Upload
alexandrine-bachelet
View
108
Download
2
Embed Size (px)
Citation preview
Cooperating gene mutations in acute myeloid leukemia : a review of the literature
A Renneville, C Roumier, V Biggio, O Nibourel, N Boissel, P Fenaux and C PreudhommeLeukemia (2008) 22, 915-931
LAM Hétérogénéité phénotypique et génétique Anomalies génétiques majeures Mutations : pathogénèse
Mutation affectant la prolifération cellulaire : altération des voies tyrosine kinase (Flt 3, c kit, RAS, PTPN11)
Mutation attenuant la différenciation (AML1, CEBPA) Mutation affectant la régulation du cycle cellulaire et de
l’apoptose (P53, NPM1)
Classification LAM avec anomalies cytogénétiques
récurrentes : t(8;21) : AML-ETO t(15;17) : pml-rar Avec éosinophilie médullaire : anomalie chr 16 Anomalie 11q23
LAM avec dysplasie multilignées LAM post chimiothérapie LAM non classées
Pourquoi rechercher les mutations Visée pronostic Adaptation des risques thérapeutiques Nouvelles thérapeutiques
Compréhension des mécanismes leucémogène
Mutation entraînant la prolifération Flt-3 C-Kit RAS PTPN11 Autres : JAK 2, MPL515
Flt-3 FMS Like Tyrosine kinase 3 Chr 13q12 Exprimé sur progéniteurs myéloïdes et
lymphoïdes Perte d’expression au cours de la
différenciation Patho : surexprimé dans les blastes de LAM
(dans 30-45% des LAM)
Mutations Flt-3 2 types :
Duplication en tandem : ITD : la plus fréquente
Forte incidente dans CN-LAM, t(15;17), t(6;9) Mutations dans l’exon 20 : TKD
La mutation entraîne phosphorylation du récepteur : active voies : PI3K/AKT, RAS/MAPK, JAK2/STAT5
Mutations Forming Subgroups in AML: Just Like Cells, They Are Constantly Dividing and Interacting
Peter Emanuel, MDThe hematologist Nd07
Modèle murin : Flt-3 ITD : LMMC
Flt-3 TKD : anomalies lymphoïdes
Jamais de LAM : fLT-3 mut non suffisant
Valeur pronostic Double mutation : ITD+TKD :
hyperleucocytose +++, blastose médullaire ++ Flt-3 ITD : PEJORATIF: + de rechute, RC +
courte Si Homozygote pour mut : péjoratif +++ + fragment dupliqué long, + le pronostic est
mauvais
De + : facteur pronostic, suivi maladie résiduelle, cible thérapeutique
C Kit Rcpt : Glycoprotéine transmembranaire Ligand : SCF Dimérisation et phosphorylation entraîne
activation voies : STAT3, PI3K
Mutation : touche 1 AA, la plus fréquente : D816V exon17
Annales de Biologie Clinique. Volume 62, Numéro 6, 657-69, Novembre-Décembre 2004, revue générale
Diagnostic/ pronostic C-kit muté : au diag de LAM
Hyperleucocytaire, de novo ou IIr
Abste si t(15;17), caryotype complexe LAM 2 : 70% mutée c Kit
Mauvais pronostic, +++ si assos avec t(8;21) Thérapeutique : action des inhibiteurs de la
tyrosine kinase
RAS Famille des guanine nucleotide binding protein
Régulation de la transduction du signal( Flt3, c Kit)
Physio : équilibre entre 2 formes : GTP-Bound : active GDP-Bound : inactive
3 gènes RAS fonctionnels : N, K, H Mutation N et K : activation de la fonction
GTP ase
Etude sur SMD : si prsce mut : + de risque de LAM
Anomalies cytogénétiques concomitantes :
Inv16, t(16;16), inv3, t(3;3)
Rarement présent si t(15;17), anomalie complexe
N’est pas utilisable en marqueur pronostic, ni dans le suivi de MR
Gène PTPN11 Protein Tyrosine Phosphatase Nonreceptor 11 Chr 12q24 Code pour prot cytoplasmique : SHP-2 activité
phosphatase sur substrat inconnu Forte expression dans cellule hématopoïétique,
intervient dans voies de signalisation de FC, H, Cytokines, molécules d’adhésion
Retrouvée dans 35% des LMM juvénile, 9% des LAM de l’adulte
Impact pronostic non évalué
Autres JAK2 : V617F : PV, TE, LAM IIr au SMP
T875N et A572V : LAM7
Mut MPL 515 : croissance indépendante des cytokines, hypersensibilité au TPO
Mutation intervenant sur la différenciation
CBF : core binding factor : fortement exprimé dans précurseurs myélomonocytaires, et pendant la différenciation granulaire
AML 1 CEBA Autres : WT 1, PU.1
AML 1 Code pour une sous unité du Core Binding
Factor Chr 21q22 3 isoformes (variation partie C term) Mutation monoallélique (le + souvent) :
abolie transactivation cellulaire induite par le M-CSF
Mutation dans 6 à 10% des LAM de l’adulte
Associé à des anomalies cytogénétiques : tri21, tri13
Nombreuses protéines de fusion : t(8;21) : AML1-ETOt(12;21) : AML1-ETV6t(3;21) : AML1-MDS1
LAM 0 : mut bi allélique, 15-50 % des cas
C/EBa CCAAT / enhancer binding protein Chr 19q13.1 Code pour FT fortement exprimé dans
précurseurs myélomonocytaires, et pendant la différenciation granulaire : Régulation - de c Myc Régulation + des gènes spécifiques de la lignées
granulaire Inhibe prolifération cellulaire
3 mécanismes T (8;21) : AML1-ETO : régulation négative sur
C/EBPa Hyper méthylation du promoteur : gène
silencieux Mutation sur le gène
Mécanisme leucémogène :
Pabst et coll. : perte de C/EBPa : bloque différentiation cellulaire : facilite processus leucémogène
Mutation de gènes régulant le cycle cellulaire et l’apoptose NPM1 P53
NPM1= nucleolar phosphoprotein B23 = numatrin
=nucleoplasmin
Chr 5q35
Protéine canal entre noyau et cytoplasme, exprimée en réponse au stress cellulaire et au processus oncogène
Anomalies retrouvées dans : lymphome avec t(2;5) LAM 3 avec t(5;17) 30 % LAM de novo
Plus de 40 mutations trouvées
Le plus souvent associé à un caryotype normal
Facteur pronostic selon statut Flt 3
P53 Protéine gardienne du génome Chr 17p163 Perte de P53 : instabilité génomique, défaut
d’apoptose
Inactivation par délétion, mutation, t(5;17)
En général : résistance au CT, survie courte
Si détection perte d’hétérozygotie : (LOH) : très mauvaise réponse au chimiothérapies, transplantation à considérer ++++
Discussion Application clinicobiologique Table 1 Pronostic Processus leucémogène :
ex : PML-RAR, AML1-ETO : réduit réparation de l’ADN
indice pronostic : cf fig 1 : screening mutationel
Marqueurs de MR : flt-3 ITD, NPM1
En pratique Caryotype :
Défavorable Intermédiaire : Flt-3 puis si - : CEPBA Favorable : sauf pour t(15,17) : Flt-3, Si - : cKit,
Npm1
Potentiel thérapeutique Greffe dès première RC Inhibiteurs Flt-3 (PKC 412, CEP 701…) C Kit : ++ si on connaît la mutation exact :
ex : ins/del exon 8, substitution codon 822 : sensible à l’imatinib mais D816 : résiste
The role of FLT3 in haematopoietic malignancies
Derek L. Stirewalt & Jerald P. RadichNature Reviews Cancer 3, 650-665
(September 2003)