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GLICOGENOSES HEPÁTICAS E
MUSCULARES
Cristina Gonçalves
Unidade de Transplantação Hepática Pediátrica e Adultos Hospital Pediátrico
Centro Hospitalar Universitário de Coimbra
Doenças Hereditárias do Metabolismo… Etiopatogenia
1 I Défice energético (mitocondrial, citoplasmático)
D. cadeia respiratória mitocondrial, Def ß-oxidação AG, Doenças da glicólise, gliconeogénese,
metabolismo do glicogénio
2 I Envolvimento de organelos celulares
Doenças lisossomais, dos peroxissomas e da glicosilação das proteínas
3 I Defeito no metabolismo intermediário acumulação de metabolito tóxico
Tirosinémia, D. ciclo da ureia, Galactosémia, Intolerância Hereditária à Frutose
GLICOGENOSES
GLICOGÉNIO
Macromolécula – mais de 60 000 moléculas de glicose ligadas com ramificações a cada 4-10 resíduos de glicose >> armazenamento
Abundante no fígado e no músculo
• Fígado: Fonte de glicose durante o
jejum
• Músculo: Fonte de energia para a contracção muscular
METABOLISMO DO GLICOGÉNIO
A síntese e a degradação do glicogénio é catalizada por enzimas, activada ou inibida por hormonas – insulina e glicagina
GLICOGENOSES
Defeito de uma das enzimas envolvidas no metabolismo do glicogénio
Prevalência na Europa:
1:20.000 – 25.000
Mais comuns: I, II, III, VI, IX - > 90% casos
Maioria herdadas de forma Autossómica Recessiva excepto:
- Fosfoglicerato cinase, IXa, IXd a II b (Danon) – ligadas ao X
GLICOGENOSES
Glicogenoses: - Hepáticas - Musculares - Generalizadas
METABOLISMO DO GLICOGÉNIO
0 – glycogen synthase I – glycose-6-phosphatase II – acid maltase/alfaglucosidase III – debranching enzyme IV – branching enzyme V – myophosphorylase VI – liver phosphorylase VII – phosphofructokinase IX – phosphorylase b kinase X – phosphoglycerate mutase XI – lactate dehydrogenase XII –fructose-1,6-biphosphate aldolase A XIII – beta enolase PGK – phosphoglyrcerate kinase LAMP2 – lysosomal-associated membrane protein 2
GLICOGENOSES HEPÁTICAS
Enzima Tecidos envolvidos
Ia (Von Gierke) G6-Pase Fígado, Rim
Ib (não Ia) G6-P-translocase Fígado, Rim, Leucócitos
III (Cori, Forbes) Enzima desramificante Fígado, Musculo
IV (Andersen) Enzima ramificante Fígado
VI (Hers) Fosforilase hepática Fígado
IX Fosforilase Cinase Fígado, Músculo
0 Sintetase Glicogénio Fígado
XI (Fanconi-Bickel) GLUT2 Fígado, Rim
Hipoglicémia, Hepatomegália, Atraso de Crescimento
I, III, VI, IX: fenótipo semelhante, geralmente diagnosticadas na infância IV: doença hepática, cirrose, falência hepática (4-6 anos); cardiomiopatia (alguns doentes) XI: Fanconi-Bickel: hepatomegália, hipoglicémia, raquitismo, tubulopatia, raquitismo 0 – Aglicogenose : hipoglicémia, hiperglicémia pós prandial, cetose, convulsões, sem hepatomegália
GLICOGENOSE TIPO I
Enzima: Glicose-6-fosfatase [Ia]; Glicose-6-fosfato translocase [Ib] Hereditariedade: AR Gene: 17q21 (Ia); 11q23 (Ib)
GLICOGENOSE TIPO I
Manifestações Clínicas (RN – 6 meses) Convulsões, sonolência, taquipneia Má progressão estaturo-ponderal Hepatomegália Fácies de boneca Infeções de repetição (Ib) Doença Inflamatória Intestinal (Ib) Obesidade central, Membros finos Atrofia muscular Equimoses fáceis Lordose Xantomas
Complicações Disfunção Renal (tardia) Adenomas Hepáticos (70%) – risco CHC Anemia Atraso pubertário Osteoporose Doença Cardiovascular
GLICOGENOSE TIPO I
Laboratório
Hipoglicémia (jejum curto) Dislipidémia Hiperuricémia, Hiperlactacidémia Neutropénia (Ib) Acidose Lática Cetonúria
Diagnóstico:
Clínica + Laboratório Teste Genético Teste enzimático (biópsia hepática)
GLICOGENOSE TIPO I
Intervenção Nutricional • HC para manter glicémia > 70 mg/dL (sem lactose, amido de milho cru) • Débito contínuo nocturno (PEG/SNG) • Amido de milho cru em intervalos regulares (3-5/h) consoante necessidade • Necessidades de HC diminuem com a idade • Suplementos vitaminas e minerais (ferro, zinco, Ca)
Terapêutica
GLICOGENOSE TIPO I
Terapêutica
Terapêutica Farmacológica • Alopurinol (Hiperuricémia) • IECA/ ARA (microalbuminúria) • Fibratos, Estatinas (Dislipidémia) • Factores de Crescimento dos Neutrófilos (Neutropénia) • Bicarbonato (Acidose Lática)
Transplante Hepático • Descompensações frequentes • Risco de malignização (adenomas) • Protecção renal
GLICOGENOSE TIPO I
• Glicose pré-prandial > 3,5-4,0 mmol/L • Lactato/Creatinina (U) <0,06 ou Lactato (U) <0,4-0,6 mmol/L • Ácido Úrico (S) no limite superior do NL para idade e laboratório • Excesso de bases venoso >5 mmol/L e HCO3 venoso > 20 mmol/L • Triglicéridos (S) <6,0 mmol/L (<10 mmol/L nos adultos) • Α1-Antitripsina fecal NL • IMC < 2,0 SD
Objectivos Terapêuticos
GLICOGENOSE TIPO III
Enzima: Enzima desramificante Hereditariedade: AR Gene: 1p21
GLICOGENOSE TIPO III
Manifestações Clínicas (1º ano-infância) IIIa –generalizada; IIIb-hepática Baixa estatura Hepatomegália Intolerância ao exercício Fraqueza muscular progressiva Miopatia na idade adulta (pode ser distal e incluir compromisso respir) Arritmia cardíaca
Complicações Adenomas Hepáticos (10%) – risco CHC Fibrose hepática, cirrose Hipertrofia VE Arritmia cardíaca (rara) Potenciação efeitos secundários fármacos (succinilcolina, β-bloquenates, estatinas) Litiase renal, ATR Osteopenia
GLICOGENOSE TIPO III
Laboratório
Hipoglicémia cetótica (jejum + longo) Elevação das tansaminases Dislipidémia CK, Aldolase Lactato e Ac Úrico NL
Diagnóstico:
Clínica + Laboratório Teste Genético Teste enzimático (fibroblastos cutâneos, linfócitos) BH, BMuscular
GLICOGENOSE TIPO III
Intervenção Nutricional • HC para manter glicémia > 70 mg/dL • Dieta hiperproteica • Amido de milho cru
Terapêutica
Terapêutica Farmacológica • Fibratos, Estatinas (Dislipidémia)
Transplante Hepático • Descompensações frequentes • Risco de malignização (adenomas) • Cirrose hepática • ATENÇÃO: TRH não corrige doença cardíaca/ muscular
GLICOGENOSE TIPO IV
Enzima: Enzima Ramificante Hereditariedade: AR Gene: 3p14
GLICOGENOSE TIPO IV
Manifestações Clínicas (Infância) Baixa Estatura Hepatomegália Cirrose com Hipertensão Portal Hidrópsia fetal Cardiomiopatia ROT
Laboratório
Hipoglicémia rara (cirrose) Elevação das transaminases Coagulopatia ( TP, aPTT)
Diagnóstico:
Clínica + Laboratório Teste Genético Teste enzimático (biópsia hepática) BH – deposição de poliglucosano (PAS+, diastase-resistente)
Complicações Cirrose hepática Insuficiência Cardíaca Mortalidade precoce Adenomas, CHC Doença sistemica por armazenamento de poliglucosano
GLICOGENOSE TIPO IV
Intervenção Nutricional • Terapêutica inespecífica
Terapêutica
Transplante Hepático • Cirrose hepática • ATENÇÃO: TRH não corrige doença cardíaca
GLICOGENOSE TIPO VI E IX
Enzima: Fosforilase hepática do glicogénio Hereditariedade: AR Gene: 14q21-22
Enzima: Fosforilase Cinase Hereditariedade: - Ligada ao X e AR Gene: - Xp22.2 [PHKA2] - 16p12-p11 [PHKG2]
GLICOGENOSE TIPO VI E IX
• Defeitos geralmente parciais
• Degradação do glicogénio não é bloqueada
• Gliconeogénese está intacta
• Intervenção nutricional - ↑ HC, refeições frequentes, amido cru, evitar jejum prolongado.
• Prognóstico bom - tipo VI e formas hepáticas tipo IX
• Sem tratamento nas formas fatais cardíacas (IXf).
GLICOGENOSE TIPO 0
Enzima: Glicogénio sintetase (isoforma hepática) Hereditariedade: AR Gene: 12p12.2
GLICOGENOSE TIPO 0
Manifestações Clínicas Baixa estatura Sem envolvimento muscular Hepatomegália com redução progressiva
Laboratório
Hipoglicémia cetótica (pc frequente) Hiperglicémia pós-prandial Hiperlactacidémia
Diagnóstico:
Teste Genético Testes Enzimáticos
Complicações Raras (controlo da hipoglicémia, cetose) Prognóstico muito bom
Intervenção Nutricional • Refeições frequentes, suplementação com amido de milho cru • Dieta rica em proteínas e HC complexos
Terapêutica
GLICOGENOSES MUSCULARES
Enzima Tecidos envolvidos
V (McArdle) Miofosforilase Músculo
VII (Tarui) Fosfofrutocinase Músculo, Eritrócitos
- Fosfoglicerato Cinase Músculo, Eritrócitos, SNC
X Fosfoglicerato Mutase Músculo
XI Lactato Desidrogenase Músculo
XII Aldolase A Músculo
XIII β-Enolase Músculo
XIV Fosfoglucomutase Músculo
II (Pompe) α-glicosidade ácida Músculo, Coração
IIb (Danon) LAMP-2 Músculo, Coração
III Enzima desramificante Músculo, Coração
S Depleção Glicogénio) Glicogénio sintetase musc, glicogenina Músculo, Coração
Cardiomiopatia com SPW AMPK Coração
Intolerância ao exercício, Câimbras ; Cardiopatia
GLICOGENOSE TIPO II
Enzima: α-glicosidade ácida Hereditariedade: AR Gene: 17q25.2-q25.3
GLICOGENOSE TIPO II
Manifestações Clínicas Infantil (1ºs meses) Hipotonia Cardiomiopatia hipertrófica Macroglossia Hepatomegália Juvenil Disf muscular (motora e respiratória) Hipertrofia MI’s Adulto Disfunção muscular (tronco, musc proximais e diafragma >> insuf resp) Lordose, escoliose Arteriopatia e aneurismas
GLICOGENOSE TIPO II
Laboratório
CK Mioglobinúria Lesão Renal
Diagnóstico:
Teste Genético Teste enzimático (fibroblastos) B muscular (glicogénio intralisossomico) EMG (miopático) ECG característico (PR curto e QRS grande amplitude)
α-glicosidade recombinante – 20 mg/Kg 2-2 semanas Suporte Cardíaco e respiratório quando necessário
Terapêutica
GLICOGENOSE TIPO V
Enzima: Glicogénio sintetase (isoforma muscular) Hereditariedade: AR Gene: 11q13
GLICOGENOSE TIPO V
Manifestações Clínicas Intolerância ao exercício Mialgias Rigidez muscular Fadiga muscular proximal e simétrica; escapulo-umeral assimétrica
Laboratório
CK Mioglobinúria Lesão renal Hiperamoniémia
Diagnóstico:
Teste Exercício Antebraço Teste bicicleta ergométrica RM com espectroscopia com 31P Testes Genéticos Testes Enzimáticos Biópsia Muscular
Programas de Condicionamento aeróbico Sacarose pré-exercício Evicção exercício extenuante
Terapêutica
MENSAGENS FINAIS
• Glicogenoses - doenças do armazenamento do glicogénio
• Fenótipo hepático e muscular
• Glicogenoses hepáticas: hipoglicémia, hepatomegália, atraso de crescimento
• Glicogenoses musculares, intolerância ao exercício, cãimbras ± cardiomiopatia
MENSAGENS FINAIS
• Glicogenoses hepáticas: refeições frequentes, amido cru
• Doença de Pompe – α-glicosidase recombinante
• TRH – opção terapêutica em glicogenoses hepáticas quando
descompensações frequentes, risco de malignização ou cirrose (tipo IV)
• Prognóstico globalmente bom excepto tipo IV ou II com
cardiomiopatia