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Generalità sulle mutazioni - 1
Rober
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erge
ntili
Univer
sità di U
rbino
“Car
loBo”
La mutazione è un processo che altera la sequenza di basi nel DNA.
Rober
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erge
ntili
Univer
sità di U
rbino
“Car
loBo”Generalità sulle mutazioni - 2
Le mutazioni della linea somatica avvengono nelle cellule somatiche enon sono trasmesse alle generazioni successive;
Le mutazioni della linea germinale sono trasmesse alle generazionisuccessive.
Mutazione in avanti = cambiamento che porta un allele verso una formadiversa da quella selvatica.
Retromutazione o reversione = cambiamento che riporta l’allele versoil tipo selvatico.
Rober
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“Car
loBo”
Lamutazione
soppressoreUna seconda mutazionesopprime l’effetto dellaprima; in realtà ora però hoDUE mutazioni, e NON unareversione!Soppressori intragenici:mutazioni all’interno dellostesso gene ma in un altrosito.Soppressori intergenici:mutazioni in un genediverso.
Rober
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“Car
loBo”
• mutazioni morfologiche
• mutazioni letali
• mutazioni condizionali
• mutazioni biochimiche
• mutazioni con perdita di funzione
• mutazioni con acquisto di funzione
I tipi di mutazioni
Rober
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Univer
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“Car
loBo”
Mutazioni morfologiche: alterano le caratteristiche esteriori di unorganismo come la forma, il colore, le dimensioni.
Mutazioni letali: mutazioni in geni essenziali che provocano la mortedegli individui.
Definizioni
Mutazioni condizionali: un mutante condizionale presenta il fenotipomutante solo in un ambiente particolare (condizione restrittiva),mentre presenta il fenotipo selvatico in un ambiente diverso(condizione permissiva); per esempio i temperatura-sensibili.
Mutazioni biochimiche: alterano la capacità di un organismo disintetizzare una particolare molecola essenziale per la crescita. Sonofacilmente identificabili nei microrganismi (E. coli) ed in lievito.Microrganismi di tipo selvatico sono chiamati prototrofi in quanto ingrado di crescere su terreno minimo (costituito da uno zucchero comefonte di carbonio, alcuni sali ed elementi in tracce); i mutantibiochimici sono definiti auxotrofi. Per poter crescere necessitanodella somministrazione di specifici nutrienti.
Rober
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“Car
loBo”
Esempi di mutazionimorfologiche in D. melanogaster
mutazione nulla (con perdita di funzione) m
mutazione con parziale perdita di funzione m1
mutazione con acquisto di funzione MRob
erto
Pier
gent
ili
Univer
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“Car
loBo”Mutazioni con
perdita difunzione e
mutazioni conacquisto difunzione
Rober
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“Car
loBo”
• Per studiare il processo della mutazione inquanto tale;
• per dissezionare geneticamente i processibiologici (isolare i geni coinvolti in un datoprocesso biologico).
L’utilità delle mutazioni
La genetica formale
studia i geni a livello del DNA
Verifica le ipotesi fatte con lagenetica formale sul ruolo deigeni.
Differenza tra geneticae biologia molecolare
Rober
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“Car
loBo”
Consente di dedurre lefunzioni selvatiche dei genidall’analisi di fenotipi mutanti.
studia i geni dall’esterno
La biologia molecolare
Rober
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“Car
loBo”
I sistemi di rivelazione delle mutazioni sono dellecondizioni tali per cui la presenza di un allele mutante simanifesta a livello fenotipico.
Il fenotipo degli alleli mutanti recessivi non deve esseremascherato dall’allele selvatico.
È necessario possedere un sistema di identificazione alivello fenotipico degli alleli mutanti.
I sistemi di rivelazionedelle mutazioni
Rober
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“Car
loBo”
Il replica platingNegli organismi aploidi è più facilemettere in evidenza le mutazioni inquanto non c'è il problema delladominanza. Per le mutazioniauxotrofe si usa la tecnica delreplica plating. Batteri piastrati suterreno solido minimo addizionato diun certo nutriente formano colonie.Si fa una replica su terreno minimo(senza quel nutriente) e siconfrontano le colonie ottenute conla piastra madre. Le colonie assentisulla replica ma presenti sulla piastramadre saranno i mutanti per quelnutriente (uno o più geni!).
Tasso di mutazione
Rober
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“Car
loBo”
In questo caso, il tasso di mutazione è 1/7(numero di divisioni cellulari), cioè circa 0,14.
1
2 3
4 5 6 7
Si definisce tasso di mutazione il numero delle mutazioni che siverificano in una certa unità di tempo, misurata anche come numerodi generazioni cellulari.
Rober
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“Car
loBo”Si definisce frequenza di mutazione la frequenza con cui una
specifica mutazione compare in una popolazione di cellule o individui(la popolazione può essere costituta da qualsiasi tipo cellulare).
Frequenza di mutazione
In questo caso la frequenza di mutazione è 2/8 = 0,25.
1 2 3 4 5 6 7 8
Rober
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“Car
loBo”
L’infezione di E. coli col fago T1 provoca la lisi della maggiorparte delle cellule. Solo le cellule che hanno acquisitoresistenza nei confronti del fago non vengono lisate. In questosenso, la resistenza viene considerata come un fenotipo.
La resistenza si acquisisce spontaneamente o è indotta
dall’esposizione al fago? In altre parole, i mutanti eranopresenti già prima dell’esposizione al fago, e quest’ultimo èstato solo il fattore di selezione, oppure è stata questaesposizione a indurre i batteri a mutare? La domanda non èbanale, e per molti versi ricorda la disputa, a livello evolutivo,tra Darwin e Lamarck. Il test di fluttuazione venne utilizzatoper verificare qual era l’ipotesi giusta.
La resistenza ai virus
Rober
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“Car
loBo”
Luria e Delbruck (1943)
Delbruck e Luria, 1953
According to Luria, his inspiration for thetest was his observation of a colleagueplaying at a dime slot machine at a facultydance. After consistently losing for sometime, his friend finally hit the jackpot. Luriarealized that if the slot machine distributedpayoffs randomly, according only to chance,the payoff would usually be zero,occasionally be a few dimes, and almostnever be a true jackpot. However, themachine he was observing had clearly beenprogrammed to return an excess of bothzeros and jackpots.
Il primo caso di slot machine mutante…
Rober
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“Car
loBo”
Il ragionamento seguito
Le spiegazioni possibili sono due:1) l’esposizione al virus ha causato, in alcuni batteri, l’insorgenza della
resistenza, e questa è poi stata passata alle generazioni successive;2) le forme resistenti al virus esistevano nella colonia per mutazione
ancora prima dell’introduzione del virus, e sono state selezionate in
seguito dal virus aggiunto.
Si sa che se ad una coltura batterica liquida si aggiunge un(batterio)fago, la soluzione diventa trasparente a causa della lisibatterica. Tuttavia, se si aspetta del tempo, la soluzione torna adintorbidirsi (crescono di nuovo i batteri), e i batteri recuperati risultanoresistenti all’infezione fagica. Questo vale anche quando tutta la fiascarisulta una coltura clonale di un singolo batterio di partenza, e quindidovrebbero essere tutti identici per definizione.
Rober
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“Car
loBo”Dalla slot machine ai virus - 1
Luria fece molte colonie partendo da poche cellule iniziali(cloni), le fece crescere, poi aggiunse il virus e contò quantibatteri erano resistenti.
Rober
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“Car
loBo”Dalla slot machine ai virus - 2
Se la resistenza fosse indotta casualmente nei batteri comerisposta al contatto con il virus, allora ci si dovrebbe aspettareun numero di batteri resistenti pari a zero o comunque moltopochi in tutte le colture, come in una slot machine che fa uscirele combinazioni a caso.
Rober
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“Car
loBo”Dalla slot machine ai virus - 3
Se invece la resistenza è una conseguenza di una mutazione,allora il risultato sarebbe simile a quello di una slot machineprogrammata, e tutto dipenderebbe da quando la mutazione èinsorta. In questo caso dovrei avere poche colonie che hannobatteri resistenti, ma quelle che le hanno potrebbero avernemoltissimi (un jackpot!).
Rober
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“Car
loBo”
I risultati ottenutiGuardando le fluttuazioni
nelle vincite (i batteriresistenti) e paragonandoli aicontrolli (dati da una grandecoltura cresciuta a parte e dacui erano state prese aliquotein tempi diversi) Luria eDelbruck conclusero che lemutazioni erano preesistenti
al contatto con il fago, il quale,dopo l’immissione, si limitavasemplicemente a fare ilfattore selettivo per lasopravvivenza dei batteri.
Rober
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“Car
loBo”
HJ Muller nel 1928 costruì un particolaretipo di cromosoma X che consentiva dimettere in evidenza mutazioni letalirecessive spontanee ad esso legate.
Il cromosoma ClB contiene un’inversioneche sopprime il crossing over (C), unamutazione letale recessiva (l) e ilmarcatore fenotipico dominante Bar (B).
Inversione Cletale Bar
Il cromosoma Cl B di Drosophila
Comefunzionail Cl B
Rober
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“Car
loBo”
Il cromosoma ClB è uncromosoma bilanciatore!
Muller trovò una frequenza di mutazione spontanea di 0,15%. Peraumentare questa frequenza irradiò con i raggi X (1000 roentgen) imaschi e trovò una frequenza dell’1,7% (circa 10 volte tanto!).
I risultati ottenuti
Il roentgen è la dose di radiazioni X o gamma
che produce in un cm3 di aria secca a 0°C e
a 760mmHg un numero di coppie di ioni
(ionizzazione) che portano 1 unità di carica
elettrostatica. Il RAD è l’unità di dose
correlata all’energia assorbita, che esprime
l’assorbimento di 100 ergs per un grammo di
tessuto (1roentgen=87erg).
Rober
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“Car
loBo”
Rober
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“Car
loBo”
Relazione mutageno/mutazione
{
livello spontaneo
di mutazione
dose diradiazioni
% d
i mut
azio
ni
Non esisteuna dose diradiazioni chenon producemutazioni!
nessun plateau!
Esiste una relazione lineare trala dose dei raggi Xsomministrata in Drosophila e lapercentuale di mutazioni letalirecessive associate al sesso!
Rober
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“Car
loBo”
Transizionie
trasversioniTransizioni = sostituzionidi una purina con un’altrapurina o di una pirimidinacon un’altra pirimidina.
Trasversioni = sostituzionidi una purina con unapirimidina e viceversa.
Rober
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“Car
loBo”
I mutageni e le mutazioniQualunque agente, chimico o fisico, in grado di alterare la sequenzadel DNA in modo potenzialmente permanente, può essere definitomutageno. Tuttavia spesso il mutageno non fa altro che AUMENTAREla frequenza con cui certi cambiamenti nel DNA avverrebberocomunque!
Per lo più, radiazioni di varia natura(onde elettromagnetiche o particelle)che hanno un’energia tale da potertrasferirla al DNA ed alterarlo.
Mutageni fisiciMutageni chimici
Sostanze che interagisconochimicamente con il DNAimpedendo il correttoappaiamento delle basi.
Rober
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“Car
loBo”
Mutageni chimici 4: gliagenti intercalanti
Queste molecole, tra cui la proflavina, provocano l’inserzione o ladelezione di una base. Sono detti intercalanti perché la loro geometriapermette di inserirsi tra i piani delle basi azotate, e agiscono facendoslittare le polimerasi.
Rober
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“Car
loBo”
Gli elementitrasponibili, dettianche trasposoni,sono sequenze diDNA che si spostanoda un sito genomicoad un altro. Comeconseguenza diquesto movimento,possono causaremutazione nei siti incui si inseriscono.
Un mutageno chimico atipico:il trasposone
L’inserzione dei trasposonie i suoi effetti
Rober
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“Car
loBo”
In Drosophila alcuni trasposoni (P ed I)possono essere mobilizzati medianteopportuni incroci genetici.
Trasposoni in animali
Rober
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“Car
loBo”
Rober
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“Car
loBo”
Le difese cellulari controle mutazioni: i sistemi di
riparazione del DNA
Nelle cellule ci sono sistemi enzimatici che riparano i danni subitidal DNA. Alcune malattie genetiche che predispongonoall’insorgenza del cancro sono attribuite a difetti di riparazione delDNA.
La maggior parte dei sistemi di riparazione agisce grazie alriconoscimento dell’elica danneggiata; questo riconoscimentoavviene prevalentemente perché la doppia elica perde la suacaratteristica simmetria e si distorce.
Rober
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Univer
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“Car
loBo”
Riparazione per escissione
1. rottura di un legamefosforico (endonucleasi)
2. escissione di un tratto diDNA
3. sintesi riparativa (DNApolimerasi)
4. saldatura delle estremitàad opera di una ligasi
È il meccanismo più semplice epiù diffuso per riparare danniche riguardano una sola delledue eliche del DNA.
Rober
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“Car
loBo”
Riparazione deisiti apurinici
Anche i siti apurinici, sia indottidirettamente che come conseguenzada agenti mutageni, vengono riparatimediante riconoscimento dipendenteda distorsione dell’elica e successivaazione di glicosilasi, endonucleasi,polimerasi e ligasi.
Rober
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Univer
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“Car
loBo”
I mutageni fisici
Gli UV interagiscono con le basi azotate, alterando i doppi legamidell’anello molecolare; invece i raggi X agiscono direttamente a livellodei legami covalenti singoli, per esempio nello scheletrozucchero/fosfato del DNA (oltre che nelle proteine e in molte altremacromolecole!).Ogni bersaglio ha bisogno del suo proiettile…
Rober
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Univer
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“Car
loBo”
Un esempio di mutagenofisico: i raggi ultravioletti
La riparazione deidimeri di pirimidina
Il dimero può anche essereriparato per escissione.
Rober
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“Car
loBo”
Rober
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“Car
loBo”
Il test di AmesIl test di Ames è utilizzatoper determinare il potenzialemutagenico che un prodottochimico può sviluppareall’interno di un organismovivente.
Il test è realizzato attraversol'esposizione di culture invitro del batterio Salmonellatyphimurium, particolarmentesensibile ed adatto all'impiego.La quantificazione in terminidi crescita del numero dicolonie batteriche presenti,comparate con gli standard diriferimento, dà una misuradella mutagenicità dellasostanza in esame.
Rober
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Univer
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“Car
loBo”
Mutazioni geniche emutazioni cromosomiche
Le mutazioni geniche, fin qui affrontate, riguardano prevalentementeil singolo gene e, più in particolare, una o poche paia di basi. Poiché ildanno è di solito a carico di una sola delle due eliche di DNA, l’altraelica contiene tutta l’informazione necessaria e sufficiente perpermettere il ripristino della sequenza originale.Tuttavia alcuni mutageni molto forti (per esempio i raggi X) o ilsottoprodotto di mutazioni descritte o di riparazione aberrante puòportare alla rottura di entrambe le eliche del DNA, oppure alla noncorretta segregazione dei cromosomi alla divisione cellulare. Questodanno è molto più difficile da gestire per la cellula, e può portare allaformazione di aberrazioni che riguardano interi cromosomi o assetticromosomici.
Rober
to Pi
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Univer
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“Car
loBo”Le mutazioni cromosomiche
Di numero Di forma
euploidia(normali)
aneuploidia; le piùstudiate sono:
trisomie emonosomie
(2n ± 1)
poliploidie(3n, 4n, ecc.)
delezione
duplicazione
inversione
traslocazione
La mutazioni di numero
Rober
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Univer
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“Car
loBo”
Gli assettipoliploidinell’uomo
non ci sono(aborti
spontanei),così come lemonosomie;
pocofrequenti
(mapresenti) le
trisomie.
Le trisomie autosomiche umane
Rober
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Univer
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“Car
loBo”Di solito, all’origine di una
trisomia (spontanea!) c’èsempre un errore durantela segregazione deicromosomi alla meiosi diuno dei due genitori.
La sindrome di Down
L’aumento del rischiocon l’età della madredipende dal fattoche la meiosifemminile si arrestaalla nascita e nonvengono generatinuovi meiocitidurante la vita delladonna.
Rober
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Univer
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“Car
loBo”La sindrome di Down
è tra quelle cheprovoca “meno” danniall’organismo, quindiun numero maggioredi embrioni riesce aterminare lo sviluppo.
Rober
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Univer
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“Car
loBo”
Nell’uomo la monosomia per un autosoma è rara. Gli embrioni nonsi sviluppano e vengono perduti precocemente durante lagravidanza. Tuttavia sia le monosomie che le trisomie a caricodei cromosomi sessuali sono relativamente tollerate.
La sindrome di Turner (XO)
Caratteristiche:• Femmine sterili• Bassa statura• Pliche epidermiche tra colloe spalle• Frequenza: 1/5000 femminenate
La sindrome di Klinefelter(XXY)
Caratteristiche:• Maschi sterili• Corporatura allampanata• Ritardo mentale• Frequenza: 1/1000 maschinati
Le aneuploidie sessuali umane
Rober
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Univer
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“Car
loBo”
Le mutazioni cromosomichedi forma: la delezione
Delezione: perdita di una porzione cromosomica in conseguenza di unevento di rottura cromosomica.
Delezione terminale:singola rottura nellaporzione terminale delcromosoma.
Delezione interstiziale:doppia rottura con perditadella porzione cromosomicainterna e riunione delleestremità libere.
Come si originano le delezioni?
per rottura e riunione
perdita
per ricombinazione inegualeRob
erto
Pier
gent
ili
Univer
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“Car
loBo”
temperatura
radiazioni ionizzanti
sostanze chimiche
virus
Rober
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“Car
loBo”
La delezione in meiosiLe delezioni in eterozigosi creano problemi di appaiamento alla meiosi.
Si forma un’ansa da delezione!
I due omologhi, incorrispondenza dell’ansa, non
possono ricombinare. Quindi ladelezione, in quella zona, agiscegeneticamente come unsoppressore del crossing over.Inoltre i geni dell’omologo sanosi trovano in emizigosi, dandoluogo al fenomeno dellapseudodominanza.La segregazione degli omologhiè invece regolare. Le delezionisono utili per mappare i geni.
Visualizzazione citologica di unadelezione cromosomica
Rober
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erge
ntili
Univer
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“Car
loBo”
Rober
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erge
ntili
Univer
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“Car
loBo”
Le mutazioni cromosomichedi forma: la duplicazione
Mutazione cromosomica che deriva dal raddoppiamento di un trattodi cromosoma; si forma per crossing over ineguale durante la meiosi.
Rober
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erge
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Univer
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“Car
loBo”
La duplicazione in meiosiEterozigoti per duplicazioni si appaiano in varie configurazioni alla meiosi;anche in questo caso si formano delle anse, dette anse da duplicazione.Anche la duplicazione non altera la corretta segregazione degli omologhi.
Rober
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Univer
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“Car
loBo”
Il significato evolutivodella duplicazione
Duplicazione e divergenza possono spiegare l’origine dei diversi genidell’emoglobina e, in generale, delle famiglie geniche. Di solito leduplicazioni, se non troppo estese, possono essere tolleratedall’organismo. Inoltre, contrariamente alle delezioni, possonooccasionalmente revertire tramite crossing over intracromosomico.
Rober
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Univer
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“Car
loBo”
Le mutazioni cromosomichedi forma: l’inversione
Inversioni pericentriche =inversioni che comprendonoil centromero.
Inversioni paracentriche =inversioni che non
comprendono il centromero.
E’ una mutazione cromosomica che si origina in seguito alla rotazione di180° di una porzione cromosomica e al suo reinserimento nella stessaposizione.
Rober
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Univer
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“Car
loBo”
L’inversione alla meiosiI cromosomi omologhi in meiosi, grazie alla loro similarità di sequenzae alla loro intrinseca flessibilità, tendono sempre ad appaiarsi(quando possibile) per tutta la loro lunghezza; nel caso di un individuoeterozigote per una inversione, essi si appaiano alla meiosi formandoun’ansa, con uno dei due cromosomi ripiegato su se stesso.
Gli effetti sullasegregazione degli omologhidipendono dal fatto cheavvenga o no crossing over,e se l’inversione è peri- opara-centrica. Anchel’inversione è un soppressoredel crossing over, perché…
Rober
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Univer
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“Car
loBo”
Conseguenze di uncrossing over all’interno
di una inversioneparacentrica
…un eterozigote perun’inversione è semi-
sterile in quanto, ognivolta che avviene unsingolo crossing over, iprodotti ricombinantinon sono vitali. x
x43
Rober
to Pi
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Univer
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“Car
loBo”
Conseguenze di un crossing overall’interno di una inversione pericentrica
Rober
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Univer
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“Car
loBo”
Le mutazioni cromosomichedi forma: la traslocazione
(trasposizione)
Sono mutazioni cromosomiche in cui un frammento di un cromosomasi sposta su un altro cromosoma non omologo. Le traslocazionipossono stabilire nuove relazioni di associazione, alterare lagrandezza di un cromosoma e anche la posizione del centromero.
Rober
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“Car
loBo”
Il cromosoma FiladelfiaBRC-ABL, una tirosinchinasi, è il prodotto delcromosoma Filadelfia. Questo enzima èpresente in tutti i casi di leucemia mieloidecronica (CML) e nel 20% dei casi di leucemialinfoblastica acuta (ALL). Il pezzettino digene del nuovo cromosoma Filadelfia contienele "istruzioni" per una nuova proteina,chiamata bcr-abl, che funziona come uninterruttore sempre acceso e determina unaproduzione continua di globuli bianchi daparte del midollo osseo. Questa super-produzione di globuli bianchi porta ad una loroaccumulazione nel sangue e in vari tessuti delcorpo, provocando il quadro tipico dellaleucemia mieloide cronica. Per bloccare lamalattia, i ricercatori sono riusciti amodellare in modo tridimensionale alcomputer una molecola che fosse capace di"incatenarsi" al pezzettino del cromosomaFiladelfia e quindi ad annullare bcr-abl: ne ènato il Glivec®.
Questa anomalia fuscoperta da unricercatore che lavoravanella città americana diFiladelfia, da cui il nome.
http://www.corriere.it/sportello-cancro/articoli/2003/12_Dicembre/10/glivec.shtml
Rober
to Pi
erge
ntili
Univer
sità di U
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“Car
loBo”
La traslocazionereciproca in
meiosi
Anche la traslocazionereciproca provoca semi-
sterilità, ma stavoltadovuta a segregazioniaberranti e non alleconseguenze del crossingover.
Rober
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Univer
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“Car
loBo”
La semisterilitànel mais
La semisterilità è data daiproblemi alla segregazione: menodel 50% dei gameti sono ilprodotto della segregazionealternata e sono quindi vitali(chicchi di mais normali nellapannocchia a lato).
Un caso particolare:la traslocazionerobertsoniana
La sindrome di Down ereditaria (non sporadica)è un esempio di traslocazione robertsoniana!
Rober
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“Car
loBo”
Rober
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“Car
loBo”
La riparazioneLa riparazione
delle rotturedelle rotture
DSBDSB
Nel primo meccanismo diriparazione (per ricombinazione) siusa come stampo il cromosomaomologo o, se possibile, ilcromatidio fratello.
Nel secondo meccanismo (nonhomologous end joining) vengonofuse le estremità rotte senzariconoscimento di omologia.
Prevale in uomo
Prevale in lievito