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Submitted on 3 Jul 2007

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Contrle homostatique de lactivit corticale: Etude dela balance Excitation / Inhibition des neurones

pyramidaux de couche 5 du cortex visuel.Nicolas Le Roux

To cite this version:Nicolas Le Roux. Contrle homostatique de lactivit corticale: Etude de la balance Excitation /Inhibition des neurones pyramidaux de couche 5 du cortex visuel.. Neurosciences [q-bio.NC]. UniversitParis Sud - Paris XI, 2007. Franais.

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UNIVERSITPARISXIFACULTDEMDECINEPARISSUD

Anne20062007 N

THESE

pourobtenirlegradede

DOCTEURDELUNIVERSITPARISXI

spcialit:Signalisations,Neurosciences,Endocrinologie,Reproduction

prsenteetsoutenuepubliquement

par

NicolasLEROUX

le21juin2007

Titre

Contrlehomostatiquedelactivitcorticale:

EtudedelabalanceExcitation/Inhibitiondesneuronespyramidauxde

couche5ducortexvisuel

Directeurdethse:Dr.PhilippeFOSSIER

JURY

M.HervDANIEL PrsidentM.BertrandLAMBOLEZ RapporteurM.JeanLucGAIARSA RapporteurMme.AnneJOUVENCEAU ExaminatriceM.MarcPANANCEAU ExaminateurM.PhilippeFOSSIER Directeurdethse

- 2 -

Contrle homostatique de lactivit corticale :

Etude de la balance Excitation / Inhibition des neurones pyramidaux de

couche 5 du cortex visuel

Homeostatic control of cortical activity:

Study of the Excitation / Inhibition balance of layer 5 pyramidal neurons in

visual cortex

- 3 -

RSUM : La plasticit homostatique est un processus qui consiste rguler lefficacit

globale des entres synaptiques (excitatrices et inhibitrices) sur un neurone afin dempcher

des modifications trop importantes de son niveau dactivit. Afin de caractriser les

mcanismes lorigine de ce processus, la balance Excitation/Inhibition des neurones

pyramidaux de couche 5 du cortex visuel a t estime. Elle est compose de 20 %

dexcitation et de 80 % dinhibition. A laide de protocoles de stimulation induisant des

changements long terme de lefficacit des entres synaptiques, les phnomnes de

potentiation homostatique et de dpression homostatique ont t mis en vidence.

Linduction de ces phnomnes, qui requiert lactivation de rcepteurs NMDA et dun signal

NO, est sous le contrle des systmes inhibiteurs GABAergique et glycinergique. La

rcurrence entre signaux excitateurs et inhibiteurs apparat comme llment cl de la

rgulation de lactivit neuronale.

DISCIPLINE : Neurobiologie

MOTS-CLS : balance Excitation/Inhibition, plasticit homostatique, neurones

pyramidaux, cortex, rseaux neuronaux, interactions rcurrentes.

SUMMARY: The process of homeostatic plasticity consists in the regulation of the strength

of excitatory and inhibitory neuronal inputs in order to prevent a deregulation of neuonal

activity. To characterize the mechanisms underlying this process, the Excitation/Inhibition

balance of cortical layer 5 pyramidal neurons was estimated. It is composed by 20 % of

excitation and 80 % of inhibition. Using stimulation protocols inducing long term changes of

the strength of neuronal inputs, the processes of homeostatic potentiation and homeostatic

depression were observed. Their induction, which requires the activation of NMDA receptors

and a NO signal, is controlled by inhibitory GABAergic and glycinergic systems. The

recurrence between excitatory and inhibitory circuits appears as the key element of the

regulation of neuronal activity.

KEYWORDS: Excitation/Inhibition balance, homeostatic plasticity, pyramidal neurons,

cortex, neuronal networks, recurrent interactions.

ADRESSE DU LABORATOIRE : Institut de Neurobiologie Alfred Fessard FRC2118

Laboratoire de Neurobiologie Cellulaire et Molculaire UPR9040, CNRS

91198 Gif sur Yvette cedex

- 4 -

Ce travail a t ralis sous la direction du Dr. Philippe Fossier, dans le laboratoire de Neurobiologie Cellulaire et Molculaire (CNRS, Gif-sur-Yvette) dirig par le Dr. Grard Baux.

Je tiens remercier tout particulirement le Dr. Philippe Fossier pour mavoir accueilli au sein de son quipe depuis mon stage de DEA et de mavoir form la recherche scientifique. Je le remercie pour sa disponibilit, son coute, ses conseils et pour mavoir toujours donn les moyens de travailler dans de bonnes conditions. Je tiens lui exprimer toute ma gratitude et mon amiti.

Je remercie galement le Dr. Muriel Amar pour son assistance technique et sa disponibilit de tous les instants.

Je remercie aussi le Dr. Jordi Molg sans qui la ralisation de cette thse naurait pas t possible.

Je remercie galement tout spcialement les Drs. Evelyne Benot et Seana ORegan pour leur bravoure face la lecture de certains de mes articles. Leurs critiques mauront t dune aide prcieuse.

Un grand merci au Dr. Jean-Pierre Mothet pour son aide et ses conseils.

Je remercie galement tous les membres du laboratoire chercheurs, ingnieurs ou tudiants avec une pense particulire pour Emmanuelle, Pierre, Hua, Sabine, Stphane, Nathalie, Martine, Gilles

Je remercie galement tout particulirement Cendrine Lecardeur, Morgane Roulot, Bernadette Wiszniowsky, Patrick Parra ou encore Jean-Yves Tiercelin sans qui mon travail naurait pas t possible.

Je ne voudrais surtout pas oublier de remercier, pour leur bonne humeur, les membres de lINAF que sont ou qutaient Suzie Pagel, Elise Alvaro Diaz et Pascal Abbas. Quils soient assurs de ma sincre amiti.

Un autre grand merci pour mon exceptionnel collgue de travail Alexandre Moreau, qui a illumin bon nombre de mes journes de par sa seule prsence.

Enfin, un grand merci mes parents et mes surs pour leur soutien sans faille.

- 5 -

A la mmoire du Football Club de Nantes Atlantique (1963-2007)

- 6 -

Table des matires

Table des illustrations.......10

Liste des principales abrviations.12

Introduction...13 I. Le cortex crbral ............................................................................................................. 14

A) Organisation du cortex visuel ....................................................................................... 141. Organisation morphologique................................................................................................ 142. Traitement de linformation ................................................................................................. 17

B) Les rseaux neuronaux corticaux ................................................................................. 191. Les rseaux excitateurs corticaux ........................................................................................ 19

a) Les neurones excitateurs .................................................................................... 19b) Les projections excitatrices interlaminaires corticales : ..................................... 21

2. Les rseaux inhibiteurs corticaux ......................................................................................... 21

a) Dun point de vue anatomique ........................................................................... 21b) Dun point de vue lectrophysiologique ............................................................ 24c) Dun point de vue neurochimique ...................................................................... 26d) Dun point de vue fonctionnel ............................................................................ 27

3. Les connexions corticales .................................................................................................... 29

II. Lintgration corticale. ..................................................................................................... 31A) La transmission synaptique .......................................................................................... 31B) intgration dendritique ................................................................................................. 33

1. La partie distale de la dendrite apicale ................................................................................. 33

a) Les signaux excitateurs ...................................................................................... 33b) Les signaux inhibiteurs ....................................................................................... 36

2. La propagation des signaux le long de la dendrite apicale ................................................... 40

a) Rle des canaux dendritiques sensibles au potentiel .......................................... 40b) Les diffrents signaux dpolarisants .................................................................. 41c) Le contrle dendritique de lamplitude des signaux .......................................... 41

3. La partie basale proximale de la dendrite apicale ................................................................ 42

III. Balance excitation / inhibition .......................................................................................... 43A) La balance E/I au cours du dveloppement des connexions corticales. ....................... 43B) Importance physiologique de la balance E/I ................................................................ 44

IV. La plasticit synaptique .................................................................................................... 44A) La plasticit des synapses excitatrices ......................................................................... 46

1. La potentiation long terme (LTP) ...................................................................................... 46

- 7 -

a) Induction de la LTP ............................................................................................ 46b) Expression de la LTP ......................................................................................... 49c) Maintien de la LTP ............................................................................................. 52

2. La dpression long terme (LTD) ....................................................................................... 53

a) Induction de la LTD ........................................................................................... 53b) Expression de la LTD ......................................................................................... 55c) Maintien de la LTD ............................................................................................ 57

3. Induction diffrentielle de la LTP ou de la LTD au niveau des synapses excitatrices......... 58

a) La frquence de stimulation ............................................................................... 58b) La synchronisation des activits prsynaptique et postsynaptique .................... 58c) Lhypothse NMDA ........................................................................................... 60

4. Modulateurs de la plasticit ................................................................................................. 62

B) La plasticit des synapses inhibitrices .......................................................................... 631. Induction de la plasticit des synapses inhibitrices .............................................................. 63

a) La frquence de stimulation ............................................................................... 65b) La dpolarisation postsynaptique ....................................................................... 65c) Le signal calcique ............................................................................................... 67

2. Mcanismes cellulaires la base de linduction de la plasticit des synapses inhibitrices .. 67

a) La potentiation long terme ............................................................................... 67b) La dpression long terme ................................................................................. 68

3. Induction diffrentielle de la LTP ou de la LTD au niveau des synapses inhibitrices ......... 684. Importance fonctionnelle des synapses inhibitrices ............................................................. 69

a) Les connexions inhibitrices et le modelage des rponses neuronales ................ 69b) La synchronisation de lactivit des rseaux neuronaux par les interneurones .. 70c) Les synapses GABAergiques et lpileptognse .............................................. 72

C) La plasticit homostatique .......................................................................................... 731. Dfinition ............................................................................................................................. 732. Mise en vidence de la plasticit homostatique ................................................................. 75

a) Mise en vidence au niveau de synapses excitatrices ........................................ 75b) Mise en vidence au niveau de synapses inhibitrices ........................................ 76c) Mise en vidence au niveau dun rseau neuronal ............................................. 78

Objectifs du travail....................................................................................................................81

Matriels et Mthodes...83 I. Le patch des neurones sur tranche de cortex visuel ......................................................... 83II. Enregistrements lectrophysiologiques ............................................................................ 87

A) Acquisition ................................................................................................................... 87B) Enregistrement en mode courant impos ..................................................................... 87

- 8 -

C) Enregistrement en mode voltage impos ..................................................................... 89III. Analyse de la rponse ....................................................................................................... 92

A) Paramtres lis la technique denregistrement. ......................................................... 921. Le potentiel de jonction de liquide ....................................................................................... 922. La drive du potentiel de llectrode .................................................................................... 933. La rsistance srie ................................................................................................................ 93

B) Paramtres lis aux proprits des neurones enregistrs. ............................................. 941. Les caractristiques intrinsques du neurone ....................................................................... 942. La relation courant/voltage .................................................................................................. 94

C) Dcomposition de la rponse synaptique ..................................................................... 951. Principe de la dcomposition ............................................................................................... 952. Les paramtres de la dcomposition .................................................................................... 953. La dcomposition de la rponse synaptique ........................................................................ 96

D) Les paramtres caractrisant la rponse ..................................................................... 1011. Les variations de conductance ........................................................................................... 1012. Dtermination des latences ................................................................................................ 1033. La balance des conductances excitatrice et inhibitrice ...................................................... 1034. Reconstitution de la rponse en voltage ............................................................................. 1035. Le facteur M ....................................................................................................................... 103

E) Analyse statistique ...................................................................................................... 105IV. Marquages immunocytochimiques ................................................................................ 105

Rsultats...107 I. Etude du contrle homostatique de la balance excitation/inhibition des neurones pyramidaux de couche 5 du cortex. ........................................................................................ 107

A) Position du problme .................................................................................................. 107B) Rsultats ..................................................................................................................... 108C) Conclusions ................................................................................................................ 121

II. Etude de limplication du systme inhibiteur GABAergique dans le contrle homostatique de la balance excitation/inhibition des neurones pyramidaux de couche 5. .. 123

A) Position du problme .................................................................................................. 123B) Rsultats ..................................................................................................................... 124

1. Implication des rcepteurs GABAA dans le contrle homostatique de la balance Excitation / Inhibition des neurones pyramidaux de couche 5 du cortex. .................................................... 124

2. Marquages immunocytochimiques des rcepteurs GABAA contenant la sous-unit . ..... 1513. Rle des rcepteurs GABAB dans la rgulation de la balance E/I ..................................... 1534. Rle des rcepteurs GABAB dans la potentiation homostatique ...................................... 155

C) Conclusions ................................................................................................................ 1571. Le contrle GABAergique de la balance E/I ..................................................................... 157

- 9 -

2. Le contrle GABAergique de la potentiation homostatique ............................................ 1573. Les mcanismes du contrle inhibiteur de lactivit corticale ........................................... 158

III. Etude du rle des rcepteurs NMDA dans linduction de la plasticit homostatique. . 160A) Position du problme .................................................................................................. 160B) Rsultats ..................................................................................................................... 161

1. Rles des sous-units NR2A et NR2B des rcepteurs NMDA dans la potentiation homostatique des affrences excitatrices et inhibitrices. .......................................................... 1612. Rles des co-agonistes D-serine et glycine de la sous-unit NR1 des rcepteurs NMDA dans la potentiation homostatique des affrences excitatrices et inhibitrices. .......................... 189

C) Conclusions ................................................................................................................ 2131. Les rcepteurs NMDA ....................................................................................................... 2132. Les rcepteurs glycinergiques ............................................................................................ 2143. Les gliotransmetteurs ......................................................................................................... 214

IV. Etude du rle du monoxyde dazote dans les processus corticaux. ............................... 215A) Position du problme .................................................................................................. 215B) Rsultats ..................................................................................................................... 216C) Conclusions ................................................................................................................ 231

1. Le NO et la rgulation de la balance E/I ............................................................................ 2312. Le NO et la potentiation homostatique des signaux excitateurs et inhibiteurs ................. 231

Discussion - Perspectives....233 I. La rgulation de la balance E/I ....................................................................................... 233

A) Le contrle inhibiteur de la balance E/I ..................................................................... 234B) Linhibition shuntante ................................................................................................ 234

II. La plasticit homostatique ............................................................................................ 236A) La potentiation homostatique ................................................................................... 236

1. Les rcepteurs NMDA et la potentiation homostatique ................................................... 2362. La synthse de NO et la potentiation homostatique ......................................................... 236

B) La dpression homostatique ..................................................................................... 2371. Linduction de la dpression homostatique ...................................................................... 2372. Les rcepteurs NMDA et la dpression homostatique ..................................................... 239

C) Le contrle de la plasticit homostatique ................................................................. 2401. Le contrle inhibiteur de la plasticit homostatique ........................................................ 240

a) Les rcepteurs GABAA et la potentiation homostatique ................................ 240b) Les rcepteurs GABAB, glycinergiques et la potentiation homostatique. ...... 241

2. Le contrle glial de la plasticit homostatique ................................................................. 241

III. Conclusions - Perspectives ............................................................................................. 242

Bibliographie.......245

- 10 -

Table des illustrations

Figure 1 : Schma dune coupe sagittale de cerveau dHomme et de rat (P. 15) Figure 2 : Schma du transit des informations visuelles jusquau cortex visuel primaire dans le cerveau des mammifres (P. 15)

Figure 3 : Schma de lorganisation corticale (P. 16) Figure 4 : Projections cholinergiques et srotoninergiques (P. 18) Figure 5 : Rpartition des cellules excitatrices dans le cortex visuel de rat (P. 20) Figure 6 : Exemple de 5 classes dinterneurones inhibiteurs corticaux (P. 22) Figure 7 : Les interneurones GABAergiques corticaux (P. 23) Figure 8 : Les diffrents profils de dcharge des interneurones GABAergiques corticaux (P. 25)

Figure 9 : Expression des protines liant le calcium et des neuropeptides dans les interneurones (P. 28)

Figure 10 : Les connexions entre les neurones corticaux (P. 30) Figure 11 : La transmission synaptique chimique et lectrique (P. 32) Figure 12 : Les diffrentes zones dendritiques dun neurone pyramidal de couche 5 du cortex (P. 34)

Figure 13 : Structure des rcepteurs glutamatergiques (P. 35)

Figure 14 : Structure des rcepteurs GABAergiques (P. 37)

Figure 15 : Structure des rcepteurs glycinergiques (P. 38)

Figure 16 : Rle des signaux inhibiteurs dans la propagation du signal au niveau dendritique (P. 39)

Figure 17 : Schma de linduction de la LTP (P. 47) Figure 18 : Variation de la concentration calcique le long de la dendrite apicale suite lapplication dune stimulation haute frquence (P. 48)

Figure 19 : Induction de la LTD au niveau des neurones pyramidaux de la rgion CA1 de lhippocampe (P. 54)

Figure 20 : Les principaux sites de phosphorylation des rcepteurs AMPA (P. 56)

Figure 21 : Schma de linduction diffrentielle des phnomnes de LTD ou de LTP (P. 59) Figure 22 : Structure des rcepteurs NMDA (P. 61) Tableau 1 : Rpertoire des gliotransmetteurs (P. 64)

Figure 23 : La plasticit des synapses inhibitrices des neurones pyramidaux de lhippocampe (P. 66)

- 11 -

Figure 24 : Contrle homostatique (P. 74) Figure 25 : Rgulation homostatique de la transmission synaptique excitatrice des neurones pyramidaux corticaux (P. 77)

Figure 26 : Rgulation homostatique de lactivit des synapses excitatrices et inhibitrices dun neurone pyramidal cortical (P. 80)

Figure 27 : Schma des diffrentes tapes pour la ralisation denregistrements in vitro sur tranches de cortex visuel de rat (P. 84)

Figure 28 : Enregistrement par la technique de patch-clamp en configuration cellule entire dun neurone pyramidal (P. 86)

Figure 29 : Protocole de stimulation en mode courant impos et compensation de la rsistance srie (P. 88)

Figure 30 : Les profils de dcharges des neurones pyramidaux et des interneurones (P. 90) Figure 31 : Reprsentation schmatique des diffrents circuits excitateurs et inhibiteurs activs par les stimulations en couche 2/3, 4 ou 6 (P. 91)

Figure 32 : Dtermination de la conductance au repos et de la conductance synaptique (P. 97) Figure 33 : Dtermination des composantes excitatrice et inhibitrice de la rponse neuronale suite une stimulation lectrique dune couche corticale (P. 98)

Figure 34 : Dtermination des potentiels dinversion de linhibition GABAergique et de lexcitation AMPA (P. 99)

Figure 35 : Evolution des changements de conductance dun neurone pyramidal de couche 5 en rponse une stimulation lectrique et les valeurs du potentiels dinversion synaptique associ (P. 100)

Figure 36 : Dcomposition de la rponse synaptique en ses composantes excitatrice et inhibitrice (P. 102)

Figure 37 : Reconstitution de la rponse en voltage (P. 104) Figure 38 : Marquage immunocytochimique des rcepteurs GABAA contenant la sous-unit (P. 152)

Figure 39 : Effets du blocage des rcepteurs GABAB sur la balance E/I des neurones pyramidaux de couche 5 (P. 154)

Figure 40 : Application dun protocole de HFS en prsence de 10 mM de CGP 52-432 (P. 156)

- 12 -

Liste des principales abrviations utilises

AMPA : -Amino-3-hydroxy-5-mthylisoazol-4-propionate

AP-5 : 2-amino-5-phosphonopentanoate

Balance E/I : balance Excitation/Inhibition

BDNF : facteur neurotrophique crbral

CamKII : kinase calmoduline II

CCK : cholcystokinine

CNQX : 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione

CPSE : courant postsynaptique excitateur

CPSI : courant postsynaptique inhibiteur

Erest : resting potential , potentiel de repos

GABA : acide gamma amino butyrique

GMPc : guanosine monophosphate cyclique

HFS : stimulation haute frquence

IntgE : Intgrale du changement de conductance excitatrice

IntgI : Intgrale du changement de conductance inhibitrice

IntgT : Intgrale du changement de conductance totale

LTD : long term depression , dpression long terme

LTDe : dpression long terme de lexcitation

LTDi : dpression long terme de linhibition

LTP : long term potentiation , potentiation long terme

LTPe : potentiation long terme de lexcitation

LTPi : potentiation long terme de linhibition

NMDA : N-mthyl-D-aspartate

NO : monoxyde dazote

NOS : NO-synthase

PA : potentiel daction

PKA : protine kinase A

PP1 : protine phosphatase 1

PPSE : potentiel postsynaptique excitateur

PPSI : potentiel postsynaptique inhibiteur

Rcepteur mGlu : rcepteur mtabotropique glutamatergique

SNC : systme nerveux central

TTX : tetrodotoxine

Introduction

- 13 -

Le cortex crbral est une zone de traitement de lensemble des stimuli sensoriels perus par

un individu. La fonction corticale est assure par des rseaux neuronaux spcialiss qui

reoivent, intgrent et stockent linformation. Leur fonction physiologique est de gnrer des

signaux de sortie qui soient adapts aux stimuli perus. Le niveau dactivit basal (niveau

dexcitabilit) des rseaux neuronaux est dfini par la balance entre les entres excitatrices et

inhibitrices (balance E/I) reues. Par consquent, la rgulation de la balance E/I est capitale

pour le bon fonctionnement des processus corticaux. Un dsquilibre de la balance E/I est

lorigine de diverses pathologies neurologiques comme lpilepsie, lautisme ou encore la

schizophrnie.

Toutefois, les rseaux corticaux doivent rpondre deux exigences : conserver un niveau

dactivit fonctionnel cest--dire maintenir une balance E/I stable mais tre galement

capables dintgrer de nouvelles informations. Cette fonction est assure par des changements

defficacit de la transmission synaptique des entres excitatrices et/ou inhibitrices en rponse

des stimuli et traduit les phnomnes dapprentissage et de mmorisation. Dans ces

conditions, il est donc primordial de comprendre comment est ralis le contrle de la balance

E/I des neurones corticaux et quels sont les diffrents mcanismes impliqus dans cette

rgulation.

Pour rpondre cette question, je me suis intress au contrle de la balance E/I des neurones

pyramidaux de couche 5 du cortex visuel de rat. Ces neurones laborent les signaux de sortie

du cortex et leur niveau dexcitabilit dpend des diffrents signaux excitateurs et inhibiteurs

qui leur sont transmis par les rseaux neuronaux corticaux en amont. De nombreux travaux

ont pour objet la rgulation de la balance E/I, mais seules les tudes computationnelles ont

modlis cette balance en tenant compte des interactions fonctionnelles rciproques entre les

composantes excitatrice et inhibitrice. Les tudes exprimentales ont pour la plupart t faites

en utilisant des bloquants pharmacologiques dune composante afin dtudier la rgulation de

lautre composante, perdant du mme coup les interactions rgulatrices rciproques. Pour

tudier la balance E/I tout en prservant les interactions entre rseaux excitateurs et

inhibiteurs, une mthode danalyse de la rponse enregistre dans un neurone pyramidal de

couche 5 la suite de la stimulation dune couche corticale a t mise au point. Cette mthode

permet de dterminer le poids des composantes excitatrice et inhibitrice dune rponse

synaptique.

Mes travaux mont permis de mettre en vidence une rgulation homostatique de la balance

E/I des neurones pyramidaux de couche 5 du cortex visuel de rat qui permet ces neurones de

- Introduction -

- 14 -

contrler leur niveau dexcitabilit. Cette rgulation homostatique dpend la fois de

lorganisation rcurrente des circuits corticaux excitateurs et inhibiteurs et la fois de

mcanismes de rgulation de lintgration de ces signaux au niveau des neurones pyramidaux.

Je commencerai par consquent par prsenter lorganisation du cortex visuel et ltat des

connaissances sur les mcanismes dintgration de linformation reue par les neurones

pyramidaux qui permettent de rguler leur balance E/I. Je discuterai ensuite limportance de la

plasticit homostatique qui permet dexpliquer comment les rseaux neuronaux sont

capables dintgrer de nouvelles informations sans pour autant entraner de changements de

lexcitabilit corticale globale.

I. Le cortex crbral Le cortex crbral humain (figure 1) est compos de diffrentes aires spcifiques (visuelles,

auditives) qui contrlent des fonctions particulires comme la somesthsie, le mouvement

ou encore lapprentissage. Le cortex visuel a fait lobjet de nombreuses tudes qui ont permis

sa caractrisation morpho-fonctionnelle.

A) Organisation du cortex visuel Le traitement de linformation visuelle commence au niveau de la rtine o limage perue est

dcompose travers des filtres visuels pour laborer un signal visuel . Chez les

mammifres, ce message visuel est ensuite transmis aux noyaux gniculs latraux du

thalamus (LGN). Finalement, linformation est relaye au niveau du cortex visuel primaire

(V1, figures 1 et 2) partir duquel des connexions sont ralises avec les autres structures

visuelles corticales et sous-corticales.

1. Organisation morphologique Le cortex possde une organisation laminaire (organisation horizontale) en 6 couches

distinctes (figure 3) :

1. couche molculaire: contient essentiellement des fibres (axones et dendrites).

2. couche granulaire externe: neurones granulaires (couche rceptrice).

3. couche pyramidale externe : cellules pyramidales (couche effectrice).

4. couche granulaire interne (couche rceptrice).

5. couche pyramidale interne (couche effectrice).

6. couche polymorphe (couche rceptrice).

- Introduction -

Cortex visuel primaire

Corpus Callosum

Figure 1. Schma dune coupe sagittale de cerveau dHomme et de rat.

Localisation des principales structures crbrales et du cortex visuel primaire chez lHomme et le rat.

Figure 2. Schma du transit des informations visuelles jusquau cortex visuel primaire dans le cerveau de mammifres.

- 15 -

- Introduction -

Couche

1

2

3

4

6

5

Interneurones inhibiteurs

Neurones pyramidaux excitateurs

6

Thalamus

Signaux dentre

excitateurs

Signaux de sortie

Figure 3. Schma de lorganisation corticale.

Les entres thalamiques innervent le cortex visuel en couche 6 et 4 Les

Jonctions communicantes

Les entres thalamiques innervent le cortex visuel en couche 6 et 4. Lesneurones de la couche 4 activs vont notamment innerver les rseauxneuronaux excitateurs et inhibiteurs de couche 2/3. Les neurones pyramidauxde couche 5 sont connects entre eux et reoivent le long de leur dendriteapicale des signaux excitateurs et inhibiteurs provenant des diffrentescouches corticales.

- Introduction -

- 16 -

- 17 -

Lunit fonctionnelle corticale de traitement des informations transmises par le thalamus est

appele colonne (Rockland, 1998). Une colonne corticale est centre autour dun

neurone pyramidal de couche 5 qui possde une longue dendrite apicale qui projette jusquen

couche 1 et qui confre une organisation verticale au cortex.

Nanmoins, le cortex possde galement une organisation horizontale due la rpartition

des diffrentes populations neuronales.

2. Traitement de linformation

Un certain nombre de circuits neuronaux excitateurs et inhibiteurs sont activs au niveau de

couches corticales spcifiques (4, 6 et/ou 2/3) (Thomson & Bannister, 2003 ; Silberberg et al.,

2005) en rponse larrive des affrences thalamiques. Les signaux excitateurs et/ou

inhibiteurs gnrs au niveau des circuits de couche 4 sont principalement transmis en couche

2/3 (figure 4). Les signaux excitateurs et inhibiteurs rsultants sont alors transmis aux

neurones pyramidaux de couche 5 par contacts synaptiques au niveau dendritique, somatique

et/ou axonal (Gilbert, 1993 ; Bannister, 2005 ; Silberberg et al., 2005). Le neurone pyramidal

intgre son tour ces signaux pour laborer un signal de sortie dirig vers les aires visuelles

associatives.

Les signaux sensoriels peuvent tre moduls plusieurs niveaux :

- par lorganisation des rseaux neuronaux excitateurs et inhibiteurs qui tablissent des

connexions rcurrentes (Maffei et al., 2004 ; Bannister, 2005).

- par des affrences provenant dautres aires corticales. Le cortex visuel reoit par exemple

des rtro-projections en couche 1 des aires visuelles associatives (Rockland & Drash, 1996).

- par la libration par les cellules corticales de neuropeptides spcifiques (Gallopin et al.,

2006).

- par des systmes neuromodulateurs spcifiques. Le cortex visuel reoit de nombreuses fibres

provenant de rgions localises librant des neuromdiateurs particuliers comme, par

exemple, des fibres srotoninergiques provenant du raph ou des fibres cholinergiques

provenant du noyau basal magnocellulaire (figure 4).

- Introduction -

cortex hippocampe cervelet

cortex visuel

Rostral Caudal

striatum thalamus hypothalamus noyaux du raph

Noyau basal magnocellulaire

Figure 4. Projections cholinergiques et srotoninergiques.

Projections des fibres cholinergiques (vert) des noyaux magnocellulaires etdes fibres srotoninergiques (rouge) des noyaux du raph au niveau ducortex visuel de rat.

- 18 -

- Introduction -

- 19 -

B) Les rseaux neuronaux corticaux

Le cortex est compos essentiellement de deux populations de neurones : les neurones

excitateurs glutamatergiques qui reprsentent environ 80 % de la population neuronale totale

(Peters & Kara, 1985b) et les interneurones inhibiteurs GABAergiques qui reprsentent les 20

% restants (Peters & Kara, 1985a).

Les neurones excitateurs sont interconnects entre eux par des synapses chimiques, les

interneurones inhibiteurs dun mme type sont interconnects entre eux par des synapses

chimiques et/ou lectriques. On parle de microcircuits excitateurs et inhibiteurs. Un

microcircuit est dfini comme une entit compose dun nombre minimum de neurones

partageant des proprits communes, interagissant entre eux et qui peuvent collectivement

produire un signal fonctionnel (Silberberg et al., 2005).

Ainsi, au niveau du cortex, le signal visuel est trait par des circuits neuronaux spcifiques et

transite par des voies spcialises qui dpendent de la nature des connexions neuronales.

1. Les rseaux excitateurs corticaux

a) Les neurones excitateurs

Bien quil soit relativement admis que les neurones excitateurs forment une population

homogne, il faut distinguer deux types de cellules excitatrices, les cellules pyramidales et les

cellules toiles (figure 5).

Les neurones pyramidaux sont distribus dans les couches 2 6, ils sont caractriss par un

corps cellulaire en forme de pyramide dont la taille varie selon leur localisation, des dendrites

proximales ramifies et une longue dendrite apicale qui projette le plus souvent verticalement

en direction de la couche 1 et qui reoit des affrences des couches superficielles (Figure 5,

Bannister, 2005).

Les cellules toiles se trouvent exclusivement en couche 4 (Bannister, 2005) et,

contrairement aux cellules pyramidales ne possdent pas de dendrite apicale.

- Introduction -

Figure 5. Rpartition et morphologie des cellules excitatrices dans let i l d tcortex visuel de rat.

Arborisation dendritique des neurones excitateurs des couches 2 6 etprofils de dcharge associs.Les neurones pyramidaux sont prsents dans toutes les couches corticalesalors que les cellules toiles qui ne possdent pas de dendrite apicale nesont prsentes quen couche 4.p qDaprs Bannister 2005, Neuroscience research.

- 20 -

- Introduction -

- 21 -

b) Les projections excitatrices interlaminaires corticales :

- Les cellules toiles de couche 4 projettent majoritairement en couche 3 (Anderson et al.,

1994). Les neurones pyramidaux de couche 4 projettent galement en couche 3 mais aussi en

couche 6 (Lund, 1988).

- Les neurones pyramidaux de couche 3 projettent au niveau des couches 2/3 et 5.

- Les neurones pyramidaux de couche 5 innervent toutes les couches corticales et

particulirement la couche 2/3 (Keller, 1993 ; Thomson & Bannister, 2003). Ils projettent

galement sur les neurones pyramidaux de couche 5 des colonnes voisines ainsi que sur les

aires associatives (projections cortico-corticales) ou en-dehors du cortex (projections extra-

corticales).

- Les neurones pyramidaux de couche 6 ciblent la couche 4 (Gilbert & Wiesel, 1979).

2. Les rseaux inhibiteurs corticaux Les interneurones GABAergiques forment la principale source dinhibition dans le cortex.

Ces neurones librent un neurotransmetteur spcifique, le GABA (acide gamma amino-

butyrique). Bien que ne constituant quune faible fraction des neurones corticaux (15 30 %

de la population neuronale) (Peters & Kara, 1985a), ils jouent des rles cruciaux dans les

fonctions crbrales (McBain & Fisahn, 2001). Les axones des interneurones sont

relativement courts, ils ninnervent que les rgions corticales avoisinantes et forment des

circuits locaux.

Il existe une grande diversit dinterneurones que ce soit dun point de vue morphologique,

neurochimique ou lectrophysiologique ce qui a donn lieu plusieurs classifications

(DeFelipe, 1997 ; Cauli et al., 1997 ; Kawaguchi & Kubota, 1997 ; Cauli et al., 2000 ; Gupta

et al., 2000 ; McBain & Fisahn, 2001 ; Kawaguchi & Kondo, 2002 ; Freund, 2003 ; Markram

et al., 2004 ; Flames & Marin, 2005).

a) Dun point de vue anatomique

Les tudes histologiques ont permis de distinguer diffrentes populations dinterneurones

(Ramon y Cajal, 1952 ; DeFelipe, 1997 ; Somogyi et al., 1998 ; Gupta et al., 2000 ; Markram

et al., 2004) (figures 6 et 7) :

- Introduction -

Cellule de Martinotti

Cellule doubles bouquets

Petite cellule en panier

Cellule en panier

Cellule en panier dite niche

Figure 6. Cinq classes dinterneurones inhibiteurs corticaux.Reconstitution anatomique de 5 classes dinterneurones corticaux. En rouge, le soma etlarborisation dendritique et en bleu larborisation axonalel arborisation dendritique et en bleu l arborisation axonale.

Daprs Gupta et al 2000, Science.

- 22 -

- Introduction -

(a) (b)

Figure 7. Les interneurones GABAergiques corticaux.Figure 7. Les interneurones GABAergiques corticaux.

(a) Schma rsumant les principales caractristiques anatomiques desinterneurones. Les interneurones sont classs selon la structure de leurarborisation axonale et selon leur domaine dinnervation (axonal,somatique ou dendritique) sur leurs cellules cibles.

(b) Rpartition des diffrents types dinterneurones corticaux chez le rat( ) p ypselon les diffrentes couches.

Daprs Markram et al 2004, Nature Reviews Neuroscience.

- 23 -

- Introduction -

- 24 -

- les cellules en panier ( basket cells ) qui reprsentent environ 50 % des interneurones. Ces

cellules possdent des morphologies trs diffrentes : certaines sont de grandes cellules avec

de longs axones, dautres des cellules de trs petite taille avec de courtes arborisations

dendritiques et de courtes ramifications axonales. Toutes deux innervent prfrentiellement le

soma et les dendrites proximales des cellules pyramidales (Somogyi et al., 1998).

- les cellules en chandelier ( chandelier cells ) qui font partie des neurones les plus

frquents dans toutes les couches corticales (couche 2-6) (Lewis & Lund, 1990 ; DeFelipe &

Farinas, 1992 ; Kawaguchi & Kubota, 1997).

- les cellules double bouquets ( double bouquet cells ) qui se situent au niveau des

couches 2 4 et qui possdent des axones collatraux ascendants et parfois descendants.

- les cellules de Martinotti ( Martinotti cells ) sont des petits neurones multipolaires ou

bipolaires qui sont dfinies par une arborisation axonale ascendante. Ces cellules sont pour la

plupart situes dans les couches profondes bien que certaines aient t rpertories en couche

3 (Wang et al., 2004).

- les interneurones pineux toils ( spiny stellate cells ) qui sont prsents en couches 2-3 et

5. Ces cellules sont excitatrices et possdent un arbre dendritique de grande taille (Thomson et

al., 1995).

- Les cellules neurogliaform ou cellules en toile daraigne qui sont caractrises par des

arbres dendritiques trs petits et trs denses ainsi que par des ramifications axonales (Ramon y

Cajal, 1952).

b) Dun point de vue lectrophysiologique

Il est possible de distinguer diffrents types dinterneurones selon leur profil de dcharge

(figure 8) :

Les profils de dcharges sont dtermins par application dun saut de courant dpolarisant. La

classification la plus courante utilise les termes de fast spiking (neurones qui prsentent un

profil de dcharge rapide), bursting (profil de dcharge sous forme de salves) et regular

spiking (profil de dcharge rgulier) (Connors & Gutnick, 1990). Cependant, cette

classification reste vague compare la diversit des rponses mises par les interneurones.

Une premire classification a t propose par Kawaguchi (1993) et Cauli et al. (1997). Une

autre classification plus dtaille a ensuite t propose par Gupta et al. (2000) puis modifie

par Markram et al. (2004) (figure 8). Les interneurones sont regroups en cinq groupes

principaux :

- Introduction -

Figure 8. Les diffrents profils de dcharge des interneuronesg p gGABAergiques corticaux.

5 profils de dcharge ont t dcrits : a) les non accomodating (NAC), b)les accomodating (AC), c) les stuttering (STUT), d) les bursting (BST) et e) les irregular spiking (IS).Daprs Markram et al 2004, Nature Reviews Neuroscience.

- 25 -

- Introduction -

- 26 -

- les accommodating (AC) ou regular-spiking qui mettent des trains de potentiels

daction rptitifs et dont la frquence dmission des potentiels daction sadapte en fonction

de lamplitude du courant inject.

- les non-accommodating (NAC) ou fast-spiking qui mettent des trains de potentiels

daction rptitifs et rguliers et dont les intervalles de temps entre les potentiels daction ne

dpendent pas de lamplitude du courant inject.

- les stuttering (STUT) qui prsentent un profil de dcharge sous forme de groupes de

potentiels daction irrguliers, haute frquence, entrecoups dintervalles sans potentiel

daction.

- les irregular-spiking (IS) qui mettent des potentiels daction isols de manire alatoire.

- les bursting (BST) qui mettent des groupes de trois cinq potentiels daction qui sont

suivis dune priode dhyperpolarisation plus ou moins longue.

Les quatre premiers groupes sont subdiviss en trois sous-groupes selon la forme que prsente

leur rponse linstant o le saut de dpolarisation est appliqu : dbut de rponse sous forme

de burst (b-NAC, b-AC, b-STUT, b-IS), rponse avec un certain dlai (d-NAC, d-AC, d-

STUT) ou dbut de rponse ne prsentant ni burst ni dlai qui est qualifi de classique (c-

NAC, c-AC, c-STUT, c-IS).

Le groupe dinterneurones dit bursting est subdivis en trois types : repetitive (r),

initial (i) et transient (t) (figure 8).

c) Dun point de vue neurochimique

Les interneurones peuvent aussi tre classs selon les protines quils expriment : les

protines liant le calcium comme la parvalbumine, la calbindine, la calrtinine, ou diffrents

neuropeptides comme le VIP (peptide intestinal vasoactif), le neuropeptide Y ou encore la

cholcystokinine (CCK).

La parvalbumine est exprime par les cellules en chandelier et des cellules en panier qui ont

un profil de dcharge rapide (Kawaguchi & Kubota, 1997). La CCK est exprime par des

cellules en panier prsentant un profil de dcharge rgulier (Kawaguchi & Kubota, 1997). La

calbindine est exprime par les cellules double bouquet, par certains interneurones pineux

- Introduction -

- 27 -

ou encore par des cellules de Martinotti (DeFelipe & Jones, 1992 ; Gabbott et al., 1997 ;

Kawaguchi & Kubota, 1997). La calrtinine et le VIP ont t dtects dans des cellules

double bouquet (DeFelipe & Jones, 1992 ; Kawaguchi & Kubota, 1997 ; Peters & Sethares,

1997). Certains interneurones pineux et des cellules de Martinotti expriment la somatostatine

(Gabbott et al., 1997 ; Kawaguchi & Kubota, 1997). Les proprits neurochimiques des

interneurones sont rsumes sur la figure 9.

d) Dun point de vue fonctionnel

La grande diversit des interneurones leur confre une spcialisation fonctionnelle dans le

contrle de lactivit des neurones pyramidaux de couche 5 qui dpend de leur site

dinnervation (DeFelipe, 1997 ; Kawaguchi & Kubota, 1997 ; Somogyi et al., 1998 ; Markram

et al., 2004) :

- Les cellules en chandelier ciblent le segment initial de laxone des neurones pyramidaux et

ont par consquent une position prfrentielle dans le contrle de ldition des signaux de

sortie, ainsi que dans la synchronisation de ces signaux (Zhu et al., 2004). Ces neurones sont

probablement excitateurs.

- Les cellules en panier ciblent le soma des neurones pyramidaux et ont pour fonction de

contrler le gain (lamplitude de la rponse neuronale pour un stimulus donn) et par

consquent la frquence de dcharge du neurone cible (Buhl et al., 1995 ; Miles et al., 1996 ;

Wang et al., 2002). Ces neurones sont aussi impliqus dans la synchronisation de lactivit

neuronale (Cobb et al., 1995 ; Tarcy-Hornoch et al., 1998 ; Pouille & Scanziani, 2001).

- Les interneurones pineux, neurogliaform , les cellules double bouquet et les cellules de

Martinotti ciblent les dendrites des neurones pyramidaux (DeFelipe, 1997 ; Kawaguchi &

Kubota, 1997). Ces neurones peuvent modifier les processus dintgration des entres

synaptiques notamment par la filtration des entres excitatrices par un mcanisme dinhibition

shuntante (Tamas et al., 2000 ; Xiang et al., 2002 ; Monier et al., 2003).

- Introduction -

Figure 9. Expression des protines liant le calcium et desneuropeptides dans les interneurones.

Schma prsentant lexpression des protines liant le calcium: calbindine(CB) parvalbumine (PV) et calretinine (CR) et les neuropeptides:(CB), parvalbumine (PV) et calretinine (CR) et les neuropeptides:neuropeptide Y (NPY), peptide vasoactif intestinal (VIP), somatostatine(SOM) et cholecystokinine (CCK) en fonction des diffrentes classesmorphologiques et lectrophysiologiques dinterneurones (AC,accommodating; b, burst ; c, classic ; d, delay ; IS, irregular spiking; NAC,non-accomodating; STUT, stuttering).Daprs Markram et al 2004, Nature Reviews Neuroscience.

- 28 -

- Introduction -

- 29 -

3. Les connexions corticales Un schma rcapitulatif des connexions entre neurones pyramidaux et interneurones est

prsent sur la figure 10.

a) Les connexions interlaminaires entre les couches 3 et 5.

Les neurones pyramidaux de couche 5 sont innervs par les neurones pyramidaux de couche 3

(Thomson & Bannister, 1998). Inversement, les neurones pyramidaux de couche 5

ntablissent pas de contact avec les neurones pyramidaux de couche 3 (Thomson &

Bannister, 1998) mais peuvent par contre innerver les interneurones de couche 3 (Dantzker &

Callaway, 2000).

b) Les connexions interlaminaires entre les couches 3 et 4.

Les neurones pyramidaux de couche 4 innervent massivement les neurones pyramidaux de

couche 3. Par contre les neurones pyramidaux de couche 3 ninnervent pas ceux de couche 4

qui semblent recevoir uniquement des informations provenant du thalamus (Thomson &

Bannister, 2003).

De nombreuses interactions rciproques stablissent entre les neurones pyramidaux de

couche 3 et diffrents interneurones de couche 4.

Enfin, les neurones pyramidaux de couche 4 ciblent de manire spcifique les interneurones

de couche 3 qui expriment la parvalbumine (Thomson & Bannister, 2003).

c) Les connexions interlaminaires entre les couches 4 et 6.

Elles stablissent entre les neurones pyramidaux des couches 4 et 6 (Tarczy-Hornoch et al.,

1999).

En rsum, les principales connexions excitatrices antrogrades sont tablies entre les couches

3-4 et les couches 3-5 qui innervent aussi bien des neurones pyramidaux que des

interneurones spcifiques. Alors que les connexions rtrogrades sont tablies entre les

couches 4-3 et les couches 5-3 o elles innervent des interneurones spcifiques (Thomson et

al., 1996, Callaway, 2002).

- Introduction -

Couche

Figure 10. Les connexions entre les neurones corticaux.

Schma rsumant les connexions entre les neurones corticaux des couches3 6. Les neurones excitateurs sont reprsents par des triangles gris et lesinterneurones inhibiteurs par des cercles noirs. Les rapports indiquent laprobabilit denregistrement dune connexion de ce type (nombre deconnexions enregistres divises par le nombre de paires de neuronestests) sur tranches de cortex de rat (plein) et de chat (italique).) (p ) ( q )Daprs Thomson et Bannister 2003, Cerebral Cortex.

- Introduction -

- 30 -

- 31 -

II. Lintgration corticale.

Les signaux excitateurs et inhibiteurs gnrs en rponse aux stimuli sensoriels sont transmis

aux neurones pyramidaux de couche 5 du cortex visuel par des contacts synaptiques, et

intgrs avant de se propager jusquau soma. Les diffrents signaux sont somms ce niveau

pour donner un signal rsultant global. Si le signal rsultant est capable datteindre le seuil de

dpolarisation du neurone pyramidal alors une rponse sous forme de trains de potentiels

daction (PAs) est gnre au niveau du segment initial de laxone. Cette rponse est ensuite

propage par laxone vers les aires visuelles associatives. Cette organisation particulire offre

plusieurs points de contrle: lors de la rception des signaux par les neurones pyramidaux et

lors du transit de ces signaux vers le soma.

A) La transmission synaptique

Pour mmoire, je rappellerai brivement les principes de base de la transmission synaptique.

Dun point de vue morphologique, la synapse se caractrise par la prsence dun lment

prsynaptique et dun lment postsynaptique spars par une fente synaptique.

Larrive des informations sous forme de potentiels daction au niveau prsynaptique entrane

lactivation de canaux calciques sensibles au potentiel. Linflux de Ca2+ rsultant provoque la

libration dun neurotransmetteur qui une fois libr se fixe sur ses rcepteurs spcifiques

(ionotropiques ou mtabotropiques) au niveau postsynaptique. Lactivation de ces rcepteurs

entrane louverture de canaux permants des ions spcifiques qui peuvent gnrer un

changement transitoire de potentiel au niveau de llment postsynaptique appel potentiel

postsynaptique (PPS, figure 11). La transmission synaptique est une premire zone de

modulation des signaux reus. En effet, diffrents paramtres comme la quantit de

neurotransmetteur libre, le temps de demi-vie de ces neurotransmetteurs dans la fente

synaptique, le nombre et laffinit des rcepteurs postsynaptiques pour le neurotransmetteur

peuvent tre moduls par diffrents facteurs comme des neuromodulateurs ou encore des

neuropeptides aboutissant une modification de lefficacit de la transmission synaptique.

- Introduction -

La synapse chimique

Arrive dun potentiel

Elment prsynaptique

Arrive d un potentiel daction

Ouverture des canaux Ca2+dpendants du potentiel

El t t ti

Zone synaptique

Fusion de la vsicule synaptique avec la membrane plasmique

Libration du neurotransmetteur et activation des rcepteurs postsynaptiques

Recyclage de la vsicule

Elment postsynaptique

La synapse lectrique

Propagation du PPSPropagation du PPS

Connexons

Figure 11. La transmission synaptique chimique et lectrique.

Rappel du principe des transmissions synaptiques chimique et lectrique.En encart, coupe histologique des synapses.

- 32 -

- Introduction -

- 33 -

Il est noter quen plus des synapses chimiques, les neurones peuvent galement

communiquer par des synapses lectriques qui se caractrisent par des jonctions

membranaires troites entre deux cellules appeles gap-junctions ou jonctions

communicantes (figure 11). Ces jonctions communicantes sont formes par un assemblage de

protines spcifiques, les connexines qui forment un pore membranaire entre deux neurones.

En consquence, les signaux lectriques sont directement transmis dune cellule lautre par

un flux dions, sans intermdiaire chimique. Ces synapses ont t plus particulirement

caractrises au niveau des rseaux neuronaux inhibiteurs (Galarreta & Hestrin, 1998 ; Gibson

et al., 1999 ; Tamas et al., 2000).

B) intgration dendritique

Les neurones pyramidaux de couche 5 possdent trois zones dendritiques distinctes dun point

de vue anatomique et fonctionnel (Figure 12) (Larkum et al., 2001). On distingue ainsi la

partie distale de la dendrite apicale qui prsente une forte arborisation au niveau des couches 1

et 2 (zone A) et qui est une zone de rception des signaux thalamiques, la dendrite apicale

(zone B) qui est une zone de propagation des signaux et larborisation basale autour du soma

du neurone pyramidal en couche 5 (zone C) qui est une zone de rception des signaux intra-

corticaux.

1. La partie distale de la dendrite apicale La zone dendritique distale est la principale zone de rception des signaux gnrs en couche

2/3 et 4 par larrive des stimuli visuels. A ce niveau, les neurones pyramidaux reoivent deux

types de signaux, des signaux excitateurs et des signaux inhibiteurs.

a) Les signaux excitateurs

Les signaux excitateurs proviennent de lactivation par le glutamate de rcepteurs

spcifiques : les rcepteurs ionotropiques AMPA/kanate, NMDA et les rcepteurs

mtabotropiques mGlu (figure 13 ; pour revue Kew & Kemp, 2005).

- Introduction -

Zone A

Zone B

Zone C

Figure 12. Les diffrentes zones dendritiques dun neurone pyramidalde couche 5 du cortex.Trois zones dendritiques peuvent tre distingues dun point de vueanatomique et fonctionnelle:- Larborisation dendritique distale, zone A.- La partie proximale de la zone apicale, zone B.- Et larborisation proximale, zone C.

Modifi daprs Larkum et al., 2001; J Physiol (Lond).

- 34 -

- Introduction -

(a) (b)

(c)( )

Figure 13. Structure des rcepteurs glutamatergiques.(a) Structure dun rcepteur ionotropique au glutamate.(b) Structure des rcepteurs mtabotropiques au glutamate.(c) Les diffrentes sous-units qui composent les rcepteurs au glutamate.( ) q p p g

Les permabilits des diffrents rcepteur ionotropiques sont indiquesainsi que les diffrentes protines G actives par les rcepteursmtabotropiques.

Daprs Kew et Kemp, 2005; Psychopharmacology.

- 35 -

- Introduction -

- 36 -

Lactivation des rcepteurs AMPA/kanate provoque louverture dune permabilit

cationique (plus particulirement aux ions Na+/K+). Les rcepteurs ionotropiques de type

NMDA sont physiologiquement bloqus par les ions Mg2+ pour des potentiels hyperpolariss

mais, lorsque cette inhibition est leve (par une dpolarisation gnralement conscutive

lactivation des rcepteurs AMPA/Kanate), ces rcepteurs deviennent permables aux ions

Na+/K+ et Ca2+. Les rcepteurs mtabotropiques du glutamate comprennent 8 sous-types de

rcepteurs rpartis en trois classes (I, II et III) qui modulent des canaux de types cationiques.

Lactivation des rcepteurs ionotropiques par le glutamate aboutit une entre de charges

positives dans la cellule postsynaptique donnant naissance un potentiel postsynaptique

excitateur (PPSE). Un neurone peut recevoir de nombreux signaux excitateurs au mme

instant et tout le long de sa dendrite, il ralise alors une sommation spatiale des PPSEs

gnrs en mme temps et une sommation temporelle condition que les PPSEs se succdent

intervalles de 5 15 ms les uns des autres.

b) Les signaux inhibiteurs

Les signaux inhibiteurs proviennent de lactivation par le GABA de rcepteurs

GABAergiques (GABAA ou GABAB ; figure 14) ou de lactivation par la glycine de

rcepteurs glycinergiques (figure 15).

Les rcepteurs mtabotropiques, GABAB (Bowery et al., 1980), sont des rcepteurs lis une

protine G activatrice de canaux permables aux ions K+. Lactivation de ces rcepteurs

entrane une sortie dions K+ et la cration dun potentiel postsynaptique inhibiteur (PPSI) au

niveau postsynaptique.

Lactivation des rcepteurs-canaux ionotropiques GABAA ou glycinergiques entrane

louverture dun canal permant aux ions Cl-. Deux types dinhibition, dpendant du potentiel

de membrane, ont t rapports la suite de lactivation des rcepteurs GABAA (figure 16) :

une inhibition hyperpolarisante et une inhibition shuntante. Linhibition hyperpolarisante est

majoritairement due des synapses inhibitrices localises au niveau du soma et des parties

proximales des dendrites. Linhibition shuntante a t dcrite comme rsultant principalement

de lactivation des rcepteurs GABAA extrasynaptiques (Petrini et al., 2004, Mody, 2005)

localiss au niveau proximal de la dendrite apicale du neurone pyramidal. De par cette

localisation spcifique, ces rcepteurs-canaux sont capables de filtrer les signaux

distaux.

- Introduction -

(a) (b)

(c)

Figure 14. Structure des rcepteurs GABAergiques.(a) Structure dun rcepteur ionotropique GABAA. Les principaux sites de

phosphorylation (P) et de fixation des agonistes sont reprsents.(b) Reprsentation schmatique de la rpartition des diffrents types de

rcepteur GABAA dans le cerveau de mammifre.(c) Structure dun rcepteur mtabotropique GABAB. Ces rcepteurs sont

des dimres composs dune sous-unit R1 et dune sous-unit R2. Cesrcepteurs peuvent ensuite activer des protines G qui pourront activer

i hib l ibl ifi d K+ dou inhiber leurs cibles spcifiques comme des canaux K+, des canauxCa2+ ou ladnylate cyclase.

Daprs Wafford, 2005; Curr Opin Pharmacol.

- 37 -

- Introduction -

(a)

(b)11

11

Gphyrine

1 1 1

Figure 15. Structure des rcepteurs glycinergiques.(a) Structure dun rcepteur glycinergique (R: arginine).(b) Les rcepteurs glycinergiques peuvent tre des homomres composs

uniquement de sous-units 1 ou des htrodimres composs de sous-it 1 t units 1 et .

Daprs Betz et Laube, 2006; J Neurochem.

- 38 -

- Introduction -

Cl

PPSE

PPSI

PPSE

Cl-GABAA

GABAA

Cl-Cl-

PPS PPS

Inhibition hyperpolarisante Inhibition shuntante

Figure 16. Rle des signaux inhibiteurs dans la propagation du signalau niveau dendritique.

La synapse excitatrice gnre un PPSE (trace rouge) qui se propage sousforme dune onde dpolarisante dans la dendrite.

Partie gauche, inhibition hyperpolarisante due une entre dions Cl- par lesg , yp p prcepteurs GABAA activs (trace bleue). Les PPSE et les PPSI peuvent tresomms aboutissant un PPS global dont un exemple est prsent ci-dessus (violet).

Partie droite, inhibition shuntante due labsence de gradient lectrochimiquepour les ions Cl-. La diminution locale de rsistance membranaire induite parlactivation des rcepteurs GABA provoque le shunt de londe dpolarisantel activation des rcepteurs GABAA provoque le shunt de l onde dpolarisantepouvant conduire sa suppression. Le PPS global sera par consquentrduit.

- 39 -

- Introduction -

- 40 -

Ce processus de filtration rsulte de louverture des canaux permants aux ions Cl-. Le

potentiel dquilibre des ions Cl- (- 80 mV) tant trs proche du potentiel de repos du neurone

pyramidal (- 80 - 75 mV), il ny a pas passage dions travers la membrane neuronale, et

donc pas de courant ionique dtectable. Toutefois, louverture des canaux diminue la

rsistance membranaire locale ce qui aboutit au shunt, c'est--dire lattnuation des signaux

distaux (Andersen et al., 1980). Linhibition shuntante rsultant de lactivation dune

permabilit aux ions Cl- associe lactivation de rcepteurs glycinergiques est aussi

possible sans avoir pour autant t rapporte. Le rle de linhibition shuntante dans le contrle

de lexcitabilit des neurones est suppos important sans avoir t clairement caractris

(Mody, 2005).

2. La propagation des signaux le long de la dendrite apicale Les rponses synaptiques gnres au niveau de la partie distale de la dendrite apicale sont

propages le long de la dendrite avant de parvenir au soma. Daprs la thorie des cbles, le

signal est dform lors de sa propagation par les proprits intrinsques des dendrites,

savoir, leur rsistance membranaire, la capacit membranaire, la longueur de la dendrite et le

rapport entre la conductance dans les dendrites et la conductance dans le soma (Rall, 1969).

a) Rle des canaux dendritiques sensibles au potentiel

Daprs la thorie des cbles, force gale, les signaux distaux auraient moins dimpact que

les signaux proximaux sur linduction dune rponse neuronale. Cependant, des tudes

rcentes ont dmontr que mme des signaux distaux de faible amplitude peuvent augmenter

lexcitabilit des neurones pyramidaux du cortex ou de lhippocampe (Larkum et al., 2004).

En effet, les dendrites apicales de ces neurones expriment des canaux Ca2+ et/ou Na+ sensibles

au potentiel (Schiller et al., 1997 ; Schwindt & Crill, 1997 ; Magee, 1999 ; Larkum et al.,

2001) qui permettent de propager voir damplifier un signal dpolarisant (Larkum et al.,

2004). Cette propagation nest possible que si lamplitude des signaux dpolarisants est

capable dinduire une dpolarisation membranaire suffisamment importante pour atteindre le

seuil dactivation de ces canaux. Si lamplitude des signaux nentrane pas de dpolarisation

membranaire capable dactiver les canaux Ca2+ et/ou Na+, alors le signal ne sera plus soutenu

mais propag passivement le long de la dendrite en sattnuant.

- Introduction -

- 41 -

La rpartition de ces canaux est relativement homogne le long de la dendrite apicale. Les

canaux Na+ sont uniformment exprims du segment initial de laxone jusquau trois quart de

la partie distale de la dendrite apicale (Magee & Johnston, 1995 ; Colbert & Johnston, 1996 ;

Mickus et al., 1999 ; Colbert & Pan, 2002 ; Gasparini & Magee, 2002). Alors que la densit

des canaux Ca2+ apparat uniforme, la distribution des diffrents sous-types de canaux Ca2+ est

par contre htrogne. Les canaux calciques de type L et N sont plus abondants au niveau

somatique et proximal, alors que les canaux calciques de type R et T sont plus nombreux au

niveau des dendrites distales (Magee et al., 1995 ; Sabatini & Svoboda, 2000).

b) Les diffrents signaux dpolarisants

Deux types de signaux dpolarisants sont propags le long de la dendrite apicale des neurones

pyramidaux :

- les PPSEs qui transitent des parties distales o ils sont gnrs vers le soma, on parle de

propagation antrograde. La propagation des PPSEs dpend principalement de lactivation des

canaux Ca2+ sensibles au potentiel (Johnston et al., 2003).

- et les PAs gnrs au niveau du segment initial de laxone en rponse aux signaux

dpolarisants et qui peuvent se propager de manire rtrograde le long de la dendrite apicale

vers les sites synaptiques distaux (Stuart & Sakmann, 1994 ; Spruston et al., 1995 ; Stuart et

al., 1997). La propagation des PAs rtrogrades dpend prfrentiellement de lactivation des

canaux Na+ sensibles au potentiel.

c) Le contrle dendritique de lamplitude des signaux

Si la dendrite apicale permet la propagation de signaux dpolarisants, elle a aussi pour

fonction, au niveau de sa partie proximale (zone B, figure 12) dditer ces signaux ; c'est--

dire de modifier leur amplitude afin de ne pas engendrer de changements trop importants de

lexcitabilit neuronale (Larkum et al., 2001). Les mcanismes lorigine de cette modulation

ne sont pas clairement dfinis. Plusieurs hypothses ont t mises, dont notamment

limplication de linhibition shuntante dorigine GABAergique (Mody, 2005). En effet,

linhibition shuntante est suppose provenir de lactivation de rcepteurs GABAA

extrasynaptiques prsents au niveau de cette zone (Gulyas et al., 1993 ; Cipolloni et al., 1998).

De plus, il a t montr que lactivation dinterneurones particuliers ciblant la zone proximale

- Introduction -

- 42 -

de la dendrite apicale, comme par exemple les interneurones de couche 5 du cortex qui

expriment la parvalbumine et qui ont un profil de dcharge rapide, sont capables de modifier

lamplitude des signaux dendritiques (Xiang et al., 2002).

Un autre mcanisme ddition des signaux dendritiques a t mis en vidence dans

lhippocampe, o lactivation de canaux potassiques situs sur la partie proximale de la

dendrite des neurones pyramidaux est capable de diminuer lamplitude des courants

synaptiques transitoires (Hoffman et al., 1997 ; Schwindt & Crill, 1997 ; Bekkers, 2000 ;

Korngreen & Sakmann, 2000 ; Johnston et al., 2003).

Lamplitude des signaux qui transitent le long de la dendrite apicale peut aussi tre module

par la concidence entre les PAs rtrogrades et les PPS antrogrades. En effet, lactivation des

canaux sensibles au potentiel par les PAs rtrogrades entrane une dpolarisation membranaire

qui peut amplifier les signaux antrogrades concidant ce qui aboutit la formation de signaux

haute frquence ayant dimportantes consquences physiologiques, notamment dans les

processus dapprentissage et de mmorisation (Schiller et al., 1997 ; Schwindt & Crill, 1997 ;

Larkum et al., 1999 ; Linden, 1999 ; Magee & Carruth, 1999 ; Williams & Stuart, 1999 ;

Husser et al., 2001 ; Johnston et al., 2003).

3. La partie basale proximale de la dendrite apicale Larborisation dendritique basale proximale (zone C, figure 12), reoit principalement des

affrences intra-corticales. Les processus intgratifs de cette rgion sont peu connus car les

dendrites basales sont troites ce qui rend les enregistrements lectrophysiologiques trs

difficiles lheure actuelle. Nanmoins, des tudes rcentes ont montr par imagerie

infrarouge que la propagation des signaux ce niveau dpend de lactivation de canaux

sodiques et de rcepteurs NMDA et non de canaux calciques comme cest le cas pour la

dendrite apicale (Nevian et al, 2007). Il semble que les dendrites basales aient majoritairement

un rle dans la sommation spatio-temporelle des diffrentes signaux synaptiques reus

(Kampa et al., 2006 ; Nevian et al., 2007).

- Introduction -

- 43 -

III. Balance Excitation / Inhibition Lestimation de la balance Excitation/Inhibition un instant donn au niveau du soma dun

neurone pyramidal reflte ltat dactivation de ses conductances excitatrices et inhibitrices

qui dterminent son niveau dactivit basal.

A) La balance E/I au cours du dveloppement des connexions corticales.

Le maintien dun niveau dactivit basal efficace ncessite une coordination entre les signaux

excitateurs et inhibiteurs reus par un neurone. Des expriences in vivo ont montr quau

cours du dveloppement, les signaux visuels perus par la rtine dfinissent lorientation et

lefficacit des connexions excitatrices et inhibitrices entre le thalamus et le cortex visuel de

manire synchrone (Anderson et al., 2000 ; Martinez et al., 2002 ; Monier et al., 2003 ; Hirsch

et al., 2003 ; Marino et al., 2005). De la mme faon, lefficacit des affrences excitatrices et

inhibitrices du cortex auditif sont dfinies de manire concomitante par les mmes stimuli.

Ainsi, un stimulus auditif particulier induit une rponse corticale prsentant une composante

excitatrice particulire et sa composante inhibitrice associe (Wher & Zador, 2003 ; Zhang et

al., 2003 ; Tan et al., 2004).

Par consquent, les rponses excitatrices et inhibitrices induites par des stimuli sensoriels sont

la fois synchronises (Wher & Zador, 2003 ; Zhang et al., 2003) et proportionnelles (Shu et

al., 2003 ; Liu, 2004) afin de dfinir et de maintenir un niveau dactivit basal stable (Shadlen

& Newsome, 1998 ; van Wreeswijk & Sompolinsky, 1998 ; Durstewitz et al., 2000 ; Wang,

2001 ; Compte et al., 2003 ; Shu et al., 2003). Cette coordination entre signaux excitateurs et

inhibiteurs pourraient tre la base de divers processus physiologiques comme la

mmorisation court-terme (Durstewitz et al., 2000 ; Brunel & Wang, 2001 ; Egorov et al.,

2002), la rgulation de lexcitabilit neuronale (Chance et al., 2002 ; Hahnloser et al., 2002) et

la gnration dune activit spontane pendant les phases du sommeil (Steriade et al., 1993 ; ;

Cowan & Wilson, 1994 ; Contreras et al., 1996 ; Sanchez-Vives et McCormick,

2000 ; Steriade, 2001 ; Compte et al., 2003).

- Introduction -

- 44 -

B) Importance physiologique de la balance E/I

A linverse, un dsquilibre de la balance E/I est lorigine de diverses pathologies

neurologiques comme lpilepsie (Cossart et al., 2005 ; Bausch et al., 2006), o le nombre et

la force des entres inhibitrices sont diminues ce qui conduit des activits oscillatoires

entre des tats dactivit stables et des tats dhyperexcitabilit qui se traduisent par des

troubles convulsifs (Brenner, 2004). Un dsquilibre du nombre et de lefficacit des

connexions excitatrices et inhibitrices striato-thalamo-corticales mne des altrations

motrices et cognitives observes dans la maladie de Parkinson (Llinas et al., 1999). Un

dsquilibre de la balance E/I a aussi t impliqu dans dautres pathologies, comme

lautisme (Rubenstein & Merzenich, 2003), le syndrome de Rett (Dani et al., 2005), le

syndrome de Tourette (Singer & Minzer, 2003) et la schizophrnie (Wassef et al., 2003). Lors

du processus de snescence, lactivit inhibitrice du cortex visuel est diminue et ce

phnomne est lorigine dune rduction de lacuit visuelle mesure chez le singe

(Leventhal et al., 2003). Dans ces conditions, lutilisation dagonistes GABAergiques est

capable de restaurer partiellement lacuit visuelle (Leventhal et al., 2003).

En rsum, le maintien dune balance E/I stable est primordial pour le bon fonctionnement du

systme nerveux central (SNC) et requiert une proportionnalit entre les signaux excitateurs et

inhibiteurs reus par un neurone. Se pose alors la question de savoir comment ce niveau

dactivit est maintenu lors de changements de la force des connexions excitatrices et/ou

inhibitrices, qui sont la base de lintgration de nouvelles informations.

IV. La plasticit synaptique

Le cerveau possde la capacit de sadapter et dintgrer de nouvelles informations par des

phnomnes de mmorisation et dapprentissage (Bliss & Collingridge, 1993, Abraham &

Bear, 1996). Ces phnomnes tout comme dautres processus crbraux font appel la

plasticit des synapses (Hebb 1949 ; Alkon & Nelson 1990 ; Kandel, 1997). La plasticit

synaptique est le processus par lequel les synapses sont modifies dans leur structure et dans

leur fonctionnement en rponse diffrents stimuli environnementaux. La majorit des

travaux sur la plasticit synaptique est base sur le postulat de Hebb (1949) qui a propos que

lorsquun neurone prend part de faon rpte lactivation dun autre neurone, lefficacit

- Introduction -

- 45 -

des connexions entre ces neurones est augmente. Les premires vidences exprimentales de

la plasticit Hebbienne proviennent des travaux de Bliss & Lomo en 1973 qui montrent

que des changements brefs et rptitifs de lactivit des synapses excitatrices hippocampales

provoquent une augmentation persistante de lefficacit de la transmission synaptique appele

potentiation long terme.

Au cours des 25 dernires annes, de nombreux travaux se sont intresss aux diffrentes

formes de plasticit et aux mcanismes cellulaires leur origine. Les modles classiques

dtude de la plasticit synaptique sont la LTP et la LTD, qui reprsentent, respectivement

une augmentation ou une diminution de lefficacit de la transmission synaptique long terme

(Bliss & Gardner-Medwin, 1973; Bliss & Lomo, 1973 ; Bear & Malenka, 1994).

Cependant, on ne peut se limiter lutilisation de ces termes pour dcrire la plasticit

synaptique. En effet, il existe diffrentes formes de plasticit qui dpendent notamment de la

zone crbrale, du type de synapse impliqu, du circuit neuronal dans lequel se trouve la

synapse et du type de stimulation utilis pour produire ces changements defficacit (Malenka

& Bear, 2004). Par consquent, diffrentes formes de plasticit ont t observes. On peut par

exemple distinguer la plasticit court terme (Zucker & Regehr, 2002), long terme

dpendant de lactivation de rcepteurs NMDA (Bliss & Collingridge, 1993), ou non (Nicoll

& Malenka, 1995), dpendant des rcepteurs glutamatergiques mtabotropiques (Oliet et al.,

1997) ou encore la plasticit de la plasticit synaptique (mtaplasticit) (Abraham & Bear,

1996 ; Philpot et al., 2007).

Je me limiterai la prsentation des phnomnes de potentiation long terme de plusieurs

heures (LTP) et de dpression long terme (LTD) dont linduction rsulte dune courte

priode dactivit synaptique respectivement haute ou basse frquence. La description de

ces phnomnes a t plus particulirement ralise au niveau de la rgion CA1 de

lhippocampe ou du nocortex (Kirkwood et al., 1993 ; Kirkwood & Bear, 1994 ; Bear, 1995 ;

Dodt et al., 1999 ; Huemmeke et al., 2004).

- Introduction -

- 46 -

A) La plasticit des synapses excitatrices

La forme de plasticit la plus tudie est la potentiation long terme (LTP) des synapses

excitatrices. La LTP est induite exprimentalement par deux types de stimulations, des

stimulations ttaniques haute frquence ou un protocole de pairing c'est--dire un

protocole couplant des stimulations prsynaptiques et postsynaptiques.

1. La potentiation long terme (LTP) Diffrents mcanismes soutiennent linduction, lexpression et le maintien de la LTP.

a) Induction de la LTP

Cest partir du milieu des annes 80 que de nombreuses tudes ont mis en vidence

plusieurs points caractristiques de la LTP (figure 17). Au niveau de neurones pyramidaux de

lhippocampe ou du cortex : linduction de la LTP par des stimulations haute frquence

dpend de lactivation de rcepteurs NMDA (Collingridge et al., 1983), dune dpolarisation

postsynaptique (Malinow & Miller 1986 ; Wigstrom et al., 1986) et dune augmentation de la

concentration en Ca2+ dans la cellule postsynaptique (Lynch et al., 1983 ; Malenka et al.,

1988).

Pour lexemple dune synapse entre un neurone excitateur glutamatergique prsynaptique et

un neurone pyramidal, la libration massive de glutamate dans la fente synaptique induite par

la dpolarisation de llment prsynaptique permet lactivation des rcepteurs

glutamatergiques postsynaptiques AMPA et NMDA ce qui entrane la formation de PPSEs.

Ce signal dpolarisant permet dengendrer des PAs au niveau du segment initial de laxone

qui vont se propager de faon rtrograde le long des dendrites vers la zone synaptique

(Magee & Johnston, 1997). A ce niveau, la dpolarisation induite par les PAs rtrogrades

permet dune part, lactivation des canaux Ca2+ sensibles au potentiel (Larkum et al., 2001) et

dautre part, la leve de linhibition Mg2+ des rcepteurs NMDA (MacDermott et al., 1986 ;

Jahr & Stevens, 1987 ; Ascher & Nowak, 1988). Finalement, lactivation des rcepteurs

NMDA couple larrive de PAs rtrogrades est lorigine dune importante augmentation

transitoire de la concentration en Ca2+ intracellulaire au niveau de la zone postsynaptique

(figure 18) qui permet dactiver les mcanismes la base de lexpression de la LTP (Lynch et

al., 1983 ; Malenka et al., 1988).

- Introduction -

Figure 17. Schma de linduction de la LTP.

La libration de glutamate entrane lactivation de rcepteurs AMPA et NMDAau niveau postsynaptique. Lactivation de ces rcepteurs provoque uneaugmentation de la concentration en Ca2+ intracellulaire au niveaupostsynaptique qui va permettre le recrutement de diffrentes kinases dont laProtine Kinase C et la CalModuline Kinase II. Lactivation de ces kinasespermet lexpression de la LTP par linsertion de nouveaux rcepteurs AMPA la synapse et permet le maintien de la LTP par lactivation de gnesspcifiques.

- 47 -

- Introduction -

Site synaptique

Figure 18. Variation de la concentration calcique le long de la dendriteapicale suite lapplication dune stimulation haute frquence.

Daprs Johnston et al., 2003; Phil Trans R Soc Londp

- 48 -

- Introduction -

- 49 -

b) Expression de la LTP

De nombreux travaux se sont intresss aux diffrentes voies de signalisation recrutes par

laugmentation intracellulaire de Ca2+ (Sanes & Lichtman, 1999). Mais malgr les efforts

dploys, ces voies de signalisation restent mal connues.

Cependant, lexpression de la LTP est en fait une augmentation long terme de lefficacit de

la transmission synaptique excitatrice AMPA. Lexpression de ce changement defficacit est

le fruit dau moins trois mcanismes diffrents : des modifications postsynaptiques du nombre

et des proprits des rcepteurs glutamatergiques AMPA, des modifications prsynaptiques de

la quantit de neurotransmetteur libr ou des modifications du nombre de synapses

fonctionnelles travers des changements prsynaptiques et/ou postsynaptiques.

i. Changements au niveau postsynaptique

Lun des mcanismes par lequel lefficacit de la transmission synaptique AMPA est

augmente au cours de la LTP est laugmentation du nombre de rcepteurs la synapse. Ce

phnomne ncessite lactivation de mcanismes favorisant lexternalisation de nouveaux

rcepteurs AMPA au niveau de la membrane postsynaptique (Malenka & Nicoll, 1999 ;

Malinow & Malenka, 2002 ; Song & Huganir, 2002 ; Bredt & Nicoll, 2003 ). Linduction de

la LTP est un phnomne rapide qui pose par consquent le problme de lorigine des

rcepteurs AMPA externaliss. Cette origine reste encore imprcise (pour revue : Malinow et

al., 2000 ; Sheng & Hyoung Lee, 2003), nanmoins deux pools de rcepteurs AMPA ont t

identifis :

- un pool de rcepteurs AMPA qui seraient prsents dans des vsicules sous-synaptiques. Il a

t montr en effet que le blocage de la fusion des vsicules membranaires par la toxine

botulique prvient la LTP (Lledo et al., 1998), ce qui implique un mcanisme dexocytose de

ces rcepteurs. Une forme dexocytose dendritique dpendante de la CaMKII (la kinase

calmoduline II) a aussi t observe sur des neurones dhippocampe en culture (Maletic-

Savatic et al., 1998).

- un pool de rcepteurs AMPA membranaires, non synaptiques mais situ proximit des

synapses. Plusieurs tudes utilisant des techniques de microscopie ont montr que ces pools

de rcepteurs extrasynaptiques sont localiss au niveau de la membrane (Petralia &

Wenthold, 1992 ; Martin et al., 1993 ; Molnar et al., 1993 ; Baude et al., 1995 ; Kharazia et

- Introduction -

- 50 -

al., 1996 ; Nusser et al., 1998a; Takumi et al., 1999) et que la distance entre rcepteurs

extrasynaptiques et synaptiques nest que de quelques microns, une distance qui peut tre

couverte en quelques secondes par des processus de transport membranaire. Ces donnes

morphologiques ont t confirmes par une approche lectrophysiologique utilisant

lexpression de rcepteurs AMPA recombinant (Hayashi et al., 2000).

Un autre mcanisme postsynaptique lorigine de lexpression de la LTP est la

phosphorylation des rcepteurs AMPA (Benke et al., 1998 ; Malenka & Nicoll, 1999 ;

Soderling & Derkach, 2000 ; Lee et al., 2003). Cette phosphorylation provoque des

changements des proprits biophysiques des rcepteurs qui permettent daugmenter leur

affinit pour le glutamate (Malenka & Nicoll, 1999 ; Soderling & Derkach, 2000 ; Lisman et

al., 2002). La CaMKII a t identifie comme la kinase responsable de cette phosphorylation

au niveau de la partie C-terminale de la sous-unit GluR1 des rcepteurs AMPA (Barria et al.,

1997 ; Mammen et al., 1997). De plus, il a t montr que lactivation de la CaMKII est

suffisante linduction de la LTP confirmant ainsi son rle cl dans linduction de ce

processus (Lledo et al., 1995 ; Lisman et al., 1997).

Cependant, dautres kinases sont aussi impliques dans lexpression de la LTP :

- La PKA (protine kinase dpendante de lAMP cyclique) est ncessaire linduction de la

LTP au cours du dveloppement postnatal prcoce (Yasuda et al., 2003). Elle permet (par

phosphorylation) de lever linhibition de la protine phosphatase 1 (PP1) sur la CaMKII

(Lisman, 1989 ; Blitzer et al., 1998 ; Brown et al., 2000).

- La PKC (protine kinase C) est un autre mdiateur de la LTP (Hu et al., 1987 ; Linden &

Routtenberg, 1989 ; Malinow et al., 1989 ; Bliss & Collingridge, 1993 ; Malenka et Nicoll,

1999), et en particulier lisoforme protine kinase M zta (PKM) dont lactivation a t

montre comme ncessaire et mme suffisante lexpression de la LTP (Hrabetova &

Sacktor, 1996 ; Ling et al., 2002).

- Plus rcemment, la voie de signalisation des MAPK (protines kinases actives par les

facteurs mitogniques) qui entrane lactivation des kinases ERK (kinases rgules par des

signaux extracellulaires) a aussi t implique dans lexpression de la LTP (Sweatt, 2004 ;

Thomas & Huganir, 2004).

- Introduction -

- 51 -

- La PI3 kinase dont le rle dans le transport des rcepteurs AMPA la synapse a t mis en

vidence sur des cultures de neurones dhippocampe (Man et al., 2003) est un autre facteur

ncessaire lexpression de la LTP.

- Enfin, la tyrosine kinase Src peut entraner une augmentation de lactivit des rcepteurs