PERFIL DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES

Control biolgico de los nuevos anticoagulantes

Prof. V. Vicente

Servicio de Hematologa y Oncologa Mdica

Hospital Universitario Morales Meseguer

Murcia

DABIGATRANDABIGATRAN RIVAROXABANRIVAROXABAN

TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE (1950-2010)

PENTASACARIDO

ATIII XaXaAnti-Vitaminas KLMWH

1950

2000 20101990198019701960

* INHIBIDORES

DIRECTOS DE F IIaHEPARINA

* INHIBIDORES

DIRECTOS F XaFigura modificada de F. Velasco

Tratamiento AnticoagulanteTratamiento Anticoagulante

* Frmacos de gran utilidad teraputica

* Malas caractersticas farmacolgicas- HNF (parenteral, respuesta no predecible, necesidad de control biolgico estricto, complicaciones, etc)

- HBPM (parenteral, complicaciones, no antdoto, etc)

-Anti-vitaminas K ( respuesta heterognea, interaccin con frmacos y dieta, regulacin gentica, accin lenta, necesidad de control biolgico peridico, etc)

- Inhibicin indirecta de la coagulacin con mltiples dianas

ANTICOAGULANTE IDEAL

Oral (dosis nica/da) Dosis/respuesta lineal Accin rpida Antdoto eficaz No control biolgicoNo control biolgico No interacciones

Dieta Frmacos

No reacciones adversas Amplio rango de

indicaciones No control gentico Eliminacin no renal Seguro en embarazo,

infancia y vejez Coste asumible

Razones que justifican el control biolgico de un frmaco

* Optimizar la dosis para mejorar su eficacia y/o seguridad

* * *

Tipos de Control- Monitorizacin: implica adaptacin de dosis

- Medida puntual: Aporta informacin valiosa en situaciones especiales (insuficiencia renal, embarazo,Pediatra, etc)

Mecanismo de acciMecanismo de accin de las Heparinas n de las Heparinas y y PentasacPentasacridorido

Control biolgico de la terapia con HNFControl biolgico de la terapia con HNF-- El peso de la tradicin vs. la luz de la evidencia El peso de la tradicin vs. la luz de la evidencia --

HNF.- Mala biodisponibilidad >>> Efecto anticoagulante poco predecible. Actividad anti FIIa > FXa. Prolonga TTPA

* * * Monitorizacin de la HNF por TTPA basada en evidencia dbil

(Basu et al, N Engl J Med 1972;287:324-327) Sin embargo, su uso est soportado por recomendaciones fuertes

( Hirsh J et al, Chest 2008;133:141S-159S)

* * *Debilidades

- TTPA: - Prueba influenciable por numerosas variables pre-analticas- Prueba sensible a diferentes tromboplastinas

- Sensibilidad al frmaco: Amplia variabilidad individual

La dosis empleada de HNF predice su eficacia mejor que el TTPA

Control biolgico de la terapia con HBPMControl biolgico de la terapia con HBPM-- El peso de la tradicin vs. la luz de la evidencia El peso de la tradicin vs. la luz de la evidencia --

* HBPM.- Mejor biodisponibilidad >>> Efecto anticoagulante ms predecible. Actividad anti FXa > FIIa. No prolonga TTPA como la HNF. Dosis se relaciona con actividad anti-FXa

* * * * Actividad anti-Xa se correlaciona pobremente con eficacia y

seguridad* No ha sido definido el rango teraputico (anti-FXa) para la HBPM

(Harenberg J et al, J Thromb Haemost 2004;2:547-552)* * *

Debilidades:- Variabilidad del mtodo de determinacin- Importancia del momento de extraccin- Diferente patrn farmacodinmico de las distintas HBPM

Razones que NO justifican la Razones que NO justifican la monitorizacin de la HBPMmonitorizacin de la HBPM

La dosis de HBPM ajustada a peso tiene una actividad anticoagulante predecible

El efecto antitrombtico (extensin y recurrencia del trombo) y el riesgo hemorrgico no correlaciona con la actividad anti FXa

La seguridad de las HBPM se ha demostrado en millares de pacientes estudiados en ensayos clnicos

La actividad anti-FXa no es un parmetro robusto en cuanto a su significado clnico

IRNICAMENTE, LA NICA RECOMENDACIN UNNIME CON EL USO DE HEPARINAS ES EL RECUENTO PLAQUETARIO

Recomendaciones para medir las HBPM Recomendaciones para medir las HBPM (actividad anti(actividad anti--FXa)FXa)

Nivel I*.- Reduccin aclaramiento de creatinina- Pesos extremos- Embarazo- Pacientes peditricos

*Nivel I: Avalado por estudios prospectivos bien diseados

Bounameaux H & De Moerloose P. J Thromb Haemost2004;2:551-554

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALESNUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

* Efecto anti Factor Xa Rivaroxaban Apixaban

* Efecto anti Factor IIa Dabigatran

AntiXa

Efecto de Rivaroxaban

FXa en el complejo

Protrombinasa

FXa

Efecto Directo

Efecto adititivo anti - Xa de Rivaroxaban + Enoxaparina

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 480

1

2

3

4

5

Act

ivid

adan

ti-Fa

ctor

Xa

Rivaroxaban

Enoxaparina

Rivaroxaban + enoxaparina

Time (hours)

Kubitza et al., ISTH 2005

a) Correlacin entre actividad anti-FXa y concentracin plasmtica de Rivaroxaban

r = 0,958

r = 0,950

b) Correlacin entre Tiempo de protrombina (PT) y concentracin de Rivaroxaban

Kubitza D et al., Eur J ClinPharmacol 2005;61:873-880

Control Biolgico de Rivaroxaban- aproximacin a la clnica -

* Rivaroxaban prolonga TP y TTPA, pero las prolongaciones se ven afectadas por el tipo de coagulmetro y reactivos usados (ISI-tromboplastina).

* Rivaroxaban no modifica el T. de Trombina, T. Reptilase, Niveles de fibringeno.

* En el XXII Congreso de la ISTH (Boston, 2009) se presentaron diferentes ensayos especficos para medir la actividad anticoagulante de Rivaroxaban. Sin embargo, hasta la fecha, no se han publicado los detalles de la metodologa, ni se ha hecho una validacin clnica.

Bounameaux H & Reber G. J Thromb Haemost 2010;8:627-630.

ANTICOAGULANTE IDEAL

Oral (dosis nica/da) Dosis/respuesta lineal Accin rpida Antdoto eficaz No control biolgicoNo control biolgico No interacciones

Dieta Frmacos

No reacciones adversas Amplio rango de

indicaciones No control gentico Eliminacin no renal Seguro en embarazo,

infancia y vejez Coste asumible

AntiAnti--vitaminas Kvitaminas K

* Frmacos que interfieren en el metabolismo de la vitamina K

* Inicio de accin lento (3-5 das)

* Mltiples interacciones: dieta, frmacos, etc.

* Influencia gentica* Necesidad frecuente de

controles de laboratorio

Rango teraputico de la anticoagulacinValor del INR en el momento del ictus o hemorragia intracraneal

en pacientes con FA

H y l ek et a l .

Ictus isqumicoHemorragia intracraneal

International Normalized Ratio

Odds

rat io

20

15

10

5

1

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0

Rango teraputicode INR

2 0 0 5

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALESNUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

* Efecto anti Factor Xa Rivaroxaban Apixaban

* Efecto anti Factor IIa Dabigatran

AntiXa

Representacin esquemtica de la Trombina

Accin de Dabigatran

DABIGATRANDABIGATRAN

Amplificacin Explosin de Trombina

X

Xa

II

IIa

VIIIa

Va

Plaqueta

Plaqueta activada

VIIa

VIIaIX

IXa

VIIIa VaIXa

X

Xa

II

IIaXIaIX

XIaTF

Cel con FTTF

Activacin Plaquetaria mediada porTrombina

Evolucin del TTPA, INR, Tiempo de Coagulacin de Ecarina(TCE) y Tiempo de Trombina (TT) a una dosis de 200mg de

Dabigatran (N=7)

TTPA

TCE

Van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103;1128-1135

Tiempo de Coagulacin de Ecarina

El TCE es una prueba especfica de generacin de trombinaEl TCE es una prueba especfica de generacin de trombina

Ecarina (veneno de serpiente)

Protrombina MeizotrombinaPrecursor inestable de la Trombina

Fibringeno

Fibrina

DABIGATRANDABIGATRAN(-)

Efecto de la concentracin de Dabigatrn sobre T. de Ecarina(ECT), INR, T. de Trombina y TTPA.

Van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103;1128-1135

Control Biolgico de Dabigatran- aproximacin a la clnica -

* Dabigatran prolonga

- Tiempo de Trombina (muy sensible), til para detectar presenciadel frmaco en plasma, no para control de laboratorio.

- Tiempo de Protrombina y TTPA (posiblemente insuficiente para establecer claras diferencias de concentraciones teraputicas).

-El Tiempo de Coagulacin de Ecarina, parece aportar diferencias para distinguir con claridad los niveles plasmticos del frmaco

* Hasta la fecha, no se ha realizado una validacin clnica de la prueba del Tiempo de Coagulacin de Ecarina.

Razones para NO monitorizar los nuevos anticoagulantes orales

* La actividad anticoagulante a la dosis fija empleada de Rivaroxaban y Dabigatran es altamente predecible

*No hay evidencia de que la actividad antitrombtica o el riesgo hemorrgico correlaciona con una determinada prueba biolgica o

concentracin plamtica de cada uno de los frmacos

* Tenemos evidencia clnica suficiente de la eficacia y seguridad de;

- Rivaroxaban y Dabigatran en profilaxis de ETV en Ciruga ortopdica

- Dabigatran en prevencin de ACV y otros eventos en pacientes con FA

Control biolgico en situaciones especiales- Dabigatran y Rivaroxaban -

* Insuficiencia renal

* Insuficiencia heptica

* Pesos extremos

* Interaccin con frmacos

* Enfermos peditricos

* Etc

Datos actualmente insuficientes para identificar quien puede y como ben