猫のCre上昇＝CKD？ 〜UPC測定の重要性〜

東京猫医療センター

服部幸

• 猫 雑種 15歳 避妊済み♀

• １年ぶりの健康診断

A動物病院にて健康診断（血液検査）を実施

腎臓の数値の上昇を指摘される。

「慢性腎不全」と診断。

腎臓病用処方食と薬用活性炭を処方される。

東京猫医療センター

様 ちゃんの血液検査結果報告書●血液検査

検査項目 結果 参考基準値

ＰＣＶ

赤血球容積比

ＷＢＣ

白血球

ＩＩ

黄疸指数

ＴＰＰ

血漿総蛋白

●血液生化学検査

検査項目 結果 参考基準値

Ｇｌｕ

血糖値 mg/dl

ＢＵＮ

血液尿素窒素 mg/dl

Ｃｒｅ

クレアチニン mg/dl

Ｐ

リン mg/dl

IU/L

IU/L

IU/L 38～165

(1歳未満） 77～358

ＧＧＴ IU/L 1.0～10.0

Ｔｂｉｌ

総ビリルビン

Ａｌｂ

アルブミン

Ｃａ

カルシウム

Ｎａ

ナトリウム mmol/L

Ｋ

カリウム mmol/L

Ｃｌ

クロール mmol/L

ＮＨ3

アンモニア

Ｔｃｈｏ

コレステロール

TG

中性脂肪

↑：肝リピドーシス、肥満、食後

5000～19000

１～２

17.6〜32.8

0.8.～1.8

↑：糖尿病、激しい興奮、膵炎、副腎皮質機能亢進症

↓：飢餓、重度肝疾患、敗血症、インスリノーマ

g/ｄｌ

％ 32～45↑：脱水、多血症（真性・続発性）、興奮、(脾臓の収縮)

↓：各種の貧血：出血、溶血、赤血球産生の低下（造血異常)

考えられる疾患名

↑：細菌感染、炎症、薬物、生理的(興奮・ストレス)、白血病

↓：ある種のウイルス感染症、敗血症、中毒、骨髄異常

↑：胆道閉塞、溶血性疾患(中毒、自己免疫性、住血寄生虫症)

(採血・検査手技上のエラーと考えられるもの)

↑：脱水、炎症、感染、腫瘍、高脂血症（乳び血）

考えられる疾患名

/μ ｌ

↑：腎臓病、脱水、心臓疾患、尿路閉塞、尿路破裂、消化管内出血、高タンパク食

↓：重度の肝機能低下

↓：高カルシウム血症、ビタミンＤ欠乏症、糖尿病治療中

↑：腎臓病

5.5～7.8

↑：胆汁うっ帯

2.6～6.0

22～84

18～51 ↑：より強い肝細胞損傷、筋肉損傷、甲状腺機能亢進症

↓：免疫不全、栄養不良、重度出血、肝疾患、蛋白喪失性腸症、糸球体腎炎

71～148

↑：肝リピドーシス、胆汁うっ帯、骨疾患、薬物(抗痙攣薬)、甲状腺機能亢進症

ＡＬＴ

ＡＳＴ

ＡＬＰ

↑：肝細胞損傷、膵炎、甲状腺機能亢進症

↑：腎臓病、骨溶解性疾患、上皮小体機能低下症、ビタミンＡ過剰症　、（子猫）

　g/dl2.3～3.5

↑：脱水

↓：腸吸収不良、栄養不良、慢性肝臓病、蛋白漏出性腸症、大量出血など

0.1～0.4 mg/dl

↑：脱水、腫瘍（リンパ腫など）、腎臓病、上皮小体機能亢進症、ビタミンＤ過剰

147～156

3.4～4.6

107～120

↑：脱水、尿崩症、塩分の摂取過多

↓：嘔吐、下痢、多尿期の腎不全、副腎皮質機能低下症

↑：重度腎臓病、尿路閉塞、副腎皮質機能低下症、溶血性疾患

↓：嘔吐、下痢、多尿期の腎不全、副腎皮質機能亢進症

↑：脱水、尿細管性アシドーシス

mg/dl

mg/dl

↓：持続する嘔吐、代謝性アシドーシス

17～104

↑：重度肝臓病、肝門脈シャント

↑：胆汁うっ帯、ネフローゼ症候群

23～78

89～176

μ g/dl

↑：肝胆道系疾患、胆管閉塞、溶血性疾患

mg/dl8.8～11.9

↓：低アルブミン血症、上皮小体機能低下症

東京猫医療センター

様 ちゃんの血液検査結果報告書●血液検査

検査項目 結果 参考基準値

ＰＣＶ

赤血球容積比

ＷＢＣ

白血球

ＩＩ

黄疸指数

ＴＰＰ

血漿総蛋白

●血液生化学検査

検査項目 結果 参考基準値

Ｇｌｕ

血糖値 mg/dl

ＢＵＮ

血液尿素窒素 mg/dl

Ｃｒｅ

クレアチニン mg/dl

Ｐ

リン mg/dl

IU/L

IU/L

IU/L 38～165

(1歳未満） 77～358

ＧＧＴ IU/L 1.0～10.0

Ｔｂｉｌ

総ビリルビン

Ａｌｂ

アルブミン

Ｃａ

カルシウム

Ｎａ

ナトリウム mmol/L

Ｋ

カリウム mmol/L

Ｃｌ

クロール mmol/L

ＮＨ3

アンモニア

Ｔｃｈｏ

コレステロール

TG

中性脂肪

↑：肝リピドーシス、肥満、食後

5000～19000

１～２

17.6〜32.8

0.8.～1.8

↑：糖尿病、激しい興奮、膵炎、副腎皮質機能亢進症

↓：飢餓、重度肝疾患、敗血症、インスリノーマ

g/ｄｌ

％ 32～45↑：脱水、多血症（真性・続発性）、興奮、(脾臓の収縮)

↓：各種の貧血：出血、溶血、赤血球産生の低下（造血異常)

考えられる疾患名

↑：細菌感染、炎症、薬物、生理的(興奮・ストレス)、白血病

↓：ある種のウイルス感染症、敗血症、中毒、骨髄異常

↑：胆道閉塞、溶血性疾患(中毒、自己免疫性、住血寄生虫症)

(採血・検査手技上のエラーと考えられるもの)

↑：脱水、炎症、感染、腫瘍、高脂血症（乳び血）

考えられる疾患名

/μ ｌ

↑：腎臓病、脱水、心臓疾患、尿路閉塞、尿路破裂、消化管内出血、高タンパク食

↓：重度の肝機能低下

↓：高カルシウム血症、ビタミンＤ欠乏症、糖尿病治療中

↑：腎臓病

5.5～7.8

↑：胆汁うっ帯

2.6～6.0

22～84

18～51 ↑：より強い肝細胞損傷、筋肉損傷、甲状腺機能亢進症

↓：免疫不全、栄養不良、重度出血、肝疾患、蛋白喪失性腸症、糸球体腎炎

71～148

↑：肝リピドーシス、胆汁うっ帯、骨疾患、薬物(抗痙攣薬)、甲状腺機能亢進症

ＡＬＴ

ＡＳＴ

ＡＬＰ

↑：肝細胞損傷、膵炎、甲状腺機能亢進症

↑：腎臓病、骨溶解性疾患、上皮小体機能低下症、ビタミンＡ過剰症　、（子猫）

　g/dl2.3～3.5

↑：脱水

↓：腸吸収不良、栄養不良、慢性肝臓病、蛋白漏出性腸症、大量出血など

0.1～0.4 mg/dl

↑：脱水、腫瘍（リンパ腫など）、腎臓病、上皮小体機能亢進症、ビタミンＤ過剰

147～156

3.4～4.6

107～120

↑：脱水、尿崩症、塩分の摂取過多

↓：嘔吐、下痢、多尿期の腎不全、副腎皮質機能低下症

↑：重度腎臓病、尿路閉塞、副腎皮質機能低下症、溶血性疾患

↓：嘔吐、下痢、多尿期の腎不全、副腎皮質機能亢進症

↑：脱水、尿細管性アシドーシス

mg/dl

mg/dl

↓：持続する嘔吐、代謝性アシドーシス

17～104

↑：重度肝臓病、肝門脈シャント

↑：胆汁うっ帯、ネフローゼ症候群

23～78

89～176

μ g/dl

↑：肝胆道系疾患、胆管閉塞、溶血性疾患

mg/dl8.8～11.9

↓：低アルブミン血症、上皮小体機能低下症

3.7

51.5

119

16500

26

6.8

1

磯野様 タマちゃん 血液検査結果

猫 雑種 15歳 避妊済み♀ １年ぶりの健康診断

追加検査：尿検査

• 採尿法…エコー下穿刺

• 色調…淡黄色透明

• USG 1.019

• PH 7

• PRO ＋＋

• GLU −

• KET −

• BIL −

• OB ＋

沈渣

• CELL 移行上皮 0-2/HPF

• CAST −

• BAC −

• CRY −

UPC: 0.65

超音波検査 Lymphoma cat

猫にみられる代表的な腎疾患

• 慢性間質性腎炎

• 腎臓腫瘍

• 腎リンパ腫

• 多発性嚢胞腎

• 腎結石

• 腎盂腎炎

• 糸球体腎炎

• アミロイドーシス

• 水腎症

• 中毒（ユリ、エチレングリコールなど）

Etc…

CKDとは

①：3ヵ月以上持続する腎臓のダメー

ジ（組織学的検査、血液検査、尿検査、画像診断で証明されGFRについては不問）。

②：３ヵ月以上持続するGFRの低下。

（①、②のいずれか、または両方）

血液検査 Cre or GFR

画像診断 組織学的検査

尿検査 USG,UPC

猫のCKDのステージング

stage Cre (mg/dL)

1 <1.6 2 1.6-2.8 3 2.9-5.0 4 >5.0

Overview of the IRIS staging system for CKD (2010, revised 2013)

CKDの既往歴and/or身体検査所見

クレアチニンの測定

Cre <1.6

Cre 1.6-2.8

Cre >2.8

CKDの 根拠あり

Stage1 UPC,BP

尿比重低下 画像診断 UPC

BP 尿培養

Stage2 UPC,BP

腎性 高窒素血症

Stage3,4 UPC,BP

Overview of the IRIS staging system for CKD (2010, revised 2013)

IRISの蛋白尿に関するサブステージ分類

Overview of the IRIS staging system for CKD (2010, revised 2013)

蛋白尿の分類 UPC（猫） UPC（犬）

非蛋白尿 <0.2 <0.2

蛋白尿 境界 0.2-0.4 0.2-0.5

蛋白尿 >0.4 >0.5

CKD(STAGE 1-4) で尿試験紙

−

尿沈渣の鏡検 非蛋白尿

沈渣：異常

原因の追及

沈渣：異常なし

UPC:0.2-0.4 境界蛋白尿

UPC:<0.2 非蛋白尿

UPC:>0.4 蛋白尿

＋

Overview of the IRIS staging system for CKD (2010, revised 2013)

蛋白尿とは！？

蛋白尿とは…

• 尿中に蛋白が検出された状態。

• 健康人でも尿中にわずかな蛋白が出ているが，1日150mg以上持続的に排泄されている場合を蛋白尿と呼ぶ。

• 腎臓の糸球体，尿細管および尿路の障害が考えられる。

日本腎臓学会 CKD 診療ガイド 2009より

蛋白尿は 結果？ 悪化要因？

細胞融解 活性酸素 NH3産生 リゾチーム活性化

細胞骨格異常

エンドセリン サイトカイン(IL-6, TGF-β) ケモカイン オステオポンチン

線維芽細胞活性化

Pro

蛋白が糸球体濾過障壁に沈着 ・足細胞の脱分化 ・膜構造の破壊 ・TGF-β の過剰発現 を介して糸球体硬化を促進。

蛋白尿の糸球体に対する影響

Iseki K,. Proteinuria and the risk of developing end-stage renal disease. Kidney Int. 2003

＞３＋

＋

２＋

± ー

健診時の蛋白尿の程度(試験紙法)別のESKD累積発症率(沖縄県)

UPCと腎臓病の予後（猫）

UPC <0.2

Syme HM. Survival of cats with naturally occurring chronic renal failure is related to severity of proteinuria.

J Vet Intem Med 2006

UPC >0.4

UPC：なぜUproをUcreで割る!?

• 蛋白尿は本来は24時間の尿蛋白の総漏出量で判断するべき。

• 24時間の尿全てを検査することは困難である。

• 24時間の総排泄量が一定量であると考えられている尿中のCreで割ることにより1日量の推定をしている。

例えば… 随時尿で… 1. 尿蛋白 15mg/dL、尿中Cre 100mg/dL

➡UPC:0.15 2. ヒトは24hr尿中Cre排泄量を1000mg/day である

3. 1日総尿量： 1000÷100=10 dL/day 4. 1日の尿蛋白量：15mg/dL × 10dL/day =

150mg/ day

➡0.15 g/day

尿比重とUcreの関係：（TFMC）

0

100

200

300

400

500

600

700

1 1.01 1.02 1.03 1.04

Ucre (mg/dl)

USG

25

UPCとは…

ただし、ヒト医療との違いは、

• ヒト： mg/24hr

• イヌ、ネコ： mg/kg/24hr

小動物医療でもヒト医療と同じように、

２４時間に尿中に排泄される蛋白量の推定値

24-HR URINE PROTEIN (mg/kg) 24-HR URINE PROTEIN (mg/kg)

UP

CV

UP

CC

Females Males

Males Females

Monroe WE. Twenty-four hour urinary protein loss in healthy cats and the urinary

protein-creatinine ratio as an estimate.

Am J Vet Res. 1989

２４時間の尿蛋白の総漏出量とUPCの相関関係:1

Pro

teinu

ria (mg

/kg/

24h)

Pro

teinu

ria (mg

/kg/

24h)

UPC

UPC

UP(mg/kg/24h) = 29.39*UPC + 0.18

(R2 = 0.973, P <0.001)

CAdams LG., Correlation of UPC and 24hour urinary protein excretion in

normal cats and cats with surgically induced chronic renal failure.

J Vet Intern Med. 1992

２４時間尿蛋白総漏出量とUPCの相関関係:2

健康猫 CRF猫 24時間尿中蛋白漏出量 (mg/kg/24h)

4.93

（2.99-8.88）

10.49 （2.16-62.93）

UPC 0.134

（0.073-0.239）

0.359 （0.061-1.916）

２４時間尿蛋白総漏出量とUPC

CAdams LG., Correlation of UPC and 24hour urinary protein excretion in

normal cats and cats with surgically induced chronic renal failure.

J Vet Intern Med. 1992

尿試験紙では測定 できないのか？

尿試験紙(pro)とUPCの関係

Syme H, Proteinuria in cats prognostic marker or mediator?. J Feline Med Surg., 2009

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

ー ± ＋ ２＋ ３＋

<0.2

0.2-0.4

>0.4

尿試験紙(pro)とUPCの関係：TFMC

検体数

尿試験紙

n=544

尿試験紙(pro)とUProの関係 TFMC 545例

尿試験紙結果

− ± + 2+ 3+

尿試験紙(pro)とUPの関係(TFMC)：n=518

尿試験紙で± UPC >0.4 の症例

No. UPC UP UCre 概要

1 0.41 40 96 細菌性膀胱炎

2 0.41 44 105 甲状腺機能亢進症

3 0.46 62 134 重度口内炎

4 0.59 56 94 細菌性膀胱炎

5 0.67 62 92 リンパ腫（腎臓）

6 0.67 67 99 腸間膜リンパ節腫大

7 0.73 36 49 CKD stage4

8 0.78 60 77 てんかん

9 1.51 77 51 CKD stage3

10 39.63 1506 38 CKD stage4 ?

・・・尿試験紙法では，ベンス・ジョーンズ蛋白やL鎖などでは偽陰性となり，アルカリ尿では偽陽性となる．微量アルブミン尿も 検出感度以下であるため，尿試験紙法では評価できない・・・

日本腎臓学会 CKD 診療ガイド 2009より

尿試験紙と蛋白尿

UPC全データ TFMC:501例

CKD, 143

泌尿器疾患 not CKD, 85

非泌尿器疾

患, 273

UPC >0.2の内訳 TFMC:88例

CKD, 41

泌尿器疾

患 not CKD, 24

非泌尿器

疾患, 23

UPC測定した全症例 TFMC:501例

76%

11%

13%

92%

4% 4%

CKD 143例

泌尿器疾患 Not CKD 85 例

<0.2 0.2-0.4 >0.4

非泌尿器疾患 273例

63% 14

%

23%

非泌尿器疾患 TFMC UPC >0.4: 10例

• 甲状腺機能亢進症:3

• 重度歯肉炎、口内炎:2

• リンパ腫（消化器型）

• 慢性嘔吐

• てんかん

• 糖尿病

• 原因不明

UPC 0.2-0.4： 11例 • ALT,ASTの上昇：２

• 膵炎:2

• 健康診断（原因不明）:2

• 歯肉炎、口内炎

• 甲状腺機能亢進症

• 慢性鼻炎

• 糖尿病

• 真性多血症

泌尿器疾患 not CKD TFMC UPC >0.4: 20例 • 血尿:5

• 細菌性膀胱炎：４

• 膀胱炎：4

• 膿尿:2

• 腎結石

• 尿管結石

• 腎リンパ腫

• 腎臓腫瘍

• 多発性嚢胞腎

UPC 0.2-0.4： 12例 • 特発性膀胱炎:3

• 細菌性膀胱炎:2

• 膀胱壁石灰化:2

• 尿管結石

• 腎結石

• 多発性腎嚢胞

• 膀胱アトニー

• ストラバイト尿症

蛋白尿➡ACEi? or ARB?

IRISの蛋白尿サブステージについて

腎前性および腎後性を除外して、腎性蛋白尿であることを確認すること。 • UPCはすべての症例（CKD）で測定すること。 • ただし 尿路の炎症および出血がないことを確認する。 • 血清タンパクを測定し異常蛋白血症を除外すること。

• 蛋白尿と判断するには少なくとも２週間以上の経過で

3回の採尿サンプルで行わなければならない.

Overview of the IRIS staging system for CKD （2010, revised 2013）

蛋白尿

腎後性 腎性 腎前性

• 尿路感染症

• 尿路からの出血

• 泌尿器腫瘍

• 尿路結石

• 精子の混入

• 子宮蓄膿症など

➡尿沈渣、画像診断の精査

腎後性蛋白尿

腎前性蛋白尿

• 溶血:ヘモグロビン

• 筋肉挫傷、過度な運動：ミオグロビン

• 腫瘍性蛋白：ベンズジョーンズ蛋白

• 炎症性蛋白：急性相蛋白質:SAA、α1AG

CreとUPCの関係（TFMC）:1

0 2 4 6 8

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

-1 4 9 14 Cre(mg/dL)

UPC

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

0 2 4 6 8 10

CreとUPCの関係（TFMC）:2 UPC

Cre(mg/dL)

GFRとsCreの関係

Dominique P., Simplified methods for estimating glomerular filtration rate in

cats and for detection f cats with low or borderline glomerular firtration rate. J Feline Med Surg., 2015

GFRとUPCの関係

Dominique P., Simplified methods for estimating glomerular filtration rate in

cats and for detection f cats with low or borderline glomerular firtration rate. J Feline Med Surg., 2015

蛋白尿のサブステージ分類

• 腎機能が悪化するにつれて蛋白尿は減少することがある。

• ステージ３、４になると発見されることが少なくなる。

Overview of the IRIS staging system for CKD (2010, revised 2013)

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

0 2 4 6 8 10

CreとUPCの関係（TFMC）:2 UPC

Cre(mg/dL)

IRISのCKDステージ分類に当てはめる UPC

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

0 2 4 6 8 10

Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ

Cre(mg/dL)

IRISの蛋白尿サブステージ分類に当てはめると UPC

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

0 2 4 6 8 10 Cre(mg/dL)

人のCKD の重症度分類

GFR(ml/分/1.73m2)

>90 60-89

45-59

30-44

15-29

<15

蛋白尿

>0.50

0.15- 0.49

<0.15

CKD診療ガイド 2012より （一部改変）

人間のCKD重症分類に当てはめてみると!? （私案） UPC

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

0 2 4 6 8 10 Cre(mg/dL)

0 2 4 6 8

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

-1 4 9 14

血漿CreとUPCの関係（猫）:1

CKD Cats?

Cre(mg/dL)

腎性蛋白の正体は!?

蛋白尿

腎前性 腎性 腎後性

糸球体性 尿細管性

※糸球体障害（障害）によって尿中に漏出したアルブミンより大きい分子量のタンパク群

１：原発性先天性疾患 ２：腎前の疾患が糸球体に負担をかけている。 糸球体の陰性荷電障壁の崩壊

免疫反応

高血圧

高浸透圧

糸球体性タンパク

●アルブミン（70kDa） ●トランスフェリン(80kDa) ●CRP(105kDa) ●IgG(145kDa) ●IｇA(160kDa)

※尿細管の再吸収機能障害によって尿中に漏出したアルブミンより小さい分子量のタンパク群

尿細管性タンパク

１：原発性先天性疾患(ファンコニー症候群)

・α 1ミクログロブリン(30kDa) ・β 2ミクログロブリン(12kDa) ・RBP(21kDa) ・リゾチーム(14kDa) [・NAG(120kDa) ]

非泌尿器疾患のUPC 273例

92%

4% 4%

<0.2 0.2-0.4 >0.4

非泌尿器疾患 UPC >0.4: 10例

• 甲状腺機能亢進症:3

• 重度歯肉炎、口内炎:2

• リンパ腫（消化器型）

• 慢性嘔吐

• てんかん

• 糖尿病

• 原因不明

UPC 0.2-0.4： 11例

• ALT,ASTの上昇：２

• 膵炎:2

• 健康診断（原因不明）:2

• 歯肉炎、口内炎

• 甲状腺機能亢進症

• 慢性鼻炎

• 糖尿病

• 真性多血症

高血圧猫のUPCと予後の関係

UPC <0.2

UPC >0.4

n=141

Jepson RE, Effect of control of systolic blood pressure on survival in cats with systemic hypertension.

J Vet Intern Med 2007.

蛋白尿

腎後性 腎性 腎前性

糸球体性 尿細管性

腎前性タンパク

糸球体に蛋白沈着➡糸球体性タンパク

尿細管再吸収に対する過負荷➡尿細管性タンパク

※腎前の疾患によって大量に発生している 蛋白質がオーバーフロー。

• 溶血（ヘモグロビン）

• 筋挫傷、筋肉を酷使する労働・運動（ミオグロビン）

• 腫瘍性蛋白（ベンズジョーンズ蛋白 etc）

• 慢性炎症(急性相反応蛋白:α 1AG、SAA）

電気泳動

蛋白尿を電気泳動して蛋白の分子量から病態が判断できるのではないか？

CA膜尿蛋白電気泳動

A:蛋白尿の構成パターン B:M蛋白を認める例

坂爪実 尿蛋白・アルブミン測定の臨床的有用性 生物資料分析 2011

腎組織生検と尿蛋白分類の関係

尿蛋白の分類

腎組織生検 糸球体 混合 尿細管

糸球体傷害 79 0 0 糸球体および 尿細管傷害

3 11 5

尿細管傷害 0 0 2 Sakatsume M. Rapid and sensitive electrophoresis of urinary protein clearly

reveals the pathophysiological feature of renal disease. Nephrology. 2007

まとめ

• CKD悪化因子の１つに蛋白尿がある。

• CKDの診断・治療にはUPCが重要である。

• 蛋白尿には腎前性、腎性、腎後性があ

る。

• 腎臓を保護のため蛋白尿は治療が必要。

• 蛋白尿の更なる分析が今後期待される。