sydney, Tokio, 1999, pp. 533-542.

3. Isaacs W, Coffey D. Molecular genetics of prostate cancer. En Vogelzang N, Scardino P, Shipley W, Coffey D. Comprehensive textbook of Genitourinary oncology. 2a ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Baltimore, London, New York, Buenos Aires, Hong Kong, Sydney, Tokio, 1999, pp 545-564.

4. Reiter R, de Kernion J. Epidemiology, Etiology and prevention of prostate cancer. En Kavoussi, Novick, Partin y Peters. Campbell`s Urology. 8a ed. Saunders, Philadelphia, London, New York, St Louis, Sydney, Toronto, 2002. pp 3003-3021.

5. Kibel, A, Nelson J. Molecular genetics and cancer biology. En Kavoussi, Novick, Partin y Peters. Campbell`s Urology. 8a ed. Saunders, Philadelphia, London, New York, St Louis, Sydney, Toronto, 2002. pp 2625-2660.

6. Hamdy FC, Johson I, Robson C. Prostate Cancer. En The Scientifi c basis of urology. Mundy A, Fitzpatrick, Neal D, George N. 1a ed. ISIS Medical Media, Oxford, 1999.

7. Kirby Roger. An Atlas of prostatic diseases. 3a ed. The Partenon publishing group. Boca Raton, London, New York, Washington, 2003

8. Partin A, Rodriguez R. The molecular biology, Endocrinolo-gy and Physiology of the prostate and seminal vesicles. En Kavoussi, Novick, Partin y Peters. Campbell`s Urology. 8a ed. Saunders, Philadelphia, London, New York, St Louis, Sydney, Toronto, 2002. pp 1237-1283.

9. Partin A, Coffey D. The prostate and seminal vesicles. En Walsh, Retik, Vaughan, and Wein. Campbell’s Urology. 7a Edicion. Saunders, Philadelphia, London, New York, St Louis, Sydney, Toronto, 1998. pp 1381-1419.

10. Bonkhoff H. Morphogenesis of prostate cancer. Stem Cells Handbook. Humana press, New York, 2003

11. Small E, Prins G, Taplin M. The Androgen receptor and the physiology and endocrinology of the prostate. En Vogel-zang N, Scardino P, Shipley W, Coffey D. Comprehensive textbook of Genitourinary oncology. 2a ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Baltimore, London, New York, Buenos Aires, Hong Kong, Sydney, Tokio, 1999, pp 565-585.

12. Nelson W, De Marzo A, Isaacs W. Prostate Cancer. M Engl J Med, 2003; 349: 366-381.

13. Haber, D. Molecular Genetics of Cancer. Scientifi c Ameri-can Medicine. Update September, 2001.

14. Chin, J, Reiter R. Genetic Alterations in Prostate Cancer. Current Urology Reports 2004, 5: 157-165.

15. Grifffi ths K y Khoury S. Primer on molecular control of prostatic growth. Intenational prostate health council, 1994.

16. Steiner, Mitchell. AUA Update Series. Peptide Growth factors in Urology. Volume XIV Lesson 24, 1995.

17. National Center for Health Statistics, Division of Vital Statistics. Centers for Disease Control Web site. Available at: http://www.cdc.gov/nchs/nvss.htm. Accessed September 2004.

18. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. SEER* Stat database. Incidence - SEER 9 Regs Public-Use, Nov 2003 Sub (1973–2001). Available at: www.seer.cancer.gov. Released April 2004, based on the November 2002 submission. National Cancer Institute, DCCPS, Surveillance Research Program, Cancer Statistics Branch. Accessed October 15, 2004.

19. Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975–2001. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Available at: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2001/ Accessed October 15, 2004.

20. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. SEER*Stat database. Incidence - SEER 12 Regs Public-Use, Nov 2002 Sub for Expanded Races (1992–2001). Available at: www.seer.cancer.gov. Released April 2004, based on the November 2003 submission. National Cancer Institute, DCCPS, Surveillance Research Program, Cancer Statistics Branch. Accessed October 15, 2004.

32

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

21. Ahmedin Jemal, DVM, PhD, Taylor Murray, Elizabeth Ward, PhD, Alicia Samuels, MPH, Ram C. Tiwari, PhD, Asma Ghafoor, MPH, Eric J. Feuer, PhD and Michael J. Thun, MD, MS Cancer Statistics, 2005 CA Cancer J Clin 2005; 55:10-30.

22. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. SEER*Stat database. Incidence - SEER 11 Regs Public-Use, Nov 2003 Sub for Hispanics (1992–2001). Released April 2004, based on the November 2003 submission. Available at: www.seer.cancer.gov. National Cancer Institute, DCCPS, Surveillance Research Program, Cancer Statistics Branch. Accessed October 15, 2004.

23. Bostwick D. et al. Human prostate cancer risk factors. Cancer supplement, November 15, 2004.

24. De Marzo A, Meeker A, Zha C. Human prostate cancer precursors and pathobiology. Urology 62 (sup 5 A) 55-62, 2003.

25. Vera J, Zarante I, Suárez F. Perspectivas del terapia génica para el manejo del cáncer de próstata en Colombia. Urología Colombiana, Vol XIII, No 1, marzo 2004.

26. Castillo A, Moreno O, Vargas C. Aspectos genéticos del cáncer de próstata. Medicina & laboratorio, Volumen 9, 7-8, 2000.

27. Griffi ths K, Davies P, Peeling WB. Endrocrine factors in prostatic diseases. Prospectives. Vol 1, No 1 y 2.

33

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

AR

TÍC

UL

O D

E R

EV

ISIÓ

N

Cáncer de PróstataParte II

Adenocarcinoma de próstata metastásico y hormonoresistente

Dr. Juan Fernando Uribe ArcilaUrólogo - Hospital Pablo Tobón - Medellín

Miembro de Número Sociedad Colombiana de Urología

El Adenocarcinoma prostático (CAP), es una buena parte del trabajo del urólogo y aunque cada vez tenemos más información sobre cómo mejorar el diagnóstico y como enfocar el tratamiento, desconocemos en forma crasa fragmentos de la fase fi nal de la enfermedad, especialmente en lo que se re-fi ere a metástasis y hormonoresistencia, que son el terreno fangoso donde ignoramos más información.

Gregory Mundy el endocrinólogo In-glés experto en el metabolismo del hueso escribió alguna vez con muy buen sentido, que “las metástasis óseas son una complicación catastrófica para la mayoría de pacientes con cáncer. No solamente porque son causa de un dolor intratable, de fracturas luego de traumas triviales y compresión de la médula espinal, sino porque significan que el proceso maligno es incurable.”1

Confi rmando lo anterior, estas son las cifras asociadas con las metástasis óseas:2,3,4,5

• Antes de la existencia del PSA el 50% de los pacientes tenían al diagnóstico metástasis óseas.

• Luego de la popularización del PSA el16% de los pacientes tienen al diagnóstico me-tástasis óseas.

• La incidencia de metástasis óseas para tumo-res en general (No prostáticos) es 15-30%.

• La incidencia de metástasis óseas para CAP en particular es 50 - 70%.

• La incidencia de metástasis óseas para CAP avanzado es 80% – 100%.

• De los pacientes con metástasis óseas solo el 25% alcanzan los 5 años de supervivencia y la mediana de supervivencia es de apenas 40 meses.

• 28.900 hombres murieron en USA en el año 2004 por CAP.

• Lo cierto es que nadie muere de CAP sin tener metástasis distantes, de las cuales las más frecuentes son las óseas.

Para comprender adecuadamente el proce-so de la metástasis del CAP, es necesario dar-le un vistazo a los tipos de uniones normales presentes en las células prostáticas, ya que su disolución es fundamental para que las células cancerosas puedan viajar por el torrente san-guíneo. Los tipos de unión son los siguientes: (Ver fi gura 1)2,3,4,5,6,7

¿Por qué las metástasis del adenocarcinoma prostático son al hueso? ¿Por qué son blásticas?¿Por qué el hueso es frágil y quebradizo?

34

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

• La Desmina y Vimentina: Son responsa-bles de la unión estromal (Entre células del músculo y fi broblastos).

• Las Caderinas hacen la Integración celular (de célula a célula) en la capa epitelial y en las basales entre sí y entre células basales y células epiteliales.

• Integrinas: Unión de células basales a la matriz extracelular (MB).

• Lamininas: Unión a la membrana basal del epitelio.

• Fibronectina: Unión de fi broblastos a mem-brana basal (Matriz).

• Selectinas: Permiten reptar a las células (y lograr su unión a carbohidratos).

• Chaperoninas: Conducen a las proteínas que se forman por acción en el AR.

El ambiente óseo

El hueso es una mezcla de minerales como hidroxiapatita, más cristales de calcio amorfo

que corresponden a dos tercios de su peso y una matriz ósea mezcla de colágeno y agua con proteínas como osteonectina, fi bronectina, vitro-nectina, osteocalcina, osteopontina, sialoproteina ósea y factores de crecimiento idénticos a los del tejido prostático como TGF B e IGF-I que corres-ponden a un tercio del peso. (Figura 2)2,4,8,9

El hueso posee dos tipos de células fun-damentales:

a. Los Osteoblastos que son las células forma-doras de hueso nuevo, que se originan en las células mesenquimatosas. Los osteoblastos dependen para su desarrollo de factores de crecimiento, ya reconocidos en la próstata como el TGF beta, que en realidad son 15 sub-tipos y constituyen una superfamilia, el FGF (Factor estimulante de fi broblastos), el PDGF (Factor estimulante de plaquetas) y otros como los BMP (Factores morfogénicos de hueso). Todos son capaces de inducir formación de hueso ectópico in vivo. (Figura 3)2,4,8,9

b. Los Osteoclastos son células multinucleadas de borde aserrado, encargadas de la resorción del hueso, originadas en células sanguíneas (los monocitos). Están afectadas por múl-tiples substancias sistémicas y locales que pueden activarlos o inhibirlos: (Figura 4)• Factores sistémicos inhibitorios: Calci-

tonina, testosterona y estrógenos • Factores locales inhibidores: TGF-B,

Interleukinas 4 y 10, Interferón gama, y Osteoprotegerina

Figura 1: Tipos de uniones entre las células pros-táticas• Desmina: Uniones estromales• Vimentina: Uniones estromales• Integrinas: Células basales a matriz extrace-

lular• Cadherinas: Integración célula a célula

Figura 2: El microambiente óseo: Minerales más una matriz ósea.

35

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

• Factores sistémicos estimuladores: Hormona paratiroidea (PTH), factor de crecimiento relacionado con la PTH, calcitriol y Tiroxina

• Factores locales estimulantes: Interleu-kinas 3-11, factores de necrosis tumoral alfa y beta, RANKL.

La segunda misión del tumor, luego de de-sarrollarse en sí mismo, es crear sitios indepen-dientes de crecimiento (metástasis). Para cum-plir con esta misión requieren de autopistas para viajar, por tanto hacen sus rutas mediante la angiogénesis. Para el reclutamiento de vasos el tumor produce endotelina 1 (ET1), factor de crecimiento epidérmico vascular (VEGF) y factor de crecimiento relacionado con las plaquetas (PDGF). (Figura 5)2,4,8,9

Posteriormente a la angiogénesis viene un fenómeno de embolización de las células tumorales a los vasos sanguíneos (Figura 6) y de adherencia de las células tumorales al en-dotelio vascular (Figura 7). El tumor produce

Figura 3: Los Osteoblastos formadores y reparadores de hueso

Figura 4: Los Osteoclastos encargados de la resorción ósea

MMP2 (Matrix metaloproteinasa 2) como se mencionó en la primera parte (Ver “progre-sión del tumor” en la parte I), que es capaz de digerir la membrana basal, facilitando la invasión de tejidos y la embolización por el torrente sanguíneo. Hasta aquí podrían viajar a cualquier sitio del organismo, no necesaria-mente al hueso.

Figura 6: Embolización

Figura 5: Angiogénesis

Figura 7: Adherencia al endoelio

36

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

¿Por qué el hueso?

La matriz ósea, los factores de crecimiento y las proteínas de la matriz ósea, son la clave de por qué la avidez del tumor de próstata por el hueso. En otras palabras, las células se extravasan desde los vasos sanguíneos donde les gusta, en un ambiente fértil para el tumor. Una vez sembradas las otras células del tumor

que siguen produciendo metástasis desde la fuente primaria, buscarán las células emboli-zadas al hueso.2,3,4,8,10

El microambiente dentro de la matriz ósea representa normalmente el balance entre el proceso de formación por osteoblastos y la remodelación por osteoclastos. Una vez den-tro de ese microambiente, las células tumorales son capaces de producir factores bioquímicos que causan resorción del hueso, por estimulo de los osteoclastos y/o formación de hueso por estímulo de los osteoblastos.

El péptido relacionado con la hormona pa-ratiroidea (PTHrP) junto con la interleukina 6 (IL-6) que es la principal de las citoquinas, son capaces de hacer fértil el terreno del hueso para la siembra de células tumorales. Ella estimula los osteoclastos y por tanto la osteolisis del hueso, por lo tanto debe estar activada en las metástasis líticas, pero inactivada en las me-tástasis blásticas para permitir la producción de hueso. (Figura 10)

Una vez sembradas, las células tumorales prostáticas en el hueso producirán las mismas substancias para perpetuar el ciclo. En el caso de las metástasis blásticas, el TGF-B (que es muy abundante en el hueso) será estimulado por las proteasas, como el Antígeno específi co de próstata PSA, producido en el mismo hueso invadido, cumpliendo la función de activar los osteoblastos e inhibir el PTHrP activadora de los osteoclastos, pero adicionalmente estimular el tumor primario al ser el TGF-B un factor de crecimiento para el tumor. Este círculo vicioso es uno de los varios creados por el tumor para garantizar su supervivencia, lo que contribu-ye a amplifi car y perpetuar hasta el infi nito el proceso de metabolismo óseo. (Figura 10).

El TGF B que es benefi cioso para el tumor es activado por múltiples vías (PSA, Células tumorales, osteoclastos). (Figura 10)

El resultado es una metástasis blástica con osteolisis vecina, existe la misma cantidad formada de hueso que la destruida, lo que convierte realmente en una metástasis mixta con hueso débil y fracturable. La metástasis

Figura 8: Extravasación tumoral

Figura 9: Siembra en el hueso de células tumorales

Luego las células hacen extravasación de las células tumorales (Figura 8) y la siembra en un terreno apropiado (Figura 9), en este caso el hueso, siguiendo la teoría de “seed and soil” (semilla-terreno) que tiene una asom-brosa semejanza con la parábola bíblica del sembrador.

37

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

En la parte I de este artículo se había expli-citado como es el desarrollo del fenotipo del cáncer de próstata. En esta segunda parte se hace referencia a la conformación de un feno-

tipo metastásico en el que ocurren los fenóme-nos bioquímicos mencionados anteriormente. (Ver Figura 15 de la Parte I)2,4,8,9

El Fenotipo Metastásico

El fenotipo metastásico del CAP implica aprovechar los cambios que se han producido previamente y agregar otros cuatro pasos que son específi cos para las metástasis:2 3,4

1. Alteración del cromosoma 10 (Gen su-presor PTEN)

2. Pérdida del p273. Pérdida de la E-Cadherina4. Sobrexpresión de oncogenes (MYC,

P53)

1. Alteración del cromosoma 10:

Existe una pérdida de la heterozigocidad, que lleva a la alteración de un gen supresor del tumor, denominado PTEN. Al suprimirlo se activa una vía que facilita la supervivencia y crecimiento del tumor en otros tejidos. (Fi-gura 12)

blástica implica remodelación igual que resor-ción pero en sitios diferentes o remodelación mayor que resorción. (Figura 11)

Figura 10: Mecanismo de metástasis osteoblásticas del CAP (PTHrP: Péptido relacionado con la hormona paratiroidea, IL-6: Interleukina 6, TGF-B: Factor de crecimiento transformante beta). Las células tumorales estimulan con diferentes substancias los osteoblastos e inhiben las estimulantes de los osteoclastos. En el CAP pesa más el reestimulo que hace el PSA y las mismas células sembradas para hacer crecer en un círculo que tiende al infi nito con el TGF-β.

Figura 11: La metástasis blástica del CAP

Figura 12: Fenotipo metastásico. Alteración de los cro-mosomas 10 (Gen PTEN) y 12 (Gen p 27).

2. Pérdida del p27:

El gen supresor p27, está localizado en el cromosoma 12. Existe una clara correlación en-tre la pérdida de su expresión y la recurrencia bioquímica del CAP. Bloquear la expresión de este gen es una de las razones por la que las células se despegan y viajan. La mutación RAS se encuentra entre el 6-25% de los pacientes de CAP. La activación del RAS disminuye el gen

38

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

p27 lo que causa pobre pronostico y progre-sión. (Figura 12)

3. Alteración de la la E – Cadherina y las integrinas:

La expresión reducida de E- Cadherina y de la alfa-5-b-1-Integrina, son fenómenos claves para hacer metástasis puesto que se disminuye la adhesión celular. Durante esta fase, el tumor es capaz de expresar además el Gen CD44, que pertenece a la superfamilia de inmunoglobu-linas de adhesión molecular.

4. Sobrexpresión de Oncogénes:

Es necesario activar genes del interés del tumor por diferentes mecanismos mutagéni-cos; antes de activarse estos genes, se denomi-nan protoncogénes. La sobre-expresión (am-plifi cación) del MYC, es una de las primeras alteraciones del CAP.

Este es un gen que colabora en la progre-sión y metástasis e implica una ganancia en el brazo largo del cromosoma 8. (8q). Aumenta un tipo de apoptosis fi nal o segunda apopto-sis de las células, que es de pésimo pronós-tico, sin dejar de inducir mitosis indicando su capacidad de metástasis. Indica además una resistencia al tratamiento anticáncer. El MYC controla además el gen P53; es un clá-sico gen supresor de tumor que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17, pero que cuando es un P53 mutante, hace exactamente lo contrario. Se encuentra en CAP metastático no tratado, en el hormonoresistente y en el recurrente.

Tipos de metástasis blásticas en cáncer de próstata

El daño óseo en el cáncer está caracteri-zado por desacople y pérdida del balance en el proceso normal de crecimiento y repara-ción óseas. Existen cuatro posibles estados: Acoplado y balanceado (Hueso normal), Acoplado pero imbalanceado, desacoplado y balanceado (de la metástasis blástica) y desacoplado e imbalanceado (de la metásta-sis lítica). (Figura 13)9,10,12

Figura 13: Diferentes tipos de metástasis blásticas

Figura 14: Teoría general de las metástasis óseas en el CAP. Modifi cado de: An Atlas of prostatic diseases. The Partenon publishing group.

39

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

El Fenotipo hormonoresistente

¿Por qué un tejido dependiente se hace independiente de los andrógenos?¿Qué es un carcinoma de próstata neuroendocrino?¿Cuál es el estado fi nal de adenocarcinoma prostático?

Entre los urólogos hizo carrera la idea que “El adenocarcinoma de próstata es un tumor de curso relativamente benigno e indolente, que rara vez da al traste con la vida del paciente. El paciente muere con el cáncer, no del cáncer”.

Pero la verdad es que las cifras en hormo-noresistencia también son contundentes:

• La hormonoresistencia es un proceso fatal.

• La segunda línea funciona en un 25% de los casos.

• Las mejores maniobras dan máximo 36 meses de vida.

Para convertirse al fenotipo hormonore-sistente, el CAP hace 4 pasos adicionales a los mencionados previamente:2,3,11 12

1. Mutación del AR2. Amplifi cación del AR3. Hipermetilación del AR4. Sobrexpresión de otros oncogénes

1. Mutación del AR:

Para entender la mutación del AR, es nece-sario comprender primero el funcionamiento del mismo. El AR es miembro de una super-familia de factores de transcripción nuclear, ligadura-dependiente, que median en la acción de hormonas esteroideas y tiroideas. Porque la clave de la resistencia no son los andrógenos, es el receptor androgénico en si mismo. La arquitectura del AR muta convenientemente para favorecer el funcionamiento del tumor. La mutación es igual a mal pronóstico. Las mutaciones son tardías, son un mecanismo fácil de entender pero no son el principal de resistencia. (Ver parte I, Figura 6 y parte II fi gura 15)

2. Amplifi cación del receptor androgénico (AR)

Las funciones de crecimiento y de promo-ción de la supervivencia pueden ser desvia-das por señales de vías alternas, de tal forma que el AR no es relevante para controlar la progresión de la enfermedad. Las señales aberrantes crean mutaciones de los factores de crecimiento llevando a paridad de la función, apagando las señales originales o activando permanentemente la señal con estos factores espurios. Además aumenta descontrolada-mente el número de receptores AR. Esto im-plica también que una modesta concentración de andrógenos permite la función del receptor incluso con mayor efi ciencia. El síndrome de supresión de los antiandrógenos (Withdrawal Syndrom), es una exageración de la mutación y la amplifi cación del AR que se activa incluso con los antiandrógenos. (fi gura 16)

3. Hipermetilación del AR

Es un mecanismo de perdida de la res-puesta del AR, la metilación del DNA ocurre en algunos genes supresores. El blanco usual es una región de la región promotora del AR. La hipermetilación correlaciona con represión transcripcional que codifi ca mutaciones en genes tradicionalmente inactivos. Se crea un AR con una perdida de su respuesta normal. Tales cambios están directamente relacionados con el estado de malignidad y la agresividad fenotípica. La metilación del DNA de algunos genes supresores es una alteración típica del cáncer, reversible. (Figura 15)

Figura 15: Mutación y metilación del receptor andro-génico

40

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

4. Sobrexpresión de oncogénes (bcl-2):

Los oncogénes sobrexpresados son aque-llos que previenen la apoptosis debilitando entonces la señal proapoptótica. Es típico de pacientes hormonoresistentes, pero puede también infl uir en el inicio del CAP. Un ejem-plo de upregulation es el gen antiapoptótico bcl-2 (B-cell-non-Hodgkin-linfoma 2) El bcl-2 incrementa la rata de supervivencia tumoral. Inicialmente los tumores lo expresan en un 25% pero cuando existe hormono - refracta-riedad se sobrexpresa, por lo que es un buen candidato a ser un excelente marcador tumoral en el futuro.

En el proceso de hormono -resistencia el receptor androgénico AR cambia su expresión antigénica, su estructura y su función. El pro-ceso de hormonoresistencia tiene su punto de partida en la hormonoterapia, que es un tra-tamiento paliativo cuyo objetivo fundamental es aumentar la apoptosis. Luego de iniciada, existe una selección clonal de las células tumo-rales que termina en una línea de células, que se hacen independientes de los andrógenos (Ver fi gura.17)11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22

cualquier tumor puede tomar genes o clones de diferenciación neuroendocrina. Las células neuroendocrinas normales pertenecen al siste-ma APUD. Ellas producen: colecistoquinina, gastrina, B endorfi nas, serotonina, hormona adrenocorticotropica.. Esta variedad de tumor puede considerarse una forma de hormono-in-dependencia. (Ver fi guras 5 y 6 de la primera parte)2,23

Figura 16: Amplifi cación del receptor androgénico. Pre-domina la vía autocrina (Glandular). El receptor puede ser ahora estimulado por los factores de crecimiento directamente, por la Interleukina 6, por los andrógenos débiles, los estrógenos y la progesterona.

Carcinoma neuroendrocrino

Existe una variedad de carcinoma pros-tático más agresivo, que es originado en las células neuroendocrinas. Pero adicionalmente,

Figura 17: Selección clonal de las células prostáticas en dependientes de los andrógenos, respondedoras a los andrógenos e independientes de los andrógenos

Los tumores neuroendocrinos tienen las siguientes características:

• No expresan PSA y pueden tener valo-res muy bajos con tumores avanzados.

• Tienen mayor proliferación maligna• Mayor expresión del gen bcl-2

El estado final

El estado final del adenocarcinoma de próstata implica un gran heterogenicidad histológica con multifocalidad de lesiones. Un adenocarcinoma de próstata avanzado

41

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

Conclusiones

• El CAP es un problema genético y mo-lecular

• Los pacientes no mueren de la enfer-medad primaria, mueren de las metàs-tasis

• Las progresiones del CAP son hormono - independientes.

• La hormonoresistencia es “categórica e irreversible” .

• Las terapias ideales para esta fase no son hormonales.

• Si está de acuerdo en que los pacientes “mueren con el cáncer, pero no del cáncer” espere la siguiente generación de su comunidad.

Bibliografía y lecturas sugeridas:1. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer.

1997;80:1546-1556.

2. Partin A, Rodriguez R. The molecular biology, Endocrinolo-gy and Physiology of the prostate and seminal vesicles. En Kavoussi, Novick, Partin y Peters. Campbell`s Urology. 8a ed. Saunders, Philadelphia, London, New York, St Louis, Sydney, Toronto, 2002. pp 1237-1283.

3. Reiter R, de Kernion J. Epidemiology, Etiology and pre-vention of prostate cancer. En Kavoussi, Novick, Partin y Peters. Campbell`s Urology. 8a ed. Saunders, Philadelphia,

London, New York, St Louis, Sydney, Toronto, 2002. pp 3003-3021.

4. Kibel, A, Nelson J. Molecular genetics and cancer biology. En Kavoussi, Novick, Partin y Peters. Campbell`s Urology. 8a ed. Saunders, Philadelphia, London, New York, St Louis, Sydney, Toronto, 2002. pp 2625-2660.

5. Hamdy FC, Johson I, Robson C. Prostate Cancer. En The Scientifi c basis of urology. Mundy A, Fitzpatrick, Neal D, George N. 1a ed. ISIS Medical Media, Oxford, 1999.

6. Kirby Roger. An Atlas of prostatic diseases. 3a ed. The Partenon publishing group. Boca Raton, London, New York, Washington, 2003

7. Grifffi ths K y Khoury S. Primer on molecular control of prostatic growth. International prostate health council, 1994.

8. Roodman D. Mechanisms of bone metastasis. N Engl J Med, 350: 16, 2004.

9. Partin A, Coffey D. The prostate and seminal vesicles. En Walsh, Retik, Vaughan, and Wein . Campbell’s Urology. 7a Edicion. Saunders, Philadelphia, London, New York, St Louis, Sydney, Toronto, 1998. pp 1381-1419.

10. McLeod D, Vogelzang N. Initial management of metastatic prostate cancer. En Vogelzang N, Scardino P, Shipley W, Coffey D. Comprehensive textbook of Genitourinary onco-logy. 2a ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Baltimore, London, New York, Buenos Aires, Hong Kong, Sydney, Tokio, 1999, pp 824-853.

11. Small E, Prins G, Taplin M. The Androgen receptor and the physiology and endocrinology of the prostate. En Vogel-zang N, Scardino P, Shipley W, Coffey D. Comprehensive textbook of Genitourinary oncology. 2a ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Baltimore, London, New York, Buenos Aires, Hong Kong, Sydney, Tokio, 1999, pp 565-585.

12. Nelson W, De Marzo A, Isaacs W. Prostate Cancer. N Engl J Med, 2003; 349: 366-381.

13. Haber, D. Molecular Genetics of Cancer. Scientifi c Ameri-can Medicine. Update September, 2001.

14. Bostwick D. et al. Human prostate cancer risk factors. Cancer supplement, November 15, 2004.´

15. De Marzo A, Meeker A, Zha C. Human prostate cancer precursors and pathobiology. Urology 62 (sup 5 A) 55-62, 2003.

16. Griffi ths K, Davies P, Peeling WB. Endocrine factors in prostatic diseases. Prospectives. Vol 1, No 1 y 2.

17. Small, E, Prins G, Taplin, M. The Androgen receptor and the physiology and endocrinology of the prostate. En Vo-gelzang N, Scardino P, Shipley W, Coffey D. Comprehen-sive textbook of Genitourinary oncology. 2a ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Baltimore, London, New York, Buenos Aires, Hong Kong, Sydney, Tokio, 1999, pp 565-604.

18. Smith D, Dawson N, Trump D. Management of hormone refractory disease En Vogeltzang N, Scardino P, Shipley W, Coffey D. Comprehensive textbook of Genitourinary oncology. 2a ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadel-phia, Baltimore, London, New York, Buenos Aires, Hong Kong, Sydney, Tokio, 1999, pp 855-869

tiene clones andrógeno-independientes, clones con síndrome de supresión a los andrógenos, Clones andrógeno dependientes que deben bloquearse con tratamiento, siempre, clones de diferenciación neuroendrocrina, clones con mutaciones exóticas y zonas con hiperplasia prostática benigna.

Figura 18: El estado fi nal del CAP con múltiples clones

42

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

19. Schroder F. Hormonal Therapy of prostate cancer. En Ka-voussi, Novick, Partin y Peters. Campbell`s Urology. 8a ed. Saunders, Philadelphia, London, New York, St Louis, Sydney, Toronto, 2002. pp 3182-3203.

20. Kasamon, K and Dawson, N. Update on hormone-re-fractory prostate cancer. Current opin Urol, 14, 185-193, 2004.

21. Susuki H, Ueda T, Ichikanawa T. Androgen receptor involvement in the progresión of prostate cancer. Endocrime-Related cancer, 10: 209-216, 2003.

22. Petrylak D. Hormone-refractary prostate cancer: New Horizons. 13 International prostate cancer update. Vol 5, suppl 6, 2003.

23. Sant Agnese, A. Neuroendocrine differentiation in prostate cancer. . En Vogeltzang N, Scardino P, Shipley W, Coffey D. Comprehensive textbook of Genitourinary oncology. 2a ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Baltimore, London, New York, Buenos Aires, Hong Kong, Sydney, Tokio, 1999, pp 621-625

43

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

AR

TÍC

UL

O D

E R

EV

ISIÓ

N

Nefropatía por reflujoRevisión de la fisiopatogénia

Dra. Zilac Espitaletta V.Fellow Nefropediatria

Universidad El Bosque - Fundación Cardioinfantil

Dr. Jaime Francisco Pérez NiñoUrólogo Clínica Infantil Colsubsidio

Hospital Universitario San Ignacio - Pontifi cia Universidad Javeriana

La Nefropatía por Refl ujo (NR) se de-fi ne como la presencia de cicatrices renales relacionadas con el Refl ujo Vesicoureteral (RVU), y se caracteriza por deformidad de los cálices con formación de tejido cicatricial corticomedular.

Los términos previos, pielonefritis crónica o pielonefritis atrófi ca crónica destacaban en for-ma manifi esta la importancia de las infecciones bacterianas como la característica subyacente. Nefropatía por refl ujo es un término más pre-ciso que incluye los componentes radiológicos y morfológicos de la pielonefritis, mientras su-braya la importancia del refl ujo vesicoureteral en la patogenia de la enfermedad.1

El desarrollo embriológico del riñón y de las vías urinarias es un proceso biológico de extraordinaria complejidad, determinado genéticamente;2,3 diversos factores pueden afectar su desarrollo normal, lo cual explica

que aproximadamente el 40% de las anomalías congénitas de la especie humana sean en el tracto urinario y que el 10% de todos los seres humanos nazca con algún tipo de éstas.4

El Reflujo vesicoureteral, es la malfor-mación congénita del tracto urinario que se diagnostica con más frecuencia. Actualmente se plantea que el Refl ujo vesicoureteral tiene una presentación familiar, con un patrón de herencia autosómica dominante con pene-trancia variable, donde el antígeno HLA B12 constituye un marcador genético.1,4,5

Los haplotipos A2-B8 y A9 se observan con mayor frecuencia en pacientes con nefropatía por refl ujo que en otros con enfermedad renal terminal.

Se considera que las mutaciones en el gen Pax 2 intervienen en la aparición del RVU y que las alteraciones del gen de la enzima con-vertidora de la angiotensina (ECA), constitu-

Resumen

Se revisan en este artículo, los aspectos más sobresalientes de la Nefropatía por Refl ujo, la terminología actual, la clasifi cación de la cicatriz, los posibles mecanismos implicados en su producción y las recomendaciones de seguimiento.

Summary

We reviewed in this paper, the most remarkable aspects about Reflux Nephropathy, the new terminology, classifi cation, physiopathology, and the follow up.

44

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

yen un factor de riesgo de progresión de NR en estos pacientes.9

Clasificación

Las cicatrices renales, consideradas como una alteración de las imágenes del sistema pie-localicial y del parénquima renal en pacientes con Infección Urinaria (IU) y RVU, se han en-contrado en el 6-15% de los casos después de una primera IU. Pueden ser focales, segmen-tarias, generalizadas, uni o bilaterales.

Cuando se encuentran en el estudio ini-cial de una IU, se consideran primarias. En la mayoría de los casos están asociadas a RVU, especialmente de alto grado y a hipoplasia o displasia renal, razón por la cual algunos pre-fi eren llamarlas congénitas y no primarias.

Las cicatrices secundarias o adquiridas implican un estudio previo normal con apa-rición de cicatrices segmentarias después de un episodio de pielonefritis.

La posibilidad de desarrollar nefropatía está relacionada con el grado de refl ujo de la siguiente forma: RVU I° 5% , II° 6%, III° 17%, IV ° 25% y V° 50%.13,14

Existen varias teorías que tratan de expli-car como el RVU puede provocar daño renal irreversible.

Primera teoría: RVU intrauterino, obstruc-ción funcional, displasia renal.

Durante la vida intrauterina los mecanis-mos de daño renal suceden en ausencia de infección. El RVU congénito se produce como resultado de una falla en la embriogénesis, que puede estar determinada genéticamente y que se traduce en una posición ectópica del uréter, comprometiendo el desarrollo normal del ri-ñón, el cual depende del efecto estimulador que la yema ureteral ejerce sobre el blastema metanéfrico al unirse al mismo durante la ne-frogénesis, provocando fi nalmente la forma-ción de riñones displásicos.4,5 Este factor puede ser mayor en los varones, que tienen en la vida intrauterina, mayor presión vesical, secundaria a la mayor longitud de la uretra.7

Segunda teoría: El refl ujo estéril y su efecto concomitante en martillo de agua.

Teoría propuesta por Hodson en 19605, quién demostró que con presiones de 35 mm Hg. se produce refl ujo intrarrenal, lo cual su-cede en el refl ujo vesicoureteral grave, con lo cual puede producirse ruptura de conductos y túbulos con extravasación de orina en el pa-rénquima renal. Se ha identifi cado la proteína de Tamm-Horsfall en el tejido intersticial, esta glicoproteína de origen tubular puede actuar como autoantígeno, estimulando la respuesta inmune, lo que provoca la liberación de inter-leuquinas, factor de necrosis tumoral y radica-les libres lo cual provoca la muerte celular.1,4

Tercera teoría: Refl ujo intrarrenal de orina infectada.

La lesión del parénquima parece estar favorecida por la presencia del refl ujo intra-rrenal. Con la llegada del germen a este nivel se desencadena una respuesta inmune con li-beración de sustancias proinfl amatorias: IL1, IL6, IL8 factor de necrosis tumoral, radicales libres, que unidas al efecto tóxico de los supe-róxidos, producidos durante la reperfusión, son los responsables de la muerte celular y la formación de cicatrices renales.10

Teniendo en cuenta lo anterior es impor-tante recordar que la citoquinas son proteínas mediadoras de la inmunidad celular y humoral que intervienen en la diferenciación y madu-ración de las células del sistema inmunitario, contribuyen a la comunicación entre ellas y en algunos casos, ejercen funciones efectoras directas.

Las interleuquinas son señalizadoras en-tre los leucocitos12. La interleuquina 6 es una glicoproteína que puede ser producida por fagocitos mononucleares, células endoteliales, fi broblastos, linfocitos T y otras células.

Dicha producción esta regulada por cito-quinas, fundamentalmente Factor de necrosis tumoral e interleuquina 1, y puede ser favoreci-da por diversos estímulos como los macrófagos presentadores de antígenos, endotelinas, dis-

45

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

tintos virus, endotoxinas circulantes, bacterias (entre las que se describe típicamente la cepa P fi mbriada del E. Coli).

La interleuquina 8 se conoce también como factor quimiotáctico de neutrófi los y como proteína -1- activadora de neutrófi los. Se trata de una quimioquina producida por distintos tipos celulares, tras estimulación por diversos agentes como lecitinas, mitógenos y otras citoquinas.

Se han observado niveles urinarios ele-vados de citoquina 6 durante las infecciones urinarias en pacientes adultos, mientras que los niveles sanguíneos de dicha citoquina, sólo se incrementan en pacientes con pielonefritis; encontrándose en cualquier caso niveles séri-cos y urinarios más altos en aquellos pacien-tes que posteriormente desarrollan cicatrices corticales. Con respecto a la Interleuquina 8, la determinación de niveles séricos y urinarios tiene poca utilidad para conocer la localización de las infecciones urinarias y para predecir la aparición de posibles secuelas renales.

Existe un número de pacientes en los que se ha documentado la existencia de cicatrices renales en ausencia de refl ujo.11 En estos casos la virulencia bacteriana se incrementa con la adherencia del germen a los receptores especí-fi cos existentes en el uroepitelio, hasta alcanzar el parénquima renal sin necesidad de refl ujo. Algunas cepas de E. Coli son capaces de alterar la motilidad del uréter, creando una parálisis funcional con un gradiente de hasta 35 mm de Hg, lo que posibilita la aparición de refl ujo intrarrenal, sin que exista por uretrocistografía miccional un refl ujo vesicoureteral.

Sistema Renina –angiotensina

Recientemente se ha planteado un meca-nismo común del desarrollo de la hipertensión arterial y del deterioro de la función renal en pacientes con nefropatía de refl ujo. En estos pa-cientes puede estar alterada la hemodinámica intrarrenal o glomerular, mediada, al menos en parte, por el sistema renina angiotensina el cual al estar activado, aumenta la expresión de

renina en la microvasculatura renal y estimula la producción de angiotensinógeno y enzima convertidora de angiotensina. El efecto está mediado por diversas moléculas inducidas por la angiotensina, incluidas factor de ne-crosis tumoral-Beta 1, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, osteopontina y la actina del músculo liso. La angiotensina II, además de su efecto vasoconstrictor sobre la arteriola eferente, favorece la liberación de sustancias proinfl amatorias y disminuye la capacidad de selectividad de la membrana basal glomerular.12

Recomendaciones y seguimiento a largo plazo

La infección de las vías urinarias en el recién nacido y en la infancia temprana es mucho más grave que en la infancia tardía y adolescencia. El diagnóstico apropiado incluye valoración para refl ujo (cistouretrografía mic-cional y nuclear) y evaluación de la presencia de cicatrices renales (gamagrafía renal).

Incluso después del manejo quirúrgico del refl ujo vesicoureteral hay que realizar medi-ciones periódicas de la presión arterial, la con-centración plasmática de creatinina y examen general de orina. Se deben evitar los antinfl a-matorios no esteroides; la hipertensión y la proteinuria deben manejarse agresivamente. Cualquier sea el tratamiento, medico o quirúr-gico es necesaria la vigilancia cuidadosa para prevenir daño futuro o deterioro renal.10

Bibliografía1. Gary R. LernerNephropathy Refl ux. Pediatric Clin North

Am1987; 3:801-827

2. Selwyn B, Levitt MD: Medical versus surgical treatment of primary vesicoureteral refl ux. Report of the International Refl ux Study Committee. Pediatrics 1981; 67: 392-400.

3. BelmanB: Vesicoureteral refl ux.Pediatric Clin North Amer 1997; 44:1171

4. Chernnawsky DR,Segueira López ML,Gómez AR. Bases moleculares del desarrollo renal. Arch Latin Nefr Ped 2002; 2(1): 13-29

5. Glez R. Trastornos urológicos en los lactantes y niños. En: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB. Nelson Text Book of Pediatrics.15 ed. Philadelphia: W.B.S Auroders Company; 2000. p. 625-9

46

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

6. Rushton H. Vesicoureteral Refl ux and scarring. En: Martin Barrat T, Avner ED, Harmon WE. Pediatric Nephrology. 4 ed. Baltimore: Lippincott Willims and Wilkinss; 1999. p. 851-72.

7. Navarro M, Espinosa L. Nefropatía por refl ujo. En: García NV,Santos RF (eds.). Nefrología pediátrica. 1 ed. Madrid: Aula Médica;2000. p. 221-9. 6

8. Chertim B, Rolle U, Cascio S, Demot M, O’Brimns, Parkas A, et al.pregulation of angiotensin II receptors in refl ux nephropaty. JPediatr Surg 2002; 37 (2): 251-5.

9. Chevalier R. Nefropatía obstructiva congénita. Arch Latin Nefr Ped 2003; (3) 2:66-72

10. Rodríguez F, Marugán J.M, Suárez R. Arch Latin Nefr Ped 2003; (3) 2 : 73-81

11. Hernandez S, Contreras M, Bol Pediatr 2005 ; 45: 23-28

12. Dillon MJ, Goomasekera CDA. Refl ux Nephropathy. J Am Soc Nephrol 1998;9:2377-83

13. De la Cruz Paris Jorge. Infección del riñón y de las vías urinarias. En Gordillo P, Exeni R, De la Cruz J. Nefrología Pediátrica. Segunda Edición.Elsevier Sciencce,2003 :329-356

14. Walsh-Retik-Vaughan. KIdney and Refl ux. En Campbell’s Urology. Saunders 2002, vol 3: 2067.

47

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

RE

POR

TE D

E C

ASO

S

Perforación vesical inusual por catéter de diálisis peritoneal

Presentación de un caso

Dr. Fernando Guzmán ChávezGrupo de Trasplante Renal, Servicio de Urología

Hospital Militar Central

Dr. José Luis Poveda MatizResidente III, Universidad del Rosario

Rotatorio en el Hospital Militar Central

Introducción

La diálisis peritoneal con sus varias mo-dificaciones a saber: ambulatoria continua (CAPD), cíclica continua (CCPD) o intermiten-te (IPD), se han establecido como un método efectivo para el manejo de la enfermedad renal terminal. En el Hospital Militar Central, tres servicios en forma coordinada colocan caté-teres de diálisis peritoneal, así: el Servicio de Nefrología como servicio tratante; como ser-vicios de apoyo el de Urología y el de Cirugía General; este último especialmente, cuando los pacientes tienen antecedentes de cirugía abdominal.

Dentro de las complicaciones quirúrgicas que son infrecuentes encontramos: perforación de víscera abdominal, principalmente colon;

esta solo se ha presentado en dos oportunida-des en nuestro hospital; laceración peritoneal, y perforación vesical extraperitoneal que descri-bimos en este reporte. Las complicaciones No quirúrgicas son: Peritonitis, absceso del túnel, desplazamiento, obstrucción del catéter, salida del retenedor, fi ltración, obstrucción intestinal, hernia abdominal, hidrotórax, hidrocele y pe-ritonitis esclerosante encapsulada; estas son igualmente infrecuentes. El reconocimiento de cualquiera de estas complicaciones en forma oportuna permitirá el manejo medico o quirúrgico adecuado.

Caso Clínico

Se recibe en el Servicio de Urología una ín-terconsulta del Servicio de Nefrología, referen-te a un hombre con hematuria macroscópica

Resumen

Se presenta un caso de perforación vesical por catéter de CAPD, implantado mediante mini laparotomía bajo anestesia local en el servicio de Nefrología del Hospital Militar Central. El paciente diabético consulto por hematuria transi-toria, valorado en el Servicio de Urología, se confi rma la presencia del catéter en la vejiga y se reacomoda en la cavidad abdominal, luego de realizar la rafi a vesical. Se analizan los hallazgos en la placa de abdomen simple, en el Urotac y en la cistoscopia.

Palabras claves: Complicaciones de la diálisis peritoneal, catéter de Tenckhoff, Perforación vesical.

48

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

y a quien 36 horas antes, se le había colocado un catéter de Tenckhoff para diálisis perito-neal, mediante técnica de minilaparotomía, procedimiento llevado a cabo sin aparente complicación; se había infundido Dianeal®, antes de pasar la guía a la cavidad abdominal; el paciente, para ese momento tenia colocada una sonda uretral. Al valorar al paciente se encontró en buenas condiciones generales y con hematuria leve; luego del examen medico, se solicitaron los exámenes paraclínicos que incluían inicialmente: una radiografía simple de abdomen (fi gura 1), cistografía (fi gura 2), las

que se introducía a la vejiga por la parte me-dia de la pared lateral izquierda (fi gura 5a). Se practica exploración vesical, extracción del ca-téter (fi gura 5b), rafi a vesical y reacomodación

Figura 2: Cistografía extremo distal del catéter

Figura 1: Rx (Placa Simple) de abdómen

cuales mostraban la porción distal del catéter en la pelvis menor, así mismo se realizo urotac (fi gura 3a y b) que confi rma la presencia del catéter en la vejiga. Al paciente se le practica uretrocistoscopia que confi rmo la presencia del catéter en vejiga (figuras 4a y b), bajo anestesia general se practica exploración ab-dominal, descartando presencia de catéter en esta cavidad, se realiza exploración del espacio prevesical evidenciando la presencia de catéter

Figura 3a: Tomografía axial computarizada, catéter en vejiga

Figura 3b: Urotac: Extremos del catéter

49

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

Discusión

Se revisa la literatura sobre la colocación inadvertida del catéter de Tenckhoff en la vejiga, ya que en nuestra experiencia en el Hospital Militar Central no se había presen-tado esta compilación, en los cientos sesenta catéteres implantados en los últimos ocho años. La literatura ha reportado que algunos casos similares ocurrieron en pacientes dia-béticos como en el presente caso. La uropatia neurogénica que conlleva a vejigas atónicas o hipotónicas se asocia con diabetes de larga evolución. La placa de abdomen simple se puede considerar diagnostica, tanto en la posición antero posterior como oblicua, la porción distal del catéter entorchado, se en-cuentra en posición suprapúbica y sobre la silueta vesical y muy por debajo del repliegue peritoneal inferior, hallazgos que se confi r-maron mediante Urotac y uretrocistoscopia, previos la corrección quirúrgica y reacomo-dación del catéter.

Bibliografía1. Vidaur F, Rentero R, Naranjo P, Torrente J, D’Ocon MT.

Perforation of the bladder as a complication of peritoneal dialysis. Rev Clin Esp. 1976 Mar 15;140(5):485-8.

2. Golper TA, Carpenter J. Accidents with Tenckhoff catheters. Ann Intern Med. 1981 Jul;95(1):121-2.

3. Moreiras M, Cuina L, Rguez Goyanes G, Sobrado JA, Gil P. Inadvertent placement of a Tenckhoff catheter into the urinary bladder. Nephrol Dial Transplant. 1997 Apr;12(4):818-20.

Figura 5a: Exploración Vesical

Figuras 4a y 4b: Cistoscopia: Muestra catéter Tenckhoff en la vejiga

Figura 5b: Reacomodación de catéter Tenckhoff en vejiga.

intraperitoneal del catéter en fosa izquierda, se deja sonda uretral a cistofl ow, el postoperato-rio evoluciona sin complicaciones.

50

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

4. Rouse J, Walker R, Packer S. Inadvertent intravesical insertion of a Tenckhoff catheter. Perit Dial Int. 1996 Mar-Apr;16(2):186-7.

5. Rall KL, Beagle GL. Inadvertent puncture of the urinary bladder by a peritoneal dialysis catheter. South Med J. 1993 Dec;86(12):1398-9.

6. Bamberger MH, Sullivan B, Padberg FT Jr, Yudd M. Iatro-genic placement of a Tenckhoff catheter in the bladder of a diabetic patient after penectomy. Urol. 1993 Oct;150(4):1238-40.

7. Yeh T J, Wei C F, Chin T W. Catheter related complications of continuous ambulatory peritoneal dialysis. Eur J Surg 158: 277-9: 1992.

51

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

RE

POR

TE D

E C

ASO

S

Fractura peneana inusualAdolfo Serrano A., M.D.

Cirujano, Urólogo Fundación Santa Fé de Bogotá

Alejandro Jaramillo N., M.D.Residente IV Urología

Pontifi cia Universidad Javeriana. Bogotá

Palabras claves: pene, fractura, cuerpos cavernosos.

Presentamos un inusual caso de fractura peneana en el cual se aprecia una extensa le-sión longitudinal.

Caso clínico

Paciente de 45 años, natural y procedente de Bogotá quien presenta trauma peneano du-rante una relación sexual. Al intentar penetrar la pareja desde atrás, choca el pene contra la pelvis. Inmediatamente presenta dolor intenso, gran equimosis y deformidad peneanas. Con-sulta al servicio de Urgencias de la Fundación Santa Fé de Bogotá.

Al ingreso se encuentra paciente en buen estado general, alerta, hidratado, quejándose de intenso dolor peneano. Se observa equimo-sis, hematoma y deformidad penenana (fi gura 1). El glande es de tamaño y forma normales. No hay uretrorragia. El escroto y su contenido así como el periné se aprecian normales.

Ante los hallazgos y con diagnóstico de frac-tura peneana, se decide practicar exploración.

Se aborda el pene mediante circuncisión. En el acto operatorio se evidencia gran hema-toma contenido dentro de la fascia de Buck y que infi ltra la fascia de Colles y la piel (fi gura 2). Se procede a la apertura de la fascia de Buck y se drena el hematoma evidenciando sangrado activo parauretral izquierdo. Se mo-viliza la uretra anteriormente y se identifi ca

lesión lineal, de bordes irregulares y cruentos, longitudinal, de aproximadamente 4 cm. en el aspecto a ventral del cuerpo cavernoso iz-quierdo, adyacente al rafé. Así mismo hay una herida de 3 mm en el aspecto posterolateral izquierdo del cuerpo espongioso.

Se practica rafi a de la lesión cavernosa con puntos separados de vicryl 3-0 para luego prac-ticar rafi a de la lesión en el cuerpo espongioso con puntos separados de vicryl 5-0. Se drena el hematoma y se procede al cierre.

El paciente evoluciona satisfactoriamente en el postoperatorio inmediato y se da de alta al día siguiente. El control por consulta a la semana evidencia notable resolución del ede-ma y la equimosis. Hay quejas de dolor con las erecciones espontáneas. En el control a los 3 meses postoperatorio hay erecciones rígidas

Figura 1: Hematoma, equimosis y deformidad pene-nana

52

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

y duraderas, sin deformidad. Solo se queja de leve dolor.

Discusión

La “fractura del pene” o ruptura del cuerpo cavernoso por trauma es infrecuente. Ocurre tan escasamente como una en 175,000 admi-siones al servicio de urgencias. (Farah y cols 1978) En el mundo occidental, es mas frecuente por golpear el pene erecto contra la sínfi sis o el periné durante el coito una vez el pene se ha salido de la vagina.

Otras causas de fractura son: La súbita an-gulación del pene en sentido caudal cuando la pareja, que esta sentada encima durante el coito y se inclina hacia atrás. Otros mecanismos descritos son golpes directos, caídas o vueltas durante el sueño, todos durante la erección. En algunos países del oriente medio estas lesiones son auto infl igidas durante la masturbación.

La causa de las fracturas es la súbita angu-lación de los cuerpos cavernosos con el conse-cuente aumento de la presión intracavernosa. El alto riesgo de fractura durante la erección se debe a que en ese momento la túnica albu-gínea se adelgaza y estira signifi cativamente. En fl acidez el espesor puede ser hasta 2.4 mm pudiendo adelgazarse hasta 0,25 mm. durante la erección. Típicamente se observa un defec-to de disposición transversa. Creemos que la disposición longitudinal en este caso se debió a fuerte angulación que ocasionó la disrup-

ción de la albugínea siguiendo la dirección del rafé.

El diagnóstico de la fractura de pene es ca-racterístico. La fractura se anuncia mediante crujido, dolor y detumescencia inmediata.

Al examen físico, hay gran aumento del volumen peneano por edema y hematoma se aprecia equimosis y puede palparse un defecto en la diáfi sis. El hematoma y el edema defor-man de manera notoria el pene. Es notable la equimosis. La fascia de Buck integra contiene el hematoma sobre la diáfi sis. Si hay ruptura de la fascia de Buck, el hematoma se extiende sobre el periné hasta las espinas isquiáticas, dando el signo en “alas de mariposa”.

La fractura de pene se asocia con lesión uretral hasta en 38% de los casos; en estos ca-racteriza la presencia de uretrorragia e impo-sibilidad para la micción. Se sugiere practicar uretrografía en estos casos.

La ruptura de la vena dorsal que se ma-nifi esta por equimosis y hematoma; se puede confundir con lesión de los cuerpos caverno-sos.

La ultrasonografía puede ser de ayuda diagnóstica, aunque casi siempre el diagnos-tico clínico es evidente. Koga y cols. Demostra-ron mediante ultrasonografía, el sitio exacto de la fractura en seis de siete pacientes; pero Fedel demostró que no hubo benefi cio en cuatro de cuatro pacientes.

La resonancia nuclear magnética también puede demostrar las lesiones en el pene, pero, al igual que los demás exámenes de imágenes diagnosticas incluyendo la cavernosografìa, consideramos que son innecesarias.

El manejo de la fractura del pene es bási-camente quirúrgico. La literatura confi rma los benefi cios tales como la recuperación pronta, menor tiempo de hospitalización, menos mor-bilidad y menos defectos en el pene. El aborda-je debe ser subcoronal aunque hay reportes de longitudinal e inclusive incisión inguinoescro-tal. El abordaje coronal provee una adecuada visualización de toda la circunferencia.Figura 2: Hematoma Fascia de Buck

53

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

Se deben utilizar suturas absorbibles. Se han reportado reparos con sutura no absor-bible pero causan mayor reacción e inclusive mayor dolor en el sitio de reparo de la lesión.

No es necesario administrar medicación antimicrobiana, ni fármacos que inhiban la erección.

Bibliografía1. The Journal of Urology, 2002; 168 (4) 1433-1435. Mydlo,

Jack; Harris, Constantine; Brown, Jeffrey. Blunt, penetrating and isquemic injuries to the penis.

2. The Journal of Urology, 2001 October; 166 (4): 1388-1389. Losanoff, Julian; Neal, Durwood E. Jr; Jones, James. Penile Injury

3. The Journal of Urology 1998 Dec; 160(6) 2312 – 2313. Mydlo, J; Hayyer, M; Macchia, J.R. Urethography & cavernoso-graphy imaging in a small series of penile fractures. A comparison with surgical fi ndings.

4. The Journal of Urology 1998; January; 159 182-184. Seftel, Allen; Haas, Christopher; Vafa, Ahmad. Brown, Scott. Inguinal scrotal incision for penile fracture.

5. Campbell´s Urology 8th Edition. Chapter 105 Pgs: 3734-3735. Penile Fractures. Lippincott, Williams – Wilkins

55

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

RE

POR

TE D

E C

ASO

S

Litiasis en riñón de donantePresentación de un caso

Dr. Fernando Guzmán ChávezGrupo de Transplante Renal - Servicio de Urología

Hospital Militar Central

Introducción

La litiasis en el riñón de donante cadavéri-co, es una patología rara y como complicación en el riñón trasplantado, se ha reportado una frecuencia del 1%,1,2,3 El caso que se presenta corresponde al análisis del riñón con litiasis múltiple identificado antes de realizar el tras-plante renal.4

Mas comúnmente, se ha observado litiasis, luego de haber realizado el trasplante renal, que puede ser calculo no identificado y que se hace notorio en el postoperatorio como: falla del trasplante, obstrucción del mismo o como causante de proceso infeccioso de difícil manejo o por formación de novo en el riñón trasplantado por problemas metabóli-cos; usualmente estos procesos metabólicos corresponden a hipércalcemia secundaria a hiperparatiroidismo terciario, hiperoxaluria o por persistencia de cuerpo extraño, como puede ser el material de sutura empleado en la Ureteroneocistostomia; otras causas son la persistencia del catéter ureteral usado en el procedimiento o el tratamiento con ciclospori-na A, que incrementa la uricemia, la uricosuria y la acidez de la orina, facilitando la formación de cálculos por ácido úrico.

Caso clínico

Se presenta un caso, poco usual, de un hombre de 22 años quien sufrió trauma cra-neoencefálico severo por herida de arma de fuego, que lo llevo a muerte cerebral; no se

conocían antecedentes de enfermedad renal o litiasis; se solicito a la familia, la donación de los riñones y previo requisitos protocolarios para muerte cerebral, se practica laparotomía en cruz. A la inspección del retroperitoneo, se observó que el riñón derecho era algo mayor que el riñón izquierdo, se realizó perfusión in situ con Custodiol® y nefrectomía bilateral en bloque; el riñón izquierdo es aislado y empacado para su preservación; al realizar el alistamiento del riñón derecho, se encuentró aumento del tamaño de 2 cm. en su diámetro mayor en comparación con el izquierdo y de 3 cm en su diámetro antero posterior y aumento de su consistencia, lo que permitió sospechar la presencia de litiasis múltiple, se practicó radiografía simple que demostró múltiples cálculos que ocupaban la pelvis y la totalidad de los cálices, los cuales se encontraban dilata-dos (figura 1).; en la figura 2 se aprecia la pelvis

Figura 1: Rayos X abdómen simple; litiasis múltiple en riñón cadavérico

56

UR

OL

OG

IA C

OL

OM

BIA

NA

Uno de los criterios de selección de donan-tes implica la revisión de la historia clínica, descartando aquellos casos con antecedentes de enfermedad renal o litiasis. Al revisar la literatura, los pocos estudios sobre el tema reportan la presencia en el postoperatorio de un mal funcionamiento del riñón tras-plantado, dilatación del sistema pielocalicial por obstrucción por cálculos o por cuadro de Infeccion urinaria complicada; usualmente el donante no presenta cuadro clínico de cólico renoureteral típico.

Discusión

La presentación de este caso, me permite proponer la realización de ecografía renal en el posible donante de riñón cadavérico, ya que

como en este caso, el paciente no tenia antece-dentes urológicos, ni hallazgos de laboratorio que hicieran suponer presencia de litiasis; el haberlo conocido habría ahorrado costos hospitalarios por la perfusión, extracción y el alistamiento del riñón.

Conclusiones

Es necesario ampliar guía de manejo para el donante cadavérico, incluyendo la realización de ecografía renal, que permita descartar la posibilidad de litiasis renal y si ante la exis-tencia de litiasis, defi nirlo antes de realizar el transplante para establecer la posibilidad de dar tratamiento especifico, quirúrgico,6 litotricia extracorpórea7,8 o Nefrolitotomia percutánea.5,8

Bibliografía1. Capocasale E, Busi N, Mazzoni MP, et al. Donor graft

lithiasis in kidney transplantation. Transplant Proc., 2002: 34(4): 1191-2.

2. Doehn C, Fornara P, Tiemer C, et al. Renal transplant lithiasis. Transplant Proc., 2002: 34(6): 2222-3.

3. Capocasale E, Busi N, Mazzoni MP, et al. Donor graft lithiasis in kidney transplantation. Transplant Proc., 2002: 34(4):1191-2.

4. Torrecilla Ortiz C, Gonzalez-Satue C, Riera Canals L, et al. [Incidence and treatment of urinary lithiasis in renal transplantation] Actas Urol Esp., 2001: 25(5): 357- 63.

5. Lu HF, Shekarriz B, Stoller ML Donor-gifted allograft urolithiasis: early percutaneous management. Urology., 2002: 59(1): 25 - 7.

6. Caldwell T, Burns J. Current operative management of urinary calculi after renal transplantation. J. Urol., 1988: 140:1360 - 3.

7. Wheatley M, OHL D, et al. Treatment of renal transplant stones by extracorporeal shock-wave lithotripsy in the prone position. Urol., 1991: 37: 57- 60.

8. Fisher M, Haaga J. et al Renal stone extraction through a percutaneous nephrostomy in a renal transplant patient Radiology., 1982: 144: 95 - 6.

renal abierta y la exposición de los cálculos; una hora mas tarde se realiza el transplante renal del riñón izquierdo, observando que produce orina desde el mismo momento de su implantación.

Figura 2: Pelvis Renal Abierta que muestra cálculos en su interior

Norm

as

de r

edacc

ión y

pre

senta

ción d

e t

rabajo

s

Los trabajos deben ser enviados a la re- vista Urología Colombiana, Calle 93 No. 14-20, Ofi ci na 410. Bogotá, D.C.,

Co lom bia. PBX: 2186700.

Los trabajos no deberán haber sido pu- bli ca dos anteriormente, ni remitidos con- co mi tan te men te a otras revistas. Una vez aceptados para la publicación, pasarán a ser pro pie da des de la revista y no podrán ser re-impresos sin la debida autorización por escrito de la re dac ción.

Los trabajos deberán ser redactados de acuer do con las orientaciones de “Criterios Uni for mes de Presentación de Manuscritos a Jo ur nals, y revistas del área biomédica”, pro pues ta por el “Comité Internacional de Edi to res de journals Médicas” (“Internacional Co mi tee of Me di cal journal Editores)”.

Los artículos deberán estar escritos en Es- pa ñol, de acuerdo con la ortografía ofi cial. Es facultad del Comité editorial recibir trabajos escritos en otros idiomas, pero que deberán ser traducidos y publicados en español.

Los trabajos deberán ser mecanografi ados a doble espacio en papel tamaño ofi cio. De- be rán ser enviados en original y dos copias. Los originales de las tablas y fi guras deberán tam bién ser enviados con dos copias de cada uno. Los manuscritos deberán mecanogra-fi arse con márgenes de 3 centímetros a cada lado. Abre via tu ras clásicas se podrán utilizar, pero la primera mención deberá ser completa, se gui da de la abreviación. Giros, expresiones o abre via tu ras poco comunes no deberán uti-lizarse. Las drogas se deberán mencionar por su nom bre genérico.

Cada una de las siguientes secciones del original debe ser identifi cada in de pen dien t-e men te, así: Título, Resumen (en español y en inglés) y Palabras Clave, Contenido, Agra de -ci mien tos, Referencias y Bibliografía, Cuadros Gráfi cos (con título y notas completos que de- ben ser de buena calidad), Ilustraciones.

Todos los trabajos enviados deberán con- te ner una página donde se consigna el título y en dicha página deberán aparecer, el nombre

del artículo (un subtítulo explicativo) si se de sea, al pie del título, nombre del (os) autor (es), lugar de realización del trabajo, ciudad y país, dirección para correspondencia, título en in glés “palabra clave” y fecha de envío para su publicación.

La secretaria de la revista acusará recibo de los originales y posteriormente notifi cará a los autores sobre la aceptación fi nal para su publicación. La revista se reserva el derecho de no aceptar los originales que no considere apro pia dos (presentación, mecanografía, etc.), así como proponer modifi caciones de acuerdo con apreciación del comité editorial.

Tipos de colaboración

Artículos de revisión: Los artículos de re vi sión solamente serán aceptados para pu- bli ca ción cuando son solicitados por el comité editorial. Representan artículos que analizan críticamente los trabajos más recientes y de mayor importancia sobre determinado tópi-co urológico. La extensión máxima es de 20 pá gi nas mecanografiadas a doble espacio, in clui dos todos los anexos. El número de referencias bi blio grá fi cas debe limitarse a lo esencial. Es tos artículos no se acompañan de resumen o sum ma ry; deben contener apenas el título en in glés, palabra clave, lugar donde fue rea li za do y dirección para correspondencia.

Artículos originales: Representan Con tri -bu cio nes inéditas o metodologías enteramente nuevas, de modo que contribuyan de forma importante a los conocimientos previamente adquiridos en una determinada área de la es- pe cia li dad. El conocimiento puede provenir de estudios clínicos o experimentales. Debe con te ner la página en donde se consigna el título en Español, título en Inglés, resumen, sum ma ry, palabra clave, lugar donde fue rea-lizado, dirección para correspondencia. El tra-bajo debe contener: Introducción, Materiales y Métodos, Resultados, Discusión, Conclusiones y Re fe ren cias Bibliográfi cas que no excedan en nú me ro de 20 (veinte).

Relato de casos: Debe incluir caso (s) clí- ni co (s) de importancia para el aprendizaje y

La Revista UROLOGIA COLOMBIANA es el ór ga no ofi cial de publicación científi ca de la SO CIE DAD COLOMBIANA DE UROLOGIA

Norm

as

de r

edacc

ión y

pre

senta

ción d

e t

rabajo

sde interés especial, cuyo relato aporte algún co no ci mien to nuevo. No debe sobrepasar 10 pá gi nas mecanografiadas a doble espacio, in clu yen do las ilustraciones. Estos artículos deben contener la página en que se consigna el título, con el título en español, título en inglés, re su men, dirección para correspondencia. El ar tí cu lo debe contener: introducción, descrip-ción del (os) caso (s) clínico (s), discusión y re fe ren cias bibliográfi cas, en número máximo de 10 (diez).

Técnica quirúrgica: Representa nuevas modalidades técnicas de tratamiento qui rúr -gi co o instrumental y debe contener la pági-na en que se consigna el título, con el título en Es pa ñol, título en inglés, palabras clave, lugar de realización del trabajo, y dirección para co rres pon den cia. El trabajo debe contener in tro duc ción, técnica quirúrgica, comentarios y re fe ren cias bibliográfi cas que no deben pasar de 10 (diez).

Cartas al editor: Tienen por objeto per-mitir intercambio de opiniones tanto de es pe cia lis tas como de investigadores aca-démicos, po drán presentar puntos de vista, con tri bu cio nes personales y comentarios sobre artículos pu bli ca dos, o presentar dudas sobre de ter mi na dos aspectos urológicos específi cos. La revista publicará las cartas y las respuestas de los au to res del trabajo cuestionado o de otro autor especialmente invitado para esta fi nalidad. Las cartas no deben sobrepasar dos hojas escritas a doble espacio y lo mismo para las res pues tas. El número máximo de referen-cias bi blio grá fi cas será de cinco (5). El autor debe citar el sitio donde se realizó el trabajo y la dirección para correspondencia.

Resúmenes comentados: Serán pu bli -ca dos a criterio del editor de sección o del cuerpo edi to rial.

Presentación de manuscritosIlustraciones: El número máximo de ilus-

tra cio nes será de diez (10) por manuscrito. Las fotografías deberán ser en blanco y negro, de buena calidad, formato 9 x 12 centímetros, no pegadas ni fi jadas con clip. En el reverso, con lápiz, deberá constar el sitio de la foto, el nom bre del primer autor del trabajo, y la nu me ra ción en números arábigos. Deben ser enviadas con dos copias. Las leyendas deben estar en páginas separadas, que contengan

todas las leyendas de las respectivas ilustra-ciones nu me ra das con números arábigos y me ca no gra fi a das a doble espacio. En el texto, todas las ilustraciones deben ser citadas en números ará bi gos.

Tablas: Deberán enviarse aisladamente en páginas separadas y numeradas en números arábigos. Las leyendas de las tablas deberán mecanografi arse a doble espacio. Las tablas deberán ser citadas en el texto con números arábigos.

Referencias bibliográfi cas: Las re fe ren cias bibliográfi cas deberán ser numeradas con se cu t-i va men te en el orden en que son ini cial men te mencionadas en el texto. Se deben identifi car en el texto las referencias, tablas y leyendas en números arábigos, entre paréntesis, evitando así el nombre del autor. Las referencias citadas solamente en tablas o leyendas de fi guras de- ben ser numeradas de acuerdo con la se cuen cia establecida por la primera identifi cación en el texto o ilustración en particular.

Utilizar el estilo de presentación de acuer do con la ‘National Library of Medicine’ y/o “Index Medicus”. Las referencias deben con te ner los apellidos y nombres abreviados de los autores (hasta seis, en caso de ser un nú me ro superior indicar “et al”) el nombre abre via do de la revista de acuerdo con el “In-dex Me di cus” o la “National Library of Me-dicine”, el año de su publicación, el volumen y el número del fas cí cu lo, y las paginas inicial y fi nal de la pu bli ca ción.

Ejemplos:

Revista Científi ca:Mejía C.A., Sánchez F., De los Ríos J., Gar-

cía L.F., Análisis del Po ten cial Fertilizante de los Espermatozoides Hu ma nos y el uso del Flui do Folicular Humano como agente Ca pa -ci tan te. Urol. Colom., 1993: 3 (3): 29-48.

Libros:Rojas M., William, Inmunología, 4 ed.

Bo go tá: Presencia. Fondo Educativo In te ra m-e ri ca no S.A., 1978.

Capítulo de Libro: López G., Federico. En fer me da des Ce-

re bro-vasculares. En: Vélez A., Hernán; Borrero R., Jaime; Restrepo M., Jorge; eds. Fundamentos de Medicina, 2' ed. Me de llín: CIB-Gráfi cas Va lle jo, 1971: 2.738 2.756.