CTD 第2 部 - 医薬品医療機器総合機構...V503の効果（PPE解析対象集団）（001試験） ..... 117 表2.7.3: 23 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連したPapテスト異常発生に対する

CTD 第 2 部

2.7 臨床概要

2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法

MSD 株式会社

V5032.7 臨床概要



- 1 -

目次

頁

2.7.1.1 背景及び概観 ..................................................................................................................... 2

2.7.1.2 個々の試験結果の要約 ..................................................................................................... 2

2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析 ............................................................................. 2

2.7.1.4 付録 ..................................................................................................................................... 2




- 2 -

2.7.1.1 背景及び概観

ワクチンの評価では生物薬剤学試験は適用されず、本製造販売承認申請のために通常の生物薬

剤学試験は実施していない。

2.7.1.2 個々の試験結果の要約

該当なし。

2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析

該当なし。

2.7.1.4 付録

該当なし。

CTD 第 2 部

2.7 臨床概要

2.7.2 臨床薬理試験

MSD 株式会社




- 1 -

目次

頁

2.7.2.1 背景及び概観 ..................................................................................................................... 2

2.7.2.2 個々の試験結果の要約 ..................................................................................................... 2

2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析 ............................................................................. 2

2.7.2.4 特別な試験 ......................................................................................................................... 2

2.7.2.5 付録 ..................................................................................................................................... 2




- 2 -

2.7.2.1 背景及び概観

V503の薬物動態及び薬力学を検討するための臨床薬理試験は、本製造販売承認申請のためには

実施していない。Committee for Medicinal Products for Human Use（CHMP）の「Guideline on Clinical

Evaluation of New Vaccines」(EMEA/CHMP/VWP/164653/2005) [資料5.4: 13]に述べられているよう

に、ワクチンの評価の一環として臨床薬理試験が実施されることは一般的ではない。


該当なし。


該当なし。

2.7.2.4 特別な試験

該当なし。

2.7.2.5 付録

該当なし。

CTD 第 2 部

2.7 臨床概要

2.7.3 臨床的有効性

MSD 株式会社

V503 2.7 臨床概要 2.7.3 臨床的有効性

2.7.3 臨床的有効性- 1 -

目次

頁

表一覧 ............................................................................................................................................................. 3 図一覧 ........................................................................................................................................................... 12 付録一覧 ....................................................................................................................................................... 15 略号及び用語の定義 ................................................................................................................................... 21

2.7.3 臨床的有効性及び免疫原性の概要 ....................................................................................... 23 2.7.3.1 背景及び概観 ................................................................................................................... 23

2.7.3.1.1 V503開発の根拠 ...................................................................................................... 23 2.7.3.1.2 V503の臨床開発プログラムの概観 ...................................................................... 46 2.7.3.1.3 臨床試験デザイン ................................................................................................... 53 2.7.3.1.4 有効性評価に関する試験評価項目：臨床的有効性の評価項目 ....................... 65 2.7.3.1.5 有効性評価に関する試験評価項目：臨床的免疫原性の評価項目 ................... 69 2.7.3.1.6 統計的方法 ............................................................................................................... 71

2.7.3.2 個々の試験結果の要約 ................................................................................................... 80 2.7.3.2.1 16～26歳の女性を対象とした後期第Ⅱ相/第Ⅲ相有効性及び免疫原性試

験（001試験） ......................................................................................................... 89 2.7.3.2.2 9～15歳の男女を対象にした第Ⅲ相免疫学的ブリッジング試験（002試験

及び009試験） ....................................................................................................... 160 2.7.3.2.3 11～15歳の男女を対象とした併用試験（005試験及び007試験） ................. 169 2.7.3.2.4 ガーダシル既接種者を対象とした V503の忍容性及び免疫原性の第Ⅲ相

試験（006試験） ................................................................................................... 183 2.7.3.3 全試験を通しての結果の比較と解析 ......................................................................... 184

2.7.3.3.1 対象被験者 ............................................................................................................. 185 2.7.3.3.2 全体的な免疫原性の要約（001試験、002試験、005試験、007試験及び009

試験） ..................................................................................................................... 225 2.7.3.3.3 Month 7の GMTに影響を及ぼす可能性のある因子（001試験、002試験、

005試験、007試験及び009試験） ....................................................................... 248 2.7.3.3.4 Day 1後の共変量が Month 7の GMTに及ぼす影響（001試験、002試験、

005試験、007試験及び009試験） ....................................................................... 352 2.7.3.3.5 第Ⅲ相試験間の免疫原性評価 ............................................................................. 364

2.7.3.4 接種時の推奨事項に関する臨床的有効性及び臨床的免疫原性の情報の解析 ..... 374 2.7.3.5 効果の持続、免疫原性、耐薬性が有効性と免疫原性との関連性に及ぼす影響 . 374 2.7.3.6 V503に含まれる HPV 型に関連した持続感染、尖圭コンジローマ、子宮頸癌、

外陰癌、腟癌及び肛門癌（及び関連する前癌異形成）の予防に対する V503の臨床的有効性及び臨床的免疫原性についての結論 ............................................. 383


2.7.3 臨床的有効性 - 2 -

2.7.3.7 付録 ................................................................................................................................. 386


2.7.3 臨床的有効性 - 3 -

表一覧

頁表2.7.3: 1 HPV 感染に起因するがんの地域別の推定新規患者数（2012年） .............................. 25 表2.7.3: 2 HPV 感染に起因するがんの解剖学的部位別の推定新規患者数（2012年） .............. 26 表2.7.3: 3 全世界での子宮頸部疾患のグレード別にみた高リスク HPV 型別検出率に関す

るメタアナリシス ............................................................................................................... 41 表2.7.3: 4 V503に含まれる HPV 型が世界の子宮頸部病変の原因に占める割合 ........................ 42 表2.7.3: 5 V503に含まれる HPV 型が世界の HPV 関連の外陰、腟、肛門及び陰茎の病変の

原因に占める割合 ............................................................................................................... 43 表2.7.3: 6 001試験：用量選択に用いた9価ワクチン製剤の用量 ................................................... 57 表2.7.3: 7 ワクチン接種来院間隔の許容範囲 ................................................................................... 73 表2.7.3: 8 スワブ及び血清検体の採取間隔の許容範囲 ................................................................... 73 表2.7.3: 9 臨床的な有効性評価項目の解析対象一覧 ....................................................................... 75 表2.7.3: 10 ワクチン接種群別の PPE 解析対象集団における有効性に関する追跡を行った

被験者数（無作為化した被験者－有効性サブスタディ） ........................................... 76 表2.7.3: 11 免疫原性解析に用いた評価項目及び統計手法の概要 ................................................... 79 表2.7.3: 12 V503の有効性及び免疫原性データの試験一覧（001、002、005、006、007及び

009試験） ............................................................................................................................. 81 表2.7.3: 13 V503群と V501群の各 GMT（HPV 6型、11型、16型及び18型）の比較（Month 7）

（PPI 解析対象集団†－免疫原性サブスタディ）（001試験） ....................................... 91 表2.7.3: 14 V503と V501の有効性の比較 HPV 16型及び18型に関連した6ヵ月以上（各来院

の許容範囲はそれぞれ±1ヵ月以内）の持続感染、子宮頸部、外陰及び腟の疾患

（PPE 解析対象集団）（001試験） ................................................................................... 93 表2.7.3: 15 HPV 16型及び18型に関連した6ヵ月以上（各来院の許容範囲はそれぞれ±1ヵ月

以内）の持続感染、子宮頸部、外陰及び腟の疾患に対する有効性解析 V503とヒストリカルなプラセボ対照との比較（PPE 解析対象集団及び HN-TS 解析対

象集団） ............................................................................................................................... 94 表2.7.3: 16 HPV 6型及び11型に関連した6ヵ月以上（各来院の許容範囲はそれぞれ±1ヵ月以

内）の持続感染、子宮頸部、外陰、腟の疾患に対する有効性解析 V503とヒス

トリカルなプラセボ対照との比較（PPE 解析対象集団及び HN-TS 解析対象集

団） ....................................................................................................................................... 97 表2.7.3: 17 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した CIN 2/3、AIS、子宮頸癌、

VIN 2/3、VaIN 2/3、外陰癌及び腟癌に対する有効性解析（PPE 解析対象集団）

（001試験） ....................................................................................................................... 101 表2.7.3: 18 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した CIN 2/3、AIS、子宮頸癌、

VIN 2/3、VaIN 2/3、外陰癌及び腟癌に対する有効性解析（HN-TS 解析対象集団）


2.7.3 臨床的有効性 - 4 -

（001試験） ....................................................................................................................... 103 表2.7.3: 19 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した子宮頸部、外陰、腟の疾患に

対する有効性解析（PPE 解析対象集団）（001試験） ................................................ 105 表2.7.3: 20 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した子宮頸部、外陰、腟の疾患に

対する有効性解析（HN-TS 解析対象集団）（001試験） ........................................... 109 表2.7.3: 21 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した持続感染に対する有効性解析

（PPE 解析対象集団及び HN-TS 解析対象集団）（001試験） .................................... 114 表2.7.3: 22 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した Papテスト異常発生に対する

V503の効果（PPE 解析対象集団）（001試験） ........................................................... 117 表2.7.3: 23 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した Papテスト異常発生に対する

V503の効果（HN-TS 解析対象集団）（001試験） ...................................................... 120 表2.7.3: 24 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した子宮頸部及び性器周辺部に用

いる処置の実施率に対する V503の効果（PPE 解析対象集団）（001試験） .......... 124 表2.7.3: 25 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した子宮頸部及び性器周辺部に用

いる処置の実施率に対する V503の効果（HN-TS 解析対象集団）（001試験） ..... 126 表2.7.3: 26 HPV との関連を問わない CIN、AIS、子宮頸癌の発生率に対する V503の効果

（All-HN 解析対象集団）（001試験） ............................................................................ 131 表2.7.3: 27 HPV との関連を問わない CIN、AIS、子宮頸癌の発生率に対する V503の効果

V503とヒストリカルなプラセボ対照との比較（All-HN 解析対象集団）（001試験） ..................................................................................................................................... 132

表2.7.3: 28 HPVとの関連を問わない外陰及び腟の疾患の発生率に対する V503の効果（All-HN 解析対象集団）（001試験） ............................................................................ 134

表2.7.3: 29 HPVとの関連を問わない外陰及び腟の疾患の発生率に対する V503の効果 V503とヒストリカルなプラセボ対照との比較（All-HN 解析対象集団）（001試験） ... 135

表2.7.3: 30 HPVとの関連を問わないPapテスト異常の発生率に対するV503の効果（All-HN解析対象集団）（001試験） ............................................................................................. 137

表2.7.3: 31 HPV との関連を問わない Papテスト異常の発生率に対する V503の効果 V503とヒストリカルなプラセボ対照との比較（All-HN 解析対象集団） ........................... 138

表2.7.3: 32 子宮頸部及び性器周辺部の処置の実施率に対する V503の効果（All-HN 解析対

象集団）（001試験） ......................................................................................................... 140 表2.7.3: 33 子宮頸部及び性器周辺部の処置の実施率に対する V503の効果 V503とヒストリ

カルなプラセボ対照との比較（All-HN 解析対象集団） ........................................... 141 表2.7.3: 34 HPV 31/33/45/52/58型に関連した CIN 2/3、AIS、子宮頸癌、VIN 2/3、VaIN 2/3、

外陰癌及び腟癌に対する有効性のサブグループ別解析（PPE 解析対象集団）

（001試験） ....................................................................................................................... 149 表2.7.3: 35 HPV 31/33/45/52/58型に関連した CIN 2/3、AIS、子宮頸癌、VIN 2/3、VaIN 2/3、

外陰癌及び腟癌に対する有効性のサブグループ別解析（HN-TS 解析対象集団）


2.7.3 臨床的有効性 - 5 -

（001試験） ....................................................................................................................... 152 表2.7.3: 36 HPV 31/33/45/52/58型に関連した6ヵ月以上（各来院の許容範囲はそれぞれ±1ヵ

月以内）の持続感染に対する有効性のサブグループ別解析（PPE 解析対象集団）

（001試験） ....................................................................................................................... 155 表2.7.3: 37 HPV 31/33/45/52/58型に関連した6ヵ月以上（各来院の許容範囲はそれぞれ±1ヵ

月以内）の持続感染に対する有効性のサブグループ別解析（HN-TS 解析対象

集団）（001試験） ............................................................................................................. 157 表2.7.3: 38 各 HPV 型の GMTの比較（Month 7）－9～15歳の女性被験者（ロット1）の16

～26歳の女性被験者（ロット1）との比較－（PPI 解析集団）（002試験） ........... 162 表2.7.3: 39 各 HPV 型の GMTの比較（Month 7）－9～15歳の男性被験者（ロット1）の16

～26歳の女性被験者（ロット1）との比較－（PPI 解析対象集団）（002試験） ... 165 表2.7.3: 40 3回目接種後の HPV 16型及び18型の各 GMT －V503と V501の比較－（PPI 解析

対象集団）（009試験） ..................................................................................................... 168 表2.7.3: 41 3回目接種後の HPV 6型及び11型の各 GMTの比較（PPl 解析対象集団）（009試

験） ..................................................................................................................................... 169 表2.7.3: 42 各 HPV 型の GMTの比較（Month 7）－同時接種群と非同時接種群の比較－（PPl

解析対象集団）（005試験） ............................................................................................. 171 表2.7.3: 43 髄膜炎菌の各抗体価が4倍以上増加した被験者の割合の比較（Menactra™接種後1

ヵ月の時点）－同時接種群と非同時接種群の比較－（PP 解析対象集団 - Menactra™）（005試験） ................................................................................................... 173

表2.7.3: 44 ジフテリア及び破傷風の各抗体価が0.1 IU/mL 以上の被験者の割合の比較

（Adacel™接種後1ヵ月の時点）－同時接種群と非同時接種群の比較－（PP 解

析対象集団 - Adacel™）（005試験） ................................................................................ 175 表2.7.3: 45 百日せきの各抗体価の GMTの比較（Adacel™接種後1ヵ月の時点）－同時接種

群と非同時接種群の比較－（PP 解析対象集団 - Adacel™）（005試験） .................. 176 表2.7.3: 46 各 HPV 型の GMTの比較（Month 7）－同時接種群と非同時接種群の比較－（PPI

解析対象集団 - HPV）（007試験）.................................................................................. 178 表2.7.3: 47 ジフテリア及び破傷風の各抗体価が0.1 IU/mL 以上の被験者の割合の比較

（Repevax™接種後1ヵ月の時点） ―同時接種群と非同時接種群の比較― （PP解析対象集団 - Repevax™）（007試験） ......................................................................... 180

表2.7.3: 48 百日せきの各抗体価の GMTの比較（Repevax™接種後1ヵ月の時点） ―同時接

種群と非同時接種群の比較― （PP 解析対象集団 - Repevax™）（007試験） ........... 181 表2.7.3: 49 ポリオウイルスの中和抗体陽性（1:8希釈単位以上）となった被験者の割合の比

較（Repevax™接種後1ヵ月の時点） ―同時接種群と非同時接種群の比較― （PP解析対象集団 - Repevax™）（007試験） ......................................................................... 182

表2.7.3: 50 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の抗体陽転率の許容性の解析（Month 7）（mPPI 解析対象集団）（006試験） ............................................................................... 184


2.7.3 臨床的有効性 - 6 -

表2.7.3: 51 V503の免疫原性に関する併合解析の要約（ISI）のデータ源 ................................... 185 表2.7.3: 52 16～26歳の女性被験者の内訳（Day 1から Month 7まで）免疫原性解析対象集団

（001試験及び002試験） ................................................................................................. 186 表2.7.3: 53 9～15歳の女性被験者の内訳（Day 1から Month 7まで）免疫原性解析対象集団

（002試験、005試験、007試験及び009試験） ............................................................. 187 表2.7.3: 54 9～15歳の男性被験者の内訳（Day 1から Month 7まで）免疫原性解析対象集団

（002試験、005試験及び007試験） ............................................................................... 188 表2.7.3: 55 免疫原性解析対象集団の内訳 16～26歳の女性被験者（001試験及び002試験） .... 190 表2.7.3: 56 免疫原性解析対象集団の内訳 9～15歳の女性被験者（002試験、005試験、007試

験及び009試験） ............................................................................................................... 193 表2.7.3: 57 免疫原性解析対象集団の内訳 9～15歳の男性被験者（002試験、005試験及び007

試験） ................................................................................................................................. 195 表2.7.3: 58 16～26歳の女性被験者の被験者背景免疫原性解析対象集団（001試験及び002

試験） ................................................................................................................................. 198 表2.7.3: 59 9～15歳の女性被験者の被験者背景免疫原性解析対象集団（002試験、005試験、

007試験及び009試験） ..................................................................................................... 199 表2.7.3: 60 9～15歳の男性被験者の被験者背景免疫原性解析対象集団（002試験、005試験

及び007試験） ................................................................................................................... 200 表2.7.3: 61 試験別及び地域別の組入れ被験者数免疫原性解析対象集団（001試験、002試験、

005試験、007試験及び009試験） ................................................................................... 201 表2.7.3: 62 年齢別及び性別の組入れ被験者数免疫原性解析対象集団の全無作為化例（001

試験、002試験、005試験、007試験及び009試験） ..................................................... 203 表2.7.3: 63 試験別及び年齢別の組入れ被験者数免疫原性解析対象集団（001試験、002試験、

005試験、007試験及び009試験） ................................................................................... 204 表2.7.3: 64 組入れ時の性経験歴の要約免疫原性解析対象集団の16～26歳の女性被験者

（001試験及び002試験） ................................................................................................. 205 表2.7.3: 65 組入れ時の婦人科病歴免疫原性解析対象集団の16～26歳の女性被験者（001試

験及び002試験） ............................................................................................................... 206 表2.7.3: 66 Day 1での HPV に関連しない子宮頸部及び腟の感染症及び性感染症の罹患率免

疫原性解析対象集団の16～26歳の女性被験者（001試験及び002試験） ................ 210 表2.7.3: 67 組入れ時の妊娠歴の要約免疫原性解析対象集団の16～26歳の女性被験者（001

試験及び002試験） ........................................................................................................... 211 表2.7.3: 68 カテゴリー別の特定の避妊法を使用した被験者数（%）（ワクチン接種群で使

用率が0%超）（ワクチン接種来院1の開始前）免疫原性解析対象集団の16～26歳の女性被験者（001試験及び002試験） .................................................................... 213

表2.7.3: 69 Day 1の Papテスト結果の要約免疫原性解析対象集団の16～26歳の女性被験者（001試験及び002試験） ................................................................................................. 215


2.7.3 臨床的有効性 - 7 -

表2.7.3: 70 Day 1の PCR 又は血清検査による複合的な HPV 6型、11型、16型、18型、31型、

33型、45型、52型及び58型の感染状態免疫原性解析対象集団の16～26歳の女性

被験者（001試験及び002試験） .................................................................................... 217 表2.7.3: 71 Day 1の血清検査による HPV 感染状態別の PCR 検査による HPV 感染状態免疫

原性解析対象集団の16～26歳の女性被験者（001試験及び002試験） .................... 218 表2.7.3: 72 Day 1の血清検査による HPV 感染状態の要約免疫原性解析対象集団の9～15歳

の女性被験者（002試験、005試験、007試験及び009試験） .................................... 220 表2.7.3: 73 Day 1の血清検査による HPV 感染状態の要約免疫原性解析対象集団の9～15歳

の男性被験者（002試験、005試験及び007試験） ...................................................... 221 表2.7.3: 74 Day 1の PCR 検査による HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、 52

型及び58型の感染状態免疫原性解析対象集団の16～26歳の女性被験者（001試験及び002試験） ............................................................................................................... 222

表2.7.3: 75 Day 1に PCR で検出された V501に含まれる HPV 型の数免疫原性解析対象集団

の16～26歳の女性被験者（001試験及び002試験） .................................................... 223 表2.7.3: 76 V503に含まれる複数のHPV型及び V503に含まれないHPV型のDay 1でのDNA

検出の要約免疫原性解析対象集団の16～26歳の女性被験者（001試験及び002試験） ................................................................................................................................. 224

表2.7.3: 77 各 HPV 型の GMT及び抗体陽転率（Month 7） 16～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集団）（001試験及び002試験） ........................................................................... 227

表2.7.3: 78 各 HPV 型の GMT及び抗体陽転率（Month 7） 9～15歳の女性被験者（PPI 解析

対象集団）（002試験、005試験、007試験及び009試験） ........................................... 229 表2.7.3: 79 各 HPV 型の GMT及び抗体陽転率（Month 7） 9～15歳の男性被験者（PPI 解析

対象集団）（002試験、005試験及び007試験） ............................................................. 232 表2.7.3: 80 各 HPV 型の GMT及び抗体陽転率（Month 7） 9～15歳の男女被験者（PPI 解析

対象集団）（002試験、005試験、007試験及び009試験） ........................................... 235 表2.7.3: 81 HPV 6型、11型、16型及び18型の各 GMT（Month 7）（被験者背景別） V503

接種を受けた16～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集団）（001試験及び002試験） ..................................................................................................................................... 250

表2.7.3: 82 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の各 GMT（Month 7）（被験者背景別） V503接種を受けた16～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集団）（001試験及び002試験） ..................................................................................................................................... 252

表2.7.3: 83 HPV 6型、11型、16型及び18型の各 GMT（Month 7）（BMI 別） V503接種を受

けた16～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集団）（002試験） ............................. 254 表2.7.3: 84 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の各 GMT（Month 7）（BMI 別） V503接

種を受けた16～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集団）（002試験） ................. 255 表2.7.3: 85 HPV 6型、11型、16型及び18型の各 GMT（Month 7）（被験者背景別） V503接

種を受けた9～15歳の女性被験者（PPI 解析対象集団）（002試験、005試験、


2.7.3 臨床的有効性 - 8 -

007試験及び009試験） ..................................................................................................... 256 表2.7.3: 86 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の各 GMT（Month 7）（被験者背景別） V503

接種を受けた9～15歳の女性被験者（PPI 解析対象集団）（002試験、005試験、

007試験及び009試験） ..................................................................................................... 258 表2.7.3: 87 HPV 6型、11型、16型及び18型の各 GMT（Month 7）（被験者背景別） V503接

種を受けた9～15歳の男性被験者（PPI 解析対象集団）（002試験、005試験及

び007試験） ....................................................................................................................... 260 表2.7.3: 88 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の各 GMT（Month 7）（被験者背景別） V503

接種を受けた9～15歳の男性被験者（PPI 解析対象集団）（002試験、005試験

及び007試験） ................................................................................................................... 262 表2.7.3: 89 HPV 6型の GMT（Month 7）（被験者背景別） V503接種を受けた16～26歳の女

性被験者（PPI 解析対象集団）（001試験及び002試験） ....................................... 285 表2.7.3: 90 HPV 11型の GMT（Month 7）（被験者背景別） V503接種を受けた16～26歳の

女性被験者（PPI 解析対象集団）（001試験及び002試験） ................................... 287 表2.7.3: 91 HPV 16型の GMT（Month 7）（被験者背景別） V503接種を受けた16～26歳の







女性被験者（PPI 解析対象集団）（001試験及び002試験） ................................... 301 表2.7.3: 98 HPV 6型の GMT（Month 7）（ベースライン BMI 別） V503接種を受けた16～

26歳の女性被験者（PPI 解析対象集団）（002試験） ............................................. 303 表2.7.3: 99 HPV 11型の GMT （Month 7）（ベースライン BMI 別） V503接種を受けた16

～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集団）（002試験） ......................................... 304 表2.7.3: 100 HPV 16型の GMT （Month 7）（ベースライン BMI 別） V503接種を受けた16




2.7.3 臨床的有効性 - 9 -


～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集団）（002試験） .......................................... 308 表2.7.3: 104 HPV 45型の GMT （Month 7）（ベースライン BMI 別） V503接種を受けた16



～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集団）（002試験） ......................................... 311 表2.7.3: 107 HPV 6型の GMT（Month 7）（被験者背景別） V503接種を受けた9～15歳の女

性被験者（PPI 解析対象集団）（002試験、005試験、007試験及び009試験） ... 312 表2.7.3: 108 HPV 11型の GMT（Month 7）（被験者背景別） V503接種を受けた9～15歳の女








性被験者（PPI 解析対象集団）（002試験、005試験、007試験及び009試験） ... 328 表2.7.3: 116 HPV 6型の GMT（Month 7）（被験者背景別） V503接種を受けた9～15歳の男

性被験者（PPI 解析対象集団）（002試験、005試験及び007試験） ...................... 330 表2.7.3: 117 HPV 11型の GMT（Month 7）（被験者背景別） V503接種を受けた9～15歳の男

性被験者（PPI 解析対象集団）（002試験、005試験及び007試験） ..................... 332 表2.7.3: 118 HPV 16型の GMT（Month 7）（被験者背景別） V503接種を受けた9～15歳の男



性被験者（PPI 解析対象集団）（002試験、005試験及び007試験） ..................... 338


2.7.3 臨床的有効性 - 10 -

表2.7.3: 121 HPV 33型の GMT（Month 7）（被験者背景別） V503接種を受けた9～15歳の男




性被験者（PPI 解析対象集団）（002試験、005試験及び007試験） ...................... 346 表2.7.3: 125 Month 7の GMT （Day 1の血清検査及び PCR 検査による HPV 感染状態別）ワ

クチン接種期間を完了し正しく治験薬接種を受けた16～26歳の女性被験者（001試験及び002試験） ................................................................................................. 349

表2.7.3: 126 1回目接種から2回目接種までの期間が Month 7の GMTに及ぼす影響 V503接種

を受けた16～26歳の女性被験者（投与間隔逸脱の解析のための PPIアプローチ）（001試験及び002試験） ................................................................................................. 353

表2.7.3: 127 2回目接種から3回目接種までの期間が Month 7の GMTに及ぼす影響 V503接種

を受けた16～26歳の女性被験者（投与間隔逸脱の解析のための PPIアプローチ）（001試験及び002試験） ................................................................................................. 355

表2.7.3: 128 Day 1から Month 7までのホルモン避妊薬使用状況別 Month 7の GMT V503の接

種を受けた16～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集団）（001試験及び002試験） ..................................................................................................................................... 359

表2.7.3: 129 Day 1から Month 7までのステロイド又は免疫抑制薬の使用状況別 Month 7のGMT V503の接種を受けた9～26歳の男女被験者（Day 1から Month 7までのス

テロイド及び免疫抑制薬使用の有無を問わない PPI 解析対象集団）（001試験、

002試験、005試験、007試験及び009試験） ................................................................. 361 表2.7.3: 130 Day 1から Month 7までの授乳状況別 Month 7の GMT V503接種を受けた16～26

歳の女性被験者（PPI 解析対象集団）（001試験及び002試験） ............................ 363 表2.7.3: 131 免疫原性試験（002試験）で V503接種を受けた9～15歳の女性被験者と有効性

試験（001試験）で V501接種を受けた16～26歳の女性被験者との Month 7の HPV（HPV 6型、11型、16型及び18型）の GMTの比較 (PPI 解析対象集団) ................. 365

表2.7.3: 132 HPV 6型、11型、16型及び18型の各抗体価の GMT（Month 7） V501既接種被験

者（006試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001試験、002試験、005試験、007試験及び009試験）との年齢層別比較 12～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集

団） ..................................................................................................................................... 368 表2.7.3: 133 HPV 6型、11型、16型及び18型の抗体陽性率（Month 7） V501既接種被験者（006

試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001試験、002試験、005試験、007試験及

び009試験）との年齢層別比較 12～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集団） ...... 369 表2.7.3: 134 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の各抗体価の GMT（Month 7） V501既


2.7.3 臨床的有効性 - 11 -

接種被験者（006試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001試験、002試験、005試験、007試験及び009試験）との年齢層別比較 12～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集団） ..................................................................................................................... 370

表2.7.3: 135 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の抗体陽性率（Month 7） V501既接種被

験者（006試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001試験、002試験、005試験、

007試験及び009試験）との年齢層別比較 12～26歳の女性被験者（PPI 解析対象

集団） ................................................................................................................................. 371 表2.7.3: 136 HPV 6型、11型、16型及び18型の各抗体価の GMT比（Month 7） V501既接種被

験者（006試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001試験、002試験、005試験、

007試験及び009試験）との年齢層別比較 12～26歳の女性被験者（PPI 解析対象

集団） ................................................................................................................................. 372 表2.7.3: 137 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の GMT比（Month 7） V501既接種被験

者（006試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001試験、002試験、005試験、007試験及び009試験）との年齢層別比較 12～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集

団） ..................................................................................................................................... 373 表2.7.3: 138 各 HPV 型の GMTのワクチン接種群別要約（PPI 解析対象集団－免疫原性サブ

スタディ）（001試験） ..................................................................................................... 376 表2.7.3: 139 HPV 抗体陽性率のワクチン接種群別要約（PPI 解析対象集団－免疫原性サブス

タディ）（001試験） ......................................................................................................... 378


2.7.3 臨床的有効性 - 12 -

図一覧

頁図2.7.3: 1 良性子宮頸部病変から浸潤子宮頸癌への進行 ............................................................... 29 図2.7.3: 2 001試験：重要な有効性の目的 ......................................................................................... 49 図2.7.3: 3 V503プログラムにおける免疫学的データブリッジング戦略 ...................................... 51 図2.7.3: 4 001試験：試験組入れ ......................................................................................................... 54 図2.7.3: 5 001試験：計画された解析の概観 ..................................................................................... 56 図2.7.3: 6 001試験：試験デザイン ..................................................................................................... 59 図2.7.3: 7 002試験：若年－思春期前・思春期、免疫原性に関するブリッジングサブスタデ

ィと製造ロット一致性サブスタディの被験者の内訳 ................................................... 62 図2.7.3: 8 006試験：試験デザイン ..................................................................................................... 65 図2.7.3: 9 組入れ時の年齢分布免疫原性解析対象集団（001試験、002試験、005試験、007

試験及び009試験） ........................................................................................................... 202 図2.7.3: 10 HPV 6型抗体価の反転された累積分布プロット（Month 7） 16～26歳の女性被験

者（001試験及び002試験）、 9～15歳の女性被験者（002試験、005試験、007試験及び009試験）及び9～15歳の男性被験者（002試験、005試験及び007試験）（PPI解析対象集団） ................................................................................................................. 239

図2.7.3: 11 HPV 11型抗体価の反転された累積分布プロット（Month 7） 16～26歳の女性被

験者（001試験及び002試験）、 9～15歳の女性被験者（002試験、005試験、007試験及び009試験）及び9～15歳の男性被験者（002試験、005試験及び007試験）（PPI 解析対象集団） ...................................................................................................... 240








験者（001試験及び002試験）、 9～15歳の女性被験者（002試験、005試験、007試験及び009試験）及び9～15歳の男性被験者（002試験、005試験及び007試験）


2.7.3 臨床的有効性 - 13 -

（PPI 解析対象集団） ...................................................................................................... 244 図2.7.3: 16 HPV 45型抗体価の反転された累積分布プロット（Month 7） 16～26歳の女性被






図2.7.3: 19 HPV 6型の GMT及び95% CI（Month 7）（組入れ時の年齢別） V503接種を受

けた9～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集団）（001試験、002試験、005試験、

007試験及び009試験） ..................................................................................................... 265 図2.7.3: 20 HPV 11型の GMT及び95% CI（Month 7）（組入れ時の年齢別） V503接種を受














007試験及び009試験） ..................................................................................................... 272


2.7.3 臨床的有効性 - 14 -

図2.7.3: 27 HPV 58型の GMT及び95% CI（Month 7）（組入れ時の年齢別） V503接種を受



けた9～15歳の男性被験者（PPI 解析対象集団）（001試験、002試験、005試験

及び007試験） ................................................................................................................... 274 図2.7.3: 29 HPV 11型の GMT及び95% CI（Month 7）（組入れ時の年齢別） V503接種を受
















及び007試験） ................................................................................................................... 282


2.7.3 臨床的有効性 - 15 -

付録一覧

頁付録2.7.3: 1 高リスク型 HPV の罹患率のメタアナリシス（子宮頸部疾患のグレード別及

び地域別） ......................................................................................................................... 386 付録2.7.3: 2 HPVが世界の外陰病変の原因に占める割合 ................................................................ 388 付録2.7.3: 3 HPVが世界の腟病変の原因に占める割合 .................................................................... 389 付録2.7.3: 4 HPVが世界の肛門病変の原因に占める割合 ................................................................ 390 付録2.7.3: 5 HPVが世界の陰茎病変の原因に占める割合 ................................................................ 390 付録2.7.3: 6 V503に含まれる HPV 型がさまざまな HPV 関連疾患の原因に占める割合............. 391 付録2.7.3: 7 世界全体における HPV に起因する癌及び V503でカバーできる癌の推定年間新

規発生数（合計及び性別） ............................................................................................. 392 付録2.7.3: 8 Month 7の HPV 6型、11型、16型及び18型の抗体陽転率の統計的比較 V503接種

被験者と V501接種被験者との比較（PPI 解析対象集団† －免疫原性サブスタデ

ィ） ..................................................................................................................................... 393 付録2.7.3: 9 HPV 35/39/51/56/59型に関連した6ヵ月以上の持続感染（各来院の許容範囲はそ

れぞれ±1ヵ月以内）、子宮頸部、外陰及び腟の疾患に対する有効性解析（All-HN解析対象集団） ................................................................................................................. 394

付録2.7.3: 10 HPV 16型及び18型に関連した6ヵ月以上の持続感染（各来院の許容範囲はそれ

ぞれ±1ヵ月以内）、子宮頸部、外陰及び腟の疾患に対する有効性解析 V503とヒ

ストリカルなプラセボ対照との比較（FAS 解析対象集団） .................................... 400 付録2.7.3: 11 HPV 6型及び11型に関連した6ヵ月以上の持続感染（各来院の許容範囲はそれぞ

れ±1ヵ月以内）、子宮頸部、外陰及び腟の疾患に対する有効性解析 V503とヒス

トリカルなプラセボ対照との比較（FAS 解析対象集団） ........................................ 401 付録2.7.3: 12 HPV 31/33/45/52/58型に関連した CIN 2/3、AIS、子宮頸癌、VIN 2/3、VaIN

2/3、外陰癌、及び腟癌に対する有効性解析（FAS、HN-TS、S1P0、S0P1及び

S1P1解析対象集団） ........................................................................................................ 402 付録2.7.3: 13 HPV 31/33/45/52/58型に関連した子宮頸部、外陰及び腟の疾患に対する有効性解

析（FAS、HN-TS、S1P0、S0P1及び S1P1解析対象集団） ....................................... 405 付録2.7.3: 14 HPV 31/33/45/52/58型に関連した持続感染に対する有効性解析（FAS、HN-TS、

S1P0、S0P1及び S1P1解析対象集団）........................................................................... 423 付録2.7.3: 15 HPV 35/39/51/56/59型に関連した6ヵ月以上の持続感染（各来院の許容範囲はそ

れぞれ±1ヵ月以内）、子宮頸部、外陰及び腟の疾患に対する有効性解析（FAS解析対象集団） ................................................................................................................. 428

付録2.7.3: 16 HPVとの関連を問わない CIN、AIS 及び子宮頸癌の発生率に対する V503の効果（FAS 解析対象集団） ..................................................................................................... 434

付録2.7.3: 17 HPVとの関連を問わない CIN、AIS 及び子宮頸癌の発生率に対する V503の効果


2.7.3 臨床的有効性 - 16 -

V503とヒストリカルなプラセボ対照との比較（FAS 解析対象集団） ................... 435 付録2.7.3: 18 HPVとの関連を問わない外陰及び腟の疾患の発生率に対するV503の効果（FAS

解析対象集団） ................................................................................................................. 436 付録2.7.3: 19 HPVとの関連を問わない外陰及び腟の疾患の発生率に対する V503の効果 V503

とヒストリカルなプラセボ対照との比較（FAS 解析対象集団） ............................ 437 付録2.7.3: 20 HPVとの関連を問わない Papテスト異常の発生率に対する V503の効果（FAS

解析対象集団） ................................................................................................................. 438 付録2.7.3: 21 HPVとの関連を問わない Papテスト異常の発生率に対する V503の効果 V503と

ヒストリカルなプラセボ対照との比較（FAS 解析対象集団） ................................ 439 付録2.7.3: 22 V503が子宮頸部及び性器周辺部の処置の実施率に及ぼす効果（FAS 解析対象集

団） ..................................................................................................................................... 440 付録2.7.3: 23 V503が子宮頸部及び性器周辺部の処置の実施率に及ぼす効果 V503とヒストリ

カルなプラセボ対照との比較（FAS 解析対象集団） ................................................ 441 付録2.7.3: 24 HPV 31/33/45/52/58型に関連した CIN 2/3、AIS、子宮頸癌、VIN 2/3、VaIN 2/3、

外陰癌、及び腟癌に対する有効性のサブグループ別解析（FAS 解析対象集

団） ................................................................................................................................... 442 付録2.7.3: 25 HPV 31/33/45/52/58 型に関連した6ヵ月以上の持続感染（各来院の許容範囲はそ

れぞれ±1ヵ月以内）に対する有効性のサブグループ別解析（FAS 解析対象集

団） ..................................................................................................................................... 445 付録2.7.3: 26 各 HPV 型に関連した CIN（全グレード）、AIS 又は子宮頸癌の予想症例数及び

観察症例数 HPV 抗体価の四分位群別の分布（Month 7）（001試験 — V503群 — PPE 解析対象集団） ......................................................................................................... 448

付録2.7.3: 27 各 HPV 型に関連した外陰及び腟の疾患の予想症例数及び観察症例数 HPV 抗体

価の四分位群別の分布（Month 7）（001試験 — V503群 — PPE 解析対象集

団） ..................................................................................................................................... 450 付録2.7.3: 28 各 HPV 型に関連した6ヵ月以上の持続感染（各来院の許容範囲はそれぞれ±1ヵ

月以内）の予想症例数及び観察症例数 HPV 抗体価の四分位群別の分布（Month 7）（001試験 — V503群 — PPE 解析対象集団） ....................................................... 452

付録2.7.3: 29 V503に含まれるHPV型に対してMonth 7に抗体陽性となった被験者の割合にお

ける 9～15歳の女性被験者（ロット1）と16～26歳の女性被験者（ロット1）と

の比較（PPI 解析対象集団） ......................................................................................... 454 付録2.7.3: 30 V503に含まれるHPV型に対してMonth 7に抗体陽性となった被験者の割合にお

ける 9～15歳の男性被験者（ロット1）と16～26歳の女性被験者（ロット1）と

の比較（PPI 解析対象集団） ......................................................................................... 456 付録2.7.3: 31 各 HPV 型の GMTの比較（Month 7） V503ロット1、2、3の比較（PPI 解析対象

集団） ................................................................................................................................. 458 付録2.7.3: 32 抗体陽転した被験者の割合の比較（Month 7） V503ロット1、2、3の比較（PPI


2.7.3 臨床的有効性 - 17 -

解析対象集団） ................................................................................................................. 461 付録2.7.3: 33 各 HPV 型の GMTの要約（ワクチン接種群別）（mPPI 解析対象集団†） ............ 465 付録2.7.3: 34 9～15歳の女性被験者の内訳（Day 1から Month 7まで）1) 免疫原性解析対象集

団（002試験、005試験及び007試験） .......................................................................... 468 付録2.7.3: 35 免疫原性解析対象集団の内訳 9～15歳の女性被験者（002試験、005試験及び007

試験） ................................................................................................................................. 469 付録2.7.3: 36 9～15歳の女性被験者の被験者背景免疫原性解析対象集団（002試験、005試験

及び007試験） ................................................................................................................... 471 付録2.7.3: 37 試験別及び地域別の組入れ被験者数免疫原性解析対象集団（001試験、002試験、

005試験及び007試験） ..................................................................................................... 472 付録2.7.3: 38 組入れ時の年齢分布免疫原性解析対象集団（001試験、002試験、005試験及び

007試験） ........................................................................................................................... 473 付録2.7.3: 39 年齢別及び性別の組入れ被験者数免疫原性解析対象集団の全無作為化例（001

試験、002試験、005試験及び007試験） ....................................................................... 474 付録2.7.3: 40 試験別及び年齢別の組入れ被験者数免疫原性解析対象集団（001試験、002試験、

005試験及び007試験） ..................................................................................................... 475 付録2.7.3: 41 カテゴリー別の特定の避妊法を使用した被験者数（%）（ワクチン接種群で使

用率が0%超）（ワクチン接種来院1の開始前）免疫原性解析対象集団の16～26歳の女性被験者（001試験及び002試験）（アフリカ） .............................................. 476

付録2.7.3: 42 カテゴリー別の特定の避妊法を使用した被験者数（%）（ワクチン接種群で使

用率が0%超）（ワクチン接種来院1の開始前）免疫原性解析対象集団の16～26歳の女性被験者（001試験及び002試験）（アジア太平洋） ...................................... 477


用率が0%超）（ワクチン接種来院1の開始前）免疫原性解析対象集団の16～26歳の女性被験者（001試験及び002試験）（ヨーロッパ） .......................................... 478


用率が0%超）（ワクチン接種来院1の開始前）免疫原性解析対象集団の16～26歳の女性被験者（001試験及び002試験）（ラテンアメリカ） .................................. 479


用率が0%超）（ワクチン接種来院1の開始前）免疫原性解析対象集団の16～26歳の女性被験者（001試験及び002試験）（北アメリカ） .......................................... 480

付録2.7.3: 46 Day 1の血清検査による HPV 感染状態の要約（ワクチン接種群別）免疫原性解

析対象集団の9～15歳の女性被験者（002試験、005試験及び007試験） ................ 481 付録2.7.3: 47 各 HPV 型の GMT及び抗体陽転率（Month 7） 9～15歳の女性被験者（PPI 解

析対象集団）（002試験、005試験及び007試験） ......................................................... 482 付録2.7.3: 48 各 HPV 型の GMT及び抗体陽転率（Month 7） 9～15歳の男女被験者（PPI 解析

対象集団）（002試験、005試験及び007試験） ............................................................. 485


2.7.3 臨床的有効性 - 18 -

付録2.7.3: 49 HPV 6型抗体価の反転された累積分布プロット（Month 7） 16～26歳の女性被験

者（001試験及び002試験）、 9～15歳の女性被験者（002試験、005試験及び007試験）及び 9～15歳の男性被験者（002試験、005試験及び007試験）（PPI 解析

対象集団） ......................................................................................................................... 488 付録2.7.3: 50 HPV 11型抗体価の反転された累積分布プロット（Month 7） 16～26歳の女性被

験者（001試験及び002試験）、 9～15歳の女性被験者（002試験、005試験及び007試験）及び 9～15歳の男性被験者（002試験、005試験及び007試験）（PPI 解析















対象集団） ......................................................................................................................... 496 付録2.7.3: 58 HPV 6型、11型、16型及び18型の各抗体価の GMT（Month 7）（被験者背景別）


2.7.3 臨床的有効性 - 19 -

V503接種を受けた9～15歳の女性被験者（PPI 解析対象集団）（002試験、005試験及び007試験） ............................................................................................................... 497

付録2.7.3: 59 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の各抗体価の GMT（Month 7）（被験者

背景別） V503接種を受けた9～15歳の女性被験者（PPI 解析対象集団）（002試験、005試験及び007試験） ............................................................................................. 499

付録2.7.3: 60 HPV 6型の GMT及び95% CI（Month 7）（組入れ時の年齢別） V503接種を受

けた9～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集団）（001試験、002試験、005試験

及び007試験） ................................................................................................................... 501 付録2.7.3: 61 HPV 11型の GMT及び95% CI（Month 7）（組入れ時の年齢別） V503接種を受
















及び007試験） ................................................................................................................... 509 付録2.7.3: 69 Day 1から Month 7までのステロイド又は免疫抑制薬の使用状況別 Month 7の

GMT V503接種を受けた9～26歳の男女被験者（Day 1から Month 7までのステ

ロイド及び免疫抑制薬の使用の有無を問わない PPI 解析対象集団）（001試験、

002試験、005試験及び007試験） ................................................................................... 510 付録2.7.3: 70 HPV 6型、11型、16型及び18型の各抗体価の GMT（Month 7） V501既接種被験


2.7.3 臨床的有効性 - 20 -

者（006試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001試験、002試験、005試験及び

007試験）との年齢層別比較 12～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集団） .......... 511 付録2.7.3: 71 HPV 6型、11型、16型及び18型の抗体陽性率（Month 7） V501既接種被験者（006

試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001試験、002試験、005試験及び007試験）

との年齢層別比較 12～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集団） ............................ 512 付録2.7.3: 72 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の各抗体価の GMT（Month 7） V501既

接種被験者（006試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001試験、002試験、005試験及び007試験）との年齢層別比較 12～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集

団） ..................................................................................................................................... 513 付録2.7.3: 73 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の抗体陽性率（Month 7） V501既接種被

験者（006試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001試験、002試験、005試験及

び007試験）との年齢層別比較 12～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集団） ...... 514 付録2.7.3: 74 HPV6型、11型、16型及び18型の各抗体価の GMT（Month 7） V501既接種被験

者（006試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001試験、002試験、005試験及び

007試験）との年齢層別比較 12～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集団） ......... 515 付録2.7.3: 75 HPV31型、33型、45型、52型及び58型の各抗体価の GMT（Month 7） V501既接

種被験者（006試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001試験、002試験、005試験及び007試験）との年齢層別比較 12～26歳の女性被験者（PPI 解析対象集

団） ..................................................................................................................................... 516


2.7.3 臨床的有効性 - 21 -

略号及び用語の定義

略号定義

AAHS Amorphous aluminium hydroxyphosphate sulfate

アルミニウムヒドロキシホスフェ

イト硫酸塩

AIN Anal intraepithelial neoplasia 肛門上皮内腫瘍

AIS Adenocarcinoma in situ 子宮頸部上皮内腺癌

All-HN All-HPV Naïve －

ASC-H Atypical squamous cells, suggestive of a high-grade intraepithelial lesion

高度異型扁平上皮内病変を除外で

きない意義不明の異型扁平上皮細

胞

ASC-US Atypical squamous cells of undetermined significance

意義不明異型扁平上皮細胞

BMI Body mass index 体格指数

CHMP

Committee of Medicinal Products for Human Use

ヒト用医薬品委員会

CI Confidence interval 信頼区間

CIN Cervical intraepithelial neoplasia 子宮頸部上皮内腫瘍

cLIA competitive Luminex immunoassay －

CSR Clinical Study Report 治験総括報告書

ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay －

EMA European Medicines Agency 欧州医薬品庁

FAS Full analysis set 大の解析対象集団

FDA U.S. Food and Drug Administration 米国食品医薬品局

FHA 抗体 Anti-filamentous hemagglutinin 線維状赤血球凝集素抗体

FIM 抗体 Anti-pertussis Fimbriae 線毛凝集原抗体

GMT Geometric mean titers 抗体価の幾何平均

HIV Human immunodeficiency virus ヒト免疫不全ウイルス

HN-TS HPV-naïve, type-specific －

HNSCC Head and neck squamous cell carcinoma

頭頸部扁平上皮癌

HPV Human papillomavirus ヒトパピローマウイルス

HSIL High-grade squamous intraepithelial lesion

高度異型扁平上皮内病変

ICC Invasive cervical cancer 浸潤子宮頸癌

IgA Immunoglobulin A 免疫グロブリン A


2.7.3 臨床的有効性 - 22 -

IgG Immunoglobulin G 免疫グロブリン G

iSAP Integrated statistical analysis plan 併合解析計画書

LSIL Low-grade squamous intraepithelial lesion

軽度異型扁平上皮内病変

MITT Modified intent-to-treat －

mMU/mL milli-Merck Units per milliliter －

Papテスト Papanicolau test パパニコローテスト

PBNA Pseudovirion-based neutralization assay

－

PCR Polymerase chain reaction ポリメラーゼ連鎖反応

PIN Penile intraepithelial neoplasia 陰茎上皮内腫瘍

PP Per-protocol －

PPD Pharmaceutical Product Development

－

PPE Per-protocol efficacy －

PPI Per-protocol immunogenicity －

PRN 抗体 Anti-pertussis pertactin パータクチン抗体

PT抗体 Anti-pertussis toxin 百日せき毒素抗体

RRP Recurrent respiratory papillomavirus 再発性呼吸器乳頭腫

VaIN Vaginal intraepithelial neoplasia 腟上皮内腫瘍

VIN Vulvar intraepithelial neoplasia 外陰上皮内腫瘍

VLP Virus-like particle ウイルス様粒子


2.7.3 臨床的有効性 - 23 -

2.7.3 臨床的有効性及び免疫原性の概要

V503の Common Technical Document（CTD）は、Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.（以下、米国本社）が米国食品医薬品局（以下、FDA）

に初めて提出した後、欧州及び他の国の規制当局に提出した。米国本社が作成した CTD を各国で

原則共通利用することとし、001試験の日本人部分集団の結果及び008試験の国内臨床試験の結果

はそれぞれ[2.7.6.2.1 項]及び[2.7.6.2.7 項]で記載することとした。また、日本では今回の申請で男

性及び肛門に関する適応を取得する予定はないが、海外でこれらの適応を取得する予定があり、

関連する CTD 中の記載は残したままとした。 2.7.3.1 背景及び概観

2.7.3.1.1 V503開発の根拠

2.7.3.1.1.1 ヒトパピローマウイルス（HPV）の疾病負担

ヒトパピローマウイルス（以下、HPV）感染は、性別に関係なく主に肛門性器部及び気道消化

管に局在し、良性及び悪性の異形成疾患を引き起こす[資料5.4: 03QPMP]、[資料5.4: 03QPMX]、[資料5.4: 03QVT5]。慢性 HPV 感染によって、子宮頸癌をはじめとする肛門性器部の癌や一部の頭頸

部癌のリスクが大幅に高くなる[資料5.4: 2731]、 [資料5.4: 03RRYJ]。全体として、世界のがんに

よる疾病負担の約5%は HPV が原因となっている[資料5.4: 03RR6X]。

子宮頸癌と前癌病変子宮頸癌の100%近くが HPV 感染に起因している[資料5.4: 03QR4S]、[資料5.4: 03QP0C]。同疾

患は女性のがんにおいて世界で2番目に多く [資料5.4: 03QLVB]、毎年約53万例が新たに診断を受

け、年間27万5千人が死亡している[資料5.4: 03RK93]、[資料5.4: 03QPN2]。死亡例のほとんど（約

80%）が発展途上国で認められている。先進国では子宮頸癌スクリーニングが実施され、前癌病

変の発見、追跡及び治療により、子宮頸癌の発生率が75%減少している。しかしながら、このス

クリーニングの実施が成功しているにもかかわらず、現在でも米国では年間約12,000例の子宮頸

癌が発生しており、4,000例を超える死亡の原因となっている[資料5.4: 03RVFD]。また、EU諸国

でも年間30,000例を超える発生がみられ、13,000例を超える死亡の原因となっている[資料5.4: 03RK94]。日本においても年間約10,000例の発生がみられる[資料5.4: 2732]。

肛門癌、外陰癌、腟癌、陰茎癌全体としては、肛門癌の約90%、外陰癌の約25%、腟癌の約80%及び陰茎癌の約50%が HPV 感

染に起因している[資料5.4: 2731]。また、肛門癌（男女）、並びに HPV に関連した外陰癌及び腟癌

の発生率は、近年上昇している[資料5.4: 03QR4S]、[資料5.4: 03QX24]。

頭頸部癌 HPV 感染による中咽頭癌（舌扁桃や舌根）の発生率は、地域により異なるものの約20%～90%

である[資料5.4: 2731]、[資料5.4: 03RR6N]、[資料5.4: 03RRYJ]。また、HPV 感染は口腔癌や喉頭


2.7.3 臨床的有効性 - 24 -

癌をはじめ気道消化管に及ぶ癌などの悪性腫瘍の原因にもなっている[資料5.4: 03QPN0]。 HPV 感染に起因するがん症例の分布を地域別及び解剖学的部位別に[表2.7.3: 1]及び[表2.7.3: 2]

に示す。


2.7.3 臨床的有効性 - 25 -

表 2.7.3: 1 HPV 感染に起因するがんの地域別の推定新規患者数（2012 年）

REGION

All Cancer Attributable to

HPV Cervix Uteri Vulva/ Vagina Anus Penis Head and Neck

F F F M M F M AFRICA

Sub-Saharan Africa Northern Africa & Western Asia

99,000 12,000

93,000 10,000

2,100 650

1,200 350

1,000 430

1,000

70

150 80

360 240

ASIA India Other Central Asia China Japan/Public of Korea Other Eastern Asia

140,000 31,000 75,000 16,000 59,000

120,000 29,000 62,000 13,000 54,000

2,800 460

1,600 460

1,000

1,900 410

3,600 560 530

2,600 490

5,900 600 550

3,200

30 1,300 250

1,100

1,000 300 270 350 280

5,600 760 950

1,500 1,000

AMERICA Latin America Northern America

78,000 32,000

69,000 14,000

2,500 3,300

1,900 2,700

1,000 1,800

2,000 1,100

280

1,900

980

7,000 EUROPE

Europe

87,000

58,000

5,100

4,200

2,700

2,700

2,800

11,000 OCEANIA

Australia & New Zealand Other Oceania

1,900 1,300

940

1,300

150 30

190 10

150 10

50 10

80 10

290 30

Less Developed Regions 410,000 370,000 8,300 7,600 10,000 6,800 2,100 8,600 More Developed Regions 220,000 160,000 12,000 10,000 6,800 6,100 5,500 2,200 WORLD 630,000 530,000 20,000 18,000 17,000 13,000 7,500 30,000 Based on [資料5.4:2731]


2.7.3 臨床的有効性 - 26 -

表 2.7.3: 2 HPV 感染に起因するがんの解剖学的部位別の推定新規患者数（2012 年）

HPV-RELATED CANCER SITE Number of Incident

Cases in 2012 Number Attributable

to HPV

Number Attributable to HPV Infection by Gender

Males Females Cervix uteri Vulva Vagina Anus Penis Oropharynx

Oral cavity

Larynx Other pharynx TOTAL HPV RELATED SITES

530,000 34,000 15,000 40,000 26,000 96,000

200,000 160,000 78,000

1,200,000

530,000 8,500

12,000 35,000 13,000 29,000 4,400 3,800

0 630,000

0 0 0

17,000 13,000 24,000 2,900 3,300

- 60,000

530,000 8,500

12,000 18,000

0 5,500 1,500 460

- 570,000

Based on [資料5.4:2731]

尖圭コンジローマ尖圭コンジローマは一般に良性で外方増殖性、角質増殖性の病変であり、女性では外陰、尿道、

腟、会陰又は肛門に発生し、男性では陰茎幹（も好発する部位である）、陰嚢、会陰又は肛門に

発生する。尖圭コンジローマは主に HPV 6型及び11型を原因としている。先進国の年間発生率が

約0.1～0.2%であるのに対して、開発途上国ではこれよりも高率となっている[資料5.4: 03RRYJ]。一般に、病変が何らかの身体的不快感をもたらすことはないものの[資料5.4: 03QNXR]、肛門周囲

部の病変により、そう痒感、灼熱感、出血、湿潤、炎症、疼痛などが認められる場合もある。ま

た、患者にとっては、病変の見苦しい外観がストレスとなることも多い。さらに、化学的切除や

物理的切除による治療は、長い期間を要し、苦痛を伴うことが多く、再発率も高い[資料5.4: 03QNWF]。

再発性呼吸器乳頭腫（RRP）再発性呼吸器乳頭腫（以下、RRP）はまれな疾患ではあるが、重度の疾患であり上気道、なか

でも喉頭に好発し、急速に成長する外方増殖性の疣贅の形をとり、重度の呼吸器機能障害や会話

機能障害の原因となる。同疾患は治療を繰り返しても再発する傾向にあり、気道の閉塞により死

亡することもある。このため、外科的切除を繰り返すことが多い疾患である。RRP の発症には、

主に HPV 6型及び11型が起因している。発症時期は、小児期では2～4歳及び若年成人期では20～40歳をピークとするが、年齢を問わず発生する[資料5.4: 03QWZM]、[資料5.4: 03QX2C]、[資料5.4: 03QX28]、[資料5.4: 03RGPT]、[資料5.4: 03QW4Q]。米国では、年間発生率が小児10万人あたり約

4.3人、成人10万人あたり約1.8人となっている[資料5.4: 03QWZM]。

2.7.3.1.1.2 ヒトパピローマウイルスの生物学

2.7.3.1.1.2.1 HPV の分子構造

HPV ファミリーは、小型の、エンベロープを持たない、正二十面体のカプシドを有するウイル

ス群で、含有される二本鎖 DNA には初期に転写される8個、後期に転写される2個のオープンリ


2.7.3 臨床的有効性 - 27 -

ーディングフレームがあり、このほか長い非翻訳調節領域がある[資料5.4: 03QX2D]。Late（L）遺伝子と呼ばれる後期遺伝子は2種類のカプシドたん白質である L1（主要カプシドたん白質）及

び L2（マイナーカプシドたん白質）をコードする。成熟ウイルス粒子は、72個の L1たん白質5量体で構成される対称性正二十面体の構造をとる。L2たん白質は、成熟ウイルス粒子には存在する

ものの、カプシド形成には必ずしも必要ではない。ゲノム中の Early（E）遺伝子と呼ばれる初期

遺伝子がコードするたん白質が、ウイルス DNA 合成に関与している。E6たん白質及び E7たん白

質は、細胞周期調節たん白質を阻害することにより上皮細胞の過剰増殖を誘導する。このことは、

すべての HPV 型において感染細胞に異常増殖をもたらすメカニズムと考えられている[資料5.4: 03QX2F]、[資料5.4: 03QPPH]。

2.7.3.1.1.2.2 HPV の型と種類

HPV ファミリーには、型別、グループ（種）別に分類されている上皮親和性の DNA ウイルス

が約100種類存在する[資料5.4: 03QLVD]。HPV 型（遺伝子型とも呼ばれる）は、DNA 塩基配列に

基づき決定されている[資料5.4: 03QX22]。肛門性器部に感染するのはおおむね40種類の HPV 型で

ある。いずれの HPV 型も細胞周期調節機序を破綻させることができそうであるが、実際に発癌能

を示すのはそのうちの一部の HPV 型に限定される。HPV 型は臨床的に、発癌能に基づき高リス

ク型（高リスク型に含まれる HPV 型は腫瘍検体中での検出頻度順に HPV 16型、18型、45型、31型、33型、52型、58型、35型、59型、56型、39型、51型、73型、66型及び68型）[資料5.4: 03QX22]と低リスク型（一般に良性病変の原因となる。HPV 6型、11型、42型、43型及び44型など）に分

類される。 HPV は系統発生学的にいくつかのグループ（種）に分類される。HPV 予防ワクチンの標的とな

る HPV は A7、A9及び A10のグループに属する。高リスク型のほとんどが A7又は A9のグループ

である。A7グループには HPV 18型、39型、45型、59型及び68型が含まれる。A9グループには HPV 16型、31型、33型、35型、52型及び58型が含まれる。子宮頸癌のほとんど（約70%）は HPV 16型及び18型が原因であるほか、約20%が HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に起因する[資料

5.4: 03RJMQ]。16型以外の HPV 型に起因する子宮頸癌の割合は地域により異なっている。例えば

欧米諸国では、HPV 18型が子宮頸癌の原因の第2位となっている。しかし、東アジアでは、HPV 52型及び58型の割合の方が HPV 18型よりも高くなっている。尖圭コンジローマ及び RRP の原因の

90%超を占める低リスク型の HPV 6型及び11型は、A10グループに属する。

2.7.3.1.1.2.3 HPV の感染と複製

HPV の感染及び複製のほとんどが上皮内で認められる。上皮基底細胞が HPV 感染の主要な標

的であり、上皮に微小な損傷があるだけで、この細胞層に HPV が到達することは十分可能である

[資料5.4: 03QPPJ]、[資料5.4: 03RRYL]、[資料5.4: 03RRYP]。感染機序は、HPV が上皮の微小な損

傷により露出した基底膜のヘパリン硫酸プロテオグリカンに結合すると、L2カプシドたん白質が

構造変化を受けてたん白質分解に対する感受性が高まり、不特定の上皮細胞表面受容体に結合す

る L1カプシドたん白質の一部が露出する[資料5.4: 03RVHV]。この複雑で多段階に及ぶ機序のた


2.7.3 臨床的有効性 - 28 -

め感染過程は特に緩やかであり、転写が開始されるまでに12～24時間を要する。ウイルス複製は基底細胞上では低レベルにとどまる。ウイルスたん白質の高度発現は上皮の中

層や上層で認められる。上皮細胞のこれらの層は通常、終分化を遂げている。しかし、HPV 感

染時にウイルスたん白質の E6及び E7の発現が亢進することに伴い、これらの上皮細胞が分裂期

の状態に維持され、ウイルス DNA 及びたん白質の合成を可能にする[資料5.4: 03QPPG]。ウイル

スの再構成は、上皮表面での終分化を遂げた細胞でのみ起こる。死滅した上皮細胞の定期的な

落屑によりウイルスの排出がされている[資料5.4: 03RGPW]、[資料5.4: 03QPMW]、[資料5.4: 03RGPV]。

2.7.3.1.1.2.4 HPV 感染の持続性と癌への進行

HPV 感染のほとんどが無症候性であり、自然消退する。自然獲得免疫応答が感染除去に寄与し

ていると考えられるが、その機序は十分に解明されていない[資料5.4: 03QXQ8]。症例によっては

HPV 感染が除去されない結果、HPV 感染が持続する。高リスク型 HPV 感染が持続すると、時間

とともにウイルスたん白質の E6及び E7の発現が亢進し、ウイルスの脱制御、高度異形成の進行

により、通常10～30年後に子宮頸癌を発症する。これらのことから、HPV に関連した癌は消退を

みなかった HPV 感染の終段階と言える。この過程の分子的側面や組織学的側面はおおむね解明

されている。

分子的側面ウイルスたん白質 E6及び E7は、さまざまなメカニズムにより細胞増殖を促進する（細胞周期

調節因子の標的化、テロメラーゼ活性化促進、アポトーシス抑制など）。E6及び E7により基底細

胞及び傍基底上皮細胞が増殖することで病変は大きくなり、上皮細胞の上層でも E6及び E7発現

細胞が分裂を開始する。E6及び E7の発現が継続して増殖状態が持続されることにより、時間とと

もに遺伝子が不安定化し（遺伝子損傷の蓄積が促進される）、宿主細胞の染色体にウイルスゲノム

が組み込まれ、癌に進行しやすくなる[資料5.4: 03RS47]。

組織学的側面：子宮頸部疾患扁平上皮の HPV 持続感染は子宮頸部上皮内腫瘍（以下、CIN）と呼ばれる細胞異常を伴う。CIN 1

は感染した細胞が上皮細胞下層に限局している低度異形成である。同疾患は増殖性ウイルス感染

を伴う（すなわち規則的な一連のウイルス遺伝子発現によりウイルス合成や上皮細胞上層からの

ウイルス粒子放出をもたらす）。CIN 1は高リスク又は低リスクの HPV 型を原因とする HPV 感染

の組織学的な徴候であって、前癌病変ではないと考えられる。CIN 2及び CIN 3は、上皮細胞下層

だけでなく上層にも感染した細胞が認められる高度異形成である。これらの病変は無秩序なウイ

ルス遺伝子発現を伴い（すなわち、E6及び E7の発現亢進や不稔感染をもたらす）、DNA の損傷及

び宿主染色体へのウイルスゲノム組込みリスクが増加する。CIN 2及び CIN 3は通常、感染の数年

後に発見可能となるが、初期感染後早い場合で12ヵ月後に発見されることもある[資料5.4: 03RR6G]。CIN 3は子宮頸癌の直前の前駆病変であり、高率で子宮頸癌に進行し、正常に消退する


2.7.3 臨床的有効性 - 29 -

確率は低い[資料5.4: 03QNT4]。未治療の CIN 3病変では約30%が子宮頸癌に進行する[資料5.4: 03RR6P]。CIN 2は CIN 3よりも消退率が高く、発癌性がない若しくは低い HPV 型が原因であるこ

ともあり、必ずしも癌を発生するとは限らない。それでも、CIN 2である女性では依然として子宮

頸癌への進行リスクが非常に高い。未治療の CIN 2病変の約20%が CIN 3に進行すると推定される

（子宮頸部異形成の自然史に関する研究のメタアナリシスの結果に基づく）[資料5.4: 03QNT4]。消退率は CIN 1では約90%、CIN 2では約50～70%、CIN 3では約20～30%であると考えられる[資料5.4: 03RRYN]。ただし、消退率は特に年齢、HPV 型、診断基準など多数の因子に影響を受ける

ことから、正確に推定値を明らかにするのは困難である。HPV 疾患の進行と消失の決定因子につ

いては十分に検証されていない。子宮頸部疾患の分子的側面及び組織学的側面を[図2.7.3: 1]に要

約する。

Data source: Adapted from [資料5.4: 03RTZM]

図 2.7.3: 1 良性子宮頸部病変から浸潤子宮頸癌への進行

組織学的側面：子宮頸部以外の疾患 HPV に起因するこのほかの肛門性器癌もまた、高度異形成から進行する。高度外陰上皮内腫瘍

（以下、VIN）若しくは VIN 2/3、高度腟上皮内腫瘍（以下、VaIN）若しくは VaIN 2/3、高度肛門

上皮内腫瘍（以下、AIN）若しくは AIN 2/3及び高度陰茎上皮内腫瘍（以下、PIN）若しくは PIN 2/3


2.7.3 臨床的有効性 - 30 -

が、それぞれ HPV に関連した外陰、腟、肛門及び陰茎の癌の前癌病変となる[資料5.4: 03RLSD]、[資料5.4: 03RLSP]、[資料5.4: 03RMDQ]、[資料5.4: 03RMDP]。上記の癌のいずれも HPV 感染との

間に相関があること、VIN 2/3、VaIN 2/3、AIN 2/3及び PIN 2/3と高度子宮頸部異形成との間には

組織学的類似性があること、並びに VIN 2/3、VaIN 2/3及び AIN 2/3を予防する上で HPV ワクチン

接種は高い有効性を示すことから、HPV 感染がこれらの原因的役割を果たしていると考えられる。

2.7.3.1.1.3 HPV 感染の疫学

性的に活動的な人の HPV 感染の一生の累積リスクは50%を超える。HPV 感染は感染者又は感染

性物質との接触により起きるが、ほとんどが性行為によるものである。性的パートナーが感染者

である場合、60%の人が曝露の4週間から8ヵ月後に病変を発生する[資料5.4: 03QQMD]。HPV は

初の性体験後すぐに感染することが多い。HPV 感染のリスクは一生涯の性的パートナーの数と

強く相関する[資料5.4: 03QNYH]、[資料5.4: 03QNYQ]。10代後半～20代前半の男女の HPV 感染リ

スクがも高くなっており、性交渉の開始年齢が低いほど新たな性的パートナーを得る可能性が

高くなることからウイルスに曝露されるリスクも高くなる。女性における HPV 感染の発生率は10代では年齢とともに高くなり、20代前半でピークを迎え、その後徐々に低下する[資料5.4: 03QP0C]、[資料5.4: 03QNSD]。これとは対照的に、男性の HPV 感染率と年齢の関係はほぼ一定である[資料

5.4: 03RR5S]、[資料5.4: 03RTSQ]。この性差の理由は、十分に解明されていないものの、標本抽

出時の差異のほか、男性が生涯にわたり新たな感染を獲得すること、女性ではより強力な免疫応

答がある点などが考えられる（このことは年齢を問わず女性の方が男性よりも HPV 抗体の保有率

が高いという知見からも示唆される[資料5.4: 03QZVP]）。HPV 感染のほとんどが自然消退し、女

性での HPV 感染は平均4～20ヵ月間持続するが、ごく一部では1～2年以上持続することもある。

高リスク型の感染の場合、低リスク型よりも感染が長期に及ぶ傾向にある[資料5.4: 03QNWJ]、[資料5.4: 03QNSS]、[資料5.4: 03QWP4]、[資料5.4: 03RMPG]、[資料5.4: 03QTST]、[資料5.4: 03RMDK]、[資料5.4: 03RMDM]。男性では HPV 感染は平均6ヵ月持続し、約25%が1年以上持続する[資料5.4: 03RTSQ]が、ほとんどは自然消退する。免疫不全者では感染の消退する頻度がかなり低く、かつ

非常に遅延する[資料5.4: 03RR6F]。また、感染が持続し、病変へ進行する HPV 感染と消退する感

染を鑑別することはできない。

2.7.3.1.1.4 HPV 関連癌とその前癌病変

2.7.3.1.1.4.1 子宮頸部 HPV 疾患

HPV 感染は、ほぼすべての子宮頸癌の必須な原因の1つである[資料5.4: 03QP0C]、[資料5.4: 03QR4S]。ほとんどの子宮頸部の HPV 感染は自然消退し、子宮頸部の疾患まで至ることはない。

HPV 感染は一般に無症候性であり、病変が識別できるようになるまで気づくことはない。HPV 疾

患の進行と消失を決定する要因については十分に把握されていない。子宮頸癌のほとんどは子宮頸部の扁平上皮に由来する。CIN 1は扁平上皮に由来する増殖性

HPV 感染であるが、ほとんどが臨床的な続発をみることなく消退する。CIN 2及び CIN 3は扁平上

皮に由来する前癌病変である。CIN 3は扁平上皮癌の直前の前駆病変である。


2.7.3 臨床的有効性 - 31 -

子宮頸部上皮内腺癌（以下、AIS）は、子宮頸部の腺上皮細胞に由来する高度異形成である。

同疾患は浸潤腺癌の直前の前駆病変である[資料5.4: 03QP4J]、[資料5.4: 03QR4T]。腺癌（すべて

の子宮頸癌の10%～20%を占める）と AIS は、病変が子宮頸管内に位置すること、腺細胞に対し

て従来の細胞学的評価が困難であること（偽陰性をもたらす）、並びに病変のコルポスコープによ

る可視化に限界があることから、従来は診断が困難であった[資料5.4: 03RVFB]、[資料5.4: 03RVF8]、[資料5.4: 03RVF4]。しかしこの20年間、全子宮頸癌の10%～20%を占める腺癌は高所得国で増加

の一途を辿っている[資料5.4: 03RVF5]。この AIS 発生率の増加傾向はある程度、スクリーニング、

特に HPV DNA 検出手法の使用に起因するものと思われる[資料5.4: 03RVF5]。一過性のウイルス感染ではなく1種類以上の高リスク型 HPV の持続感染が、子宮頸部の発癌に

重要な役割を果たしている[資料5.4: 03RMPC]、[資料5.4: 03QLV2]、[資料5.4: 03RMPF]、[資料5.4: 03RMP9]、[資料5.4: 03RMPD]。CIN 及び浸潤子宮頸癌（ICC）のリスクと高リスク型 HPV の持続

感染との間には強い相関が認められる[資料5.4: 03QP4R]、[資料5.4: 03QWNY]、[資料5.4: 03QNSD]、[資料5.4: 03QR4W]、[資料5.4: 03QQLN]、[資料5.4: 03RMPH]。高リスク型 HPV DNA の持続的な

検出は、子宮頸癌への進行の予測因子となる[資料5.4: 03QNSD]、[資料5.4: 03QP40]、[資料5.4: 03QNVM]。ある大規模なプロスペクティブ（前向き）試験において HPV 16型に感染した女性を

追跡した結果、12年以内の CIN 3進展リスクが26.7%にのぼった。それ以外の HPV 型に感染した

女性での同様の CIN 3進展リスクは、HPV 18型が19.1%、HPV 31型が14.3%、HPV 33型が14.9%、

それ以外の高リスク型 HPV 全体では6.0%であった[資料5.4: 03RMPD]。さらに、2種類の検査で

HPV16型に陽性を示した女性を12年追跡した時点での CIN 3への進展リスクは47.4%であった[資料5.4: 03RMPD]。反対に、HPV 検査陰性の場合には CIN 3の進展リスクが低いという結果となっ

た（少数のコホート研究では0.1%～3.0%）[資料5.4: 03RRYN]。CIN に進行するリスクは、ウイル

スの持続感染期間と共に高くなる。進行には長くて約5年かかることもあるが、多くは比較的短

い持続感染期間（4～6ヵ月など）であっても、CIN に進展する[資料5.4: 03RMPB]。3～6ヵ月の持

続感染期間とその後のグレード1以上の CIN の進展率との間には強い相関があることが証明され

ている[資料5.4: 03RMPJ]。パパニコローテスト（以下、Pap テスト）スクリーニングプログラムにより、癌への進展前の

CIN 2/3の早期発見及び切除が可能となったため、子宮頸癌発生率が急激に低下している[資料5.4: 03QPMZ]、[資料5.4: 03QPMR]、[資料5.4: 03QX26]。ただし、散発的にしかスクリーニングを受け

ていない集団、特に発展途上国や米国の貧困層ではこれらのプログラムの恩恵は受けてない[資料

5.4: 03QPMQ]。

2.7.3.1.1.4.2 子宮頸部以外の HPV 疾患

HPV 感染は外陰、腟、肛門、陰茎及び中咽頭の癌との間にも相関が認められる[資料5.4: 03QPMP]、[資料5.4: 03QPMX]。上記の HPV 関連疾患はいずれも子宮頸癌より大幅に頻度が低いが、全体と

して人々の健康及び経済上の大きな負担となっている[資料5.4: 03QPMK]、[資料5.4: 03QPMT]。特に懸念される点として、肛門癌の発生率がこの数十年間男女共に上昇を続けている[資料5.4: 03QPMY]。他にも、HPV に起因する中咽頭癌の発生率が上昇している[資料5.4: 03RR63]。中咽頭


2.7.3 臨床的有効性 - 32 -

癌は、スクリーニングプログラムにより子宮頸癌発生率が低下している先進国で、まもなく主要

な HPV 関連癌となるものと予想される[資料5.4: 03RRYK]。例えば米国では現在、HPV に起因す

る中咽頭癌の年間発生率が子宮頸癌と匹敵しており、男女比が約4：1と男女共に発症する[資料5.4: 03RR60]。欧州では他にも HPV 関連癌として考えられる部分の頭頸部癌が増加傾向にある[資料

5.4: 03RTSD]。さらに、多数の観察結果から HPV 感染と HPV 疾患は多中心性である（解剖学的

部位の1ヵ所以上で発症する）ことが多いことが示されており、子宮頸部疾患の罹患率をさらに

押し上げている。例えば、外陰癌及び腟癌と尖圭コンジローマ及び子宮頸部腫瘍の既往歴との間

には、強い正の相関が報告されている[資料5.4: 03RR6L]。尖圭コンジローマ患者では、肛門性器

癌及び頭頸部癌の長期リスクが高くなる[資料5.4: 03RR5X]。同じく、子宮頸部細胞診で異常がみ

られた女性では、肛門及び中咽頭の HPV 感染罹患率が高いことが報告されている[資料5.4: 03RR62]。

外陰癌とその前癌病変外陰扁平上皮癌（浸潤癌、上皮内癌など）は比較的まれな疾患で、婦人科悪性腫瘍の約3%～5%

を占め、罹患女性の年齢の中央値は65～70歳である。しかし、過去数十年にわたって、特に若年

女性での発生率が上昇している[資料5.4: 03RR6C]。外陰癌発生の危険因子には、HPV 感染、喫煙、

免疫不全疾患及び硬化性苔癬のような外陰の慢性皮膚疾患がある[資料5.4: 03RR6L]。外陰部の扁

平上皮癌（SCC）には2種類あり、1つは主に若年女性に認められる非角化性扁平上皮癌であり、

高リスク型の HPV 感染を原因とする（ほとんどが16型及び18型である）。もう1つは高齢女性に認

められ、硬化性苔癬を背景とする角化性高分化型扁平上皮癌や分化型（単純型）の VIN に至るこ

とが多く、高リスク型の HPV との関連はない[資料5.4: 03RLSP]。上記の2種類の外陰部の癌にそれぞれ対応する VIN 病変は、約90%が高リスク型の HPV 陽性を

示し VIN 全体の95～98%を占める通常型 VIN（古典型 VIN 2/3とも呼ばれる）と、角化性扁平上

皮癌をもたらす分化型 VIN（分化型 VIN 3とも呼ばれる）である。通常型 VIN 患者の約22%が CINを併発しており、VIN の患者の大71%に VaIN、CIN、子宮頸癌などの既往歴がある[資料5.4: 03RLSP]。通常型 VIN は、病変切除後の再発リスクが高く、浸潤性外陰癌への進行リスクを有す

る慢性疾患であると考えられる。自然消退することもあるが、通常型 VIN の悪性化率は治療した

CIN 病変の悪性化率に比較して高い。反復治療が必要な通常型 VIN は苦痛や不快なストレスをも

たらす。通常型 VIN の再燃及び再発は、同疾患の自然経過からウイルスと各種免疫因子との均衡

によるものと思われる。全体として、効果的な HPV 予防ワクチンの接種により外陰扁平上皮癌の

約30%及び HPV に関連した VIN のほぼすべてを予防できる可能性がある[資料5.4: 03RLSP]。 1,700例を超える癌及び587例の高度外陰病変を対象として近実施された臨床検査データの包

括的な解析によれば、外陰癌全体の約25%及び高度 VIN の約90%が HPV に起因している[資料5.4: 03RTW5]。Catalan Institute of Oncology（ICO）により実施されたこの試験は HPV 陽性の浸潤性外

陰病変を対象としたものであり、VIN 及び HPV に関連した浸潤性外陰癌の90%以上にサイクリン

依存性キナーゼ阻害因子（p16INK4A）の過剰発現がみられた。HPV-DNA は検出されるが

p16INK4A の過剰発現がみられない場合には、HPV が発癌に関与していない一過性感染であると


2.7.3 臨床的有効性 - 33 -

考えられる。

腟癌とその前癌病変腟癌はまれ（全世界の婦人科悪性腫瘍の1%～3%にとどまる）な疾患であり、ほとんどが高齢

女性に認められ（70歳を超える女性が50%を占める）、主に扁平上皮癌（腟癌のうち約80%の症例）

であり[資料5.4: 03RVHW]、高度腟上皮内腫瘍（VaIN 2/3）が前癌病変である[資料5.4: 03RLSD]。腟癌患者の約30%が過去に肛門性器腫瘍の治療を受けており、そのほとんどが子宮頸部の腫瘍で

ある[資料5.4: 03QRGS]。子宮頸癌と腟癌の危険因子は類似しており、ほとんどの腟扁平上皮癌に

高リスク型の HPV が認められることから、腟扁平上皮癌の発症に HPV 感染が必要であることが

示唆される[資料5.4: 03QRGS]、[資料5.4: 03RR6L]。このことから、HPV ワクチン接種はほとんど

の腟扁平上皮癌を予防する可能性を有している。

陰茎癌陰茎癌は男性の癌の0.5%未満と比較的まれな疾患である[資料5.4: 03RR6X]。陰茎癌と子宮頸癌

の発症は夫婦間で一致している傾向にあり、かつ両疾患の発生率に地理的相関が認められること

から、陰茎癌と子宮頸癌は共通の原因を有することが示唆されている[資料5.4: 03RVHX]、[資料

5.4: 03RR6X]。陰茎癌の約30%～40%が HPV に起因すると考えられている。陰茎癌の危険因子に

は、HPV 感染、尖圭コンジローマ、生涯の女性の性的パートナー数が多いこと、コンドームの不

使用、新生児期の包皮切除の未実施、包茎、慢性炎症状態（亀頭炎、硬化性苔癬など）がある[資料5.4: 03RR5S]。

肛門癌とその前癌病変肛門癌の発生率は男女共に上昇している。肛門癌は、高度肛門上皮内腫瘍（AIN）から進行す

る[資料5.4: 03RMDQ]、[資料5.4: 03RMDP]。肛門癌及び高度肛門腫瘍の90%超に高リスク型の HPVが認められる[資料5.4: 03QW2G]、[資料5.4: 03RR60]、[資料5.4: 03RTTB]、[資料5.4: 03RTQW]、[資料5.4: 03RTWB]。HPV 陽性腫瘍の割合が高いことから、肛門癌の発症には HPV 感染が必要であ

り、HPV ワクチンの接種はほとんどの肛門癌を予防できる可能性が示唆される。男女に共通する

肛門癌の危険因子は、肛門性交の受け手側、生涯の性的パートナーの数、尖圭コンジローマの既

往歴、喫煙及び免疫不全状態［ヒト免疫不全ウイルス（以下、HIV）感染者、固形臓器の移植者）］

である。女性では、これ以外の危険因子に子宮頸部や外陰の高度上皮内腫瘍がある[資料5.4: 03QWNZ]、[資料5.4: 03R337]。肛門性交は肛門癌発症の危険因子ではあるが、肛門癌の発症に不

可欠というわけではない。HPV の肛門部感染は男性と性交渉のある男性や HIV 感染者に限定され

るわけではなく、異性愛者の男性や HIV 陰性の女性にもよくみられる[資料5.4: 03RR76]、[資料5.4: 03RR69]、[資料5.4: 03RR6T]。肛門と子宮頸部の同時感染では遺伝子型の一致率が高く、感染源

が共通であることが認められているが、一方で肛門性交と女性の肛門への HPV 感染との関連につ

いては、子宮頸部感染併発のない女性に限定されているように思われる[資料5.4: 03RR6B]。


2.7.3 臨床的有効性- 34 -

頭頸部癌

頭頸部扁平上皮癌（以下、HNSCC）は、口腔、中咽頭、下咽頭、喉頭、副鼻腔及び鼻咽頭の粘

膜に発生する。喫煙及びアルコール摂取が重大な危険因子であることが長く認められている。喫

煙率が低下するにつれて、先進国（ヨーロッパ、オーストラリア、北アメリカなどを含む）のHNSCC発生率も低下している。しかし、これら先進国ではこの10年の間に、アルコール摂取歴及び喫煙

歴のない50歳未満の白人男性のHNSCC発生率が急速に上昇している[資料5.4: 03RR6N]、[資料5.4: 03RRYK]。臨床試験では、この上昇は HPV 関連腫瘍に起因するもので、一部の頭頸部癌、特に

舌扁桃や舌根に発生する中咽頭癌によるものとしている[資料5.4: 03RR6Y]、[資料5.4: 03RR68]。これらの腫瘍に HPV（主に HPV 16型）が原因的役割を果たしていることを示すエビデンスの報

告が増えてきている[資料5.4: 03RR63]、[資料5.4: 03SXWL]、[資料5.4: 03RR6R]。米国では、中咽

頭癌の約40%～80%が HPV に起因するのに対して、他の国ではその国の喫煙率や性行動の差異に

応じて20%～90%と様々である[資料5.4: 03RR6N]。例えば、HPV に起因する中咽頭癌の割合は、

北アメリカでは約56%、日本では約52%、オーストラリアでは約45%、北ヨーロッパ及び西ヨー

ロッパでは約39%、東ヨーロッパでは約38%、南ヨーロッパでは約17%、並びに世界のその他の

国全体で約13%となっている[資料5.4: 03RRYJ]。口腔 HPV 感染は、性交渉によるものと考えられ

る。口腔 HPV の持続感染は口腔性交を行う性的パートナーの数が多い、配偶者が口腔 HPV 感染

している、子宮頸癌に罹患した女性の男性パートナーである場合にリスク増加がみられる [資料

5.4: 03RR63]。口腔癌及び喉頭癌でも HPV が検出されているものの、HPV 感染と発症の関係は確

認されていない。

2.7.3.1.1.5 4価 HPV（HPV 6型、11型、16型及び18型）L1ウイルス様粒子（VLP）ワクチン（V501）

異種細胞の基質に発現させた組換え HPV L1カプシドたん白が自己集合することにより産生さ

れるウイルス様粒子（以下、VLP）を基に、HPV 予防ワクチンを開発した。VLP は HPV 粒子の

全体構造を模倣しており、カプシドたん白質が天然抗原の立体構造を保っている。VLP はウイル

ス DNA を持たないため感染性はない。これまでに2価 HPV（HPV 16型及び18型）L1 VLP ワクチン及び4価 HPV（HPV 6型、11型、16

型及び18型）L1 VLP ワクチン（以下 V501とする）の2種類の HPV 予防ワクチンが承認されてい

る。いずれのワクチンも子宮頸癌の原因の約70%を占める HPV 16型及び18型を対象としている。

V501はさらに、尖圭コンジローマの原因の約90%を占める HPV 6型及び11型も対象としている。

V501では、安全性が高く V501の免疫原性を大幅に高める独自開発のアルミニウムアジュバント

［アルミニウムヒドロキシホスフェイト硫酸塩（以下、AAHS）］を添加している[資料5.4: 03RRYH]。以下に V501に焦点を当てたこれまでのデータを要約する。

2.7.3.1.1.5.1 第Ⅲ相臨床試験

2019年12月現在、V501は GARDASIL™又は/SILGARD™1の販売名で世界130を超える国又は地

1 ガーダシル［4価ヒトパピローマウイルス（6型、11型、16型、18型）組換えワクチン］は Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, U.S.A.の登録商標である。ガーダシルは一部の国では SILGARD という販売名となっている。SILGARD はMerck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, U.S.A.の登録商標である。


2.7.3 臨床的有効性 - 35 -

域で承認され、販売されている。日本では「ガーダシル水性懸濁筋注シリンジ」の販売名で女性

を対象として承認されている。ワクチン0.5 mL中に HPV 6型 L1 VLP 20 μg、11型 L1 VLP 40 μg、16型 L1 VLP 40 μg、18型 L1 VLP 20 μg、AAHS アジュバント225 μgを含有している。

16～26歳の女性を対象とした臨床試験では、V501は HPV 16型及び18型に関連した CIN 2/3及び

AIS（子宮頸癌に不可欠な前駆病変）、HPV 16型及び18型に関連した VIN 2/3及び VaIN 2/3（それ

ぞれ HPV に関連した外陰癌及び腟癌に不可欠な前駆病変）、HPV 6型及び11型に関連した性器周

辺部病変（尖圭コンジローマなど）、HPV 6型、11型、16型及び18型に関連した CIN、並びに HPV 6型、11型、16型及び18型の持続感染の発生予防に極めて高い効果を示した[資料5.4: 03RTM6]、[資料5.4: 03RTM3]、[資料5.4: 03RTM4]。その有効性はワクチン接種後5年以上維持された[資料5.4: 03RR77]。また、1価 HPV 16 L1 VLP ワクチンの予防効果は9年以上維持された[資料5.4: 03RVHS]。

さらに、V501の第Ⅲ相試験（V501-020試験）では、16～26歳の男性における HPV 6型及び11型に関連した尖圭コンジローマ発生の予防効果が89%を超え[資料5.4: 03RGC9]、16～26歳の男性

と性交渉を行う男性における AIN に対する予防効果は77.5%であった[資料5.4: 03RK64]。 V501の長期予防効果を評価する主要な第Ⅲ相有効性試験（V501-015試験、16～23歳の女性被験

者にワクチン接種を実施）の延長試験（V501-015-21試験）の結果から、長14年間 HPV 関連疾

患のブレイクスルーはみられず、少なくとも追跡開始後12年までワクチンの予防効果が有意に持

続していることが示されている[資料5.4: 03RS3V]、 [資料5.4: 4]、[資料5.4: 2502]。また、9～15歳の思春期の男女（V501-018試験）及び16～26歳の若年男性（V501-020試験）を対象に実施した

V501の第Ⅲ相試験の延長試験の結果から、追跡開始後10年が経過してもこれらの試験で対象とし

た HPV 関連疾患のブレイクスルーはみられなかった[資料5.4: 03RS45]、[資料5.4: 03RS3W]、[資料5.4: 2503]、[資料5.4: 2733]。

2.7.3.1.1.5.2 生態学的研究

オーストラリアは、国が全面的に資金を提供する HPVワクチン接種プログラムを導入した初

の国である。このワクチン接種プログラムは12～13歳の思春期女性を対象に、2007年4月に開始

された。さらに、2009年12月31日まで14～26歳の思春期女性及び若年女性を対象に、キャッチア

ップ接種のためのワクチン接種プログラムを実施した[資料5.4: 03RMDD]。これによって、18歳未

満の女性の高度子宮頸部異常の発生率に低下が認められた[資料5.4: 03RMDJ]。V501を接種した女

性では、ワクチンの HPV 型（HPV 6型、11型、16型及び18型）の感染率にも大幅な低下が認めら

れた[資料5.4: 03RR75]。ほかにも、この V501接種プログラム実施後約3年以内に、尖圭コンジロ

ーマと診断されたオーストラリア人若年女性の数も減少がみられている[資料5.4: 03RBQZ]。その

後の研究では、このワクチンプログラム実施後約4年以内に、若年女性及び異性愛者の若年男性

の尖圭コンジローマがほとんどみられなくなったことが報告されている[資料5.4: 03RMDS]。V501接種を女性に導入したところ、米国、スウェーデン及びデンマークでは、尖圭コンジローマが減

少したことが報告されている[資料5.4: 03RR5V]、[資料5.4: 03RR6K]、[資料5.4: 03RVQ4]、[資料5.4: 03RVQ5]。米国では V501接種導入後、ワクチンに含まれる HPV 型の感染率が低下し、集団免疫

効果が認められ、ワクチンに含まれる HPV 型に関連した高度子宮頸部疾患が減少したことが報告


2.7.3 臨床的有効性 - 36 -

されている[資料5.4: 03RR6D]、[資料5.4: 03RVQ6]、[資料5.4: 03RVH8]。HPV ワクチン接種後の性

行動に変化は認められない[資料5.4: 03RR5W]。全般的にみて、これらのデータは V501接種の効果を実証し、同ワクチンの集団接種が短期間に

有益な予防効果をもたらしたことを示している。この利益にはワクチン導入による疾患発生率の

大幅な低下が含まれ、これまで多数の新たなワクチンの集団接種を導入した後と同じパターンが

観察されている。観察時点では集団接種プログラムの対象ではなかった異性愛者のオーストラリ

ア人男性の尖圭コンジローマの減少やワクチン接種を受けていない女性の HPV 感染率の低下は、

他のワクチンでも以前から示されている集団免疫の概念が、HPV 予防ワクチン接種にも適用可能

であることを示している [資料5.4: 03RMDS]、[資料5.4: 03RR6D]、[資料5.4: 03RR75]。重要な点と

して、男女を問わない HPV 疾患に対するこの強い効果には、女性集団の高いワクチン接種率（例

えばオーストラリア人女子学生のワクチン接種率は70%～80%である）が必要であった。

2.7.3.1.1.5.3 男性に対する V501予防接種の利益

男性（少年及び成人）の HPV ワクチン接種において直面する課題の1つに、HPV 疾患は女性の

みが罹患するという一般的な考え方がある。第Ⅲ相臨床試験（V501-020試験）では、男性の尖圭

コンジローマ及び肛門癌とその前癌病変などに対する V501の高い予防効果が認められ、V501が男性の HPV 疾患による負担の軽減に寄与できることが明らかとなっている[資料5.4: 03RGC9]、[資料5.4: 03RK64]。2019年12月時点で、V501は男性への適応について日本を除く110ヵ国超で承

認を受けている。ワクチン接種のさらなる利益としては、他の HPV 関連癌（頭頸部癌、陰茎癌）

も予防できる可能性がある。これらの他の HPV 関連癌に対するワクチンの有効性は検証されてい

ないが、生物学的には妥当と考えられる[資料5.4: 03RR63]、[資料5.4: 03RR5S]、[資料5.4: 03RR60]。さらに、女性の子宮頸癌とは対照的に、男性を対象とした広範囲な HPV 関連癌のスクリーニング

プログラムは存在していないため、先進国及び開発途上国のいずれにおいても、予防ワクチンの

接種は男性の HPV 関連癌を予防するための現実的に唯一の手段となる。男性への HPV ワクチン接種による利益として集団免疫への寄与が考えられ、終的には男女共

に HPV 疾患が大幅に減少するものと思われる[資料5.4: 03RMDL]。いくつかの試験から、男性側

の包皮切除の未実施（男性の慢性 HPV 感染リスクを増大させる）、特定の HPV 型の感染及びその

感染のウイルス量などの因子が、女性パートナーの HPV 感染及び HPV 疾患と重要な相関を示す

[資料5.4: 03QLTT]、[資料5.4: 03RMDG]、[資料5.4: 03RMDH]、[資料5.4: 03RMDV]。そのほかの観

察研究から、男女共に HPV 感染の伝播が HPV 疾患の発生リスクとなる。例えば、CIN を有する

女性の性的パートナーでは陰茎病変が認められる頻度が高い[資料5.4: 03QNYC]、[資料5.4: 03QQLL]。パートナーが同型の HPV に感染している男性では、陰茎病変の消退が有意に遅くなる

[資料5.4: 03QWSK]。子宮頸癌や子宮頸部上皮内癌のある女性の夫では、同疾患のない女性の夫よ

りも HPV 感染率が高くなる[資料5.4: 03QTR8]。男性パートナーが多数の性的パートナーや売春婦

との交際がある場合にも、子宮頸癌のリスクは高くなる[資料5.4: 03RMDN]。近の試験では、当

初は異なる HPV 型を保有する男女のカップル間における相互の HPV 型の伝播率（女性から男性

及び男性から女性への伝播）が報告されている[資料5.4: 03RRYG]、[資料5.4: 03RRYR]。


2.7.3 臨床的有効性 - 37 -

これまでの公衆衛生における経験から、性別を限定したワクチン接種プログラムは男女共を対

象としたワクチン接種よりも大幅に有効性が低いことが検証されている。例えば、女性のみへの

風疹ワクチン接種が費用対効果に優れると信じられていたが、先天性風疹症候群の発生率上昇を

もたらすことになり、その後男女共にワクチン接種を実施してようやく抑制に至った[資料5.4: 03RRYQ]。この前例を踏まえると、安全で効果的な予防ワクチンを用いて HPV 疾患による負担

を軽減するも効果的な手段は、男女共にワクチン接種を実施することであると予想される。女

性全体に100%の予防ができない（すなわち有効性やカバー率が100%に満たない）ような予防的

介入下において、集団免疫を確立するよう男女を問わずワクチンを接種することにより HPV 疾患

による負担をさらに軽減させることができると考えられる。

2.7.3.1.1.6 HPV ワクチンの予防接種に対する免疫応答

2.7.3.1.1.6.1 HPV 自然感染に対する免疫応答と HPV ワクチンの接種

HPV は上皮内特異的に潜伏し、宿主免疫系への曝露や免疫認識の大半を回避することにより、

感染の進行を可能にしている[資料5.4: 03QX22]、[資料5.4: 03QX27]、[資料5.4: 03QPMN]。HPV は

これ以外にも免疫応答を抑制する手段を用いて、免疫学的な監視と調節を回避している[資料5.4: 03QXQB]。このため、自然感染に対する免疫応答は乏しくなる。特に、HPV に対する低い血清学

的抗体反応は、感染後の数ヵ月を経て初めてかつ、HPV 感染者の約50%にのみ検出される [資料

5.4: 03QPMS]。ただし、HPV 感染のほとんどは終的に除去される。これは、自然獲得免疫応答

が感染除去に寄与していると考えられるが、この機序については十分に解明されていない[資料

5.4: 03QXQ8]。HPV 感染が除去されない場合（特に高リスク型の場合）、異形成又は癌が発生す

る可能性がある。 HPV 予防ワクチンは筋肉内注射により接種する。この方法ではワクチンが流入領域リンパ節の

免疫細胞に速やかに取り込まれる。HPV ワクチンを接種した場合、ほぼ100%の被接種者で L1に対する型特異的な高い中和抗体価及び抗体反応陽転が誘導され、結果として HPV 疾患に対する予

防効果が高まることが報告されている[資料5.4: 03RR78]。

2.7.3.1.1.6.2 HPV 疾患に対するワクチン誘導性防御の免疫機構

動物モデルでは受動免疫による防御（ワクチン接種した動物の血清による受動伝達）がみられ

たため、HPV L1 VLP ワクチン接種により誘導される防御機構は、主に抗体を介すると考えられ

ている[資料5.4: 03RR74]、[資料5.4: 03RR5Y]。非臨床試験及び臨床試験の結果から、中和抗体が

HPV 疾患に対するワクチン誘導性防御の主要かつ唯一の免疫エフェクターであることが示され

ている。

• 非臨床試験では、自己集合した HPV L1 VLP を接種すると、主として型特異的なウイルス

中和抗体反応が誘導されることが示されている[資料5.4: 03QP4W]、[資料5.4: 03SYQC]、[資料5.4: 03RR79]。L1 VLP 反応性中和抗体は、主として HPV 型特異的であるほか、VLP 表面

の型特異的な超可変ループに局在する立体構造依存的な免疫優性エピトープに対して極め


2.7.3 臨床的有効性 - 38 -

て指向性が高いことが示されている[資料5.4: 03RR6J]。 • ヒトが HPV に自然感染すると、型特異的な中和抗体が検出される[資料5.4: 03QP3P]、[資

料5.4: 03QWZD]。自然感染により誘導される抗体には、クロスプロテクションの効果は認

められない[資料5.4: 03RR6W]。 • 臨床試験では、V501接種後に産生される抗体価が自然感染[資料5.4: 03RR78]と比較し、は

るかに高かった（通常100～1000倍）[資料5.4: 03RR78]、[資料5.4: 03QWH5]。自然感染で

は主に型特異的な中和抗体が産生され、交差反応性抗体の産生はごくわずか（抗体価が型

特異的抗体の1/10～1/100）であった。

抗ウイルス免疫にかかわる他の古典的エフェクターが、ワクチンを介した HPV 疾患の予防に重

要な役割を果たしている可能性は低いと考えられる。HPV ウイルス粒子は核内に集合することか

ら L1が感染細胞表面に提示されることはなく、抗体依存性細胞毒性（ADCC）が関与する可能性

は低い。HPV 予防ワクチン接種は L1に対する強い T細胞応答を引き起こすが、1) HPV 感染は上

皮細胞に限局し、全身へのウイルス拡散を伴うことはなく、2) L1は分化と細胞死の過程にある上

皮細胞の上層にのみ発現し、感染が持続する上皮基底細胞では検出されないことから、T 細胞応

答が V501による予防に直接関与することはほとんどないと考えられる[資料5.4: 03QQMW]、[資料5.4: 03RR6Z]、[資料5.4: 03RR70]、[資料5.4: 03QPPG]。ヘルパーT細胞の応答は、ワクチンに対

する強力な血清抗体反応に寄与しているものと思われる。しかしながら HPV L1 VLP は、反復し

た同一構造を有する他の多価抗原と同様に、T 細胞非依存性の血清抗体反応も誘導可能であり、

このことは、特に迅速な抗体産生のため、あるいは T 細胞の応答に障害を有する患者において、

臨床的に重要なメカニズムである[資料5.4: 03RR7B]。既に記載したとおり、HPV 感染は上皮内に限局し、ウイルス血症期はない。そのため、血中の

中和抗体がどのように上皮細胞内感染に対して高い効果を示すのかについては、多くの議論があ

る。以下のメカニズムが、血中抗体の高い有効性に寄与するものと考えられる。

• 血中抗体は、上皮細胞の微小外傷部位（HPV 感染の侵入源となる）に血清抗体が滲出する

ことで防御している可能性がある。この機序により、いずれも粘膜分泌物に浸っていない

角化表皮に発生する男女の尖圭コンジローマ、女性の外陰疾患、男性の持続感染に対し、

V501が高い予防効果を示す理由が説明可能と考えられる[資料5.4: 03SXWJ]、[資料5.4: 03SXWK]。

• HPV L1 VLP ワクチンの筋肉内接種により誘導された血中抗体は、生殖管の粘液内に血清

抗体が滲出することにより、頸腟部の HPV 感染を予防する可能性が知られている[資料5.4: 03QWSL]、[資料5.4: 03SXWK]。これに関して特筆すべきは、ヒト子宮頸管粘液には主に

血漿に由来するヒト免疫グロブリン G（以下、IgG）が免疫グロブリン A（以下、IgA）よ

り高い抗体価で含有されている点である。これは分泌型 IgA（粘膜から産生分泌される）

がほとんどを占める他の粘膜分泌物とは対照的である[資料5.4: 03RR6Q]。 • [2.7.3.1.1.2 項]で考察したとおり、HPV の感染及び内部移行過程は緩徐であり、残ったウイ


2.7.3 臨床的有効性 - 39 -

ルス粒子が長時間免疫エフェクターに曝露されることになる。抗体は、ウイルスが細胞表

面に結合したのち長時間にわたり、このウイルスに結合して中和することができる。この

ため、ワクチン接種によって誘導された中和抗体が少量であっても、HPV 感染プロセスを

遮断するのに有効であると思われる[資料5.4: 03RVHV]。

2.7.3.1.1.6.3 免疫原性と防御能（感染予防）の相関性

V501の有効性は高く長期間持続することが示されており、HPV 16型1価ワクチン（V501の前身）

の3回接種を実施して9年後の被験者、及び V501を3回接種して5年超を経た被験者からもブレイク

スルー症例は報告されていない[資料5.4: 03RVHS]、[資料5.4: 03RR77]、[資料5.4: 03RS3V]。既に

記載したとおり、延長試験の新の結果から、さらに長期間有効性が持続していることが示され

ている[資料5.4: 2502]、[資料5.4: 2503]。結果として、予防に必要な抗体価の閾値は現在確立して

いない。注目すべきは、マウス（HPV 感染の初期段階を模倣した動物モデル）では、HPV 16型又

は18型に対する血清抗体価が標準的な in vitro 中和抗体法の検出下限の1/500であっても、頸腟部

への HPV 16型又は18型の偽ウイルス粒子接種による感染を防御する[資料5.4: 03RRYM]。臨床的

意義は明らかではないが、以上の結果から、ヒト被験者においてワクチンで誘導されたなんらか

の血清抗体が検出されれば、その段階で既に予防に必要とされる低値を上回る抗体価レベルに

あることが示唆される。いくつかの試験において、V501接種により長期的な免疫記憶（ワクチンの追加接種後の既往免

疫応答から明らか）及び血中抗体反応の長期持続（少なくとも接種後10年間）[資料5.4: 03RVRV]、[資料5.4: 2502]、[資料5.4: 2503]が誘導されることが検証されており、ワクチンの有効性が持続す

ることとも一致している[資料5.4: 03QPML]、[資料5.4: 03RVHS]、[資料5.4: 03RVHT]、[資料5.4: 2502]、[資料5.4: 2503]。ワクチンに含まれる HPV 型の抗体が数年後に減少する可能性があっても、ワクチン接種による

臨床的予防効果は高い状態のままであることから、それは免疫測定法の感受性の限界を反映した

ものにすぎない。V501に関する臨床試験に用いた主な免疫測定法は、competitive Luminex Immunoassay（以下、cLIA）である[資料5.4: 03RVHY]。ワクチン接種後数年を経過した被験者の

約1/3では、cLIAによって HPV 18型に対する抗体価が測定できなくなることが示されている[資料

5.4: 03QPML]。しかし、total IgG assay及び pseudovirion-based neutralization assay（以下、PBNA）

という2種類の他の HPV 免疫測定法を用いれば HPV 18型抗体の測定を継続することが可能であ

る[資料5.4: 03RR5Z]、[資料5.4: 03RR6H]、[資料5.4: 03RR72]。この相違について考えられる理由

は、これら2種類の測定法が cLIAよりも広範囲の血清抗体反応を評価することである。cLIAが評

価できるのは、モノクローナル抗体によって特定した型特異的エピトープに結合する中和抗体の

一部のみである。これとは対照的に、total IgG assay では中和抗体及び非中和抗体を含むあらゆる

HPV L1 VLP と結合する抗体を測定可能であり、PBNA ではあらゆる中和抗体反応を測定可能で

ある。全体的にみて、これらの結果から、cLIAにより検出できないような低い抗体レベルの被験

者においても、ワクチンで誘導される血清抗体反応が長期にわたって持続することが示唆される。

予防に必要な免疫の閾値を明らかにするには、cLIA に加え別の HPV 免疫測定法やさらに感受性


2.7.3 臨床的有効性 - 40 -

の高い HPV 免疫測定法を用いる必要があると考えられる。

2.7.3.1.1.7 第二世代 HPV 予防ワクチンの開発

既承認の HPV 予防ワクチンは、HPV 16型及び18型（既承認のワクチンに含まれる高リスク型

HPV）に関連した感染や疾患予防に高い有効性を示すが、ワクチンに含まれていない高リスク型

HPV に対する予防効果には限界があり、アンメットメディカルニーズが残されている。 9価 HPV（6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型）L1 VLP ワクチン（以下

V503とする）は、V501に含まれる高リスク型 HPV に加えて5種類の高リスク型 HPV を対象とす

る。癌及び前癌病変に対するカバー率が大幅に向上し、それによって医療上の大きな進歩をもた

らす可能性がある。 V503は、既承認の V501と同じ製造方法を用いており、開発はスムーズに進んだ。

2.7.3.1.1.7.1 ワクチンに含まれない HPV 型に対する現行 HPV ワクチンの有効性の限界

既承認の HPV 予防ワクチンは、HPV 16型及び18型をターゲットとしており、世界の子宮頸癌

の約70%を予防できるものと思われる。いくつかの臨床試験から、既承認の HPV 予防ワクチンは

そのワクチンに含まれない数種類の HPV 型に対するクロスプロテクションの効果を示している

[資料5.4: 03QRZ9]、[資料5.4: 03QRZB]、[資料5.4: 03QRZ8]、[資料5.4: 03QX25]、[資料5.4: 03RR6V]。しかし、以下の理由によりこれら効果の臨床的意義が明らかであるとは言えない。

• 臨床試験がクロスプロテクション効果を評価するようデザインされておらず、かつ評価の

ための検出力を備えていなかった。 • ワクチンに含まれる HPV 型と含まれない HPV 型に同時感染している頻度が高く、症例の

把握が複雑になる可能性がある。例えば、グレード2以上の CIN に関する評価項目の解析

では、同時感染によって解釈が困難になる。 • クロスプロテクションの長期的な持続期間に関する評価は、これまで実施されていない。

このため、クロスプロテクション効果の持続期間と真の影響については明確になっておら

ず、長期にわたって維持されていない可能性がある。さらに、利用可能なデータのメタア

ナリシスでは、いずれの既承認 HPV 予防ワクチンもクロスプロテクション効果が時間とと

もに急速に減弱することが示唆されている[資料5.4: 03RR6M]。

これまでに記載してきたとおり、HPV 予防ワクチン接種では主に型特異的抗体が誘導される。

交差反応性抗体は、ワクチンに対するあらゆる抗体反応の中で比較的微量にとどまる。さらに

近の報告では、交差反応性抗体はワクチン接種後一過的に増加するのみで、クロスプロテクショ

ン効果の急速な減弱と一致する [資料5.4: 03RR64]、[資料5.4: 03RR65]、[資料5.4: 03RR6M]。全体的に現行の HPV 予防ワクチンは、ワクチンに含まれる HPV 型に関連した疾患に対する予

防効果は高い。現時点で得られているエビデンスを踏まえると、ワクチンに含まれていない HPV型に関連した疾患に対するクロスプロテクション効果では、その臨床的意義は限定的である。こ


2.7.3 臨床的有効性 - 41 -

のように、上市されている HPV 予防ワクチンに含まれていない発癌性 HPV 型に起因する疾患に

対するワクチンによる予防については、現在もアンメットメディカルニーズが残されている。

2.7.3.1.1.7.2 V503で想定される癌及び前癌病変のカバー率の大幅な向上：疫学的側面からの検

討

子宮頸部疾患 HPV 陽性の病変を有する女性では、あらゆる細胞学的分類、組織学的分類のグレードにおいて

HPV 16型が一貫しても多く検出される。一方、子宮頸癌では HPV 18型が2番目に多く（15.7%）、

次いで45型（5.3%）の順である[資料5.4: 03RTSR]、[表2.7.3: 3]。子宮頸癌で16型、18型及び45型に次いで多くみられる HPV 型は（高い順に）33型、58型、31型及び52型である。これらは、いず

れの細胞学的分類及び CIN 1、CIN 2及び CIN3でも検出率が高い[資料5.4: 03RTSR]。

表 2.7.3: 3 全世界での子宮頸部疾患のグレード別にみた高リスク HPV 型別検出率に関するメタアナリシス

Diagnosis Normal Pap test ASC-US LSIL HSIL CIN1 CIN2 CIN3 Cervical Cancer Prevalence (%) of Any HPV Type Among All Women Tested (n= 369,186)

Any HPV Type 12 52 76 85 73 86 93 89 Prevalence (%) of High Risk HPV Types Among HPV Positive Women (n= 115,789)

16 20.4 22.9 25.1 47.5 27.6 39.8 58.2 62.6 18 8.4 9.0 8.7 9.6 9.0 10.0 7.4 15.7 45 4.8 5.8 4.3 4.5 4.2 5.0 3.6 5.3 33 4.7 5.9 6.1 8.4 6.1 8.3 9.1 4.5 58 6.3 7.8 7.1 7.9 9.6 12.1 9.0 4.4 31 8.0 9.4 9.5 11.0 11.3 11.6 11.7 4.0 52 8.0 10.1 8.1 9.6 13.8 16.4 10.2 3.5 35 3.4 5.6 4.7 5.6 4.1 4.9 3.6 1.7 39 5.2 7.7 6.8 4.2 6.8 5.4 3.3 1.4 59 3.2 5.8 5.3 2.9 5.1 4.7 2.3 1.3 51 7.1 8.8 11.8 6.7 10.8 9.7 5.5 1.1 56 5.2 6.4 8.6 3.4 7.7 4.3 2.5 0.9 68 3.1 3.4 2.7 2.0 3.3 2.9 2.0 0.6

From a worldwide meta-analysis based on 423 studies [資料5.4: 03RTSR]. HPV types are ordered by decreasing proportion of cervical cancers positive for that type.

診断結果が正常若しくは軽度病変の被験者における、病変ごとの HPV 感染率の違いは地域によ

り大きなばらつきがある。これに対し、高度病変及び子宮頸癌の HPV 感染率は、地域差が一部認

められる（例えば、アフリカでは HPV 45型の感染率がも高く、東アジアでは HPV 52型と HPV 58型がそれぞれ高くなっている）ものの、各地域による一貫性はより高い[付録2.7.3: 1]。

[表2.7.3: 4]に、世界の子宮頸部疾患の原因となっているHPV型を要約する。表に示したとおり、

HPV 16型及び18型が世界の子宮頸癌の約70%の原因となっている。残る子宮頸癌の約20%は HPV 31型、33型、45型、52型及び58型が原因となっている。V501に既に含まれている4種類の HPV 型

に HPV 31型、33型、45型、52型及び58型を加えることによって、子宮頸癌の総カバー率が約70%


2.7.3 臨床的有効性 - 42 -

から約90%に上昇することになる[資料5.4: 03QLTZ]、[資料5.4: 03RJMQ]。さらに、V503はより多くの高度及び軽度の肛門性器病変を予防することにより、V501の臨床的

なベネフィットをより拡大する可能性がある。[表2.7.3: 4]に示したとおり、31型、33型、45型、

52型及び58型の5種類の高リスク型 HPV が、世界の子宮頸癌の約20%、CIN 2/3の約30%、CIN 1の約25%の原因となっている。V501に既に含まれている HPV 型（6型、11型、16型及び18型）と

あわせ、これら計9種類の HPV 型によって世界の子宮頸癌の90%、CIN 2/3の75～85%、CIN 1の50～60%をそれぞれ占めることになる。

表 2.7.3: 4 V503 に含まれる HPV 型が世界の子宮頸部病変の原因に占める割合

Lesion Type Attribution

6/11/16/18 31/33/45/52/58 † Overall 9V Cervical Cancera 70% 20% 90% AISb 95% <5% >95% CIN 2/3d

CIN 3c

CIN 2c

50% 55-65%

40%

30% 25-30% 30-35%

75-85% 85-90% 70-75%

CIN 1e 30-35%* 25% 50-60%* Data Sources: a[資料5.4: 03RSDR]、[資料5.4: 03RTSM]; b[資料5.4: 03RTPK]、[資料5.4: 03RQFD]、[資料

5.4: 03RTPP]、[資料5.4: 03RVNL]; c[資料5.4: 03RVNL]、[資料5.4: 03RTSR]; d[資料5.4: 03RVNL]、[資料5.4: 03QW2D]、[資料5.4: 03RTSW]; e [資料5.4: 03RVNL]、[資料5.4: 03QW2G]、[資料5.4: 03RTSR]、[資料5.4: 03RSDR] † In absence of GARDASIL (V501) types *HPV 6/11 are attributed to ~5% of CIN1 lesions.

38ヵ国の ICC 女性を対象に、HPV DNA 型の感染率を推定したレトロスペティブな横断試験で

は、パラフィン包埋組織として保管されていた検体のうち ICC であった10,575例を解析したとこ

ろ、そのうち8,977例（85%）が HPV DNA 陽性を示した[資料5.4: 03RJMQ]。HPV 16型、18型及び

45型は、扁平上皮癌症例の75%（HPV 16型及び18型が70%、45型が5%）、腺癌症例の94%（HPV 16型及び18型が82%、45型が12%）を占めるという結果となった[資料5.4: 03RJMQ]。この試験では、

新たに追加した5種類が腺癌症例の約13%を占めている（HPV 45型が12%、31型、33型、52型及び

58型が約1%）[資料5.4: 03RJMQ]。これとは対照的に、[表2.7.3: 4]では、新たに追加した5種類の

型は AIS の5%未満であることが示されている。[表2.7.3: 3] 及び[付録2.7.3: 1] に示すとおり、世界

的にほとんどの地域で、HPV 45型が ICC では3番目に多いが、軽度及び高度病変では V503に含ま

れる高リスク型 HPV の中でも少ない。HPV 45型陽性の ICC が早期に確認されるのは、前浸潤

期からの移行の有無にかかわらず、浸潤癌への進行が短期間に起こることを表している可能性が

あり、宿主染色体へのウイルス DNA の早期組込み率の高さと関連していると思われる[資料5.4: 03RVFF]。

外陰、腟、肛門及び陰茎の癌とその前癌病変さらにこのほか、V503はより多くの高度及び軽度の肛門性器病変を予防することにより、V501

以上に臨床的ベネフィットが拡大する可能性がある。 [表2.7.3: 5]に示したとおり、V503では V501と比較し外陰癌、腟癌及び肛門癌のカバー率が高ま


2.7.3 臨床的有効性 - 43 -

る可能性がある。全体として、V503は HPV が関連する外陰、腟、肛門及び陰茎の癌とその前癌

病変の80～90%を予防できるものと思われる。

表 2.7.3: 5 V503 に含まれる HPV 型が世界の HPV 関連の外陰、腟、肛門及び陰茎の病変の原因に占める割合

Lesion Type Attribution

6/11/16/18 31/33/45/52/58 Overall 9V HPV-positive vulvar lesions

Vulvar Cancer 70-75%a 10-15%a 85-90%a

VIN 2/3 80-85%b 15%b 90-95%b

HPV-positive vaginal lesions Vaginal cancer 65%c 20%c 80-85%c

VaIN 2/3 60-65%d 15-20%d 75-85%d

HPV-positive anal lesions Anal cancer 85-90%e 5-10%e 90-95%e

AIN 2/3 80-85%e 5%e 85-90%e

HPV-positive penile lesions Penile cancer 75-85%f,g 5-10%f,g 85%f,g

PIN 2/3 80%f 10%f 90%f

Data Sources: a[資料5.4: 03RTW5]、[資料5.4: 03RTT9]; b[資料5.4: 03RVNL]、[資料5.4: 03RTT9]、[資料5.4: 03RTW5]、[資料5.4: 03RLRN]; c[資料5.4: 03RTW5]、[資料5.4: 03QW2G]; d[資料5.4: 03RTSH]、[資料5.4: 03RTW5]; e[資料5.4: 03RTWB]; f[資料5.4: 03RTSW]; g[資料5.4: 03QZVV]

子宮頸癌とその前癌病変のほぼ全例が HPV に起因している一方で、外陰、腟、肛門及び陰茎の

癌とその前癌病変の原因に HPV が占める割合は一部である（外陰癌の約25%、VIN 2/3の約90%、

腟癌の約70%、VaIN 2/3の約 80%～95%、肛門癌の約90%、AIN 2/3 の約95%、陰茎癌の約30%～

40%、PIN 2/3の約90%）。外陰、腟、肛門及び陰茎の病変の原因に HPV が占める割合（HPV との

関連を問わない）を[付録2.7.3: 2]、[付録2.7.3: 3]、[付録2.7.3: 4]及び [付録2.7.3: 5]にそれぞれ示す。

中咽頭癌頭頸部癌に対する HPV の関与は、世界各国で盛んに研究が行われる分野となっており、Catalan

Institute of Oncology（ICO）をはじめとする研究機関が HPV 陽性腫瘍の分子マーカーの評価に焦

点をあてた研究を進めている。ICO が近、中咽頭癌検体1,159例を分析したところ、26.7%が HPV陽性であることが明らかとなった[資料5.4: 03RVJJ]。そのほぼすべての病変で、単独の HPV 型が

検出された。HPV 陽性の単独感染例では HPV 16型がも多くみられた。HPV 型の内訳は、HPV 16型が83%、HPV 18型が1.9%、HPV 31型、33型、45型、52型又は58型が6.9%であった。これらの

推定値は、文献で推定されていた HPV の中咽頭癌での寄与割合（単に「感染率」と定義）（25.6%）

に極めて近似していた[資料5.4: 03RTSL]。ただし、この感染率の推定は、頭頸部における HPV DNAの検出率及び HPV 型の分布を調べるためにポリメラーゼ連鎖反応（以下、PCR）を利用した

HNSCCの生検検体の研究を系統的にレビューして得られた値よりも低かった[資料5.4: 03QWYK]。このレビューでは、さまざまな研究から得られた中咽頭癌969例のデータを集積し、HPV 感染率

を35.6%と推定した［95%信頼区間（以下、CI）：32.6, 38.7%、推定値は11%～100%と幅広い］。数

値の不確実性にかかわらず、特に男性の場合に HPV がかなり多くの頭頸部癌の原因となっており、


2.7.3 臨床的有効性 - 44 -

その割合が増大しつつあることは十分に理解されている。HPV陽性の頭頸部癌の大多数はHPV 16型に起因しており、それ以外のほとんどは V503に含まれる HPV 16型以外の HPV に起因する。

上記検討を踏まえた V503の意義このように、V503は子宮頸癌及びその前癌病変に対する予防効果が V501よりも大幅に上昇す

る可能性が高い。同じく、子宮頸部以外の癌及びその前癌病変についてもカバー率が高くなると

考えられる。V503に含まれる HPV 型は、子宮頸癌、外陰癌、腟癌、陰茎癌、肛門癌及び中咽頭

癌すべてを合わせた世界的疾病負担のうちの約77%、上述の癌すべてのうち HPV が病因と特定さ

れる部分の約90%の原因となっている（[付録2.7.3: 6]及び[付録2.7.3: 7]）。

子宮頸癌―V503は、既に V501に含まれる HPV 型（HPV 6型、11型、16型及び18型）だけなく、

さらに5種類の高リスク型（HPV 31型、33型、45型、52型及び58型）を対象としている。子宮頸

癌例の多く（約70%）が HPV 16型及び18型に起因する。残る20%前後が HPV 31型、33型、45型、

52型及び58型によるものである。承認済の HPV 予防ワクチンは、上記5種類の HPV 型に起因する

子宮頸癌を対象としていない。V503は、このアンメットメディカルニーズに対応し、世界中で子

宮頸癌のカバー率を約70%から約90%まで向上できる可能性が高く、V501より毎年約10万例多く

新たな発症例をカバーできることになる。

子宮頸部前癌病変―V503は、より多くの高度及び軽度の子宮頸部異形成を予防することにより、

V501以上に臨床的ベネフィットが拡大するものと考えられる。ほかにも、V503は CIN2/3の80%を予防することが可能（V501の約50%から約80%へ向上）と考えられ、多くの子宮頸癌スクリー

ニングプログラムに匹敵、若しくはそれを上回る有効性が得られるものと思われる。このほか、

CIN 1の50%～55%を予防する（V501の25%～30%から50%～55%に向上）ことも可能と考えられ

る。

米国では2013年に約12,340人の女性が子宮頸癌と診断され、約4,000人の女性が子宮頸癌で死亡

したと考えられる [資料5.4: 03RW2M]。年齢調整した米国での子宮頸癌の年間発生率は7.9（100,000人の女性あたり）である [資料5.4: 03RW2M]。この子宮頸癌の疾病負担の背後には、浸

潤性子宮癌の前癌病変である CIN2/3及び AIS によるさらに大きな負担がある。現在 CIN2/3や AISは多くの州で保健機関に報告が不要であり、多くの癌登録でもこれら病変についての情報を得る

ことはできない[資料5.4: 03RW2R]。

CIN2/3/AIS の傾向をモニターする必要性に対応するため、HPV-IMPACT 試験では CIN2/3/AISの報告を行う5つの管理区域を設定している[資料5.4: 03RW2R]。California、Connecticut、及び New Yorkでの2008年の完全な報告データが現在公表されており、18～39歳の女性（中央値：27歳）で

の CIN2/3/AIS の発生率はそれぞれの州で100,000人あたり265人、533人、246人であった。これら

の発生率は20～64歳までのカナダ人女性を対象とした CIN2/3の発生率の公表データとよく一致


2.7.3 臨床的有効性 - 45 -

している（100,000人のスクリーニングを受けた女性あたり420人）[資料5.4: 03RVL9]。オースト

ラリアではより高いCIN2/3/AISの発生率が報告されている（スクリーニングを受けた女性100,000人あたり820人）[資料5.4: 03RW2T]。カナダ及びオーストラリアのいずれの国も年間の浸潤性子

宮頸癌の発生率が非常に高い（女性100,000人のうち、10.7人及び9.1人）[資料5.4: 03RVL9]、[資料5.4: 03RW2T]。米国で公表されている CIN2/3/AIS の発生率を米国の18～39歳の女性集団（46,029,200人、国勢

調査より[資料5.4: 03RW2V]）に当てはめると、この年齢群では新規 CIN2/3/AIS 病変の年間発生

数が122,000～245,300例と推定される。HPV-IMPACT 試験で、この年齢群はすべての病変の80%超を含んでいた。このことから、約20%の病変は40～93歳の女性で発生していると考えられる。

よって、18～93歳の米国女性において CIN2/3/AIS 病変の年間発生数は146,400～294,000例と推定

される[資料5.4: 03RW2R]。今後 HPV-IMPACTプログラムの残り2つの管理区域の設定が整うにつ

れ、前癌病変の推定幅はより正確になる可能性がある。いずれにせよ、現在の CIN2/3/AIS の疾病

負担の推定値は、米国での浸潤性子宮頸癌の疾病負担の11～22倍と非常に高い値となっている。

子宮頸癌予防プログラムでは既に子宮頸部異形成の効率的なスクリーニング及び治療が確立さ

れている。しかし、そこで用いられている方法は、資源消費型であり、いくつかのリスクも存在

する。病変を同定するために必要とされる Papテストスクリーニング、HPV 型同定、コルポスコ

ピーは実施すること自体への意義は高い。ただし癌への進行予防に必要とされるこれら前癌病変

の治療は下記のように、更なる心理的、経済的、臨床的な負担を生じ、妊孕性に影響する可能性

がある。

• CIN 1、CIN 2、CIN 3及び AIS の診断には、侵襲的処置を必要とする（コルポスコピーや生

検）。 • CIN 2/3では一般に切除による治療を実施する。 • 手術により治癒することが多いが、妊孕性を制限する場合がある[資料5.4: 03QWX3]。 • 手術後も女性の CIN、外陰及び腟の前癌病変及び癌の再発リスクは残る[資料5.4: 03QWX4]。 • 子宮頸部のコルポスコピー、生検、切除術などの経済的負担がかなり大きい[資料5.4:

03QTT6]。

米国では年間146,400～294,000例程度の CIN2/3/AIS 病変が発生していると推定され、その約

80%、つまり117,100～235,500例程度に V503に含まれる7つの高リスク型が関与している。全体と

して、V503接種は多数の CIN を予防することにより、スクリーニングアルゴリズムにおいて非常

に多くの侵襲的処置を削減し、さらには医療の利用回数を減らし、QOLへの影響及び侵襲的処置

に関する潜在的リスクを小さくすることにより、重要な医学的ベネフットを提供できるものと考

えられる。

子宮頸部以外の癌及びその前癌病変―V503接種による疾患予防の可能性については、子宮頸癌に


2.7.3 臨床的有効性 - 46 -

関する部分が特に注目されるが、子宮頸部前癌病変や HPV に関連した子宮頸部以外の癌及びその

前癌病変の予防の可能性も重要である。事実、V503の対象となる HPV 型が関与した、子宮頸部

以外の癌の発生は年間64,000例を超えている。重要なのは、この疾患の発生が女性に限定されな

い点である。HPV に起因する子宮頸部以外の癌は、女性よりも男性で毎年診断例数が多い（女性

30,500例に対して男性34,010例）。 V503は、HPV に関連した子宮頸部以外の癌及びその前癌病変に対するカバー率が既承認の

V501よりも上昇する可能性がある。その上昇が子宮頸部疾患の場合ほど高くないとしても、スク

リーニングプログラムでは特定が困難で、必ずしもスクリーニング対象となっていない疾患を予

防することにより、重要な医学的ベネフィットが得られるものと思われる。特筆すべきは、若年

女性で頻度が高い VIN 2/3及び VaIN 2/3は再発する傾向があり、繰り返し治療が必要になることが

多い。V503は V501よりもカバー率が上昇し、HPV 陽性の VIN 2/3の90%～95%（V501でのカバー

率80%～85%から90%～95%に向上）及び HPV 陽性の VaIN 2/3の75%～85%（V501でのカバー率

60～65%から75～85%に向上）を予防できる可能性があり、これらの疾患による死亡率及び QOLに対する影響を大幅に低下させるものと考えられる。

2.7.3.1.1.7.3 既承認の V501製造に現在使用されているものと類似の製造工程

V503は、HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型 L1カプシドたん白質

からなる高度に精製された VLP を含有し、アジュバントとして AAHS を添加している。ワクチ

ン中の L1カプシドたん白質は、V501と同様に宿主出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）で個別に

発現される。HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型の L1 VLP 精製バル

クは、各ウイルス型の組換え L1 たん白質が自己集合した VLP からなる。 V503の製造工程は V501とほぼ類似しており、開発はスムーズに進捗した。製造工程は次の3段

階に分かれる。（1）ワクチン型毎に組換え酵母細胞を培養したのち回収する。（2）細胞懸濁液か

ら単離した VLP を精製し、AAHS に吸着させて単価 VLP 吸着バルク（MBAP）を製造する。（3）各 MBAP を用いて終バルクを製造し、その後販売用容器に充填する。V503 0.5 mL 中に HPV 6型 L1 たん白質 VLP 30 μg、HPV 11型 L1 たん白質 VLP 40 μg、HPV 16型 L1 たん白質 VLP 60 μg、HPV 18型 L1たん白質 VLP 40 μg、HPV 31型 L1 たん白質 VLP 20 μg、HPV 33型 L1 たん白質 VLP 20 μg、HPV 45型 L1たん白質 VLP 20 μg、HPV 52型 L1 たん白質 VLP 20 μg、HPV 58型 L1たん白質

VLP 20 μg及びアジュバント AAHS 500 μg（アルミニウムとして）を含有している。V503は生ウ

イルスワクチンではなく、ウイルス感染を引き起こす能力はない。

2.7.3.1.2 V503の臨床開発プログラムの概観

V503は HPV の感染及び疾患に対し V501よりも幅広い予防効果を示すことで、アンメットメデ

ィカルニーズを満たし、大きな医学的ベネフィットを提供するものと思われる。この医学的ベネ

フィットを実現するためには、V503が以下のことを示す必要がある：

• 4価 HPV 型（6型、11型、16型、及び18型）に起因する感染及び疾患に対して V501と同程


2.7.3 臨床的有効性 - 47 -

度の予防効果をもたらす。 • 5価 HPV 型（31型、33型、45型、52型及び58型）に起因する感染及び疾患に対する高い予

防効果をもたらす。 • 子宮頸部疾患全般、性器周辺部病変、子宮頸部の細胞診異常などに対して非常に高い予防

効果をもたらす。

V503臨床開発プログラムでは、ワクチンの有効性に関し上記のあらゆる側面について評価を実

施した。HPV による性器感染及び性器疾患に関する評価項目に基づき、16～26歳の女性からなる

主要な有効性解析対象集団において、V503の臨床的有効性を検証した。思春期前及び思春期の男女にも HPV ワクチン接種の大きな利益が期待される[資料5.4:

03RSDP]。しかし、思春期より若い症例を対象として婦人科領域及び性器の検査を実施するには

文化的、社会的、法制度の面で制約があるため、HPV 性器感染及び性器疾患に関する評価にはこ

の年代の被験者を含めていない。このため、免疫原性の類似性を確認したうえで、16～26歳の女

性を対象とした V503の有効性データを9～15歳の男女に利用する。この手法は、過去に思春期前

及び思春期の男女に対する V501の承認を取得するために実施した手法と同様である。

2.7.3.1.2.1 16～26歳の女性の主要な有効性解析対象集団における V503の評価の概要

2006年から米国で上市されている V501は日本を含む多くの国で使用されており、HPV 感染及

び HPV 疾患に対する標準的予防法となっている。そのため、V503の臨床的有効性を評価するた

めにプラセボを対照薬として使用することは許容されない。この理由から、実薬対照として V501を使用し、V503の臨床的有効性を評価した。

この臨床開発プログラムは、V503と V501の大規模有効性比較試験、すなわち001試験に基づき、

16～26歳の女性において V503の有効性を検証するようにデザインされた[資料5.3.5.1: P001]。V501に含まれている HPV 型（6型、11型、16型及び18型）に対する V503の有効性と V501には含

まれない新規の HPV 型（31型、33型、45型、52型及び58型）に対する V503の有効性を証明する

ためにそれぞれ異なる方法を用いた。

HPV 6型、11型、16型及び18型に対する V503と V501の試験成績の比較 V501は4価 HPV 型（HPV 6型、11型、16型及び18型）に起因する感染及び疾患に対する予防効

果が高く、V503又は V501（実薬対照として使用）を接種した被験者における4価 HPV 型に関連

した疾患や持続感染の発生は非常に少ないか、若しくは全くないものと予想された。このため

V503と V501を直接比較し、V503の4価 HPV 型に対する有効性を証明するには、4価 HPV 型に関

連した持続感染又は疾患の複合評価項目のイベント発生率の直接比較又は相対リスクについて、

V503の V501に対する非劣性を示す必要があるが、非劣性を示すには、極めて多くの被験者数が

必要となると考えられる。例えば、V501の第Ⅲ相試験で同ワクチンを接種した被験者における

HPV 6型、11型、16型及び18型に関連した持続感染及び疾患の発生率の結果を基に、相対リスク

の閾値を5.0（V503と V501の相対リスクの比較で両側95%CI の上限に関する非劣性基準が5.0を超


2.7.3 臨床的有効性 - 48 -

えないこと）、検出力を90%に設定する場合、ワクチン初回接種後の追跡期間の中央値が30ヵ月と

なる被験者数として約45,000例必要となる。これは、V501の初回承認のために用いた初の V501データベースの被験者数の2倍以上に相当する。このように、HPV 6型、11型、16型及び18型に関

連した持続感染及び疾患に関して V503と V501の臨床的有効性を直接比較することは、現実的で

あるとは言えない。このため、HPV 6型、11型、16型及び18型に関する両ワクチンの免疫原性を比較するという代

替的なアプローチをとった。上述のとおり、HPV 感染及び HPV 関連疾患を予防するワクチン誘

導性の免疫機構として、中和抗体が確認されている。このことから、免疫原性は HPV ワクチンの

効果に対する適切な代替評価項目の1つである。しかし、HPV ワクチンに関する防御の閾値とな

る HPV 抗体価が定義されていないため、V503と V501（HPV 6型、11型、16型及び18型に関連す

る感染及び疾患に対する予防に高い効果が確認されているワクチン）の免疫原性を比較した。特

に001試験では V501の有効性データを V503に適用するために免疫原性における非劣性を検証し

た。なお、このアプローチは、規制当局である FDA、欧州医薬品庁（以下、EMA）、ヒト用医薬

品委員会（以下、CHMP）、Health Canada’s Biologics and Genetic Therapies Directorate（以下、BGTD）

に了承されている。また、001試験では、HPV 6型、11型、16型及び18型に関連する持続感染及び疾患の評価項目デ

ータについても広範囲に収集し、臨床的な有効性評価項目により V501に比較して V503に否定的

な傾向がないことを検証するための裏付けとなる検証的解析を実施した。これらの解析では、

V503及び V501のそれぞれの有効性を、V501の臨床試験のヒストリカルなプラセボ対照群との評

価項目を比較により決定した。なお、このアプローチは、FDA 及び EMA に了承されている。

HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した持続感染及び疾患に対する V503の予防効果の

評価ワクチンに含まれない HPV 型に起因する感染及び疾患に対する、V501の有効性は限定的であ

る。このため、HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した持続感染及び疾患に関する、V503の臨床的有効性を評価する上で、V501は適切な対照群である。

V501臨床開発プログラムではこれまでに、プラセボと比較した V501の有効性を実証するため、

疾患、感染及び細胞診断に関する評価項目を確立している。V503プログラムにおいても HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関して V501と比較した V503の有効性を評価するために同様の

疾患、持続感染及び細胞診断に関する評価項目を用いた。

001試験の2つの重要な有効性の目的を[図2.7.3: 2]に示す。


2.7.3 臨床的有効性 - 49 -

注）qHPV vaccine: V501, 9vHPV vaccine: V503

図 2.7.3: 2 001 試験：重要な有効性の目的

日本における V503の有効性評価独立行政法人医薬品医療機器総合機構（以下、機構）との相談結果を踏まえ、V503の4価 HPV

型の有効性については、本剤が既承認の V501と同じ4価 HPV の有効性成分を含んでおり、001試験で V503群の4価 HPV 型関連の持続感染及び疾患の発生率が V501群と同様に低く、その発生率

が過去の V501臨床試験における V501群の発生率と矛盾しないこと、また V503の4価 HPV 型の免

疫原性が全集団及び日本人部分集団のいずれにおいても V501と同程度であることに基づき、

V501の有効性成績を V503の4価 HPV 型関連の有効性評価に適用することで説明することとした

[1.13.2 項]。また、全集団と日本人集団の5価 HPV 型に関連した有効性の一貫性評価は、001試験の副次評価

項目である5価 HPV 型の持続感染だけでなく、主要評価項目である5価 HPV 型に関連した高度病

変の発生率も含めて、001試験で設定された5価 HPV 型に係る有効性の評価項目すべてについて考

察することとした。

2.7.3.1.2.2 9～15歳の男女を対象とした V503プログラムの免疫学的データブリッジング戦略

に関する概要

既に記載したとおり、婦人科領域及び性器の検査や検体採取を含む試験において、思春期前及

び思春期の被験者を対象にはできないと考えられる。このため、この年代に対する V501の承認は、

9～15歳の思春期前及び思春期の被験者と主要有効性解析対象集団である16～26歳の被験者

（V501の予防効果を検証するために用いられた集団）との間で、V501が誘導する4価すべての

HPV 型の血清抗体反応について非劣性であることの証明に基づくものであった[資料5.4: 03RTYW]。この免疫学的ブリッジング解析結果を用いて、主要有効性解析対象集団の有効性デー

タを9～15歳の集団に適用した。

620μg

1140μg

qHPV Vaccine

9vHPV Vaccine

1640μg

1820μg

630μg

1140μg

1660μg

1840μg

3120μg

3320μg

4520μg

5220μg

5820μg

Demonstrate comparable disease incidence and non-

inferior immunogenicity

Demonstrate clinical efficacy


2.7.3 臨床的有効性 - 50 -

V503臨床開発プログラムでも同様に、成人から思春期前・思春期への免疫学的ブリッジング戦

略を用い、9種類のすべての HPV 型について V503を接種した9～15歳の男女の免疫原性が16～26歳の女性（V503の主要有効性解析対象集団）に対し、非劣性であることを検証した。V503プログ

ラムのこの目的は、002試験で達成された[資料5.3.5.1: P002]。このアプローチは、規制当局であ

る FDA、EMA/CHMP、BGTD に受け入れられている。 002試験から得られた免疫学的ブリッジングに関する結論をさらに補強するために、免疫原性

について追加評価を実施した。この評価は補助的なものであると考えられるが、9～15歳の女性

のみを対象とした。これについては、次のとおりである。

• 009試験2では、9～15歳の思春期前及び思春期の女性を対象とした V501から V503への免疫

学的ブリッジングのために HPV 6型、11型、16型及び18型について V503と V501の両ワク

チンが同等の免疫原性を示すことを検証した。この試験は、2008年に Scientific Advice（SA）

を受けた際、EMA/CHMP により要請を受け（EMEA/H/SA/1086/1/2008/Ⅱ）、2010年に EMAの小児医薬品委員会（PDCO）からも要請を受けている（EMEA-000654-PIP01-09）。

• さらに、試験横断的な補助解析では、HPV 6型、11型、16型及び18型について002試験に組

み入れた9～15歳の思春期前及び思春期の女性での V503の免疫原性と001試験に組み入れ

た16～26歳の若年女性でのV501の免疫原性とを比較した。この解析の結果は[2.7.3.3.4.1 項]に記載した。

全体として、V503プログラムの免疫学的ブリッジング戦略は、段階的なアプローチに基づき実

施している。主解析（Pivotal anlysis）： 1) Step1-Non-Inferiority：4価 HPV 型（HPV 6型、11型、16型及び18型）について、V503を接

種した16～26歳の女性の免疫原性が V501を接種した同年齢の女性に対して非劣性である

ことを検証する（001試験）。 2) Step2-Non-Inferiority：9価 HPV 型について、V503を接種した9～15歳の女性の免疫原性が

V503を接種した16～26歳の女性に対して非劣性であることを検証する（002試験）。 3) Step3-Non-Inferiority：9価 HPV 型について、V503を接種した9～15歳の男性の免疫原性が

V503を接種した16～26歳の女性に対して非劣性であることを検証する（002試験）。

補助解析（Supportive anlysis）： 4) Step4 (Supportive) - Non-Inferiority：HPV 16型及び18型について、V503を接種した9～15歳

の女性の免疫原性が V501を接種した9～15歳の女性に対して非劣性であることを検証する

（009試験）。 2 V503-009試験は、Sanofi Pasteur と Merck & Co., Inc.の合弁会社 Sanofi Pasteur MSD, S.N.C. (SPMSD)が依頼・実施したもの

であり、欧州諸国のみで実施された。


2.7.3 臨床的有効性 - 51 -

5) Step5 (Supportive) -Non-Inferiority：4価 HPV 型（HPV 6型、11型、16型及び18型）について、

V503を接種した9～15歳の女性の免疫原性が V501を接種した16～26歳の女性に対して非

劣性であることを検証する（002試験と001試験との試験横断的比較）。

上述した V501及び V503の臨床開発プログラムにおける免疫学的データブリッジング戦略のあ

らゆる重要な側面について、[図2.7.3: 3]に示す。 [図2.7.3: 3]に示したとおり、V501臨床開発プログラムにおける免疫学的ブリッジング試験は、

V501-016試験の1試験のみである。V503臨床プログラムにおいて、9～15歳の男女に対する免疫学

的ブリッジングは、成人から思春期前・思春期へだけではなく V501から V503への免疫学的ブリ

ッジングを支持するための複合的解析に基づいている。


図 2.7.3: 3 V503 プログラムにおける免疫学的データブリッジング戦略


2.7.3 臨床的有効性 - 52 -

2.7.3.1.2.3 その他の V503プログラムの目的の概観

V503と他のワクチンとの同時接種思春期前・思春期の男女における V503と他の定期接種ワクチンの同時接種がいずれのワクチン

に対する抗体反応にも影響を及ぼさないことを実証するため、さらなる試験が実施されている。

005試験では、11～15歳の男女を対象に V503、Menactra™（髄膜炎菌［A、C、Y、W-135群］多

糖体ジフテリアトキソイド結合型ワクチン、Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA、日本では2014年7月に

承認）及び Adacel™（破傷風トキソイド、弱毒化ジフテリアトキソイド、無細胞百日せきワクチ

ン、Sanofi Pasteur, Toronto, Ontario, Canada、日本では未承認）の同時接種について評価した[資料

5.3.5.1: P005]。007試験では、11～15歳の男女を対象に V503と Repevax™（ジフテリア、破傷風、

百日せき［無細胞成分］、ポリオ［不活化］ワクチン［吸着、抗原量を減少させた］、Sanofi Pasteur MSD, Ltd., Lyon, France、日本では未承認）の同時接種について評価した[資料5.3.5.1: P007]。

V501既接種者への V503接種ガーダシル（V501）は2006年に FDA より承認を受けている（日本では2011年7月に承認）。そ

れ以降、数百万人にのぼる少女及び女性が V501の接種を受けている。V503の承認後に、HPV 疾

患に対してより広範な予防効果のベネフィットを得るため、V501を接種したかなりの数の少女及

び女性が V503の追加接種を希望する可能性がある。この需要を予測して006試験で V501既接種者

を対象に V503の安全性及び免疫原性を評価している[資料5.3.5.1: P006]。この試験は、12～26歳の女性を対象に実施した。この12～26歳という年齢範囲は、承認後に V503の追加接種を受ける可

能性がも高い年齢層として選択した。

製造ロット間の一致性 V503の異なる3つの終製造プロセスロット間での免疫原性評価により、製品の臨床的一致性

を検証するための試験を実施した。この評価は002試験の一部として、9～15歳の女性を対象に実

施した[資料5.3.5.1: P002]。

2.7.3.1.2.4 V503プログラムと V501プログラムにおける臨床的有効性及び免疫原性の評価方法

の比較

V501臨床プログラムは、臨床的有効性評価項目に基づき16歳以上の被験者（主要な有効性解析

対象集団）に対する臨床的有効性を検証するようにデザインされた。有効性データは免疫原性に

おける非劣性の検証を基に、主要な有効性解析対象集団の9～15歳の思春期前及び思春期の集団

に適用された。 V503プログラムの臨床的有効性の評価方法は、V501プログラムで承認の根拠として確立し、使

用した方法とほぼ同様である。臨床的有効性は16～26歳の女性被験者で評価した。HPV の性器感

染及び疾患の評価項目の収集につながるトリアージを含む有効性試験の全体デザインは、V503プログラムと V501プログラムで同じである。さらに、臨床的有効性に関する評価項目（持続感染及

び疾患に関する評価項目を含む）の定義、判定過程及び HPV DNA 検出法、さらに有効性解析の


2.7.3 臨床的有効性 - 53 -

対象集団の定義は、両プログラムで同じである。 V501プログラムとは異なり、V503プログラムでは主要な有効性試験にプラセボ群ではなく実薬

対照群（V501）を用いている。V501に含まれる HPV 型に関連した持続感染及び疾患に対する両

ワクチンの予防効果が高いと仮定すると、HPV 6型、11型、16型及び18型に関連した有効性評価

項目に該当する症例は皆無、若しくはごくわずかであると予想される。そのため4価 HPV 型に関

する有効性の証明は、免疫学的な比較及び4価 HPV に関連した疾患の発生率の比較（両群でとも

に低いこと）による V501データのブリッジングに基づく。V501プログラムと同じく、9～15歳の

女性については、免疫原性における非劣性を証明したうえで、16～26歳の女性（有効性解析に用

いる集団）の有効性データを9～15歳の思春期前及び思春期の男女に適用することとした。両プ

ログラムに用いた主要な免疫測定法は、cLIAである。V501プログラムと V503プログラムとでは

異なるバージョンの測定方法を用いた。V501プログラムでは、HPV 6型、11型、16型及び18型抗

体反応を評価するため、HPV-4 cLIA を使用した。V503プログラムでは、HPV 6型、11型、16型、

18型、31型、33型、45型、52型及び58型抗体反応を評価するため、HPV-9 cLIAを使用した。HPV-4 cLIAも HPV-9 cLIAも全体的に同じ原理よるものである。ただし、両測定法ではいくつかの操作

の特性や希釈法が異なる。このため、両測定法で測定した血清抗体反応を比較することはできな

い。V503プログラムに使用した HPV-9 cLIA の詳細は[2.7.3.1.5 項]を参照のこと。

2.7.3.1.2.5 本申請資料における試験成績の提示方法

今回の申請において、V503の4価 HPV 型関連の持続感染及び疾患の発生率が V501と同様に非常

に低く、V501と V503の免疫原性がほぼ同じであることを検証したうえで、4価 HPV 型に関連した

評価項目に関する V501のあらゆる有効性データを V503にブリッジングする。また、V503の有効

性評価には疾患に関する臨床的な有効性評価項目及び臨床的な免疫原性評価項目の両方が必要と

なるため、有効性及び免疫原性に関する結果を[2.7.3 項]に一括して記載する。5価 HPV 型（HPV 31型、33型、45型、52型及び58型）に対する V503の予防効果についての証明は、子宮頸部及び性器

周辺部の疾患を含む複合評価項目に基づくものとする。重複や繰り返しを避けるため、本申請資

料では HPV 疾患に関して一括して[2.7.3 項]に記載することとした。 001試験の日本人部分集団の成績及び008試験の国内臨床成績は、それぞれ[2.7.6.2.1 項]及び

[2.7.6.2.7 項]で記載することとした。

2.7.3.1.3 臨床試験デザイン

本申請は、7つの第Ⅲ相臨床試験成績に基づくものである。国内臨床試験である008試験以外の

6つの試験デザインを本項に要約する。008試験の試験デザインは[2.7.6.2.7 項]に示した。

2.7.3.1.3.1 16～26歳の女性を対象とした有効性及び免疫原性試験（001試験）

2.7.3.1.3.1.1 試験デザインの概観

001試験は、9価 HPV ワクチン（V503）に関する二重盲検（社内盲検による）、V501対照、用量

反応、有効性、免疫原性及び安全性試験である。001試験は、V503臨床プログラムの主要な有効


2.7.3 臨床的有効性 - 54 -

性試験であり、試験の詳細は[資料5.3.5.1: P001]に記した。この試験では、第Ⅱ相の用量選択から

第Ⅲ相の有効性評価へと速やかに進行可能となる第Ⅱ相／第Ⅲ相アダプティブデザインを用いた。

この目的を達成するため、被験者を2つのパート（パート A 及びパート B）に組み入れた。パート A では、約1,200例の被験者を均等に無作為化して3用量の9価 HPV ワクチン（低用量、

中用量、高用量）のいずれか又は対照薬である V501を接種した。ワクチンは Day 1、Month 2及び Month 6に接種した。9価 HPV ワクチンの第Ⅲ相試験の評価に用いる用量として、免疫原性及

び安全性の中間解析に基づき、9価 HPV ワクチンの1用量（中用量：以下 V503）を選択した。用

量選択のために使用した安全性及び免疫原性のデータは（試験全体の盲検性は維持した形で）

2008年に FDA と共有しており、第Ⅲ相試験の評価に用いる9価 HPV ワクチンの用量として中用量

を選択したことについても FDA と合意を得ている。詳細な情報は[2.7.3.1.3.1.2 項]に記載した。パート B では、被験者約13,380例を均等に無作為化し、上記で選択した用量である V503又は対

照薬の V501のいずれかを接種した。ワクチンの用法は Day 1、Month 2及び Month 6の3回接種と

した。パート A で組み入れられ、かつ選択した用量である V503又は V501を接種したすべての被

験者及びパート B で組み入れたすべての被験者は、3回接種後4年間のフォローアップとなる、

長54ヵ月間に及ぶ有効性及び免疫原性に関する追跡調査参加の適格例とした。パート B で検討の

ために選択されなかった9価 HPV ワクチンの2用量のどちらかを接種したパート A の被験者は、

Month 7で試験終了とした。試験の組入れに用いた方法を[図2.7.3: 4]に示す。


図 2.7.3: 4 001 試験：試験組入れ

001試験の治験総括報告書（以下、CSR）に詳細に記載したとおり、治験実施に関与する治験依


2.7.3 臨床的有効性 - 55 -

頼者の担当者は、用量選択の過程で、パート A の非盲検の安全性及び有効性データ並びに被験者

の接種群を閲覧することはなかった[資料5.3.5.1: P001]。このようにパート A に組み入れられ、選

択された用量である V503又は対照薬である V501を接種した被験者は、盲検性を損なうことなく

第Ⅲ相試験の有効性サブスタディに組み入れられた。 001試験は、以下の3つのサブスタディで構成されている。

1) 後期第Ⅱ相用量反応サブスタディ：Month 7までの免疫原性及び安全性の評価に基づき、

V503プログラムで使用する用量の製剤を選択する。パート A で組み入れたすべての被験者

を対象とする。 2) 第Ⅲ相有効性サブスタディ：有効性及び安全性を評価する。パート A で選択した用量の9

価 HPV ワクチン（中用量：V503）又は対照薬の V501のいずれかを接種した被験者、及び

パート B で組み入れた被験者を対象とする。 3) 第Ⅲ相免疫原性サブスタディ：免疫原性を評価する。パート B で組み入れた被験者を対象

とする。

パート A で組み入れ、選択された用量の V503又は対照薬の V501のいずれかを接種した被験者

は、後期第Ⅱ相用量反応サブスタディだけでなく、第Ⅲ相有効性サブスタディの被験者となる。

したがって、有効性サブスタディは001試験において選択した用量の V503又は V501のいずれかの

接種を受けたすべての被験者が対象となる。[図2.7.3: 5]に各サブスタディで計画された解析の概

観を示す。


2.7.3 臨床的有効性 - 56 -


図 2.7.3: 5 001 試験：計画された解析の概観

2.7.3.1.3.1.2 用量選択の戦略

用量選択にあたり、新規 HPV 型の追加は V501に含まれる4価 HPV 型に対する免疫原性に悪影

響を及ぼすという既知の知見に基づき戦略を立てた。具体的には、8価 HPV（6型、11型、16型、

18型、31型、45型、52型及び58型］L1 VLP ワクチンの第Ⅱ相試験（V502-001試験）において、8価 HPV ワクチンを接種した被験者の HPV 6型、11型、16型及び18型抗体反応が V501を接種した

被験者より弱いことが示された。同じく、5価 HPV（31型、33型、45型、52型及び58型）L1 VLPワクチンと V501を同時に接種した第Ⅱ相試験（V504-001試験）では、5価 HPV ワクチンと V501とを同時接種した被験者の HPV 6型、11型、16型及び18型の抗体反応が V501とプラセボを同時接

種した被験者より弱いことが示されている。これら試験結果の概要については、それぞれ[資料5.4: 03RSGP]及び[資料5.4: 03RSGQ]に示す。上記の第Ⅱ相臨床試験（V502-001試験及び V504-001試験）で観察された免疫原性の低下傾向は

比較的小さく、V501と比較して10%～20%免疫原性が低くなる程度である。このようなわずかな

免疫原性の低下ではあるが、V503臨床プログラムでは免疫原性が同程度であることを踏まえた上

で V501の有効性データを V503にブリッジングすることとしており、この知見に基づき開発を計

画した。 001試験で検討した9価 HPV ワクチン（V503）の用量は、V501に含まれる HPV 型に関しては

V503と V501の免疫原性がほぼ同等になることを目的として設定した。4価 HPV 型（HPV 6型、11


2.7.3 臨床的有効性 - 57 -

型、16型及び18型）に対する免疫原性が低くならないようにするために、以下の2通りの異なる

方法が考えられた。 • V503でのアジュバント－抗原比を V501よりも高めるアプローチ • V503中の V501含有の4価 HPV型に対する抗原量を V501と比較して増加させるアプローチ

001試験で検討した9価 HPV ワクチンの3用量（低用量、中用量、高用量）を[表2.7.3: 6]に示す。

低用量製剤は、HPV 6型、11型、16型及び18型の VLP 量が V501と同量であり、アジュバント－

抗原比が V501よりも高くなっている。中用量製剤は、HPV 6型、16型及び18型の VLP 量を V501よりも増量し、アジュバント－抗原比は V501とほぼ同じになっている。高用量製剤では、中用量

製剤と比較して発癌性のある7種類の HPV 型の抗原量を増量している。

3用量いずれにも使用したのが、AAHS アジュバント（アルミニウム含量として）500 μgである。

この AAHS 量は、他の発癌性 DNA ウイルスである、B 型肝炎ウイルスの感染予防を目的として

多数の国（日本を除く）で承認を受けている組換えたん白質ワクチン Recombivax HB™3（組換え

沈降 B 型肝炎ワクチン）と同量である。Recombivax HB™は、これまで数百万人に及ぶ乳幼児、

思春期及び成人に接種されており、有効性が明らかで許容可能な安全性プロファイルを有するワ

クチンである。

表 2.7.3: 6 001 試験：用量選択に用いた 9 価ワクチン製剤の用量 Count of VLPs Total

VLPs (μg)

AAHS (μg)

AAHS /VLP ratio

HPV 6 (μg)

HPV 11 (μg)

HPV 16 (μg)

HPV 18 (μg)

HPV 31 (μg)

HPV 33 (μg)

HPV 45 (μg)

HPV 52 (μg)

HPV 58 (μg)

V501 20 40 40 20 0 0 0 0 0 120 225 1.88 9vHPV Low-dose formulation

20 40 40 20 20 20 20 20 20 220 500 2.27

9vHPV Mid-dose formulation

30 40 60 40 20 20 20 20 20 270 500 1.85

9vHPV High-dose formulation

30 40 80 55 30 30 30 30 30 355 500 1.41

Antigen and adjuvant amounts based on a 0.5-mL dose of vaccine AAHS = Amorphous Aluminum Hydroxyphosphate Sulfate (Merck aluminum adjuvant); VLPs = Virus-like particles. Data Source:[資料5.3.5.1: P001]

9価 HPV ワクチンの中用量及び高用量製剤では V501と比較して、HPV 11型の VLP 量を増量し

なかった。前述のとおり、9価 HPV ワクチンのすべての製剤でアジュバント量を500 μgに固定し

ている。9価 HPV ワクチンの中用量製剤では V501と比較してアジュバント－抗原比を同程度にす

るため、VLP 総量を270 μgに制限する必要があった。HPV 11型が発癌型ではないこと、尖圭コン

3 Recombivax HB™は Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, U.S.A.の登録商標である。また、Recombivax HB™は

一部の国では HBvaxPRO™と呼ばれている。HBvaxPRO™は Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, U.S.A.の登録商標である。


2.7.3 臨床的有効性 - 58 -

ジローマの原因に占める割合（約15%）が少ないこと、V501の VLP 量が既に比較的高いことを考

慮して、発癌性のある HPV 型である16型及び18型に加え、尖圭コンジローマの多くの原因である

HPV 6型の VLP を増量することを優先した。このアプローチによる潜在的なリスクとして、HPV 11型に対する V503の免疫原性が V501と比較して低くなることが挙げられる。しかし、次の理由

により HPV 11型抗体反応の低下による臨床的影響は限定的と思われた。 1) 上述のとおり、HPV 11型は高リスク型ではなく、尖圭コンジローマの原因に占める割合が

少ない。 2) HPV 6型と HPV 11型のエピトープは交差反応性に富み、臨床的に意味のあるクロスプロテ

クションを示す可能性が高いと考えられる。 3) V501臨床開発プログラムでこれまでに得られているデータを踏まえると、免疫原性が10%

～20%低下することの臨床的意義は小さいものと考えられる。例えば、V501を接種した16～26歳の女性では、V501に含まれる HPV 型抗体反応の弱い被験者においてワクチンの予

防効果が低いというエビデンスは存在せず[資料5.4: 03RSY2]、[資料5.4: 03RT8H]、24～45歳の女性や16～26歳の男性と性交渉を行う男性のように V501接種での免疫原性が低い集

団でも V501は高い有効性を示している[資料5.4: 03QZMD]、[資料5.4: 03RN36]。なお、001試験では、V503を接種した被験者に HPV 6型、11型、16型及び18型の臨床的有効性

に関する評価項目について、悪化傾向が認められないか評価するため、補助的な解析を実施した。

既に記載したとおり、免疫原性及び安全性の中間解析結果を踏まえて第Ⅲ相臨床試験（001試験）の評価に9価 HPV ワクチンの中用量製剤（V503）を選択した。この中間解析の実施上の手順

としては、独立データ安全性モニタリング委員会（DSMB）及び試験の実施に直接関与しないシ

ニアマネジメント委員会（siDMC）を設置し、免疫原性の要約データに基づき siDMC が選択した

用量の安全性を DSMB が確認した。依頼者は接種群ごとの免疫原性の要約データのみ確認し、ワ

クチン接種群の割付け内容、安全性及び有効性に関するあらゆるデータの盲検性は維持された [資料5.4: 03RT8G]、[資料5.4: 2734]、[資料5.4: 2735]。このようにその後の試験実施運営上のバイ

アスを引き起こすリスクが生じない方法で中間解析を実施した。この解析の詳細な成績は001試験の CSR に記載した[資料5.3.5.1: P001]。

2.7.3.1.3.1.3 有効性及び免疫原性のための検体採取

001試験では、血清検体及び婦人科検体を採取した。ワクチン接種、検体採取を含む全体の試

験デザインについては、[図2.7.3: 6]に示す。


2.7.3 臨床的有効性 - 59 -


図 2.7.3: 6 001 試験：試験デザイン

血清検体 HPV 抗体価を評価するため、Day 1（ワクチン接種前）、Month 3、Month 7、Month 12、Month 24、

Month 36及び Month 42に全被験者から血清検体を採取した。免疫原性の主要な評価時点は、血清

抗体反応のピークに相当する Month 7（3回接種後1ヵ月）とした。パート B に組み入れた被験者

全例が Month 7での免疫原性の主要仮説検定の対象となっていた。ワクチン接種より誘導される

HPV 抗体反応の持続性を検証するために、パート B の被験者から採取した検体（Month 7以降の

採取）のうち約20%を無作為抽出し、検定解析を実施した。本申請では、Month 12及び Month 24時に採取した血清検体から得たデータから血清抗体反応の持続性について解析した。また、その

後の来院（Month 36及び Month 42）で得たデータについても Clinical Report としてまとめた[資料

5.3.5.4: P001EOS]。採取した血清での HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及

び58型抗体反応の有無に関する解析は、9価 HPV 型に関する competitive Luminex Immunoassay（HPV-9 cLIA）を用いて Pharmaceutical Product Development (以下、PPD) Wayne, Pennsylvania, U.S.A.が実施した。この試験の探索的目的として、周産期の被験者の血液及び被験者から生まれた乳児の臍帯血中

の HPV 6型及び11型に対する抗体価を明らかにし、V503の RRP に対する潜在的な影響を評価し

た。この評価の結果は001試験の CSR に詳細に示す[資料5.3.5.1: P001]。

性器／子宮頸部スワブ及び Papテスト検体婦人科検体として PCR に用いる性器スワブ（陰唇／外陰／会陰／肛門周囲部スワブ及び子宮頸

管内／子宮腟部スワブ）、並びに細胞学的異常を検出するための Papテスト検体を Day 1、Month 7、Month 12、それ以降 Month 54まで6ヵ月ごとの規定来院時に採取した。

規定来院時に採取したすべての性器スワブ検体は、PPD が HPV 6型、11型、16型、18型、31型、


2.7.3 臨床的有効性 - 60 -

33型、35型、39型、45型、51型、52型、56型、58型及び59型に対する PCR 検査を実施した。Papテスト診断は中央検査施設（Diagnostic Cytology Laboratory, Indianapolis, Indiana, U.S.A.,）で実施

した。

性器／子宮頸部組織検体（生検、根治治療）規定来院時、規定外の来院時に治験実施計画書に規定した必須のトリアージにより、子宮頸部、

腟、性器周辺部の組織検体を採取した。この試験において、腟口を通らなければ到達できない病

変（子宮頸部は別の部位として扱う）を腟病変と定義した。また、腟口の外側にある病変（尿道

周囲部、会陰部、肛門周辺部及び外陰の病変など）を性器周辺部病変と定義した。子宮頸部 HPV 疾患の可能性のある被験者を特定するため、Papテストを用いた。治験実施計画

書で規定する必須のガイドラインとして、Pap テストで異常を認めた被験者に対してコルポスコ

ピーを実施するトリアージが用いられた。コルポスコピーで HPV との関連ありと疑われる病変が

認められた場合には、生検を実施した。異常が認められる部位それぞれの生検には、別の鉗子を

用いた。各生検切片を別々の容器に採取し、中央検査施設に送付した。 Day 1、Month 7及びそれ以降の規定来院時ごとに性器周辺部の検査を実施した。HPV との関連

ありと疑われる病変の場合には、生検を実施した。組織学上 HPV 関連の性器周辺部病変（例：尖

圭コンジローマ、VIN、癌）又は腟病変（例：尖圭コンジローマ、VaIN、癌）を認めた被験者に

おいて、その生検検体がコルポスコピー中に採取されたものでない場合は、その被験者に対して

コルポスコピーを実施した。中央検査施設ではまず組織学的なレビュー用に生検検体の標本処理を実施した。被験者の医学

的管理のため、中央検査施設の病理医が組織スライドを判定した。病理医4名で構成される審査委員会が、子宮頸部、腟及び性器周辺部のすべての生検スライドを

検討し、すべての病理検体の判定についてワクチンの有効性解析のための公式な病理学的診断を

提供した。病理審査委員会の各委員は接種群や被験者の PCR 検査による HPV 感染状況を盲検下

にてそれぞれ独立してスライドをレビューした上で合議を形成した。この委員会で見解が一致し

た診断結果を、試験の目的における終診断とした。病理審査委員会の運営については、本プロ

グラムの実施期間を超えて継続されている[資料5.3.5.1: P001]。全体のプロセスは、V501開発プロ

グラムでこれまでに実施されたものと同じであった。病理審査委員会は、V501開発プログラムで

病理学的検体の判定を実施した病理医らで構成されていた。来院時に採取した生検検体は、PPD が、HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、35型、39

型、45型、51型、52型、56型、58型及び59型に関する PCR 検査を実施した。PCR 検査は、V501開発プログラムで実施したものとほぼ同じであった。

[2.7.3.1.4 項]に記載したとおり、病理審査委員会で合意された診断結果と PCR 検査の結果にし

たがって、子宮頸部、腟及び外陰の疾患に関する臨床評価項目のほか、HPV 持続感染に関する臨

床評価項目を規定した。疾患及び持続感染に関する評価項目の検討を実施するにあたり、試験実

施上のバイアスを生じないように包括的な盲検手順が整備された。治験依頼者、治験担当医師、

検査室スタッフ（治験依頼者側の中央検査室スタッフを含む）、HPV ワクチンプログラム病理審


2.7.3 臨床的有効性 - 61 -

査委員会の委員、被験者、並びに有効性評価項目の把握や確認にかかわるあらゆる治験担当医師

及び全技術スタッフに対して、ワクチン接種群の盲検性を確保した状態で評価を実施した。主要

な有効性解析及び主要な免疫原性解析用の公式な臨床データベースについては、医学的／科学的

レビューが完了し、データベースの固定を宣言した後に盲検を解除した。本申請資料に記載した試験成績は、主に来院カットオフ日を2013年4月10日としている。この

日以降は、さらに有効性データを収集するため延長期として001試験を継続しており、この延長

期のデータについては Clinical Report として[資料5.3.5.4: P001EOS]に示した。この延長期の間も、

治験担当医師、検査室スタッフ（治験依頼者側の中央検査室スタッフを含む）、HPV ワクチンプ

ログラム病理審査委員会の委員、被験者、並びに有効性評価項目の把握や確認にかかわるすべて

の治験担当医師及び技術者に対して、接種群の盲検性が維持されていた。

2.7.3.1.3.2 9～15歳の思春期前及び思春期の男女を対象とする免疫学的ブリッジング試験（002試験及び009試験）

002試験 002試験は、V503の安全性及び免疫原性について9～15歳の男女と16～26歳の女性を比較評価す

るための非盲検試験であった。この試験では、9～15歳の女性1,800例及び男性600例、16～26歳の

女性400例を組み入れるようデザインされた。思春期前・思春期の被験者のワクチンの免疫原性

及び安全性プロファイルがより明確となるよう、9～15歳の男女被験者は2つの年齢層（組入れ時

の年齢が9～12歳と13～15歳）に約2：1の比で組み入れられた。全被験者に V503を3回（Day 1、Month 2、Month 6）接種した。血液検体は Day 1及び Month 7に採取した。免疫原性の主要な評価

時点は Month 7とした。この試験は、以下の2つの免疫原性サブスタディから構成されている。

• 若年－思春期前・思春期、免疫原性に関するブリッジングサブスタディ：9～15歳の女性と

16～26歳の女性、9～15歳の男性と16～26歳の女性における V503の免疫原性をそれぞれ比

較する。 • 製造ロット一致性サブスタディ：3つの異なる終製造工程ロットに無作為に割り付けた被

験者を対象に免疫原性の一致性を検証する。

製造ロット一致性サブスタディは、9～15歳の女性を対象に実施した。この目的のため、9～15歳の女性を均等に3つのロットのワクチン（ロット1、2、3）に無作為に割り付けた。9～15歳の

男性と16～26歳の女性は全例をロット1に割り付けた。[図2.7.3: 7]に2つの免疫原性サブスタディ

の被験者内訳を要約する。


2.7.3 臨床的有効性 - 62 -

図 2.7.3: 7 002 試験：若年－思春期前・思春期、免疫原性に関するブリッジングサブスタディ

と製造ロット一致性サブスタディの被験者の内訳

009試験 009試験は、9～15歳の女性を対象に V501と比較した V503の安全性及び免疫原性を評価する二

重盲検（社内盲検による）試験であった。この試験は2008年に EMA CHMP（EMEA/H/SA/1086/1/2008/Ⅱ）、2010年に EMA の小児医薬品委員会（EMEA-000654-PIP01-09）に科学的助言を受けた際に要請を受けたものである。これまでに記載したとおり、この試験は

Sanofi Pasteur と米国本社の合弁会社である SPMSD 社が出資・運営しており、米国本社が試験デ

ザイン及び CSR の作成を担当している。この試験は欧州のみで実施した。試験は、9～15歳の女性600例を組み入れるようデザインした。被験者を約1：1の割合で2つの

年齢層（組入れ時の年齢が9～12歳と13～15歳）に組み入れ、V503又は V501のいずれかの群に均

等に無作為に割り付けた。全例に V503又は V501を3回接種（Day 1、Month 2、Month 6）した。

血液検体は Day 1及び Month 7に採取した。免疫原性の主要な評価時点は Month 7とした。

002試験と009試験での免疫原性評価のための検体採取


2.7.3 臨床的有効性 - 63 -

HPV 抗体価測定のため、血清検体は全被験者から Day 1（ワクチン接種前）及び Month 7に採

取した。免疫原性の主要な評価時点は Month 7（3回接種後1ヵ月）とした。採取した血清は HPV-9 cLIAを用いて PPD が分析した。

2.7.3.1.3.3 同時接種試験（005試験及び007試験）

V503を思春期の男女の定期接種で推奨されるワクチンと同時接種した際の免疫原性及び安全

性プロファイルを検討するため、本試験を実施した。小児期に受けた種々のワクチンの免疫は5～10年で低下する可能性がある。思春期では百日せ

きなど感染性小児疾患への罹患及び伝播リスクが高くなることから、ジフテリア、破傷風、百日

せきに対する免疫の減弱に有効であるワクチンを思春期に追加接種することが推奨されている。

世界の様々な地域で承認を受けているジフテリア－破傷風－百日せきワクチンとの同時接種を評

価するため、以下の2試験を実施した。 • 005試験では、V503と髄膜炎菌結合型ワクチンである Menactra™、及び破傷風、ジフテリ

ア、無細胞性百日せき追加接種ワクチンである Adacel™との同時接種について評価した。

Menactra™及び Adacel™は、米国をはじめとする国々（Adacel™は日本を除く）で上市さ

れているワクチンである4。Menactra™及び Adacel™の同時接種は、両ワクチンの承認時の

適応に含まれている。 • 007試験では、V503と破傷風、ジフテリア、無細胞性百日せき、不活化ポリオワクチンで

ある Repevax™との同時接種について検討した。Repevax™は EU 諸国をはじめとする国々

（日本を除く）で接種可能である。

005試験 005試験は11～15歳の男女を対象に、Menactra™及び Adacel™を同時接種した際の、V503の安

全性及び免疫原性を評価する非盲検試験であった。試験は、11～15歳の女性620例及び11～15歳の

男性620例を組み入れるようデザインした。同時接種群と非同時接種群に被験者を均等に無作為

に割り付けた。同時接種群に組み入れられた被験者には、V503、Menactra™、Adacel™を Day 1に接種した。非同時接種群には、V503を Day 1に接種し、Menactra™及び Adacel™を Month 1に接

種した。すべての被験者に対し V503のそれぞれ2回目、3回目の接種を Month 2、Month 6に実施

した。血液検体は Day 1、Month 1、Month 2、Month 7に採取した。V503の免疫原性の主要な評価

時点は V503の3回接種後1ヵ月とした。Menactra™及び Adacel™の免疫原性の主要評価時点は

Menactra™及び Adacel™の接種1ヵ月後とした。

007試験 007試験は11～15歳の男女を対象に、Repevax™を同時接種した際の、V503の安全性及び免疫原

性を評価する非盲検試験であった。試験は、11～15歳の女性520例及び11～15歳の男性520例を組

み入れるようデザインした。同時接種群と非同時接種群に被験者を均等に無作為に割り付けた。

4 Adacel™は EUで Covaxis™または Triaxis™ とも呼ばれている。


2.7.3 臨床的有効性 - 64 -

同時接種群に組み入れられた被験者には、V503と Repevax™を Day 1に接種した。非同時接種群

には、V503を Day 1に接種し、Repevax™を Month 1に接種した。すべての被験者に対し V503のそれぞれ2回目、3回目の接種を Month 2、Month 6に実施した。血液検体は Day 1、Month 1、Month 2及び Month 7に採取した。V503の免疫原性の主要な評価時点は V503の3回接種後1ヵ月とした。

Repevax™の免疫原性の主要評価時点は Repevax™接種1ヵ月後とした。

005試験と007試験における免疫原性評価のための検体採取 HPV 抗体価の評価のため、全被験者から血清検体を Day 1（ワクチン接種前）及び Month 7に

採取した。HPV の免疫原性の主要評価時点を Month 7（3回接種後1ヵ月）とした。採取した血清

は、HPV-9 cLIA を用いて PPD により分析された。 Menactra™/Adacel™又は Repevax™の免疫原性を評価するため、Menactra™/Adacel™又は

Repevax™の接種日（ワクチン接種前）及び Menactra™/Adacel™又は Repevax™の接種1ヵ月後に

検体を採取した。免疫原性の主要な評価時点は Menactra™/Adacel™又は Repevax™の接種1ヵ月後

とした。 Health Protection Agency, Manchester Medical Microbiology Partnership, United Kingdomにて血清殺

菌性抗体アッセイによる髄膜炎菌検査（髄膜炎菌 A、C、Y 及び W-135群）を実施した。005試験、

007試験とも、Commonwealth Serum Laboratories (CSL) Limited, Parkville, Victoria, Australia にてジ

フテリア抗毒素細胞培養法及び破傷風抗毒素酵素免疫測定法を実施した。005試験、007試験とも、

Michael E. Pichichero (MEP) Laboratory at the Rochester General Hospital Research Institute, Rochester,

NY, U.S.A.にて百日せき検査（anti-pertussis toxin [PT] enzyme-linked immunosorbent assay [ELISA]、anti-pertussis filamentous hemagglutinin ELISA [anti-FHA ELISA]、anti-pertussis pertactin ELISA [anti-PRN ELISA]、anti-pertussis Fimbriae [FIM] 2/3 ELISA [anti-FIM ELISA]）を実施した。Focus Diagnostics, Inc., Cypress, CA, U.S.A.にてポリオウイルス中和測定（1型、2型、3型）を実施した。

2.7.3.1.3.4 V501既接種者を対象とした V503の評価（006試験）

006試験現在までに、数百万人にのぼる少女及び若年女性が V501の接種を受けている。V503は、子宮

頸部疾患に対するカバー率がさらに向上する可能性が高いと考えられる。V501の接種を受けた少

女及び若年女性については、V503の製造承認の取得の際に V503の追加接種を希望することが予

想されることから、006試験を実施した。 006試験は V501既接種者を対象に、V503の安全性及び免疫原性を評価する二重盲検（社内盲検

による）プラセボ対照試験であった。試験は、12～26歳の女性900例を組み入れるようデザイン

した。この12～26歳という年齢範囲は、V503の承認後に V503の追加接種を受ける可能性がも

高い年齢層として設定した。被験者は V503群と生理食塩水のプラセボ群に2：1の比で無作為に割

り付けた。全被験者に V503又はプラセボを3回接種（Day 1、Month 2、Month 6）した。血液検体

は Day 1及び Month 7に採取した。免疫原性の主要な評価時点は Month 7とした。[図2.7.3: 8]に示

したとおり、V501の添付文書にしたがって（つまり、1年以内に3回接種の用法として）V501接種


2.7.3 臨床的有効性 - 65 -

を受けたすべての被験者を試験に組み入れることとした。さらに、V501の終接種は試験組入れ

の1年以上前であることを必須とした。この基準は、HPV 6型、11型、16型及び18型抗体レベルが

ワクチン接種後のピーク時よりも低下しており、試験に参加するすべての被験者の抗体レベルが

組入れ時におおむね同じ範囲内であることを保証するためであった。


図 2.7.3: 8 006 試験：試験デザイン

006試験は V501既接種者に V503又はプラセボを接種した際の安全性プロファイルを比較し、評

価することを重点にデザインした。この試験では、これまでに HPV ワクチン接種を受けたことが

ない被験者との免疫原性の比較は実施していない。V501既接種者（006試験に組入れ）とこれま

でに HPV ワクチンを全く接種したことがない被験者（001試験、002試験、005試験、007試験、009試験に組入れ）との V503の免疫原性プロファイルの比較を[2.7.3.3.5.2 項]に記載した。

006試験における免疫原性評価のための検体採取 HPV 抗体価を評価するため、血清検体を全被験者から Day 1（ワクチン接種前）、Month 2及び

Month 7に採取した。免疫原性の主要な評価時点を Month 7（3回接種後1ヵ月）とした。採取した

血清は、HPV-9 cLIA を用いて PPD が分析した。

2.7.3.1.4 有効性評価に関する試験評価項目：臨床的有効性の評価項目

001試験は、以下の臨床評価項目に対し V503が及ぼす影響について包括的な評価を行うようデ


2.7.3 臨床的有効性 - 66 -

ザインした。

• 子宮頸部、腟及び性器周辺部の疾患 • HPV 持続感染 • 細胞診（Papテスト）異常 • 侵襲的な子宮頸部及び性器周辺部の外科的処置

これらの評価項目の定義を本項で示すが、以前 V501の臨床開発プログラムで用いた定義と同じ

定義を用いた。性器スワブ及び組織検体について HPV PCR検査を実施した。PCR検査で、V503に含まれる HPV

型（6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型）とその他5種類の高リスク型 HPV（35型、39型、51型、56型及び59型）の計14の HPV 型の検出を行った。PCR 検査は、これまで

に V501ワクチンの臨床開発プログラムで用いた検査と同じであった。 001試験では、HPV に関連した子宮頸部、外陰及び腟における癌並びに前癌病変のデータを収

集するために、V501臨床プログラムにおける有効性試験と同様の厳格な手順（頻回のPapテスト、

経験豊富なコルポスコピストによるコルポスコピー、同じ病理医で構成される専門家委員会によ

る生検検体の診断、同様の HPV型特異的 PCR検査を用いた HPVタイピングなど）を必須とした。

また、検査を確実に行うためにすべての生検手技を試験の枠内で行う、つまり治験担当医師によ

り HPV との関連の可能性があると判断された子宮頸部、外陰及び腟のすべての病変は、標準化さ

れた方法で検査を実施し、HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、35型、39型、45型、51型、

52型、56型、58型及び59型の DNA の有無についても一貫した方法で測定を行った。 001試験は、保守的なトリアージアルゴリズムを用いることにより、HPV に関連した子宮頸部

病変を検出する可能性を大にする（すなわち、各国の標準的治療に適合若しくはそれを上回る）

ようにデザインした。このため、Papスメアより CIN 2/3の検出に優れており、不適当（unsatisfactory）な検体の発生率がより低い液状細胞診（Pap テスト）を使用した。自然消失することが多い軽度

病変を大限検出するため、頻回に Papテストを行い、軽度以上でコルポスコピーに移行するよ

う設定した［意義不明異型扁平上皮細胞（以下、ASC-US）を有し、高リスク型 HPV に対して陽

性以上でコルポスコピーを実施］。本試験は、性器周辺部病変の検出の可能性も大化するようにデザインした。試験参加者に対

し、6ヵ月ごとの来院時に性器周辺部の包括的検査を行うとともに、予定外の来院時に被験者の

報告による性器の兆候（例えば、性器周辺部のそう痒、分泌物、新たな隆起や発疹）を評価した。

治験実施計画書で標準化した包括的な性器周辺部の検査を必須とし、被験者の皮膚色、体質、合

併症又は治験担当医師の経験などに関係なく、初期の小さな HPV 関連病変が均一に検出されるよ

うにした。後に、本試験は HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、35型、39型、45型、51型、52型、

56型、58型及び59型に関連した持続感染をすべて確認できるようにデザインした。接種後の追跡

期間では、HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、35型、39型、45型、51型、52型、56型、


2.7.3 臨床的有効性 - 67 -

58型及び59型のすべての持続感染を確実に評価するため、6ヵ月ごとに被験者の性器周辺部と子

宮頸部及び腟から広範な検体採取（スワブ）を行った。 V503の有効性の評価は、以下の臨床的有効性の主要評価項目に基づいて行った。

5価 HPV 型（HPV 31型、33型、45型、52型及び58型）に関連した臨床的有効性の評価項目 • 複合評価項目である HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した高度子宮頸部上皮内

腫瘍（CIN2/3）、AIS、浸潤性子宮頸癌、高度外陰上皮内腫瘍（VIN 2/3）、高度腟上皮内腫

瘍（VaIN 2/3）、外陰癌又は腟癌を、有効性の主要評価項目とした。この評価項目は、V501承認時の根拠とした高度疾患に対する有効性の主要評価項目を反映しており、新たに追加

した HPV 型に対する V503の有効性を規定するための根拠として用いた。本主要評価項目

は、Month 7の来院を完了した後に被験者から採取した生検検体又は組織切片が以下に該当

した場合と定義した：（1）HPV ワクチンプログラム病理審査委員会の合意により CIN 2/3、AIS、浸潤性子宮頸癌、VIN 2/3、VaIN 2/3、外陰癌又は腟癌と診断された、かつ（2）同―

組織片からの隣接切片において HPV 31型、33型、45型、52型又は58型の1つ以上が

Thinsection PCR により検出された。 • 複合評価項目である HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した子宮頸部、外陰及び

腟の疾患（全グレード）は、Month 7の来院を完了した後に被験者から採取した生検検体又

は組織切片が以下に該当した場合と定義した：（1）HPV ワクチンプログラム病理審査委員

会の合意により CIN（全グレード）、AIS、浸潤性子宮頸癌、尖圭コンジローマ、VIN（全

グレード）、VaIN（全グレード）、外陰癌又は腟癌と診断された、かつ（2）同―組織片か

らの隣接切片において HPV 31型、33型、45型、52型又は58型の1つ以上が Thinsection PCRにより検出された。

• 評価項目である HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した細胞学的異常（ASC-US ［高リスク型 HPV に対して陽性以上］）は、Month 7の来院を完了した後に、Papテストで

の診断が ASC-US であり高リスク型 HPV プローブが陽性、高度異型扁平上皮内病変を除外

できない意義不明の異型扁平上皮細胞（以下、ASC-H）、高度異型扁平上皮内病変（以下、

HSIL）、軽度異型扁平上皮内病変（以下、LSIL）、異型腺細胞又は AIS のいずれかと診断さ

れ、かつ同一来院日に採取した1つ以上の子宮頸部及び腟／性器周辺部スワブにおいて

HPV 31型、33型、45型、52型又は58型に関する PCR が陽性と判定された場合にイベント

と定義した。 • 評価項目である6ヵ月以上にわたり連続する2回以上の来院（各来院の許容範囲はそれぞれ

±1ヵ月以内）時に採取された検体で検出された HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に

関連した持続感染は、Month 7の来院を完了した後に、6ヵ月以上にわたり連続する2回以上

の来院（各来院の許容範囲はそれぞれ±1ヵ月以内）時に採取された連続する2つ以上の子

宮頸部及び腟／性器周辺部スワブ、生検検体、又は根治治療による検体において、HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の PCR の結果、同一の HPV 型の1つ以上の共通遺伝子に対

して陽性と判定された場合にイベントと定義した。


2.7.3 臨床的有効性 - 68 -

6ヵ月持続感染の評価項目に関する注： (1) 持続感染は、治験実施計画書に規定した来院間隔を基に定義される。陰唇／外陰／会

陰／肛門周囲部スワブ及び子宮頸管内／子宮腟部スワブを採取する規定来院は6ヵ月

間隔で設定されているため、ほとんどの持続感染は6ヵ月間隔で採取された連続する検

体に基づく。しかし、規定する来院の許容範囲により、持続感染の症例としてカウン

トされる被験者の短の検体採取間隔は4ヵ月となる。 (2) 2つの連続する検体において同一の HPV 型の1つ以上の共通遺伝子に対し PCR 陽性で

あり、1つ以上の検体が HPV 疾患の病理所見を示す生検検体又は根治治療である場合、

検体採取間隔の長さにかかわらず、持続感染の症例として扱うこととした。 • 評価項目である12ヵ月以上にわたり連続する2回以上の来院（各来院の許容範囲はそれぞれ


関連した持続感染は、Month 7の来院を完了した後に、12ヵ月以上にわたり連続する2回以

上の来院（各来院の許容範囲はそれぞれ±1ヵ月以内）時に採取された連続する2つ以上の

子宮頸部及び腟／性器周辺部スワブ、生検検体、又は根治治療による検体において、HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の PCR の結果、同一の HPV 型の1つ以上の共通遺伝子に対

して陽性であると判定された場合にイベントと定義した。

4価 HPV 型（HPV 6型、11型、16型及び18型）に関連した臨床的有効性の評価項目 • 評価項目である6ヵ月以上にわたり連続する2回以上の来院（各来院の許容範囲はそれぞれ

±1ヵ月以内）時に採取された検体から検出された HPV 16型及び18型に関連した持続感染

並びに HPV 16型及び18型に関連した子宮頸部、外陰及び腟の疾患について被験者が Month 7の来院を完了した後に以下のうち1つ以上が発生した場合、当該症例に該当するとした。 (1) HPV 16型又は18型の持続感染 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型ではなく HPV 16

型及び18型に関連した持続感染であるという点を除き、この評価項目は上述の HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した6ヵ月持続感染の発生と同一の定義である。

(2) HPV 16型及び18型に関連した子宮頸部、外陰及び腟の疾患 HPV 31型、33型、45型、

52型及び58型ではなく HPV 16型及び18型に関連した疾患であるという点を除き、この

評価項目は上述の HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した子宮頸部、外陰及

び腟の疾患の発生と同一の定義である。 • HPV 6型及び11型に関連した子宮頸部、外陰及び腟の疾患の評価項目は、HPV 31型、33型、

45型、52型及び58型ではなく HPV 6型及び11型に関連した疾患であるという点を除き、上

述の HPV31型、33型、45型、52型及び58型に関連した子宮頸部、外陰及び腟の疾患の発生

と同一の定義である。

V503に含まれない HPV 型に関連した臨床的有効性の評価項目 • 評価項目である6ヵ月以上にわたり連続する2回以上の来院（各来院の許容範囲はそれぞれ



2.7.3 臨床的有効性 - 69 -

関連した持続感染並びに HPV 35型、39型、51型、56型及び59型に関連した子宮頸部、外陰

及び腟の疾患は、Day 1の来院を完了した後に、HPV 35型、39型、51型、56型又は59型に

関連した持続感染又は HPV 35型、39型、51型、56型又は59型に関連した子宮頸部、外陰及

び腟の疾患と判定された場合にイベントと定義した。持続感染及び疾患の定義は、HPV 16型及び18型ではなく HPV 35型、39型、51型、56型及び59型に関連した持続感染及び疾患で

あるという点を除き、上述の HPV 16型及び18型に関連した持続感染及び疾患と同一の定義

である。

HPV との関連を問わない臨床的有効性の評価項目 • 評価項目である HPV との関連を問わない子宮頸部の疾患は、Day 1の来院を完了した後に、

子宮頸部生検、子宮頸管内掻爬（ECC）、ループ電気外科切除法（LEEP）又は円錐切除（コ

ールドナイフ／レーザー）により採取された1つの検体が、HPV ワクチンプログラム病理

審査委員会の合意により CIN（全グレード）、AIS 又は子宮頸癌と診断された場合にイベン

ト発生と定義した。 • 評価項目である HPV との関連を問わない外陰及び腟の疾患は、Day 1の来院を完了した後

に、1つの生検検体又は切除組織検体が HPV ワクチンプログラム病理審査委員会の合意に

より尖圭コンジローマ、VIN（全グレード）、VaIN（全グレード）、外陰癌又は腟癌と診断

された場合にイベント発生と定義した。 • 評価項目である HPV 感染との関連を問わない細胞学的異常（ASC-US 高リスク HPV 型に

対して陽性以上）は、Month 7の来院を完了した後に、Papテストの結果が ASC-US であり

高リスク HPV プローブに陽性、ASC-H、HSIL、LSIL、異型腺細胞又は AIS と診断された

場合にイベント発生と定義した。 • 評価項目である HPV との関連を問わない生検及び根治治療の処置は、Day 1の来院を完了

した後に、被験者が生検又は根治治療を受けた場合にイベント発生と定義した。

複合評価項目のイベント発生例数のカウントすべての有効性解析において、被験者が複合評価項目を構成する1つ以上の項目を発生した場合、

その被験者には初の項目発生時点で複合評価項目のイベントが発生したとみなす。複合評価項

目を構成する項目が1つも発生しなかった場合のみ、その被験者にはイベント発生なしとする。

各解析において、すべての被験者は、大1例のイベント発生例としてカウントされる。また、

複合評価項目を構成する各サブカテゴリー（個々の感染又は疾患）の解析においても、すべての

被験者は大1例のイベント発生例としてカウントされる。ただし、ある被験者が複数のサブカ

テゴリーの集計に含まれる可能性がある（例えば、HPV 16型の持続感染及び HPV 16型に関連し

た CIN 1発生の両方にカウントされる場合）。

2.7.3.1.5 有効性評価に関する試験評価項目：臨床的免疫原性の評価項目

HPV 抗体反応の評価


2.7.3 臨床的有効性 - 70 -

001試験は、16～26歳の女性の V501有効性データを V503にブリッジングするための根拠の1つとして V501に含まれる HPV 型に関する免疫原性が非劣性であることを検証するようにデザイン

している。これは HPV 6型、11型、16型及び18型に関する001試験の V503の有効性を検証する主

要解析である。同じく、9～15歳の男女の V503の有効性の検証は、免疫原性データのブリッジン

グに基づくものである（002試験及び009試験）。V503プログラムの他の第Ⅲ相試験においても、

免疫原性の評価が重要な目的となっている。すべての試験において、免疫原性の主要評価はワクチンで誘導される抗体反応がピークを迎え

る期間内と想定される Month 7時点（治験薬3回接種後1ヵ月）とした。001試験では、血清抗体反

応の持続性を評価するため、Month 7経過後もさらに免疫原性データを収集した。本申請資料では、

Month 12及び Month 24の免疫原性の成績を記載した。Month 36及び Month 42の免疫原性の成績は

Clinical Report として[資料5.3.5.4: P001EOS]に示した。002試験の延長試験（002-10試験）におい

ても延長期のデータについては、Statistical Report として[資料5.3.5.4: P002-010]に示した。本申請で報告したワクチン誘導性抗体反応は、V503臨床プログラムの主要な免疫測定法である

HPV-9 cLIAを用いて測定した。この測定法は、HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、

52型及び58型の抗体価の測定において検証済みである。この臨床プログラムの免疫原性に関する

評価項目は次のとおりである。（1）抗体価の幾何平均（以下、GMT）、（2）V503接種後に V503に含まれる HPV 型に抗体陽性となった被験者の割合。HPV-9 cLIA の概略を下記に示す。HPV-9 cLIAの詳細は、001試験、002試験、005試験、006試験、007試験、009試験の CSR に記載した[資料5.3.5.1: P001]、[資料5.3.5.1: P002]、[資料5.3.5.1: P005]、[資料5.3.5.1: P006]、[資料5.3.5.1: P007]、[資料5.3.5.1: P009]。本文書に掲載した免疫原性の結果はいずれも、検証済みの方法により測定し

た血清検体に基づくものである（HPV-9 cLIA version 2.0）。 HPV-9 cLIA を実施するに当たっては、酵母由来 VLP を9通りに標識した蛍光 Luminex 微粒子と

結合させる。フィコエリトリン（PE）で標識した既知の型特異的中和モノクローナル抗体と被験

者の血清抗体を競合させ、VLP 上の型特異的立体構造感受性中和エピトープと結合させる多重競

合法により、抗体価を求める。結合させた HPV 特異的検出用中和モノクローナル抗体の蛍光シグ

ナルは、被験者の中和抗体価と反比例する。この測定法の結果を、抗体の濃度を示す任意の単位

milli-Merck Units per milliliter（以下、mMU/mL）を用いて報告している。 HPV-9 cLIA では、96穴プレートを用いる。V503を接種した成人女性の12-point の検量線用サン

プル、4種類のコントロール及び16検体を duplicate でプレートに入れる。検体は、1：4及び1：40で希釈したものを用いる。各穴に検出用抗体を加えたのち、HPV 6型、11型、16型、18型、31型、

33型、45型、52型及び58型の VLP 結合微粒子を追加する。このプレートをホイルカバーで密封し、

15～25 時間インキュベートする。インキュベート後、プレートを3回洗浄し、BioPlex（Luminex）で解析を実施する。この測定法に用いる陰性、低、中及び高値のコントロールは、HPV 抗体陰性、

自然感染による低値の抗体価、ワクチン接種後に9種類の HPV 型に対して抗体価が中程度から高

値のいずれかを示したヒトから採取したものである。血清抗体価のカットオフ値は検体の陽性／陰性を確実に鑑別する、定量可能な範囲内にある抗

体価の値である。血清抗体価のカットオフ値を求めるため、10の検体パネルに分けた352検体の


2.7.3 臨床的有効性 - 71 -

うちの陽性検体の割合を、11通りのカットオフ値で評価した。測定の前に、病歴（9～12歳）及び

過去の測定法（HPV-8 cLIA 又は検証済みの HPV-9 cLIA ver 1.0）での血清抗体反応の結果に基づ

き、真に陽性又は陰性を示す可能性に応じて血清をパネルに分類した。HPV 6型、11型、16型、

18型、31型、33型、45型、52型及び58型の血清抗体価のカットオフ値は、それぞれ30、16、20、24、10、8、8、8、8 mMU/mL である。

同時接種試験に用いた免疫測定法 005試験でMenactra™及びAdacel™、並びに007試験でRepevax™の免疫原性を評価するために、

髄膜炎菌 A、C、Y 及び W-135群、ジフテリア、破傷風、百日せき、ポリオウイルスに対する血

清抗体反応を測定するのに用いた免疫測定法の詳細については、005試験及び007試験の CSR に記

載した[資料5.3.5.1: P005]、[資料5.3.5.1: P007]。両試験のジフテリア、破傷風、百日せきの測定に

は、同一の検査施設を使用した。

2.7.3.1.6 統計的方法

2.7.3.1.6.1 解析対象集団の定義

2.7.3.1.6.1.1 有効性解析対象集団

Per-Protocol Efficacy（以下、PPE）解析対象集団：有効性の主要仮説に用いる方法が、per-protocol 解析である。PPE 解析対象集団には、以下のすべ

ての被験者を含めた。

• 1年以内に適切な治験薬の接種を3回すべて受けた。 • Month 7経過後の追跡として1回以上来院している。 • 第3回目の接種後14～72日以内に Month 7 の PCR 用スワブ検体の採取を行った。 • Day 1時点で当該 HPV 型に対して血清反応陰性を示し、Day 1から Month 7までの期間の子

宮頸部及び腟のスワブ並びに生検で当該 HPV 型に対していずれも PCR 陰性を示す。例え

ば、HPV 6型、11型に関する有効性評価の場合は、被験者は HPV 6型、11型のいずれにつ

いても前述の時点で陰性を示している必要がある。ワクチンに含まれる他の HPV 型の有効

性評価では、評価を実施する HPV 型に対して前述の時点においてのみ陰性である必要があ

る。上記にまとめた評価基準のほか、001試験の CSR で定義されている治験実施計画書からの逸脱

が認められた被験者は、PPE 解析対象集団から除外した[資料5.3.5.1: P001]。

Modified Intent-to-Treat（以下、MITT）解析 PPE 解析対象集団の解析結果を裏付け、ワクチンの有効性についての結果の頑健性を確認し、

有効性の副次目的及び探索的目的を評価するため、3つの MITT 集団の解析を実施する。V503臨床開発プログラムに用いる MITT集団の定義は、V501臨床開発プログラムに用いた同集団とほぼ

同じである。1回以上ワクチン接種を受け、初回ワクチン接種後に来院している被験者をこの3つ


2.7.3 臨床的有効性 - 72 -

の集団に含める。3つの集団のいずれについても、Day 1後のいずれかの時点で何らかのイベント

が生じた場合、そのイベントが該当するイベント発生の定義に適合していれば、イベント発生症

例としてカウントするものとした。MITT集団の定義を以下のとおりとする。

1) HPV-Naïve, Type-Specific（以下、HN-TS）解析対象集団–この集団は、主解析である

Per-Protocol 集団にて定義したように、組入れ時に当該 HPV 型に血清反応陰性及び PCR 陰

性を示す被験者のみが対象となる。 2) 大の解析対象集団（Full Analysis Set：以下、FAS）–この集団は、主解析である Per-Protocol

集団で定義したように、組入れ時に当該 HPV 型に血清反応陰性及び PCR 陰性を示す被験

者に限定することはしない。この解析では基本的に、ワクチン接種を全く受けていない被

験者やいかなるフォローアップもない被験者を除く、無作為化した被験者全例が対象とな

る。 3) All-HPV Naïve 解析対象集団（以下、All-HN）–この集団は、（1）組入れ時に V503に含まれ

る9価 HPV 型にすべて対して血清反応陰性及び PCR 陰性を示し、（2）組入れ時に PCR 法

が可能なV503に含まれていない他のすべてのHPV型のいずれに対しても PCR陰性を示し、

（3）組入れ時に Papテストの結果が正常な被験者のみが対象となる。

V503の治療効果に関するさまざまな探索的解析には、これ以外に3つの解析集団を用いている。

1) Day 1血清反応陰性及び PCR 陽性（S0P1）：このサブグループで実施する有効性解析は、ワ

クチン接種開始時に HPV DNA が検出されたが（HPV 感染の代替評価項目）、感染に対す

る血清抗体反応（HPV 抗体価に基づく）が検出できない女性集団に対する V503の治療効

果の探索を目的とするものである。 2) Day 1血清反応陽性及び PCR 陰性（S1P0）：このサブグループで実施する有効性解析は、こ

れまでにHPV感染歴があるがワクチン接種開始時にはHPV DNA陰性を示す女性集団に対

する V503の有効性の探索を目的とするものである。 3) Day 1血清反応陽性及び PCR 陽性（S1P1）：このサブグループで実施する有効性解析は、

HPV DNA が検出され（HPV 感染の代替評価項目）、ワクチン接種開始時には既に感染に対

する血清抗体反応（HPV 抗体価に基づく）が検出可能な女性集団に対する V503の治療効

果の探索を目的とするものである。

PPE 解析対象集団以外のすべての有効性解析対象集団には、ワクチン接種を目的とする3回の来

院の際に実際に治験薬を接種したかどうかには関係なく、初に無作為化したワクチン接種群で

被験者をカウントした。無作為化した被験者が V503又は V501の接種を1回以上受けられなかった

場合と V503又は V501の第1回目の接種後のデータが確認できない場合に限り、FAS 解析から除外

した。


2.7.3 臨床的有効性 - 73 -

2.7.3.1.6.1.2 免疫原性解析対象集団

複数の試験の解析集団に対し、免疫原性について統合した要約を用いて検討する。（1）per-protocol immunogenecity（以下、PPI）解析対象集団、（2）投与間隔逸脱に関する PPI 解析対象集団、（3）Day 1から Month 7までの期間にステロイド又は免疫抑制薬の使用の有無を問わない PPI 解析対

象集団である。以上の集団については、以下に記載した。

PPI 解析対象集団 PPI 解析対象集団は、9種類の HPV 型（6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び

58型）それぞれに対する免疫応答の解析を主要解析対象集団とする。この集団の対象となる被験

者は次のとおりである。

1) 適切な治験薬を適切な用量で3回すべて接種し、各接種の来院間隔が許容範囲内に実施され

ている必要がある。ワクチン接種の来院間隔の許容範囲は[表2.7.3: 7]を参照のこと。

表 2.7.3: 7 ワクチン接種来院間隔の許容範囲

Dose of V503 or V501 Scheduled for Injection

Protocol Specified Visit Window

Day Range for Inclusion in Statistical Analysis (Relative to Day 1†)

Dose 1 Day 1† 0 Dose 2 Month 2 ± 3 weeks 36‡ (47§) to 84 Dose 3 Month 6 ± 4 weeks 148 to 218 † Day 1 refers to the date when dose 1 of V503 or V501 is injected. For post-Day 1 vaccinations, the day ranges

for inclusion in the statistical analysis are wider than the protocol specified visit windows primarily to account for differences at the sites in counting months (e.g., 1 calendar month versus 30 days versus 4 weeks).

‡ Applies to Protocols 001, 002, 006, and 009. § Applies to Protocols 005 and 007.

2) Month 7の血清検体が、3回目の接種21～49日後のものであり、適正な結果が得られている。 3) Day 1の時点で当該 HPV 型に対して血清反応陰性を示し、（16歳以上の被験者の場合）Day

1から Month 7までの期間、いずれのスワブ及び生検検体についても当該 HPV 型に対して

PCR 陰性を示す。Day 1 及び Month 7の時点の血清検体及びスワブ検体の採取日の許容範囲

は[表2.7.3: 8]を参照のこと。

表 2.7.3: 8 スワブ及び血清検体の採取間隔の許容範囲

Study Visit Sample Type Target Collection Day (Relative to Day 1†)

Day Range for Inclusion in Statistical Analysis†

Day 1 Swabs‡ 0 -14 to 10 (Relative to Day 1) Serum 0 -14 to 0 (Relative to Day 1)

Month 7 Swabs‡ 30 days post-dose 3 14 to 72 post-dose 3 Serum 30 days post-dose 3 21 to 49 post-dose 3

† Day 1 refers to the date when dose 1 of V503 or V501 is injected. For Month 7, indicated target collection/day range is relative to date of injection of dose 3 of V503 or V501.

‡ 16- to 26-year-old young women only

4) 治験薬に対する被験者の免疫応答の評価を損ねることが考えられる治験実施計画書からの


2.7.3 臨床的有効性 - 74 -

逸脱が認められない。例えば、（1）治験薬接種の前後14日以内に試験対象外の不活化ワク

チン又は組換えワクチンの接種を受けておらず、治験薬接種前21日以内又は接種後14日以

内に試験対象外の生ワクチンの接種を受けていない（2）Month 7までのいかなる時点にも

免疫グロブリンや血液製剤の投与を受けていない（3）免疫抑制薬の投与を行っておらず、

依頼者がワクチンに対し被験者の免疫応答に影響する可能性があると想定した免疫疾患が

認められない。（4）依頼者がワクチンに対し被験者の免疫応答に影響する可能性があると

想定した他の治験薬の臨床試験に登録していない。

HPV 6型及び11型に関する PPI 解析対象集団の対象とするには、被験者が Day 1の時点で HPV 6型及び11型のいずれについても血清反応陰性であり、（16歳以上の被験者の場合）Day 1から Month 7までの期間、HPV 6型及び11型のいずれについても PCR 陰性である必要がある。ワクチンに含

まれるこれ以外の HPV 型に関する PPI 解析対象集団の対象とするには、解析対象となる HPV 型

のみについて被験者が Day 1の時点で血清反応陰性であり、（16歳以上の被験者の場合）Day 1から Month 7までの期間、PCR 陰性である必要がある。

投与間隔逸脱解析に関する PPI 解析対象集団この解析集団は、HPV ワクチンの3回目の接種時期に関して以下の制約があることを除けば、

PPI 解析対象集団とほぼ同じである。

• ワクチン接種2回目と3回目との接種間隔が80～200日であること。

PPI 解析対象集団の定義に用いたこの投与間隔の変更は、この解析に適格となる被験者の範囲

を広げ、ワクチン接種2回目と3回目の間隔が開きすぎた外れ値を示すわずかな被験者を除外する

ことを目的としている。

Day 1から Month 7までにステロイド又は免疫抑制薬の使用の有無を問わない PPI 解析対象集団この解析集団は、Day 1から Month 7までの期間にステロイド又は免疫抑制薬の使用があった被

験者を除外していないことを除き、PPI 解析対象集団とほぼ同じである。この解析集団の目的は、Month 7の HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び

58型抗体反応に基づき、ワクチン接種により生じる血清抗体反応に免疫抑制薬の使用が及ぼす影

響についての評価を裏付けることである。

2.7.3.1.6.2 解析対象の変数

[表2.7.3: 9]に子宮頸部、腟、外陰の HPV 感染とそれに関連した疾患及び尖圭コンジローマにつ

いて臨床的有効性確認の裏付けとなる評価項目を示す。この表ではそれぞれの評価項目について、

解析の種類、解析実施した集団、解析に用いた試験データをまとめている。 [表2.7.3: 10]に、HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の PPE 解析対象集団に含まれる被験者


2.7.3 臨床的有効性 - 75 -

のうち、有効性に関する追跡を行った被験者数を示す。試験集団全体の75.5%、80.5%、81.9%、

75.4%、76.6%に当たるそれぞれ10,735例（HPV 31型）、11,444例（HPV 33型）、11,638例（HPV 45型）、10,719例（HPV 52型）、10,888例（HPV 58型）が適格症例として各 HPV 型に対する PPE 解

析の対象となった。各 HPV 型それぞれの評価項目に適格となった被験者数は、V503群及び V501群でほぼ同じであった。

表 2.7.3: 9 臨床的な有効性評価項目の解析対象一覧

Endpoint Analysis Population

PPE HN-TS FAS All-HN Clinical Efficacy – New Types†

HPV 31/33/45/52/58-related CIN 2, VIN 2/3, VaIN2/3, or worse X X X HPV 31/33/45/52/58-related CIN, VIN, VaIN, or worse X X X HPV 31/33/45/52/58-related 6-month persistent infection X X X HPV 31/33/45/52/58-related 12-month persistent infection X X X HPV 31/33/45/52/58-related Pap test abnormalities X X X

Clinical Efficacy – Original Types‡ HPV 16/18-related 6-months persistent infection, and CIN, VIN, VaIN, or worse

X X X

HPV 6/11-related CIN, VIN, VaIN, condyloma, or worse X X X Clinical Efficacy – All Vaccine Types†

HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58-related 6-months persistent infection, and CIN, VIN, VaIN, or worse

X X X

Clinical Efficacy – Non-Vaccine Types† HPV 35/39/51/56/59-related 6-months persistent infection, and CIN, VIN, VaIN, or worse

X X

Clinical Efficacy – Irrespective of HPV‡ CIN or worse X X VIN, VaIN, or worse X X Pap test abnormalities X X Procedures (biopsy, definitive therapy) X X

† Efficacy of V503 assessed relative to V501 ‡ Efficacy of V503 assessed relative to historical placebo All-HN = All-HPV Naïve; FAS = Full Analysis Set; HN-TS = HPV-Naïve, Type-Specific; PPE = Per-Protocol Efficacy.


2.7.3 臨床的有効性 - 76 -

表 2.7.3: 10 ワクチン接種群別の PPE 解析対象集団における有効性に関する追跡を行った被験者数（無作為化した被験者－有効性サブスタディ）

V503 V501 Total (N=7,106) (N=7,109) (N=14,215) HPV 31/33/35/52/58 PPE-Eligible† 6,126 6,106 12,232 With Follow-up for HPV 31/33/35/52/58-related Persistent infection, CIN, or EGL 6,016 6,017 12,033 With Follow-up for HPV 31/33/35/52/58-related Persistent infection 5,939 5,953 11,892 With Follow-up for HPV 31/33/35/52/58-related CIN 5,948 5,943 11,891 With Follow-up for HPV 31/33/35/52/58-related EGL 6,009 6,012 12,021 HPV 31 PPE-Eligible 5,403 5,332 10,735 With Follow-up for HPV 31-related Persistent infection, CIN, or EGL 5,308 5,252 10,560 With Follow-up for HPV 31-related Persistent infection 5,251 5,198 10,449 With Follow-up for HPV 31-related CIN 5,259 5,200 10,459 With Follow-up for HPV 31-related EGL 5,304 5,247 10,551 HPV 33 PPE-Eligible 5,730 5,714 11,444 With Follow-up for HPV 33-related Persistent infection, CIN, or EGL 5,624 5,628 11,252 With Follow-up for HPV 33-related Persistent infection 5,553 5,560 11,113 With Follow-up for HPV 33-related CIN 5,565 5,563 11,128 With Follow-up for HPV 33-related EGL 5,617 5,624 11,241 HPV 45 PPE-Eligible 5,830 5,808 11,638 With Follow-up for HPV 45-related Persistent infection, CIN, or EGL 5,724 5,724 11,448 With Follow-up for HPV 45-related Persistent infection 5,649 5,658 11,307 With Follow-up for HPV 45-related CIN 5,658 5,659 11,317 With Follow-up for HPV 45-related EGL 5,718 5,719 11,437 HPV 52 PPE-Eligible 5,422 5,297 10,719 With Follow-up for HPV 52-related Persistent infection, CIN, or EGL 5,320 5,216 10,536 With Follow-up for HPV 52-related Persistent infection 5,263 5,160 10,423 With Follow-up for HPV 52-related CIN 5,274 5,159 10,433 With Follow-up for HPV 52-related EGL 5,314 5,212 10,526 HPV 58 PPE-Eligible 5,465 5,423 10,888 With Follow-up for HPV 58-related Persistent infection, CIN, or EGL 5,361 5,340 10,701 With Follow-up for HPV 58-related Persistent infection 5,297 5,284 10,581 With Follow-up for HPV 58-related CIN 5,307 5,284 10,591 With Follow-up for HPV 58-related EGL 5,356 5,335 10,691 † Define as eligible for the PPE-analysis related to any of the HPV types 31, 33, 45, 52 or 58. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group. CIN = Cervical intraepithelial neoplasia; EGL = External genital lesions; HPV = Human papillomavirus; PPE = Per-Protocol efficacy Data Source: [資料5.3.5.1: P001]

免疫原性の主要評価項目は、Month 7時点の cLIA法による HPV に対する GMT及び抗体陽転率

である。計画した解析及び評価項目の一覧を[表2.7.3: 11]に示す。

2.7.3.1.6.3 統計手法

以下が本文書で用いている統計手法の概観である。各試験の CSR にその手法の詳細を記載して

いる[資料5.3.5.1: P001]、[資料5.3.5.1: P002]、[資料5.3.5.1: P005]、[資料5.3.5.1: P006]、[資料5.3.5.1: P007]、[資料5.3.5.1: P009]。

有効性 V503（9価 HPV：中用量製剤）又は V501のいずれかを接種したパート A 及び B の被験者に対

して有効性評価を実施した。有効性の主要仮説は、HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連


2.7.3 臨床的有効性 - 77 -

した CIN 2、CIN 3、AIS、浸潤性子宮頸癌、VIN 2/3、VaIN 2/3、外陰癌又は腟癌の複合発生率に

関するものである。有効性の副次仮説は、6ヵ月以上にわたり連続する2回以上の来院（各来院の

許容範囲はそれぞれ±1ヵ月以内）時に採取された検体で検出された HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した持続感染の複合発生率に関するものである。有効性の主要仮説及び副次仮

説を検討するため、ワクチンの予防効果（Risk reduction）が25%以下とする帰無仮説に対し25%を超えるとする対立仮説に関する検定を実施した。それぞれの仮説について片側 α=0.025で検定

を実施した。有効性の主要仮説及び副次仮説に関する統計的な成功の基準は、ワクチンの予防効

果に関する95% CI の下限が25%を超えることである。さらに統計的な手法の詳細は、001試験の

CSR に記載した[資料5.3.5.1: P001]。一番目の有効性の探索的仮説である、12ヵ月以上にわたり連続する2回以上の来院（各来院の

許容範囲はそれぞれ±1ヵ月以内）時に採取された検体で検出された HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した持続感染の複合発生率について有効性の主要仮説及び副次仮説と同じ方

法を使用し、ワクチンの予防効果（Risk reduction）を0%以下とする帰無仮説に対し0%を超える

とする対立仮説に関する片側検定を実施した。二番目の有効性の探索的仮説である、6ヵ月以上にわたり連続する2回以上の来院（各来院の許

容範囲はそれぞれ±1ヵ月以内）時に採取された検体で検出された HPV 16型及び18型の持続感染

及び HPV 16型及び18型に関連した子宮頸部、外陰及び腟の疾患の複合発生率について、以下の2つの方法を用いて検討した。1番目が V503とヒストリカルなプラセボデータと比較した V503の有

効性を推定する方法であり、2番目が V503群の（ヒストリカルなプラセボ対照と比較した場合の）

相対リスク減少率に関する非劣性の評価を V501群と比較する方法である。統計的な詳細は、001試験の CSR に記載した[資料5.3.5.1: P001]。この試験は、fixed event デザインを採用することにより、主要有効性評価項目に対して有効性

が統計的有意差を示すことができる検出力を備えたものであった。有効性の主要評価項目に関し

て、V501に対する V503の予防効果が約83%であると仮定し、90%以上の検出力で有意水準が片側

α=0.025でワクチンの予防効果の95% CI の下限が25%超であることを示すには、有効性の主要評価

項目のイベント発生例数が30例必要となった。統計解析計画書の詳細に記載がある発生率、脱落

数、PPE 解析対象集団からの除外例数などを個別に仮定すると[資料5.3.5.1: P001]、主要評価項目

のイベント発生例数が30例に達するには、約14,000例（V503群、V501群あわせて）を組み入れ、

無作為化後の追跡期間が中央値30ヵ月以上となる必要がある。有効性の主要仮説及び副次仮説に

対する検定を実施する中間解析は計画していなかった。このため、主要仮説及び副次仮説に対す

る検定を実施するに当たって、多重性の調整は実施していない。この特有の試験デザインから第

一種の過誤の増大はないことが予想された。[資料5.4: 03RT8G]

免疫原性すべての臨床試験について、ワクチンに含まれるHPV型に対する GMTと抗体陽性率を要約した。

第Ⅲ相臨床試験では、各集団又は V501のデータをブリッジングし、他のワクチンとの同時接種、

製造工程の一致性について検討するため仮説検定を実施した。仮説検定に用いた統計手法は、各


2.7.3 臨床的有効性 - 78 -

試験の CSR に記載した[資料5.3.5.1: P001]、[資料5.3.5.1: P002]、[資料5.3.5.1: P005]、[資料5.3.5.1: P006]、[資料5.3.5.1: P007]、[資料5.3.5.1: P009]。この免疫原性データ報告に関する目的の1つとしては、V503の第Ⅲ相試験の免疫原性データを

統合して（1）臨床プログラム全体をとおしてワクチンに対する血清抗体反応の総合的な推定値

を得る、（2）個々の試験では被験者数が限られているサブグループの血清抗体反応を検討するこ

とである。[表2.7.3: 11]に解析方法をリストし、複数試験の統合データの概要をまとめた。さらに

詳細な内容については、V503の併合解析計画書（以下、iSAP）に記載している[資料5.3.5.3: 03RTZJ]、[資料5.3.5.3: 03RTZK]。各評価項目については、評価項目、解析の対象となったサブグループ（サ

ブグループのデータを得た試験を含む）ごとの解析方法の種類を同表にまとめた。


2.7.3 臨床的有効性 - 79 -

表 2.7.3: 11 免疫原性解析に用いた評価項目及び統計手法の概要 Statistical Method

Analysis Analysis Endpoint Method Analysis Population Overall Antibody Responses to the V503 Overall Immunogenicity Responses at Month 7 Anti-HPV cLIA GMTs

and Seroconversion percentages (9 HPV types)

Summary RCD plots

1) 9- to 15-year-old PPI females 2) 16- to 26-year-old PPI females 3) 9- to 15-year-old PPI males

Immunogenicity at Month 7 by Baseline Demographics (race, age, region, and BMI)

Anti-HPV cLIA GMTs (9 HPV types)

Summary, overall p-value for each factor

9- to 26-year-old PPI females

Month 7 GMTs by age in years Anti-HPV cLIA GMTs (9 HPV types)

Plot of Month 7 GMT by age in years

1) 9- to 26-year-old PPI females 2) 9- to 15-year-old PPI males

Impact of Day 1 Sero- and PCR-Status on Immunogenicity at Month 7


Summary 16- to 26-year-old females

Impact of Dosing Deviations on Month 7 cLIA Responses Anti-HPV cLIA Titers (9 HPV types)

Regression Summary 16- to 26-year-old PPI (with alternative day ranges) females for analysis of dosing deviations

Impact of Contraceptive Use During Vaccination Period on Month 7 Immunogenicity


Summary 16- to 26-year-old PPI females

Impact of Steroid or Immunosuppressive Use During Vaccination Period on Month 7 Immunogenicity


Summary 9- to 26-year-old PPI females regardless of steroid or immunosuppressive use

Impact of Lactation During Vaccination Period on Month 7 Immunogenicity


Summary 16- to 26-year-old PPI females

Bridging of immunogenicity among Phase Ⅲ protocols (1) V503 in 9- to 15-year-old females in the immunogenicity study Protocol 002 vs. V501 in 16- to 26-year-old females in the efficacy study (Protocol 001)

Anti-HPV cLIA GMTs for the 4 original types (HPV 6, 11, 16, and 18)

Non-inferiority test with a 1.5 fold margin. If success, then test for superiority

1) 9- to 15-year-old PPI females vs. 2) 16- to 26-year-old PPI females

(2) V503 immune response in previous V501 recipients (Protocol 006) vs. naïve subjects (Protocol 001, 002, 005, 007, 009) by age strata

Anti-HPV cLIA GMTs and Seroconversion Rates for the 5 new types only (HPV 31, 33, 45, 52, and 58)

Summary 12- to 26-year-old PPI† females (Protocol 006) vs. 12- to 26-year-old PPI females (Protocol 001, 002, 005, 007, 009)

† Modified PPI in Protocol V503-006 does not require subjects to be seronegative at Day 1 and PCR negative from Day 1 through Month 7 [資料5.3.5.1: P006]. BMI = Body Mass Index; cLIA = Competitive Luminex Immunoassay; GMTs = Geometric Mean Titers; HPV = Human Papillomavirus; PCR = Polymerase Chain Reaction; PPI = Per Protocol Immunogenicity


2.7.3 臨床的有効性 - 80 -


HPV 疾患に関する V503の有効性及び免疫原性を裏付けるために用いた試験の一覧（008試験を

除く）を[表2.7.3: 12]に示す。試験の詳細及び結果はそれ以降のサブセクションに記載した。001試験、002試験、005試験、006試験、007試験、009試験の各 CSR に個々の試験結果を示した[資料

5.3.5.1: P001]、[資料5.3.5.1: P002]、[資料5.3.5.1: P005]、[資料5.3.5.1: P006]、[資料5.3.5.1: P007]、[資料5.3.5.2: P008]、[資料5.3.5.1: P009]。試験及び地域ごとの組入れ被験者数を[表2.7.3: 61]に示す。


2.7.3 臨床的有効性 - 81 -

表 2.7.3: 12 V503 の有効性及び免疫原性データの試験一覧（001、002、005、006、007 及び 009 試験）

治験実施計画書番号

［参考文献］試験デザイン

接種群及び治験薬の接種を少なくとも1回受けた被験者数

（N）

性別、無作為化例数、平均年齢及び年齢範囲

（組入れ時）有効性及び免疫原性の結果及び結論

001試験 [資料5.3.5.1: P001]

国際多施設共同、無作為化、二重盲検、V501対照、用量設定、安全性、免疫原性及び有効性試験

パート A： (1) V503 （中用量製剤）（N = 307） (2) V501 （N = 310）パート B： (1) V503 （中用量製剤）（N = 6,792） (2) V501 （N = 6,795）

女性：14,215例男性：0例平均年齢：21.9歳年齢範囲：16～26歳

結果（有効性）： PPE 解析対象集団において V503の主要な結果は以下のとおりであった。

・ V501群と比較して、HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した子宮頸部、外陰及び腟の高度病変に対する有効性は96.7%（95%CI: 80.9,99.8）であった。（したがって、有効性の主要仮説が証明された）

・ V501群と比較して、HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した子宮頸部、外陰及び腟の疾患（全グレード）に対する有効性は97.1%（95%CI: 91.8,99.2）であった。

・ V501群と比較して、2回以上連続した来院の検体における HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した6ヵ月以上の持続感染（各来院の許容範囲はそれぞれ±1ヵ月以内）に対する有効性は96.0%（95%CI: 94.4,97.2）であった。（したがって、有効性の副次仮説が証明された）

・ V501群と比較して、2回以上連続した来院の検体における HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した12ヵ月以上の持続感染（各来院の許容範囲はそれぞれ±1ヵ月以内）に対する有効性は96.3%（95%CI: 94.4,97.7%）であった。

・ V501群と比較して、HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した Papテスト異常 [ASC-US（高リスク型に対して陽性）以上] の予防に対する効果は92.6% （95%CI: 89.7,94.8%）であった。

・ヒストリカルなプラセボ対照と比較して、HPV 16型及び18型に関連した子宮頸部、外陰及び腟の疾患（全グレード）の予防に対する有効性は98.4% （95%CI: 92.0,99.7%）であった。

・ヒストリカルなプラセボ対照と比較して、HPV 6型及び11型に関連した子宮頸部、外陰及び腟の疾患（全グレード）の予防に対する有効性は96.9% （95%CI: 71.3,99.7%）であった。

ベースラインで HPV 型に対して陰性である｛すなわち、ワクチン含有の9価のHPV 型全てに対して血清反応陰性、ワクチン含有の9価の HPV 型及びその他の5価の発癌性 HPV 型の HPV DNAが陰性、かつ Papテスト異常［ASC-US（高リスク型に対して陽性）以上］がない｝解析対象集団において、V503群の結果は以下のとおりであった。


2.7.3 臨床的有効性 - 82 -

表 2.7.3: 12 V503 の有効性及び免疫原性データの試験一覧（001、002、005、006、007 及び 009 試験）（続き）




（N）



・ヒストリカルなプラセボ対照と比較して、HPV との関連を問わない子宮頸部の疾患（全グレード）の発生率の減少に対する有効性は47.1%（95%CI: 30.6,59.7%）であった。

・ヒストリカルなプラセボ対照と比較して、HPV との関連を問わない高度の子宮頸部の疾患（CIN 2以上）の発生率の減少に対する有効性は62.8%（95%CI: 34.8,78.8%）であった。

・ヒストリカルなプラセボ対照と比較して、HPV との関連を問わない外陰及び腟の疾病（全グレード）の発生率の減少に対する有効性は74.1%（95%CI: 54.9,85.1%）であった。

・ヒストリカルなプラセボ対照と比較して、HPV との関連を問わない Pap テスト異常［ASC-US（高リスク型に対して陽性）以上］の発生率の減少に対する有効性は23.3%（95%CI: 11.6,33.4%）であった。

・ヒストリカルなプラセボ対照と比較して、HPV との関連を問わない高度のPap テスト異常（ASC-H 以上）の発生率の減少に対する有効性は63.8%（95%CI: 27.1,82.1%）であった。

・ヒストリカルなプラセボ対照と比較して、HPV との関連を問わない子宮頸部及び性器周辺部の生検の実施率の減少に対する有効性は31.3%（95%CI: 20.1,40.9%であった。

・ヒストリカルなプラセボ対照と比較して、HPV との関連を問わない子宮頸部及び性器周辺部の根治治療実施率の減少に対する有効性は46.5%（95%CI: 18.6,64.8%）であった。

結果（免疫原性）：治験薬3回接種後1ヵ月の HPV-9 cLIAの測定による HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型の GMT は、両ワクチン接種群で顕著な上昇がみられた。V503の3回接種後1ヵ月の HPV 6型、11型、16型及び18型の各 GMT がV501に対して非劣性であることが検証され、免疫原性サブスタディの主要仮説が証明された。治験薬3回接種後1ヵ月の PPI解析対象集団において両ワクチン接種群で99%を超える被験者が HPV 6型、11型、16型及び18型に対する抗体陽転がみられた。HPV 6型、11型、16型及び18型の抗体陽転率に関し、V501群と比較してV503群の抗体反応が非劣性であることが検証された。治験薬3回接種後1ヵ月のPPI解析対象集団において V503群で99%を超える被験者が HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に対する抗体陽転がみられた。HPV 31型、33型、45型、52型及


2.7.3 臨床的有効性 - 83 -





（N）



び58型の抗体陽性率は、V503群において統計的に90%を超えていた。このことから免疫原性サブスタディに対する副次の免疫原性の両仮説は証明された。ワクチン含有の HPV 型に対する高い GMT は、治験薬3回接種後1.5年後まで持続した。

結論（有効性）：該当する HPV 型に対し、組入れ時点で血清反応陰性かつ組み入れ時から治験薬接種完了後1ヵ月まで当該HPV型にPCR陰性である若年女性（16歳から26歳）にV503を3回接種した際、以下の進展予防に高い有効性を示す。

・ HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連する高度子宮頸部上皮内腫瘍

（CIN 2/3）、子宮頸部上皮内腺癌（AIS）、浸潤子宮頸癌、高度外陰部上皮内腫瘍（VIN 2/3）、高度腟上皮内腫瘍（VaIN 2/3）、外陰癌又は腟癌

・ HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連する子宮頸部、外陰及び腟の疾病（全グレード）

・ 2回以上の連続した来院における HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の6ヵ月以上の持続感染（各来院における許容範囲はそれぞれ±1ヵ月以内）

・ 2回以上の連続した来院における HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の12ヵ月以上の持続感染

・ HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連する Papテスト異常［ASC-US（高リスク型 HPV に対して陽性）以上］

・ HPV 16型又は18型に関連した子宮頸部、外陰及び腟の疾患・ HPV 6型又は11型に関連した子宮頸部、外陰及び腟の疾患

V503の3回の予防接種は、HPV に未感染の若年女性（16歳から26歳）において、次のリスクを減少させる。

・ HPV との関連性を問わない子宮頸部疾患（CIN、AIS、子宮頸癌）・ HPV との関連性を問わない外陰及び腟の疾患・ HPV との関連性を問わない Pap テスト異常［ASC-US（高リスク型 HPV に

対して陽性）以上］・ HPV との関連性を問わない生殖器疾患のための生検又は根治治療の実施

結論（免疫原性）：該当する HPV 型に対し、組み入れ時点で血清反応陰性かつ組み入れ時から治験薬接種完了後1ヵ月まで当該 HPV 型に PCR 陰性である若年女性（16歳から26歳）にV503を3回接種した場合、以下の結論が得られた。


2.7.3 臨床的有効性 - 84 -





（N）



1) V503を3回接種後1ヵ月時点の HPV 6型、11型、16型、及び18型に対する GMT並びに抗体陽転率は、V501と比較して、非劣性であることが検証され、HPV 6型、11型、16型及び18型による持続感染及び疾患に関する V501のデータをV503へ利用することを支持するものであった。

2) V503を3回接種後1ヵ月時点の HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に対する抗体陽転率は許容範囲内であり、HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に対する V503の高い抗体反応が実証された。

3) 上昇した HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型のGMT は、接種完了後1.5年まで持続した。

002試験 [資料5.3.5.1: P002]

国際多施設共同、免疫原性及び安全性試験

全例に V503を接種（N = 3,066）

女性：1,935例平均年齢：11.6歳年齢範囲：9～15歳男性：669例平均年齢：11.7歳年齢範囲：9～15歳女性：470例平均年齢：21.3歳年齢範囲：16～26歳

結果： 1) V503を3回接種後1ヵ月時点（Month 7）で、9～15歳の女性の各 HPV 型（6

型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型）の GMT が、16～26歳の女性の各 HPV型の GMTに対して非劣性であることが検証された。V503を3回接種後1ヵ月時点（Month 7）で、9～15歳の男性の各 HPV 型（6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型）の GMT が、16～26歳の若年女性の各 HPV 型の GMT に対して非劣性であることも検証された。このことから免疫原性サブスタディに対する主要な免疫原性の両仮説は証明された。9～15歳の女性の各 HPV 型（6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型）の抗体陽転率が、16～26歳の女性の各 HPV 型の抗体陽転率に対して非劣性であることが検証された。また、9～15歳の男性の各 HPV 型（6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型）の抗体陽転率が、16～26歳の女性の各 HPV 型の抗体陽転率に対して非劣性であることが検証された。このことから免疫原性サブスタディに対する副次の免疫原性の両仮説は証明された。

2) 終製造工程で製造された3つの製剤ロットのうちの1つに割り付けられた9～15歳の女性において、V503を3回接種後1ヵ月時点（Month 7）での各ロット間の HPV 型（6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型）の GMTは類似していた。このことから製造ロット一致性サブスタディに対する主要な免疫原性の仮説は証明された。終製造工程で製造された3つの製剤ロットを割り付けられた9～15歳の女性において、V503を3回接種後1ヵ月時点（Month 7）での各ロット間の HPV 型（6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型）の抗体陽転率は類似していた。このことから製造ロット一致性サブスタディに対する副次の免疫原性の仮説は


2.7.3 臨床的有効性 - 85 -





（N）



証明された。結論：

組入れ時に該当する HPV 型に対して血清抗体反応が陰性であり、16歳以上の被験者では該当する HPV 型に対してワクチン接種完了後1ヵ月の時点まで PCR 陰性である、思春期前及び思春期の男女（9～15歳）、並びに若年女性（16～26歳）に対する V503の3回接種により得られた結果を以下に示す。 1) 治験薬3回接種後1ヵ月の時点（Month 7）で、9～15歳の女性の各 HPV 型（6

型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型）に対する GMTは、16～26歳の女性に対して非劣性であることが検証され、16～26歳の女性で得られた有効性データを9～15歳の思春期前及び思春期の女性へ利用することが支持された。

2) 3回接種後1ヵ月の時点（Month 7）で、9～15歳の男性の各 HPV 型（6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型）に対する GMT は、16～26歳の女性に対して非劣性であることが検証され、16～26歳の女性で得られた有効性データを9～15歳の思春期前及び思春期の男性へ利用することが支持された。

3) 3回接種後1ヵ月の時点（Month 7）で、各 HPV 型（6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型）に対する GMTは、V503の終製造工程で製造された3つの製剤ロットを割り付られた9～15歳の女性において一致していた。

005試験[資料5.3.5.1: P005]

無作為化、非盲検、Menactra™及び Adacel™同時接種時の免疫原性並びに安全性試験

全例に V503を接種（N = 1,237）

女性：620例平均年齢：12.1歳年齢範囲：11～15歳男性：621例平均年齢：12.2歳年齢範囲：11～15歳

結果： 1) PPI解析対象集団において、V503の3回接種後1ヵ月の時点（Month 7）で同時

接種群の HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型に対する GMT は、非同時接種群と比較して非劣性であることを検証した。同様に PPI解析対象集団において同時接種群の HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型に対する抗体陽性率は、非同時接種群と比較して非劣性であることを検証した。

2) PPI解析対象集団における、Menactra™及び Adacel™の接種後1ヵ月の時点の髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）に対する各抗体価が4倍以上増加した被験者の割合の解析について、同時接種群の抗体反応は非同時接種群と比較して非劣性であることを検証した。

3) PPI解析対象集団における、Menactra™及び Adacel™の接種後1ヵ月の時点でジフテリア及び破傷風に対する抗体価が0.1 IU/mL 以上となった被験者の割合


2.7.3 臨床的有効性 - 86 -





（N）



について、同時接種群の抗体反応は非同時接種群と比較して非劣性であることが検証された。補助解析である FAS 解析においても類似の結果が検証された。Menactra™ 及び Adacel™ を接種後1ヵ月の時点の百日せき［百日せき毒素抗体（PT抗体）、線維状赤血球凝集素抗体（FHA抗体）、パータクチン抗体（PRN 抗体）及び線毛凝集原抗体（FIM 抗体）］の GMT について、同時接種群の抗体反応は非同時接種群と比較して非劣性であることが検証された。

結論： 1) V503の初回接種時に Menactra™及び Adacel™を同時接種した際、V503単独接

種と比較して HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型に対する抗体反応を減弱させることはなかった。

2) V503の初回接種時に Menactra™及び Adacel™を同時接種した際、Menactra™及び Adacel™の同時接種と比較して髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）、ジフテリア、破傷風及び百日せきに対する抗体反応を減弱させることはなかった。

006試験[資料5.3.5.1: P006]

無作為化、二重盲検、プラセボ対照、V501既接種者対象、安全性及び免疫原性試験

V503 （N = 615）プラセボ（N = 306）

女性：924例男性：0例平均年齢：19.0歳年齢範囲：12～26歳

結果： V503を3回接種後1ヵ月時点の HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に対する各GMT は、顕著な上昇を示した。V503を3回接種後1ヵ月時点で各 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に対する抗体陽転を示した mPPI解析集団の被験者は、98%を超えていた。V503群の各 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に対する抗体陽性率はいずれも90%を上回った。このことから免疫原性の副次仮説は証明された。結論：過去にガーダシル（V501）の接種を受けた思春期及び若年女性（12～26歳）にV503を3回接種した結果、強い抗体反応が得られ、HPV31型、33型、45型、52型及び58型に対する抗体陽性率は許容基準を満たした。


2.7.3 臨床的有効性 - 87 -





（N）



007試験 [資料5.3.5.1: P007]

無作為化、非盲検、Repevax™と同時接種時の免疫原性及び安全性試験

全例に V503を接種（N = 1,053）

女性：528例平均年齢：12.4歳年齢範囲：11～15歳男性：526例平均年齢：12.4歳年齢範囲：11～15歳

結果： 1) 同時接種群と非同時接種群ともに3回接種後1ヵ月の時点（Month 7）での9価

全ての HPV 型に対して高い GMT を示した。PPI解析対象集団において同時接種群の HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型に対する GMT は非同時接種群に対し非劣性であることが検証された。さらに、両群のほとんどの被験者は Month 7の時点で抗体陽転がみられた。PPI解析対象集団で同時接種群の各 HPV 型に対する抗体陽転率は非同時接種群に対して非劣性であることが検証された。これらの結果から V503と Repevax™ を同時接種した際に V503に対する抗体反応を減弱させないことが示された。

2) PPI解析対象集団において Repevax™ 接種後1ヵ月の時点でジフテリアに対する抗体価は、2例を除くすべての被験者（99%以上）で許容基準（0.1 IU/mL以上）を達成し、破傷風に対しては全例で許容基準（0.1 IU/mL以上）を満たした。両抗原に対する非劣性が検証された。同様に Repevax™ 接種後1ヵ月の時点で3種類のポリオウイルス型全てに対する中和抗体が1:8希釈単位以上となった被験者は99%以上であり、ポリオウイルス型の免疫原性の許容基準を満たした。PPI解析対象集団において Repevax™ 接種後1ヵ月の時点の百日せきに対する抗体価（PT 抗体、FHA抗体、PRN 抗体及び FIM 抗体）の GMTについて同時接種群と非同時接種群は類似していた。V503と Repevax™の同時接種群の抗体反応の比較から、RepevaxTMの百日せきの成分は抗体反応に干渉しないことが示された。

結論： 1) V503の初回接種時の Repevax™との同時接種は、V503の単独接種と比較して

HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型に対する抗体反応を減弱させることはなかった。

2) V503の初回接種時の Repevax™との同時接種は、Repevax™の単独接種と比較して、ジフテリア、破傷風、ポリオウイルス1型、2型及び3型、並びに百日せきに対する抗体反応を減弱させることはなかった。

009試験 [資料5.3.5.1: P009]

無作為化、二重盲検、V501対照、免疫原性及び安全性試験

V503 （N = 300） V501 （N = 300）

女性：600例男性：0例平均年齢：12.6歳年齢範囲：9～15歳

結果： 1) 治験薬3回接種後1ヵ月の時点の HPV 16型及び18型に対する V503の GMT は、

V501に対して非劣性であることが検証され、このことから免疫原性の主要仮説が証明された。

2) 治験薬3回接種後1ヵ月の時点の HPV 6型及び11型に対する V503の GMT は、


2.7.3 臨床的有効性 - 88 -





（N）



V501と同程度であった。 3) V503又は V501を3回接種後、すべての被験者が HPV 6型、11型、16型及び18

型に対して抗体陽転がみられた。結論：該当する HPV 型に対して血清抗体反応陰性である思春期前及び思春期の女性（9～15歳）に V503を3回接種により得られた結果を以下に示す。 1) 9～15歳の思春期前及び思春期の女性において治験薬3回接種後1ヵ月の時点

の HPV 16型及び18型に対する V503の GMT は、V501に対して非劣性であることが検証された。

2) 9～15歳の思春期前及び思春期の女性において治験薬3回接種後1ヵ月の時点の HPV 6型及び11型に対する V503の GMTは、V501と同程度であった。

HPV = Human Papillomavirus, PCR = Polymerase chain reaction; GMT = Geometric mean titer; PPE = Per -Protocol Efficacy; CI = Confidence Interval; ASC-US = Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance; yr = years of age † = Refer to the CSR for a complete list of objectives and hypotheses for each study.


2.7.3 臨床的有効性 - 89 -

2.7.3.2.1 16～26歳の女性を対象とした後期第Ⅱ相/第Ⅲ相有効性及び免疫原性試験（001試験）

001試験は、16～26歳の女性を対象とした V503ワクチンの無作為化、国際共同、二重盲検（社

内盲検による）、V501対照、用量反応、安全性／忍容性、免疫原性、有効性試験である[資料5.3.5.1: P001]。この試験は14,840例の被験者を無作為化し、18ヵ国105施設で試験を実施した。

試験デザインを[2.7.3.1.3.1.1 項]にまとめた。試験に関する来院及び検体採取について

[2.7.3.1.3.1.3 項]に記載した。試験評価項目は[2.7.3.1.4 項]及び[2.7.3.1.5 項]にて考察した。本項では、V503の予防効果を裏付ける主要解析、副次解析、探索的解析の主な結果をまとめた。

上記の解析の一部では、仮説検定を実施している。統計手法と解析集団の定義を[2.7.3.1.6項]にま

とめた。この試験の統計手法と有効性及び免疫原性に関する解析の詳細はいずれも CSR に記載し

た[資料5.3.5.1: P001]。パート A では、被験者1,242例を組み入れた。後期第Ⅱ相用量反応サブスタディのため、被験者

を3用量の9価 HPV ワクチン製剤（低用量、中用量及び高用量）又は V501のいずれかに均等に無

作為割付けした。安全性及び免疫原性に関する中間解析データに基づき、第Ⅲ相の評価に中用量

の9価 HPV ワクチン製剤（V503）を選択した。この解析結果の詳細は、001試験の CSR に記載し

た[資料5.3.5.1: P001]。この中間解析の実施上の手順としては、独立データ安全性モニタリング委

員会（DSMB）及び試験の実施に直接関与しないシニアマネジメント委員会（siDMC）を設置し、

免疫原性の要約データに基づき siDMC が選択した用量の安全性を DSMB が確認した。依頼者は

接種群ごとの免疫原性の要約データのみ確認し、ワクチン接種群の割付け内容、安全性及び有効

性に関するあらゆるデータの盲検性は維持された[資料5.4: 03RT8G]、[資料5.4: 2734]、[資料5.4: 2735]。このように、試験の盲検性が保たれ、その後の実施運営上のバイアスを引き起こすリスク

が生じない方法で中間解析を実施した。パート B では、被験者13,598例を組み入れた。被験者を V503（中用量製剤）又は V501のいず

れかに均等に無作為割付けした。第Ⅲ相の有効性及び安全性の評価では、パート A で組み入れ、

選択用量である V503（中用量）又は V501を接種した617例とパート B で組み入れた13,598例の計

14,215例を対象とし、（V503に7,106例、V501に7,109例を無作為化した）第Ⅲ相の免疫原性評価は

パート B で組入れた被験者のみを対象とした。治験実施計画書に従い、試験の PPE 解析対象集団で主要評価項目に該当する症例が30例以上観

察されたのち、主要な有効性解析を実施することとした。2013年4月10日までの来院において、

主要な有効性評価項目に該当する症例が31例観察された。本申請資料での詳細な解析は2013年4月10日以前に来院した被験者のデータを用いて実施した。

2.7.3.2.1.1 4価 HPV 型（HPV 6型、11型、16型及び18型）に対するワクチンの予防効果を裏付

ける試験の結果

[2.7.3.1.2.1 項]で考察したとおり、V501の有効性に関する試験結果を V503に適用するために4価 HPV 型について免疫原性に関する非劣性を評価した。また、試験期間中、V501に含まれる HPV型に関連した持続感染と疾患の評価項目データを収集した。しかし、[2.7.3.1.2.1 項]に考察したと

おり、PPE 解析対象集団ではこれらの評価項目に該当するイベントの発生率が極めて低いことが


2.7.3 臨床的有効性 - 90 -

予想されたため、V501に含まれる HPV 型に関連した持続感染と疾患に対する有効性について、

V503群と V501群を直接比較して正式に非劣性を検討することは難しいと考えられた。このため、V501に含まれる HPV 型に対する V503の有効性の検証として以下を実施した。

• V501に含まれるHPV型に関連した持続感染と疾患に対するV503の予防効果を裏付けるた

め、免疫学的ブリッジング解析を実施した。 • V501に含まれる HPV 型に関連した持続感染と疾患に対する V503の有効性の解析（V503

と V501の比較のほか、V503とヒストリカルなプラセボ対照との比較）を実施した。

001試験にはプラセボ群が存在しないため、4価ワクチン臨床プログラム（V501プログラム）の

後期第Ⅱ相及び第Ⅲ相プラセボ対照有効性試験の被験者からなるヒストリカルコホートを用いて、

HPV に関する有効性評価項目に対する V503群の有効性を推定した。有効性の推定に利用した複

数の V501臨床試験を含むヒストリカルなプラセボ対照群と V503群との比較についての詳細は、

CSR[資料5.3.5.1: P001]の9.7.1.1.6 項に記載した。ヒストリカルコホートでの PPE 解析対象集団及

び HN-TS 解析対象集団は、001試験におけるそれぞれの解析対象集団とほぼ同じ定義である。

2.7.3.2.1.1.1 免疫学的データブリッジング試験

[表2.7.3: 13]に、PPI 解析対象集団において V503を接種した被験者と V501を接種した被験者の

cLIAによる Month 7での HPV 6型、11型、16型及び18型の各 GMTを比較した統計解析結果を示

す。治験実施計画書に基づき、GMTに関する非劣性の統計的な基準は、HPV 6型、11型、16型及

び18型の各 GMT比（V503の V501に対する比）の95% CI の下限が0.67より大きいこととした（非

劣性基準の根拠を[資料5.3.5.1: P001]及び[資料5.4: 03RT8H]に記載した）。同表に、PPI 解析対象集

団において、3回接種後1ヵ月（Month7）の V503群の HPV 6型、11型、16型及び18型の各 GMTが

V501群に対して非劣性であるとする仮説が、P<0.001で成立したことを示す。数値的には、HPV 6型、11型、16型及び18型の各 GMT比は0.80～1.19となり、95% CI の下限はいずれも0.67を上回っ

ていた。 [付録2.7.3: 8]に、PPI 解析対象集団において Month 7までに HPV 6型、11型、16型及び18型に対

して抗体陽性となった V503群と V501群それぞれの被験者の割合を比較した統計解析結果を示す。

治験実施計画書に基づき、非劣性の統計的な基準は、Month 7までに抗体陽転を示した被験者の割

合の差（V503－V501）の95% CI 下限が-5.0%を超えることとした。いずれの HPV 型についても

下限が-5.0%を超えたことから、V503の接種により HPV 6型、11型、16型及び18型に対して抗体

反応が陽転した被験者の割合が V501を接種した場合に対して非劣性を示したという結論を裏付

けるものとなった。以上の解析結果から、V503の HPV 6型、11型、16型及び18型の抗体反応が V501に対して非劣

性であることが示された。これは、HPV 6型、11型、16型及び18型に対する V501の有効性に関す

るデータの V503への適用を支持するものである。さらに V503に追加した新しい HPV 型は V501に含まれる HPV 6型、16型及び18型の免疫原性に悪影響を及ぼさなかった（V503/V501 の GMT


2.7.3 臨床的有効性 - 91 -

比はそれぞれ HPV 6型、16型、及び18型において1.02, 0.99及び1.19）。HPV11型の免疫原性は V501と比較して V503では数的に低値を示した（V503/V501の GMT 比は0.80）。しかしながら、

[2.7.3.2.1.1.3 項]にて考察したが、Month7における HPV11型の抗体反応が低くても V503の HPV11型関連の疾患予防効果を低下させる結果にはならないものと考えた。

表 2.7.3: 13 V503 群と V501 群の各 GMT（HPV 6 型、11 型、16 型及び 18 型）の比較（Month 7）

（PPI 解析対象集団†－免疫原性サブスタディ）（001 試験） Comparison Group V503 V501 (Comparison Group A) (Comparison Group B) Estimated (N = 6,792) (N = 6,795) Fold Difference Estimated

GMT Estimated

GMT Group A / Group B p-Value for

Assay (cLIA) n (mMU/mL) n (mMU/mL) (95% CI) Non-Inferiority‡ Anti-HPV 6 3,993 893.1 3,975 875.2 1.02 (0.99, 1.06) <0.001 Anti-HPV 11 3,995 666.3 3,982 830.0 0.80 (0.77, 0.83) <0.001 Anti-HPV 16 4,032 3,131.1 4,062 3,156.6 0.99 (0.96, 1.03) <0.001 Anti-HPV 18 4,539 804.6 4,541 678.7 1.19 (1.14, 1.23) <0.001 Overall conclusion: The non-inferiority criteria was met for all 4 HPV types. † The per-protocol immunogenicity population includes all subjects who were not general protocol violators, received all 3 vaccinations

within acceptable day ranges, were seronegative at Day 1 and PCR negative Day 1 through Month 7 for the relevant HPV type(s), and had a Month 7 serum sample collected within an acceptable day range.

‡Non-inferiority for GMTs is defined as statistically less than a 1.5-fold decrease. The estimated GMT, fold difference, associated confidence intervals, and p-values are based on a statistical analysis model. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units; cLIA = 9 valent Competitive Luminex immunoassay. Data Source: [資料5.3.5.1: P001]

2.7.3.2.1.1.2 ヒストリカルなプラセボデータと比較した、V501に含まれる HPV 型（HPV 6型、

11型、16型及び18型）に対する臨床的有効性の評価

2.7.3.2.1.1.2.1 HPV 6型、11型、16型及び18型に関連した子宮頸部、外陰及び腟の疾患及び6ヵ月持続感染の発生

001試験において、PPE 解析対象集団及び HN-TS 解析対象集団での HPV 6型、11型、16型及び

18型に関連した子宮頸部、外陰、腟の疾患及び持続感染の発生率を V503群と V501群とで比較し、

CSR に記載した[資料5.3.5.1: P001]。

2.7.3.2.1.1.2.2 V503とヒストリカルなプラセボ対照との有効性の比較：HPV 16型及び18型に

関連した6ヵ月持続感染及び子宮頸部、外陰、腟の疾患

[表2.7.3: 14]に、HPV 16型及び18型に関連した持続感染及び子宮頸部、外陰、腟の疾患について、

V503の予防効果（ヒストリカルなプラセボ対照群での発生率との比較）が V501（ヒストリカル

なプラセボ対照群での発生率との比較）に対して非劣性を示すことを検討した統計解析の結果を


2.7.3 臨床的有効性 - 92 -

示す。ヒストリカルなプラセボ対照群での当該評価項目の発生率は、V501臨床プログラムから100人当たり4人と保守的に推定した。V503と V501との予防効果（ヒストリカルなプラセボ対照群で

の発生率との比較）の差は3.8%（95% CI: 0.8, 7.2）であった。本試験特有の非劣性成立基準を満

たすには、ワクチン予防効果（ヒストリカルなプラセボ対照群での発生率との比較）の差（V503－V501）の両側95% CI の下限が-15%を上回る必要があった（非劣性基準の根拠は[資料5.3.5.1: P001]及び[資料5.4: 03RT8H]に記載している）。観察された CI の下限は0.8%であり、-15%を上回

ったことから、HPV 16型及び18型に関連した持続感染及び子宮頸部、外陰、腟の疾患について、

プラセボで基準化した V503の有効性についても V501に対して非劣性を示すという結論が裏付け

られた。この非劣性解析の結果は、HPV 16型及び18型に関連した持続感染及び子宮頸部、外陰、腟の疾

患の予防に対し、V503が V501と同等の有効性を示すことを裏付けるエビデンスとなった。

PPE 解析対象集団及び HN-TS 解析対象集団において、HPV 16型及び18型に関連した持続感染

及び子宮頸部、外陰、腟の疾患について、ヒストリカルなプラセボ対照と比較した V503の有効性

解析結果を[表2.7.3: 15]に示す。 • PPE 解析対象集団の HPV 16型及び18型に関連した CIN2以上（グレード2以上の CIN 及び

AIS）の発症例数は、001試験の V503群及び V501群では、それぞれ1例及び0例であり、V501プログラムのヒストリカルコホートである V501群及びプラセボ群では、それぞれ2例及び

100例であった。同表に示したとおり、HPV 16型及び18型に関連した CIN2以上についてヒ

ストリカルなプラセボ対照と比較した場合の V503の有効性（Risk reduction）は、PPE 解析

対象集団では92.6%（95% CI: -131.7, 99.8）、HN-TS 解析対象集団では98.9%（95% CI: 91.4, 99.9）であった。PPE 解析では、ワクチンの有効性の95% CI の幅が極めて広く（すなわち、

ワクチンの有効性の推定値の精度が低い）、0%を含むことに注意する必要がある。この結

果は、V503群とヒストリカルなプラセボ対照群との比較に用いたこの試験特有の解析方法

（[資料5.3.5.1: P001]に詳細を記載）の限界を示すものである。ワクチンの予防効果の信頼

区間の幅が広くなるというこの現象は、発症例数が極めて少ない場合にワクチン予防効果

の95% CI 算出に変数を用いるが、その変数の推定値算出においてノイズ(Artifact)として生

じるものである。一般に（つまり以下は様々な有効性評価項目にも当てはまることである

が）、001試験のように V501群の発症例数が0である場合、変数の推定値が極めて大きくな

ることから、ワクチンの有効性（VE）の信頼区間は0%を跨いで負の値にまで広がること

がしばしばみられる。 • PPE 解析対象集団の HPV 16型及び18型に関連した VIN2/3（グレード2/3以上の VIN）及び

VaIN2/3の発症例数は、001試験の V503群及び V501群では、それぞれ計0例及び計2例、V501プログラムのヒストリカルコホートの V501群及びプラセボ群では、それぞれ計0例及び計

19例であった。[表2.7.3: 15]に示したとおり、HPV 16型及び18型に関連したグレードが2/3以上の VIN（VIN2/3）、VaIN（VaIN2/3）について、ヒストリカルなプラセボ対照と比較し

た V503の有効性は、PPE 解析対象集団では99.5%（95% CI: 67.9, 100）、HN-TS 解析対象集


2.7.3 臨床的有効性 - 93 -

団では99.4%（95% CI: 81.5, 100）であった。 • PPE 解析対象集団の HPV 16型及び18型に関連した子宮頸部疾患（全グレード）の発症例数

は、001試験の V503群及び V501群では、それぞれ計1例及び計2例、V501プログラムのヒ

ストリカルコホートの V501群及びプラセボ群では、それぞれ計9例及び計181例であった。

[表2.7.3: 15]に示したとおり、HPV 16型及び18型に関連した子宮頸部疾患（全グレード）に

ついて、ヒストリカルなプラセボ対照と比較した V503の予防効果（Risk reduction）は、PPE解析対象集団では96.9%（95% CI: 73.8, 99.6）、HN-TS 解析対象集団では97.0%（95% CI: 87.6, 99.3）であった。

以上の解析結果から、HPV 16型及び18型に関連した持続感染及び疾患に対する V503の有効性

が高いことが裏付られた。 HPV 16型及び18型に関連する可能性が高い侵襲的処置（生検、根治治療）の実施リスクの軽減

に対して、ヒストリカルなプラセボ対照と比較し V503の効果が高いことを示す追加解析データを

001試験の CSR に記載した[資料5.3.5.1: P001]。

表 2.7.3: 14 V503 と V501 の有効性の比較 HPV 16 型及び 18 型に関連した 6 ヵ月以上（各来院の許容範囲はそれぞれ±1 ヵ月以内）の

持続感染、子宮頸部、外陰及び腟の疾患（PPE 解析対象集団）（001 試験）

Endpoint

V503 (N=7,099)

V501 (N=7,105) Difference in RRh

(95% CI) (V503 – V501) Cases

(Incidence†) RRh‡ (95% CI) Cases

(Incidence†) RRh§ (95% CI) HPV 16/18-Related Persistent Infection, Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease

47 (0.26) 93.5% (91.5%, 95.3%) 75 (0.41) 89.8% (87.0%, 92.0%) 3.8% (0.8%, 7.2%)

† Rate per 100 person-years at risk. ‡ Percent reduction in the historical placebo group incidence that was observed in the V503 group, computed as 100x{1 – (V503

incidence/4.0)}. § Percent reduction in the historical placebo group incidence that was observed in the V501 group, computed as 100x{1 – (V501

incidence/4.0)}. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. HPV = Human papillomavirus; RRh = Risk reduction relative to historical placebo (in percent). Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 94 -

表 2.7.3: 15 HPV 16 型及び 18 型に関連した 6 ヵ月以上（各来院の許容範囲はそれぞれ±1 ヵ月以内）の持続感染、子宮頸部、外陰及び腟の疾患に対する有効性解析

V503 とヒストリカルなプラセボ対照との比較（PPE 解析対象集団及び HN-TS 解析対象集団）

Current Study Historical Cohorts† V503 V501 V501 Placebo V503 (N=7,099) (N=7,105) (N=9,075) (N=9,075) vs. Placebo Incidence Incidence Incidence Incidence Rate per Rate per Rate per Rate per 100 100 100 100 Person- Person- Person- Person- Vaccine Analysis Population Years Years Years Years Efficacy‡ Endpoint No. of

Cases/n At Risk No. of



Cases/n At Risk (%) (95% CI)‡

Per-Protocol Efficacy (PPE) Persistent Infection, Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease§ 47 / 5,769 0.3 75 / 5,792 0.4 3 / 1,679 0.1 206 / 1,693 4.2 99.0 (96.9, 99.7) Persistent Infection ≥ 6 Months Duration 46 / 5,704 0.3 73 / 5,729 0.5 3 / 1,669 0.1 203 / 1,681 4.3 99.0 (96.8, 99.7) Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 2 / 5,769 0.0 6 / 5,792 0.0 9 / 7,775 0.0 223 / 7,744 1.0 98.4 (92.0, 99.7) Cervical Disease 1 / 5,715 0.0 2 / 5,732 0.0 9 / 7,738 0.0 181 / 7,714 0.8 96.9 (73.8, 99.6) CIN 1 0 / 5,715 0.0 2 / 5,732 0.0 7 / 7,738 0.0 133 / 7,714 0.6 98.9 (74.5, 100) CIN 2 or worse 1 / 5,715 0.0 0 / 5,732 0.0 2 / 7,738 0.0 100 / 7,714 0.4 92.6 (-131.7, 99.8) Vulvar and Vaginal Disease 1 / 5,762 0.0 4 / 5,789 0.0 0 / 7,772 0.0 57 / 7,744 0.2 99.7 (91.8, 100) Condyloma 1 / 5,762 0.0 1 / 5,789 0.0 0 / 7,772 0.0 34 / 7,744 0.1 98.5 (47.2, 100) VIN 1 or VaIN 1 0 / 5,762 0.0 2 / 5,789 0.0 0 / 7,772 0.0 9 / 7,744 0.0 98.9 (32.4, 100) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 0 / 5,762 0.0 2 / 5,789 0.0 0 / 7,772 0.0 19 / 7,744 0.1 99.5 (67.9, 100)


2.7.3 臨床的有効性 - 95 -

表 2.7.3: 15 HPV 16 型及び 18 型に関連した 6 ヵ月以上（各来院の許容範囲はそれぞれ±1 ヵ月以内）の持続感染、子宮頸部、外陰及び腟の疾患に対する有効性解析

V503 とヒストリカルなプラセボ対照との比較（PPE 解析対象集団及び HN-TS 解析対象集団）（続き）

Current Study Historical Cohorts† V503 V501 V501 Placebo V503 (N=7,099) (N=7,105) (N=9,075) (N=9,075) vs. Placebo Incidence Incidence Incidence Incidence Rate per Rate per Rate per Rate per 100 100 100 100 Person- Person- Person- Person- Vaccine Analysis Population Years Years Years Years Efficacy‡ Endpoint No. of





HPV-Naive Type-Specific (HN-TS) Persistent Infection, Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease§ 108 / 6,609 0.5 151 / 6,619 0.6 20 / 1,969 0.3 287 / 1,964 4.6 95.3 (92.1, 97.2) Persistent Infection ≥ 6 Months Duration 106 / 6,448 0.5 149 / 6,465 0.7 20 / 1,937 0.3 284 / 1,931 4.7 95.2 (92.0, 97.1) Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 4 / 6,609 0.0 11 / 6,619 0.0 16 / 8,648 0.1 322 / 8,680 1.1 98.0 (93.4, 99.4) Cervical Disease 3 / 6,477 0.0 6 / 6,482 0.0 14 / 8,512 0.0 257 / 8,564 0.9 97.0 (87.6, 99.3) CIN 1 2 / 6,477 0.0 3 / 6,482 0.0 10 / 8,512 0.0 192 / 8,564 0.7 96.1 (77.7, 99.3) CIN 2 or worse 1 / 6,477 0.0 4 / 6,482 0.0 4 / 8,512 0.0 139 / 8,564 0.5 98.9 (91.4, 99.9) Vulvar and Vaginal Disease 1 / 6,607 0.0 6 / 6,618 0.0 2 / 8,642 0.0 87 / 8,673 0.3 99.3 (94.1, 99.9) Condyloma 1 / 6,607 0.0 2 / 6,618 0.0 1 / 8,642 0.0 45 / 8,673 0.2 98.0 (73.2, 99.9) VIN 1 or VaIN 1 0 / 6,607 0.0 2 / 6,618 0.0 0 / 8,642 0.0 17 / 8,673 0.1 99.4 (63.8, 100) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 0 / 6,607 0.0 3 / 6,618 0.0 1 / 8,642 0.0 34 / 8,673 0.1 99.4 (81.5, 100) † Historical cohorts included V501 and placebo groups from V501 protocols 007, 011, 012, and 015. Data on HPV 16/18-related persistent infection are available only from protocols 007 and 012. ‡ Vaccine efficacy and its associated 95% confidence interval were computed using the indirect method proposed by Hasselblad and Kong. §Historical cohorts included V501 and placebo groups from V501 protocols 007 and 012 only. Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects in the given population who have at least one follow-up visit after Month 7 in the per-protocol population; after Day 1 in all other analysis populations. CI = Confidence interval; CIN = Cervical intraepithelial neoplasia; HPV = Human papillomavirus; VaIN = Vaginal intraepithelial neoplasia; VIN = Vulvar intraepithelial neoplasia Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 96 -

2.7.3.2.1.1.2.3 V503とヒストリカルなプラセボ対照との有効性の比較：HPV 6型及び11型に関

連した子宮頸部、外陰、腟の疾患

PPE 解析対象集団及び HN-TS 解析対象集団において、HPV 6型及び11型に関連した子宮頸部、

外陰、腟の疾患について、ヒストリカルなプラセボ対照と比較した V503の有効性解析結果を[表2.7.3: 16]に示す。また、HPV 6型及び11型に関連した持続感染についても、V503の有効性解析を

実施した。 HPV 6型及び11型に関連した子宮頸部、外陰、腟疾患の PPE 解析対象集団の発症例数は、001

試験の V503群及び V501群では、それぞれ計4例及び計1例であり、V501プログラムのヒストリカ

ルコホートである V501群及びプラセボ群では、それぞれ計2例及び計241例であった。以下の表に

示したとおり、HPV 6型及び11型に関連した子宮頸部、外陰、腟の疾患についてヒストリカルな

プラセボ対照と比較した V503の有効性は、PPE 解析対象集団では96.9%（95% CI: 71.3, 99.7）、HN-TS 解析対象集団では92.9%（95% CI: 79.4, 97.5）であった。001試験の CSR に記載したとおり

[資料5.3.5.1: P001]、001試験の V503群の PPE 解析対象集団に認められた4症例すべてが HPV 6型に関連しており、HPV 11型に関連した症例はなかった。

以上の解析結果から、HPV 6型及び11型に関連した子宮頸部、外陰、腟の疾患予防に対する V503の有効性が高いことが裏付けられた。

HPV 6型及び11型に関連する可能性が高い侵襲的処置（生検、根治治療）の実施リスクの軽減

に対して、ヒストリカルなプラセボ対照と比較し V503の効果が高いことを示す追加解析データを

001試験の CSR に記載した[資料5.3.5.1: P001]。


2.7.3 臨床的有効性 - 97 -

表 2.7.3: 16 HPV 6 型及び 11 型に関連した 6 ヵ月以上（各来院の許容範囲はそれぞれ±1 ヵ月以内）の持続感染、子宮頸部、外陰、腟の疾患に対する有効性解析 V503 とヒストリカルなプラセボ対照との比較

（PPE 解析対象集団及び HN-TS 解析対象集団） Current Study Historical Cohorts † V503 V501 V501 Placebo V503 (N=7,099) (N=7,105) (N=9,075) (N=9,075) vs. Placebo Incidence Incidence Incidence Incidence Rate per Rate per Rate per Rate per 100 100 100 100 Person- Person- Person- Person- Vaccine Analysis Population Years Years Years Years Efficacy‡ Endpoint No. of





Per-Protocol Efficacy (PPE) Persistent Infection ≥ 6 Months Duration 13 / 4,697 0.1 7 / 4,757 0.1 0 / 214 0.0 11 / 209 1.6 92.0 (-54.9, 99.6) Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 4 / 4,748 0.0 1 / 4,809 0.0 2 / 6,935 0.0 241 / 6,856 1.2 96.9 (71.3, 99.7) Cervical Disease 0 / 4,707 0.0 1 / 4,759 0.0 0 / 6,902 0.0 57 / 6,828 0.3 99.7 (79.9, 100) CIN 1 0 / 4,707 0.0 0 / 4,759 0.0 0 / 6,902 0.0 45 / 6,828 0.2 98.9 (-34.4, 100) CIN 2 or worse 0 / 4,707 0.0 1 / 4,759 0.0 0 / 6,902 0.0 16 / 6,828 0.1 99.0 (28.5, 100) Vulvar and Vaginal Disease 4 / 4,744 0.0 0 / 4,805 0.0 2 / 6,932 0.0 205 / 6,856 1.0 89.1 (-161.2, 99.5) Condyloma 4 / 4,744 0.0 0 / 4,805 0.0 2 / 6,932 0.0 189 / 6,856 0.9 88.2 (-183.6, 99.5) VIN 1 or VaIN 1 0 / 4,744 0.0 0 / 4,805 0.0 0 / 6,932 0.0 22 / 6,856 0.1 97.8 (-176.4, 100) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 0 / 4,744 0.0 0 / 4,805 0.0 0 / 6,932 0.0 7 / 6,856 0.0 93.3 (-759.8, 99.9)


2.7.3 臨床的有効性 - 98 -

表 2.7.3: 16 HPV 6 型及び 11 型に関連した 6 ヵ月以上（各来院の許容範囲はそれぞれ±1 ヵ月以内）の持続感染、子宮頸部、外陰、腟の疾患に対する有効性解析 V503 とヒストリカルなプラセボ対照との比較

（PPE 解析対象集団及び HN-TS 解析対象集団）（続き） Current Study Historical Cohorts † V503 V501 V501 Placebo V503 (N=7,099) (N=7,105) (N=9,075) (N=9,075) vs. Placebo Incidence Incidence Incidence Incidence Rate per Rate per Rate per Rate per 100 100 100 100 Person- Person- Person- Person- Vaccine Analysis Population Years Years Years Years Efficacy‡ Endpoint No. of





HPV-Naive Type-Specific (HN-TS) Persistent Infection ≥ 6 Months Duration 47 / 5,340 0.3 32 / 5,385 0.2 0 / 233 0.0 17 / 234 2.0 95.8 (27.8, 99.8) Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 14 / 5,462 0.1 7 / 5,510 0.0 11 / 7,776 0.0 314 / 7,799 1.2 92.9 (79.4, 97.5) Cervical Disease 2 / 5,361 0.0 4 / 5,398 0.0 2 / 7,652 0.0 75 / 7,697 0.3 98.1 (86.3, 99.7) CIN 1 2 / 5,361 0.0 3 / 5,398 0.0 2 / 7,652 0.0 61 / 7,697 0.2 97.1 (77.0, 99.6) CIN 2 or worse 0 / 5,361 0.0 2 / 5,398 0.0 0 / 7,652 0.0 20 / 7,697 0.1 99.5 (69.2, 100) Vulvar and Vaginal Disease 13 / 5,460 0.1 4 / 5,509 0.0 9 / 7,769 0.0 265 / 7,792 1.0 89.2 (62.3, 96.9) Condyloma 10 / 5,460 0.1 4 / 5,509 0.0 9 / 7,769 0.0 246 / 7,792 0.9 90.9 (67.3, 97.5) VIN 1 or VaIN 1 2 / 5,460 0.0 1 / 5,509 0.0 2 / 7,769 0.0 25 / 7,792 0.1 83.3 (-84.6, 98.5) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 1 / 5,460 0.0 0 / 5,509 0.0 0 / 7,769 0.0 9 / 7,792 0.0 83.9 (≤ -999, 99.8) † Historical cohorts included V501 and placebo groups from V501 protocols 007, 011, 012, and 015. Data on HPV 6/11-related persistent infection are available only from protocol 007. ‡ Vaccine efficacy and its associated 95% confidence interval were computed using the indirect method proposed by Hasselblad and Kong. Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects in the given population who have at least one follow-up visit after Month 7 in the per-protocol population; after Day 1 in all other analysis populations. CI = Confidence interval; CIN = Cervical intraepithelial neoplasia; HPV = Human papillomavirus; VaIN = Vaginal intraepithelial neoplasia; VIN = Vulvar intraepithelial neoplasia Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 99 -

2.7.3.2.1.1.3 V501に含まれる HPV 型に対する有効性の結論

V501に含まれる HPV 型に対する有効性についての重要な結論を以下にまとめた。 • V503の免疫原性が V501に対して非劣性であることが実証されたことから、持続感染及び

疾患の評価項目の解析（V501プログラムのヒストリカルなプラセボ対照との比較を含む）

では、V503の有効性は V501と比較して負の傾向を示すことはなく、HPV 6型、11型、16型及び18型に関連した持続感染及び子宮頸部、外陰、腟、性器周辺部、肛門の疾患に関す

る V501の既存の有効性データを V503に適用可能であることが裏付けられた。 • V501に含まれる4種類の HPV 型のいずれについても、免疫学的な非劣性基準を満たした。

V503群の HPV 11型の GMTは、V501群よりも低かった。しかし、この免疫原性が低いこ

との臨床的意義は、次の理由から限定的と思われる。（1）V503群の PPE 解析対象集団では、

HPV 11型に関連した疾患や持続感染の評価項目に該当する症例はなく、（2）HPV 11型に関

連した疾患に対する V503の予防効果と001試験で観察された範囲での Month 7の抗 HPV 11型抗体反応のレベルとの間に相関は認められなかった[資料5.4: 03RTVX]。同様の観察結果

がこれまでに V501プログラムで認められている（V501コホート集団で HPV 11型に関連し

た疾患の発症例はなく HPV 11型に関連した疾患予防効果と Month 7における抗 HPV 11型抗体反応との間に相関性は認められなかった）[資料5.4: 03RT8H]。これは V503と V501が同様に HPV 11型に関連した疾患の予防において効果が高いことを示している。

[2.7.3.1.3.1.2 項]にこの件に関する詳細な考察を記載した。

2.7.3.2.1.2 5価 HPV 型（HPV 31型、33型、45型、52型及び58型）に対するワクチン予防効果

を裏付ける結果

5価 HPV 型に関する有効性解析は、001試験における V503群と V501群との比較に基づくもので

ある。主要な有効性解析は、新たに追加した5価 HPV型に関連する高度の子宮頸部、外陰、腟の

疾患の複合評価項目に基づき実施された。副次解析及び探索的解析は、5価 HPV 型に関連する全

グレードの子宮頸部、外陰、腟の疾患、同 HPV 型に関連する持続感染、及び同5価 HPV 型に関連

した Papテスト異常の複合評価項目に基づき実施された。

2.7.3.2.1.2.1 疾患評価項目

001試験の有効性に関する主要目的は、V501と比較して V503接種が HPV 31型、33型、45型、

52型及び58型に関連した CIN 2/3、AIS、浸潤子宮頸癌、VIN 2/3、VaIN 2/3、外陰癌及び腟癌の複

合発生率を低下させることを検証することであった。[表2.7.3: 17]に、PPE 解析対象集団で実施し

た主要有効性解析の結果を示す。HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した高度の子宮頸

部、外陰及び腟の病変に対する有効性は、96.7%であった（95% CI: 80.9, 99.8; P<0.0001）。治験実

施計画書に基づき、統計的な基準は、ワクチンの有効性に関する両側95% CI の下限が25%を超え

ることとした。95% CI の下限は80.9%で25%を超えたことから、本解析の統計基準を満たしてお

り、16～26歳の女性の HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した高度の子宮頸部（グレ

ード2以上の CIN 及び AIS）、外陰（グレード2/3以上の VIN）、腟（グレード2/3以上の VaIN）の


2.7.3 臨床的有効性 - 100 -

病変の複合主要評価項目に該当するイベントの発生リスクを V503が大幅に減少させるという結

論を支持している。[表2.7.3: 18]に、HN-TS 解析対象集団での同様の解析結果を示す。上記の解析結果により、V503が HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した高度の子宮

頸部（グレード2以上の CIN 及び AIS）、外陰（グレード2/3以上の VIN）及び腟（グレード2/3以上の VaIN）の疾患の複合主要評価項目に該当するイベントの発生リスクを大幅に減少させること

を実証した。有効性の副次目的は、V503によって HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した子宮頸

部、外陰、腟の疾患（全グレード）の複合発生率が V501と比較して減少することを評価すること

であった。[表2.7.3: 19]に PPE 解析対象集団で実施した解析の結果を示す。HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した子宮頸部、外陰、腟の疾患（全グレード）に対する有効性は、97.1%であった（95% CI: 91.8, 99.2）。[表2.7.3: 20]に、HN-TS 解析対象集団での同様の解析結果を示す。

上記の解析結果は、V503が HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した子宮頸部、外陰、

腟の疾患の発生リスクを大幅に減少させることを実証するものである。


2.7.3 臨床的有効性 - 101 -

表 2.7.3: 17 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型に関連した CIN 2/3、AIS、子宮頸癌、VIN 2/3、VaIN 2/3、外陰癌及び腟癌に対する有効性解析

（PPE 解析対象集団）（001 試験） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed of Years Years of Years Years Efficacy Endpoint N Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI P-value† HPV 31/33/45/52/58-Related CIN 2/3, AIS, Cervical

Cancer, VIN 2/3, VaIN 2/3, Vulvar Cancer, and Vaginal Cancer

6,016 1 19,005.1 0.0 6,017 30 18,976.6 0.2 96.7 (80.9, 99.8) < 0.0001

By HPV Type HPV 31-Related 5,308 0 16,744.4 0.0 5,252 7 16,560.7 0.0 100 (40.1, 100) HPV 33-Related 5,624 0 17,771.4 0.0 5,628 7 17,803.0 0.0 100 (39.3, 100) HPV 45-Related 5,724 0 18,102.7 0.0 5,724 2 18,079.2 0.0 100 (-246.8, 100) HPV 52-Related 5,320 0 16,777.1 0.0 5,216 11 16,473.6 0.1 100 (67.3, 100) HPV 58-Related 5,361 1 16,902.7 0.0 5,340 6 16,842.4 0.0 83.4 (-23.9, 99.3) By Lesion Type CIN 2 or worse 5,948 1 17,407.0 0.0 5,943 27 17,427.2 0.2 96.3 (79.5, 99.8) CIN 2/3 or AIS 5,948 1 17,407.0 0.0 5,943 27 17,427.2 0.2 96.3 (79.5, 99.8) CIN 2/3 5,948 1 17,407.0 0.0 5,943 27 17,427.2 0.2 96.3 (79.5, 99.8) CIN 2 5,948 1 17,407.0 0.0 5,943 23 17,430.9 0.1 95.6 (76.3, 99.8) CIN 3 5,948 0 17,407.0 0.0 5,943 5 17,438.1 0.0 100 (-0.2, 100) AIS 5,948 0 17,407.0 0.0 5,943 0 17,441.7 0.0 NA NA


2.7.3 臨床的有効性 - 102 -


（PPE 解析対象集団）（001 試験）（続き） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed of Years Years of Years Years Efficacy Endpoint N Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI P-value† Cervical Cancer 5,948 0 17,407.0 0.0 5,943 0 17,441.7 0.0 NA NA VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 6,009 0 18,976.0 0.0 6,012 3 18,988.0 0.0 100 (-71.5, 100) VIN 2/3 or worse 6,009 0 18,976.0 0.0 6,012 0 18,991.0 0.0 NA NA VIN 2/3 6,009 0 18,976.0 0.0 6,012 0 18,991.0 0.0 NA NA Vulvar Cancer 6,009 0 18,976.0 0.0 6,012 0 18,991.0 0.0 NA NA VaIN 2/3 or worse 6,009 0 18,976.0 0.0 6,012 3 18,988.0 0.0 100 (-71.5, 100) VaIN 2/3 6,009 0 18,976.0 0.0 6,012 3 18,988.0 0.0 100 (-71.5, 100) Vaginal Cancer 6,009 0 18,976.0 0.0 6,012 0 18,991.0 0.0 NA NA † P-value calculated for the lower bound of the two sided 95% confidence interval for the vaccine efficacy being greater than 25%. Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Month 7. AIS = Adenocarcinoma in situ; CI = Confidence interval; CIN = Cervical intraepithelial neoplasia; HPV = Human papillomavirus; NA = Not available (i.e., not calculable); VaIN = Vaginal intraepithelial neoplasia; VIN = Vulvar intraepithelial neoplasia Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 103 -


（HN-TS 解析対象集団）（001 試験） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed of Years Years of Years Years Efficacy Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HPV 31/33/45/52/58-Related CIN 2/3, AIS, Cervical Cancer,

VIN 2/3, VaIN 2/3, Vulvar Cancer, and Vaginal Cancer 6,873 6 24,659.4 0.0 6,866 42 24,668.0 0.2 85.7 (68.4, 94.1)

By HPV Type HPV 31-Related 6,110 2 21,938.6 0.0 6,104 12 21,917.7 0.1 83.3 (28.0, 97.3) HPV 33-Related 6,444 1 23,116.3 0.0 6,467 8 23,293.2 0.0 87.4 (19.7, 99.4) HPV 45-Related 6,562 0 23,549.9 0.0 6,571 3 23,663.4 0.0 100 (-72.3, 100) HPV 52-Related 6,140 2 22,010.2 0.0 6,129 17 22,063.3 0.1 88.2 (53.7, 98.1) HPV 58-Related 6,173 1 22,105.8 0.0 6,193 9 22,253.0 0.0 88.8 (19.6, 99.5) By Lesion Type CIN 2 or worse 6,735 5 22,834.7 0.0 6,718 39 22,867.2 0.2 87.2 (67.8, 95.2) CIN 2/3 or AIS 6,735 5 22,834.7 0.0 6,718 39 22,867.2 0.2 87.2 (67.8, 95.2) CIN 2/3 6,735 5 22,834.7 0.0 6,718 39 22,867.2 0.2 87.2 (67.8, 95.2) CIN 2 6,735 4 22,837.0 0.0 6,718 33 22,871.4 0.1 87.9 (67.1, 96.1) CIN 3 6,735 3 22,834.8 0.0 6,718 9 22,884.6 0.0 66.6 (-22.5, 92.2) AIS 6,735 0 22,837.5 0.0 6,718 0 22,888.9 0.0 NA NA Cervical Cancer 6,735 0 22,837.5 0.0 6,718 0 22,888.9 0.0 NA NA


2.7.3 臨床的有効性 - 104 -


（HN-TS 解析対象集団）（001 試験）（続き） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed of Years Years of Years Years Efficacy Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 6,870 1 24,633.4 0.0 6,865 3 24,700.5 0.0 66.6 (-203.1, 98.7) VIN 2/3 or worse 6,870 1 24,633.4 0.0 6,865 0 24,703.5 0.0 NA NA VIN 2/3 6,870 1 24,633.4 0.0 6,865 0 24,703.5 0.0 NA NA Vulvar Cancer 6,870 0 24,637.2 0.0 6,865 0 24,703.5 0.0 NA NA VaIN 2/3 or worse 6,870 0 24,637.2 0.0 6,865 3 24,700.5 0.0 100 (-71.9, 100) VaIN 2/3 6,870 0 24,637.2 0.0 6,865 3 24,700.5 0.0 100 (-71.9, 100) Vaginal Cancer 6,870 0 24,637.2 0.0 6,865 0 24,703.5 0.0 NA NA Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. AIS = Adenocarcinoma in situ; CI = Confidence interval; CIN = Cervical intraepithelial neoplasia; HPV = Human papillomavirus; NA = Not available (i.e., not calculable); VaIN = Vaginal intraepithelial neoplasia; VIN = Vulvar intraepithelial neoplasia Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 105 -

表 2.7.3: 19 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型に関連した子宮頸部、外陰、腟の疾患に対する有効性解析（PPE 解析対象集団）（001 試験）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed of Years Years of Years Years Efficacy Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HPV 31/33/45/52/58-Related Cervical, Vulvar, and Vaginal

Disease 6,016 3 19,002.1 0.0 6,017 103 18,886.8 0.5 97.1 (91.8, 99.2)

Cervical Disease 5,948 2 17,407.0 0.0 5,943 88 17,377.4 0.5 97.7 (92.2, 99.6) CIN 1 5,948 1 17,407.0 0.0 5,943 69 17,390.6 0.4 98.6 (92.4, 99.9) CIN 2 or worse 5,948 1 17,407.0 0.0 5,943 27 17,427.2 0.2 96.3 (79.5, 99.8) Vulvar and Vaginal Disease 6,009 1 18,975.6 0.0 6,012 16 18,972.6 0.1 93.8 (61.5, 99.7) Condyloma 6,009 0 18,976.0 0.0 6,012 3 18,988.9 0.0 100 (-71.6, 100) VIN 1 or VaIN 1 6,009 1 18,975.6 0.0 6,012 12 18,976.1 0.1 91.7 (51.3, 99.6) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 6,009 0 18,976.0 0.0 6,012 3 18,988.0 0.0 100 (-71.5, 100) HPV 31-Related Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 5,308 1 16,741.9 0.0 5,252 18 16,539.8 0.1 94.5 (68.0, 99.7) Cervical Disease 5,259 1 15,429.2 0.0 5,200 16 15,262.5 0.1 93.8 (61.9, 99.7) CIN 1 5,259 1 15,429.2 0.0 5,200 13 15,263.0 0.1 92.4 (55.1, 99.6) CIN 2 or worse 5,259 0 15,429.2 0.0 5,200 7 15,275.8 0.0 100 (40.1, 100) Vulvar and Vaginal Disease 5,304 0 16,716.8 0.0 5,247 3 16,542.7 0.0 100 (-69.7, 100) Condyloma 5,304 0 16,716.8 0.0 5,247 0 16,547.0 0.0 NA NA VIN 1 or VaIN 1 5,304 0 16,716.8 0.0 5,247 3 16,542.7 0.0 100 (-69.7, 100)


2.7.3 臨床的有効性 - 106 -

表 2.7.3: 19 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型に関連した子宮頸部、外陰、腟の疾患に対する有効性解析（PPE 解析対象集団）（001 試験）（続き）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed of Years Years of Years Years Efficacy Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 5,304 0 16,716.8 0.0 5,247 0 16,547.0 0.0 NA NA HPV 33-Related Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 5,624 0 17,771.4 0.0 5,628 16 17,794.6 0.1 100 (75.4, 100) Cervical Disease 5,565 0 16,311.5 0.0 5,563 14 16,370.8 0.1 100 (70.0, 100) CIN 1 5,565 0 16,311.5 0.0 5,563 9 16,373.3 0.1 100 (57.1, 100) CIN 2 or worse 5,565 0 16,311.5 0.0 5,563 6 16,375.4 0.0 100 (32.5, 100) Vulvar and Vaginal Disease 5,617 0 17,740.5 0.0 5,624 2 17,789.0 0.0 100 (-248.2, 100) Condyloma 5,617 0 17,740.5 0.0 5,624 0 17,790.6 0.0 NA NA VIN 1 or VaIN 1 5,617 0 17,740.5 0.0 5,624 2 17,789.9 0.0 100 (-248.2, 100) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 5,617 0 17,740.5 0.0 5,624 1 17,789.4 0.0 100 (≤ -999, 100) HPV 45-Related Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 5,724 0 18,102.7 0.0 5,724 8 18,069.4 0.0 100 (46.5, 100) Cervical Disease 5,658 0 16,587.7 0.0 5,659 6 16,611.7 0.0 100 (32.7, 100) CIN 1 5,658 0 16,587.7 0.0 5,659 4 16,616.2 0.0 100 (-11.7, 100) CIN 2 or worse 5,658 0 16,587.7 0.0 5,659 2 16,612.6 0.0 100 (-247.7, 100) Vulvar and Vaginal Disease 5,718 0 18,071.7 0.0 5,719 2 18,056.9 0.0 100 (-246.9, 100) Condyloma 5,718 0 18,071.7 0.0 5,719 0 18,061.5 0.0 NA NA


2.7.3 臨床的有効性 - 107 -


V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed of Years Years of Years Years Efficacy Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI VIN 1 or VaIN 1 5,718 0 18,071.7 0.0 5,719 2 18,056.9 0.0 100 (-246.9, 100) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 5,718 0 18,071.7 0.0 5,719 0 18,061.5 0.0 NA NA HPV 52-Related Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 5,320 1 16,776.7 0.0 5,216 46 16,436.7 0.3 97.9 (88.3, 99.9) Cervical Disease 5,274 0 15,465.2 0.0 5,159 37 15,150.4 0.2 100 (91.1, 100) CIN 1 5,274 0 15,465.2 0.0 5,159 29 15,155.8 0.2 100 (88.7, 100) CIN 2 or worse 5,274 0 15,465.2 0.0 5,159 11 15,170.3 0.1 100 (67.4, 100) Vulvar and Vaginal Disease 5,314 1 16,747.7 0.0 5,212 9 16,458.5 0.1 89.1 (21.6, 99.5) Condyloma 5,314 0 16,748.1 0.0 5,212 3 16,467.5 0.0 100 (-68.6, 100) VIN 1 or VaIN 1 5,314 1 16,747.7 0.0 5,212 7 16,459.3 0.0 86.0 (1.7, 99.4) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 5,314 0 16,748.1 0.0 5,212 0 16,469.6 0.0 NA NA HPV 58-Related Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 5,361 1 16,902.7 0.0 5,340 26 16,818.1 0.2 96.2 (78.9, 99.8) Cervical Disease 5,307 1 15,575.0 0.0 5,284 23 15,517.2 0.1 95.7 (76.4, 99.8) CIN 1 5,307 0 15,575.0 0.0 5,284 20 15,517.6 0.1 100 (81.9, 100) CIN 2 or worse 5,307 1 15,575.0 0.0 5,284 4 15,531.4 0.0 75.1 (-91.4, 99.0) Vulvar and Vaginal Disease 5,356 0 16,878.5 0.0 5,335 3 16,828.3 0.0 100 (-70.9, 100)


2.7.3 臨床的有効性 - 108 -


V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed of Years Years of Years Years Efficacy Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Condyloma 5,356 0 16,878.5 0.0 5,335 0 16,830.5 0.0 NA NA VIN 1 or VaIN 1 5,356 0 16,878.5 0.0 5,335 1 16,830.1 0.0 100 (≤ -999, 100) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 5,356 0 16,878.5 0.0 5,335 2 16,828.7 0.0 100 (-246.2, 100) Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Month 7. CI = Confidence interval; CIN = Cervical intraepithelial neoplasia; HPV = Human papillomavirus; NA = Not available (i.e., not calculable); VaIN = Vaginal intraepithelial neoplasia; VIN = Vulvar intraepithelial neoplasia Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 109 -

表 2.7.3: 20 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型に関連した子宮頸部、外陰、腟の疾患に対する有効性解析（HN-TS 解析対象集団）（001 試験）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed of Years Years of Years Years Efficacy Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HPV 31/33/45/52/58-Related Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 6,873 12 24,648.9 0.0 6,866 144 24,512.6 0.6 91.7 (85.4, 95.4) Cervical Disease 6,735 9 22,833.5 0.0 6,718 125 22,781.4 0.5 92.8 (86.5, 96.5) CIN 1 6,735 5 22,836.3 0.0 6,718 99 22,801.0 0.4 95.0 (88.2, 98.1) CIN 2 or worse 6,735 5 22,834.7 0.0 6,718 39 22,867.2 0.2 87.2 (67.8, 95.2) Vulvar and Vaginal Disease 6,870 3 24,629.3 0.0 6,865 22 24,666.3 0.1 86.3 (56.4, 96.5) Condyloma 6,870 1 24,633.5 0.0 6,865 6 24,690.0 0.0 83.3 (-24.6, 99.3) VIN 1 or VaIN 1 6,870 1 24,636.8 0.0 6,865 16 24,679.0 0.1 93.7 (61.4, 99.7) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 6,870 1 24,633.4 0.0 6,865 3 24,700.5 0.0 66.6 (-203.1, 98.7) HPV 31-Related Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 6,110 3 21,936.1 0.0 6,104 29 21,883.6 0.1 89.7 (69.0, 97.3) Cervical Disease 5,995 3 20,412.5 0.0 5,970 26 20,354.3 0.1 88.5 (64.1, 97.0) CIN 1 5,995 1 20,415.2 0.0 5,970 20 20,358.2 0.1 95.0 (72.2, 99.8) CIN 2 or worse 5,995 2 20,412.5 0.0 5,970 12 20,377.6 0.1 83.4 (28.0, 97.3) Vulvar and Vaginal Disease 6,109 0 21,910.7 0.0 6,103 4 21,907.3 0.0 100 (-11.5, 100) Condyloma 6,109 0 21,910.7 0.0 6,103 0 21,913.7 0.0 NA NA VIN 1 or VaIN 1 6,109 0 21,910.7 0.0 6,103 4 21,907.3 0.0 100 (-11.5, 100)


2.7.3 臨床的有効性 - 110 -

表 2.7.3: 20 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型に関連した子宮頸部、外陰、腟の疾患に対する有効性解析（HN-TS 解析対象集団）（001 試験）（続き）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed of Years Years of Years Years Efficacy Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 6,109 0 21,910.7 0.0 6,103 0 21,913.7 0.0 NA NA HPV 33-Related Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 6,444 1 23,116.3 0.0 6,467 21 23,274.4 0.1 95.2 (73.7, 99.8) Cervical Disease 6,311 1 21,434.3 0.0 6,331 17 21,611.1 0.1 94.1 (64.5, 99.7) CIN 1 6,311 0 21,434.3 0.0 6,331 11 21,613.6 0.1 100 (66.5, 100) CIN 2 or worse 6,311 1 21,434.3 0.0 6,331 7 21,620.7 0.0 85.6 (-0.9, 99.4) Vulvar and Vaginal Disease 6,442 0 23,082.0 0.0 6,466 4 23,270.6 0.0 100 (-12.4, 100) Condyloma 6,442 0 23,082.0 0.0 6,466 1 23,273.9 0.0 100 (≤ -999, 100) VIN 1 or VaIN 1 6,442 0 23,082.0 0.0 6,466 3 23,275.1 0.0 100 (-72.9, 100) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 6,442 0 23,082.0 0.0 6,466 1 23,276.3 0.0 100 (≤ -999, 100) HPV 45-Related Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 6,562 1 23,549.3 0.0 6,571 13 23,644.9 0.1 92.3 (54.4, 99.6) Cervical Disease 6,425 1 21,806.5 0.0 6,428 10 21,929.6 0.0 89.9 (35.6, 99.5) CIN 1 6,425 1 21,806.5 0.0 6,428 7 21,934.2 0.0 85.6 (-0.6, 99.4) CIN 2 or worse 6,425 0 21,807.1 0.0 6,428 3 21,934.5 0.0 100 (-72.4, 100) Vulvar and Vaginal Disease 6,560 0 23,511.8 0.0 6,570 4 23,635.6 0.0 100 (-12.1, 100) Condyloma 6,560 0 23,511.8 0.0 6,570 1 23,643.7 0.0 100 (≤ -999, 100)


2.7.3 臨床的有効性 - 111 -


V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed of Years Years of Years Years Efficacy Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI VIN 1 or VaIN 1 6,560 0 23,511.8 0.0 6,570 4 23,636.2 0.0 100 (-12.1, 100) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 6,560 0 23,511.8 0.0 6,570 0 23,646.6 0.0 NA NA HPV 52-Related Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 6,140 5 22,005.6 0.0 6,129 61 22,002.8 0.3 91.8 (81.0, 96.9) Cervical Disease 6,017 2 20,470.9 0.0 5,999 51 20,458.6 0.2 96.1 (86.0, 99.3) CIN 1 6,017 2 20,471.0 0.0 5,999 39 20,469.6 0.2 94.9 (80.8, 99.1) CIN 2 or worse 6,017 1 20,471.4 0.0 5,999 17 20,489.3 0.1 94.1 (64.8, 99.7) Vulvar and Vaginal Disease 6,138 3 21,972.5 0.0 6,128 10 22,049.3 0.0 69.9 (-8.6, 92.9) Condyloma 6,138 1 21,976.7 0.0 6,128 4 22,058.3 0.0 74.9 (-92.6, 99.0) VIN 1 or VaIN 1 6,138 1 21,980.0 0.0 6,128 7 22,055.0 0.0 85.7 (-0.3, 99.4) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 6,138 1 21,976.6 0.0 6,128 0 22,065.3 0.0 NA NA HPV 58-Related Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 6,173 2 22,103.1 0.0 6,193 40 22,207.4 0.2 95.0 (81.3, 99.1) Cervical Disease 6,048 2 20,555.7 0.0 6,060 37 20,648.9 0.2 94.6 (79.4, 99.1) CIN 1 6,048 1 20,555.7 0.0 6,060 32 20,652.4 0.2 96.9 (81.4, 99.8) CIN 2 or worse 6,048 1 20,555.7 0.0 6,060 7 20,676.6 0.0 85.6 (-0.6, 99.4) Vulvar and Vaginal Disease 6,171 0 22,073.6 0.0 6,192 4 22,239.9 0.0 100 (-12.3, 100)


2.7.3 臨床的有効性 - 112 -


V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed of Years Years of Years Years Efficacy Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Condyloma 6,171 0 22,073.6 0.0 6,192 0 22,245.6 0.0 NA NA VIN 1 or VaIN 1 6,171 0 22,073.6 0.0 6,192 2 22,241.7 0.0 100 (-249.9, 100) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 6,171 0 22,073.6 0.0 6,192 2 22,243.8 0.0 100 (-249.9, 100) Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. CI = Confidence interval; CIN = Cervical intraepithelial neoplasia; HPV = Human papillomavirus; NA = Not available (i.e., not calculable); VaIN = Vaginal intraepithelial neoplasia; VIN = Vulvar intraepithelial neoplasia Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 113 -

2.7.3.2.1.2.2 持続感染の評価項目

この試験の有効性の副次目的は、6ヵ月にわたり連続する2回以上の来院（各来院の許容範囲は

それぞれ±1ヵ月以内）時に採取された検体で検出された持続感染（つまり、6ヵ月以上の持続感

染）の複合発生率が V503接種により、V501と比較して減少することを検証することであった。また、この試験の有効性の探索的目的は、12ヵ月以上にわたり連続する2回以上の来院時に採

取された検体で検出された持続感染の複合発生率が V503接種により、V501と比較して減少する

ことを検証することであった。 [表2.7.3: 21]に PPE 解析対象集団で実施した有効性解析の結果を示す。

• PPE 解析対象集団における、HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した6ヵ月以上

の持続感染の複合発生率に対する V503の有効性は96.0%であった（95% CI: 94.4, 97.2）。治

験実施計画書に基づき、この評価項目に関する統計的な基準は、ワクチンの有効性に関す

る両側95% CI の下限が25%を超えることとした。95% CI の下限は94.4%で25%を超えたこ

とから、本解析の統計基準を満たしており、16～26歳の女性の HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した6ヵ月以上の持続感染の発生予防に V503は有効であるという結論を

支持している。 • PPE 解析対象集団における、HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した12ヵ月以上

の持続感染の複合発生率に対する V503の有効性は96.3%であった（95% CI: 94.4, 97.7）。治

験実施計画書に基づき、この評価項目に関する統計的な基準は、ワクチンの予防効果に関

する両側95% CI の下限が0%を超えることとした。95% CI 下限は94.4%で0%を超えたこと

から、本解析の統計基準を満たしており、16～26歳の女性の HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した12ヵ月以上の持続感染の発生予防に V503は有効であるという結論

を支持している。

[表2.7.3: 21]に上記の持続感染の評価項目に関する HN-TS 解析対象集団での有効性解析の結果

も示す。以上の結果は、V503が HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した持続感染のリスクを

大幅に減少させることを示している。


2.7.3 臨床的有効性 - 114 -

表 2.7.3: 21 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型に関連した持続感染に対する有効性解析（PPE 解析対象集団及び HN-TS 解析対象集団）（001 試験）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed Analysis Population of Years Years of Years Years Efficacy Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI P-value† Per-Protocol Efficacy (PPE) Persistent Infection ≥6 Months‡ HPV 31/33/45/52/58-Related 5,939 35 16,561.4 0.2 5,953 810 15,451.6 5.2 96.0 (94.4, 97.2) < 0.0001 HPV 31-Related 5,251 7 14,712.1 0.0 5,198 150 14,316.9 1.0 95.5 (90.7, 97.9) HPV 33-Related 5,553 1 15,565.6 0.0 5,560 106 15,416.9 0.7 99.1 (95.2, 100) HPV 45-Related 5,649 4 15,809.6 0.0 5,658 124 15,633.4 0.8 96.8 (92.1, 98.9) HPV 52-Related 5,263 11 14,737.8 0.1 5,160 387 13,886.7 2.8 97.3 (95.3, 98.7) HPV 58-Related 5,297 12 14,831.5 0.1 5,284 225 14,464.9 1.6 94.8 (91.0, 97.1) Persistent Infection ≥12 Months‡ HPV 31/33/45/52/58-Related 5,939 21 16,580.5 0.1 5,953 544 15,761.9 3.5 96.3 (94.4, 97.7) HPV 31-Related 5,251 4 14,715.9 0.0 5,198 97 14,374.1 0.7 96.0 (89.9, 98.6) HPV 33-Related 5,553 1 15,565.6 0.0 5,560 79 15,452.5 0.5 98.7 (93.5, 99.9) HPV 45-Related 5,649 2 15,813.2 0.0 5,658 73 15,686.8 0.5 97.3 (90.7, 99.5) HPV 52-Related 5,263 7 14,746.0 0.0 5,160 238 14,063.3 1.7 97.2 (94.2, 98.7) HPV 58-Related 5,297 7 14,835.1 0.0 5,284 145 14,553.4 1.0 95.3 (90.4, 97.8)


2.7.3 臨床的有効性 - 115 -

表 2.7.3: 21 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型に関連した持続感染に対する有効性解析（PPE 解析対象集団及び HN-TS 解析対象集団）（001 試験）（続き）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed Analysis Population of Years Years of Years Years Efficacy Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI P-value† HPV-Naïve Type-Specific (HN-TS) Persistent Infection ≥6 Months‡ HPV 31/33/45/52/58-Related 6,704 148 21,635.5 0.7 6,699 1,150 19,998.4 5.8 88.1 (86.0, 90.0) HPV 31-Related 5,971 31 19,558.0 0.2 5,953 234 19,150.7 1.2 87.0 (81.3, 91.4) HPV 33-Related 6,281 12 20,579.6 0.1 6,314 152 20,486.1 0.7 92.1 (86.2, 95.7) HPV 45-Related 6,395 21 20,911.2 0.1 6,412 170 20,783.2 0.8 87.7 (80.9, 92.3) HPV 52-Related 5,991 58 19,545.6 0.3 5,983 552 18,742.8 2.9 89.9 (86.9, 92.4) HPV 58-Related 6,020 36 19,675.9 0.2 6,040 324 19,310.6 1.7 89.1 (84.7, 92.5) Persistent Infection ≥12 Months‡ HPV 31/33/45/52/58-Related 6,704 109 21,708.1 0.5 6,699 802 20,509.3 3.9 87.2 (84.3, 89.6) HPV 31-Related 5,971 20 19,581.4 0.1 5,953 159 19,263.8 0.8 87.6 (80.6, 92.6) HPV 33-Related 6,281 11 20,580.3 0.1 6,314 109 20,550.3 0.5 89.9 (81.8, 94.9) HPV 45-Related 6,395 16 20,920.6 0.1 6,412 101 20,872.3 0.5 84.2 (73.4, 91.3) HPV 52-Related 5,991 43 19,577.6 0.2 5,983 356 19,019.7 1.9 88.3 (84.0, 91.7) HPV 58-Related 6,020 28 19,683.4 0.1 6,040 218 19,457.9 1.1 87.3 (81.4, 91.8) † P-value calculated for the lower bound of the two sided 95% confidence interval for the vaccine efficacy being greater than 25%. ‡ ±1 month visit window. Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects in the given population who have at least one follow-up visit after Month 7 in the per-protocol population; after Day 1 in all other analysis populations. CI = Confidence interval; HPV = Human papillomavirus Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 116 -

2.7.3.2.1.2.3 細胞診評価項目

HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した Papテスト異常［ASC-US（高リスク型 HPVに対して陽性）以上］の発生に対する V503の効果を解析した。[表2.7.3: 22]に PPE 解析対象集団

での本探索的解析の結果を要約する。V503群では、V501群より Papテスト異常の発生率が減少し

ており、ASC-US 以上で減少率は92.6%であった（95% CI: 89.7, 94.8）。[表2.7.3: 23]に HN-TS 解析

対象集団での同様の解析について示す。以上の結果は、V503が HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した Pap テスト異常の発

生リスクを大幅に減少させることを示している。


2.7.3 臨床的有効性 - 117 -

表 2.7.3: 22 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型に関連した Pap テスト異常発生に対する V503 の効果（PPE 解析対象集団）（001 試験）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk HPV Type(s) the Abnormality was Potentially Related to of Years Years of Years Years Reduction† Pap Abnormality Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HPV 31/33/45/52/58 ASC-US HR-HPV positive or worse 5,881 35 16,423.2 0.2 5,882 462 15,999.7 2.9 92.6 (89.7, 94.8) ASC-US HR-HPV positive 5,881 16 16,446.0 0.1 5,882 243 16,251.8 1.5 93.5 (89.5, 96.1) LSIL 5,881 21 16,439.6 0.1 5,882 310 16,151.7 1.9 93.3 (89.9, 95.8) High Grade (ASC-H or worse) 5,881 1 16,463.0 0.0 5,882 17 16,462.4 0.1 94.1 (64.8, 99.7) ASC-H 5,881 1 16,463.0 0.0 5,882 8 16,466.8 0.0 87.5 (20.3, 99.4) HSIL 5,881 0 16,464.0 0.0 5,882 7 16,466.0 0.0 100 (39.4, 100) AGC 5,881 0 16,464.0 0.0 5,882 2 16,468.5 0.0 100 (-247.3, 100) Adenocarcinoma 5,881 0 16,464.0 0.0 5,882 0 16,469.5 0.0 NA NA Squamous cell carcinoma 5,881 0 16,464.0 0.0 5,882 0 16,469.5 0.0 NA NA HPV 31 ASC-US HR-HPV positive or worse 5,215 8 14,603.9 0.1 5,154 85 14,349.0 0.6 90.8 (81.7, 96.1) ASC-US HR-HPV positive 5,215 2 14,609.9 0.0 5,154 49 14,389.5 0.3 96.0 (85.6, 99.3) LSIL 5,215 5 14,607.6 0.0 5,154 59 14,372.5 0.4 91.7 (80.7, 96.8)


2.7.3 臨床的有効性 - 118 -

表 2.7.3: 22 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型に関連した Pap テスト異常発生に対する V503 の効果（PPE 解析対象集団）（001 試験）（続き）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk HPV Type(s) the Abnormality was Potentially Related to of Years Years of Years Years Reduction† Pap Abnormality Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI High Grade (ASC-H or worse) 5,215 1 14,611.5 0.0 5,154 2 14,426.4 0.0 50.6 (-530.7, 98.3) HPV 33 ASC-US HR-HPV positive or worse 5,507 7 15,447.5 0.0 5,512 76 15,400.7 0.5 90.8 (80.5, 95.8) ASC-US HR-HPV positive 5,507 5 15,452.0 0.0 5,512 39 15,440.3 0.3 87.2 (67.8, 95.2) LSIL 5,507 3 15,450.8 0.0 5,512 54 15,422.0 0.4 94.5 (83.6, 98.5) High Grade (ASC-H or worse) 5,507 0 15,456.1 0.0 5,512 1 15,469.9 0.0 100 (≤ -999, 100) HPV 45 ASC-US HR-HPV positive or worse 5,597 6 15,686.3 0.0 5,602 81 15,598.0 0.5 92.6 (84.2, 96.9) ASC-US HR-HPV positive 5,597 3 15,692.8 0.0 5,602 39 15,642.4 0.2 92.3 (77.0, 98.0) LSIL 5,597 3 15,688.2 0.0 5,602 57 15,630.6 0.4 94.8 (84.6, 98.6) High Grade (ASC-H or worse) 5,597 0 15,694.7 0.0 5,602 2 15,684.5 0.0 100 (-247.0, 100) HPV 52 ASC-US HR-HPV positive or worse 5,226 12 14,644.9 0.1 5,116 209 14,121.3 1.5 94.5 (90.4, 96.9) ASC-US HR-HPV positive 5,226 4 14,651.6 0.0 5,116 102 14,249.6 0.7 96.2 (90.5, 98.7)


2.7.3 臨床的有効性 - 119 -

表 2.7.3: 22 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型に関連した Pap テスト異常発生に対する V503 の効果（PPE 解析対象集団）（001 試験）（続き）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk HPV Type(s) the Abnormality was Potentially Related to of Years Years of Years Years Reduction† Pap Abnormality Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI LSIL 5,226 10 14,647.9 0.1 5,116 140 14,190.4 1.0 93.1 (87.2, 96.6) High Grade (ASC-H or worse) 5,226 0 14,656.3 0.0 5,116 9 14,340.7 0.1 100 (58.2, 100) HPV 58 ASC-US HR-HPV positive or worse 5,260 4 14,726.1 0.0 5,239 139 14,527.1 1.0 97.2 (93.0, 99.0) ASC-US HR-HPV positive 5,260 2 14,729.2 0.0 5,239 70 14,600.9 0.5 97.2 (90.3, 99.5) LSIL 5,260 2 14,730.6 0.0 5,239 88 14,575.5 0.6 97.8 (92.3, 99.6) High Grade (ASC-H or worse) 5,260 0 14,733.7 0.0 5,239 6 14,667.4 0.0 100 (33.1, 100) † Percent reduction in the V501 group incidence that was observed in the V503 group, computed as 100x(1 - (V503 incidence/V501 incidence)). Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Month 7. AGC = Atypical glandular cells; ASC-H = Atypical squamous cells, cannot exclude HSIL; ASC-US = Atypical squamous cells of undetermined significance; CI = Confidence interval; HPV = Human papillomavirus; HR = High risk; HSIL = High-grade squamous intraepithelial lesion; LSIL = Low-grade squamous intraepithelial lesion; NA = Not available (i.e., not calculable); Pap = Papanicolaou Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 120 -

表 2.7.3: 23 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型に関連した Pap テスト異常発生に対する V503 の効果（HN-TS 解析対象集団）（001 試験）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk HPV Type(s) the Abnormality was Potentially Related to of Years Years of Years Years Reduction† Pap Abnormality Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HPV 31/33/45/52/58 ASC-US HR-HPV positive or worse 6,621 89 21,624.3 0.4 6,604 666 20,925.3 3.2 87.1 (84.0, 89.8) ASC-US HR-HPV positive 6,621 44 21,705.8 0.2 6,604 345 21,384.2 1.6 87.4 (82.9, 91.0) LSIL 6,621 61 21,672.9 0.3 6,604 462 21,202.1 2.2 87.1 (83.3, 90.3) High Grade (ASC-H or worse) 6,621 2 21,768.3 0.0 6,604 24 21,778.6 0.1 91.7 (69.5, 98.6) ASC-H 6,621 2 21,768.3 0.0 6,604 11 21,788.9 0.1 81.8 (23.3, 97.1) HSIL 6,621 0 21,771.4 0.0 6,604 11 21,784.9 0.1 100 (66.7, 100) AGC 6,621 0 21,771.4 0.0 6,604 2 21,793.4 0.0 100 (-247.6, 100) Adenocarcinoma 6,621 0 21,771.4 0.0 6,604 0 21,794.3 0.0 NA NA Squamous cell carcinoma 6,621 0 21,771.4 0.0 6,604 0 21,794.3 0.0 NA NA HPV 31 ASC-US HR-HPV positive or worse 5,910 24 19,436.3 0.1 5,886 138 19,239.8 0.7 82.8 (73.6, 88.9) ASC-US HR-HPV positive 5,910 10 19,459.9 0.1 5,886 74 19,335.7 0.4 86.6 (74.7, 93.8) LSIL 5,910 18 19,452.0 0.1 5,886 100 19,292.3 0.5 82.1 (71.1, 89.8)


2.7.3 臨床的有効性 - 121 -

表 2.7.3: 23 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型に関連した Pap テスト異常発生に対する V503 の効果（HN-TS 解析対象集団）（001 試験）（続き）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk HPV Type(s) the Abnormality was Potentially Related to of Years Years of Years Years Reduction† Pap Abnormality Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI High Grade (ASC-H or worse) 5,910 2 19,476.9 0.0 5,886 4 19,415.9 0.0 50.2 (-167.7, 93.3) HPV 33 ASC-US HR-HPV positive or worse 6,210 14 20,438.3 0.1 6,235 102 20,476.7 0.5 86.2 (76.6, 92.5) ASC-US HR-HPV positive 6,210 8 20,452.8 0.0 6,235 47 20,548.7 0.2 82.9 (65.3, 93.0) LSIL 6,210 7 20,445.9 0.0 6,235 77 20,506.9 0.4 90.9 (80.6, 95.8) High Grade (ASC-H or worse) 6,210 0 20,461.2 0.0 6,235 1 20,594.8 0.0 100 (≤ -999, 100) HPV 45 ASC-US HR-HPV positive or worse 6,319 14 20,773.7 0.1 6,324 107 20,747.8 0.5 86.9 (77.9, 92.8) ASC-US HR-HPV positive 6,319 7 20,788.7 0.0 6,324 54 20,818.3 0.3 87.0 (72.9, 94.2) LSIL 6,319 9 20,778.3 0.0 6,324 74 20,797.1 0.4 87.8 (75.8, 94.1) High Grade (ASC-H or worse) 6,319 0 20,796.1 0.0 6,324 2 20,883.3 0.0 100 (-248.7, 100) HPV 52 ASC-US HR-HPV positive or worse 5,935 33 19,495.3 0.2 5,904 301 19,129.6 1.6 89.2 (84.7, 92.7) ASC-US HR-HPV positive 5,935 15 19,519.2 0.1 5,904 146 19,350.0 0.8 89.8 (83.1, 94.4)


2.7.3 臨床的有効性 - 122 -

表 2.7.3: 23 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型に関連した Pap テスト異常発生に対する V503 の効果（HN-TS 解析対象集団）（001 試験）（続き）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk HPV Type(s) the Abnormality was Potentially Related to of Years Years of Years Years Reduction† Pap Abnormality Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI LSIL 5,935 24 19,511.5 0.1 5,904 202 19,260.5 1.0 88.3 (82.2, 92.5) High Grade (ASC-H or worse) 5,935 0 19,544.3 0.0 5,904 11 19,523.3 0.1 100 (66.8, 100) HPV 58 ASC-US HR-HPV positive or worse 5,952 12 19,573.6 0.1 5,967 195 19,459.8 1.0 93.9 (89.5, 96.6) ASC-US HR-HPV positive 5,952 6 19,585.2 0.0 5,967 98 19,580.6 0.5 93.9 (86.6, 97.4) LSIL 5,952 8 19,581.4 0.0 5,967 128 19,539.4 0.7 93.8 (87.6, 97.4) High Grade (ASC-H or worse) 5,952 0 19,593.0 0.0 5,967 10 19,692.3 0.1 100 (63.4, 100) † Percent reduction in the V501 group incidence that was observed in the V503 group, computed as 100x(1 - (V503 incidence/V501 incidence)). Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. AGC = Atypical glandular cells; ASC-H = Atypical squamous cells, cannot exclude HSIL; ASC-US = Atypical squamous cells of undetermined significance; CI = Confidence interval; HPV = Human

papillomavirus; HR = High risk; HSIL = High-grade squamous intraepithelial lesion; LSIL = Low-grade squamous intraepithelial lesion; NA = Not available (i.e., not calculable); Pap = Papanicolaou Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 123 -

2.7.3.2.1.2.4 子宮頸部及び性器周辺部の処置と子宮頸部の根治治療

HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した子宮頸部及び性器周辺部の処置（生検）及び

子宮頸部の根治治療の実施率に対する V503の効果を解析した。[表2.7.3: 24]に PPE 解析対象集団

での本探索的解析の結果を要約する。HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した子宮頸部

及び性器周辺部の処置及び子宮頸部の根治治療の実施率は、いずれも V503群の方が V501群より

も低く、生検実施率は96.9%減少し（CI: 93.6, 98.6）、子宮頸部の根治治療の実施は87.5%減少した

（CI: 65.7, 96.0）。[表2.7.3: 25]に、HN-TS 解析対象集団での同様の解析について示す。以上の結果は、V503が子宮頸部及び性器周辺部の疾患の診断及び治療のための子宮頸部及び性

器周辺部の処置の実施を減少させる可能性を支持するものである。


2.7.3 臨床的有効性 - 124 -

表 2.7.3: 24 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型に関連した子宮頸部及び性器周辺部に用いる処置の実施率に対する V503 の効果

（PPE 解析対象集団）（001 試験） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk of Years Years of Years Years Reduction† Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HPV 31/33/45/52/58-Related Biopsy 6,016 7 19,000.8 0.0 6,017 222 18,719.8 1.2 96.9 (93.6, 98.6) External Genital Biopsy 6,009 2 18,972.2 0.0 6,012 22 18,962.4 0.1 90.9 (65.7, 98.5) Cervical Biopsy 6,012 6 17,983.9 0.0 6,014 208 17,766.2 1.2 97.2 (93.9, 98.8) Definitive Therapy (non-ablative cervical) 6,012 4 17,977.8 0.0 6,014 32 17,979.2 0.2 87.5 (65.7, 96.0) HPV 31-Related Biopsy 5,308 1 16,743.0 0.0 5,252 35 16,514.7 0.2 97.2 (83.7, 99.9) External Genital Biopsy 5,304 0 16,716.8 0.0 5,247 4 16,542.1 0.0 100 (-10.3, 100) Cervical Biopsy 5,304 1 15,835.3 0.0 5,249 33 15,650.6 0.2 97.0 (82.4, 99.9) Definitive Therapy (non-ablative cervical) 5,304 1 15,835.0 0.0 5,249 6 15,688.8 0.0 83.5 (-23.2, 99.3) HPV 33-Related Biopsy 5,624 1 17,768.0 0.0 5,628 33 17,772.1 0.2 97.0 (82.2, 99.8) External Genital Biopsy 5,617 1 17,737.0 0.0 5,624 2 17,789.0 0.0 49.9 (-540.7, 98.3) Cervical Biopsy 5,620 0 16,800.4 0.0 5,625 32 16,844.4 0.2 100 (89.5, 100) Definitive Therapy (non-ablative cervical) 5,620 1 16,798.1 0.0 5,625 5 16,870.5 0.0 79.9 (-49.5, 99.1)


2.7.3 臨床的有効性 - 125 -


（PPE 解析対象集団）（001 試験）（続き） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk of Years Years of Years Years Reduction† Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HPV 45-Related Biopsy 5,724 2 18,101.0 0.0 5,724 26 18,044.4 0.1 92.3 (72.4, 98.7) External Genital Biopsy 5,718 0 18,071.7 0.0 5,719 3 18,054.8 0.0 100 (-71.3, 100) Cervical Biopsy 5,720 2 17,125.4 0.0 5,722 24 17,104.8 0.1 91.7 (69.6, 98.6) Definitive Therapy (non-ablative cervical) 5,720 0 17,126.8 0.0 5,722 3 17,133.1 0.0 100 (-71.5, 100) HPV 52-Related Biopsy 5,320 3 16,775.7 0.0 5,216 104 16,354.4 0.6 97.2 (92.1, 99.2) External Genital Biopsy 5,314 1 16,747.7 0.0 5,212 12 16,452.6 0.1 91.8 (52.2, 99.6) Cervical Biopsy 5,316 3 15,863.2 0.0 5,213 95 15,494.2 0.6 96.9 (91.3, 99.2) Definitive Therapy (non-ablative cervical) 5,316 0 15,863.9 0.0 5,213 11 15,593.7 0.1 100 (67.3, 100) HPV 58-Related Biopsy 5,361 0 16,906.5 0.0 5,340 53 16,787.3 0.3 100 (93.5, 100) External Genital Biopsy 5,356 0 16,878.5 0.0 5,335 4 16,826.7 0.0 100 (-11.1, 100) Cervical Biopsy 5,357 0 15,994.9 0.0 5,337 50 15,908.8 0.3 100 (93.2, 100) Definitive Therapy (non-ablative cervical) 5,357 2 15,989.4 0.0 5,337 11 15,950.6 0.1 81.9 (23.5, 97.1) † Percent reduction in the V501 group incidence that was observed in the V503 group, computed as 100x(1 - (V503 incidence/V501 incidence)). Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Month 7. CI = Confidence interval ; HPV = Human papillomavirus Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 126 -


（HN-TS 解析対象集団）（001 試験） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk of Years Years of Years Years Reduction† Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HPV 31/33/45/52/58-Related Biopsy 6,873 28 24,625.1 0.1 6,866 317 24,235.2 1.3 91.3 (87.3, 94.3) External Genital Biopsy 6,870 4 24,625.8 0.0 6,865 30 24,651.5 0.1 86.7 (62.6, 95.7) Cervical Biopsy 6,735 25 23,461.5 0.1 6,718 298 23,147.7 1.3 91.7 (87.6, 94.7) Definitive Therapy (non-ablative cervical) 6,735 8 23,481.6 0.0 6,718 48 23,502.5 0.2 83.3 (66.1, 93.2) HPV 31-Related Biopsy 6,110 7 21,929.4 0.0 6,104 60 21,828.2 0.3 88.4 (75.8, 94.8) External Genital Biopsy 6,109 0 21,910.7 0.0 6,103 5 21,906.8 0.0 100 (0.0, 100) Cervical Biopsy 5,995 7 20,882.1 0.0 5,970 57 20,800.2 0.3 87.8 (74.6, 94.5) Definitive Therapy (non-ablative cervical) 5,995 2 20,893.5 0.0 5,970 10 20,882.5 0.0 80.0 (18.2, 96.9) HPV 33-Related Biopsy 6,444 1 23,116.0 0.0 6,467 44 23,241.3 0.2 97.7 (87.3, 99.9) External Genital Biopsy 6,442 1 23,078.6 0.0 6,466 5 23,267.0 0.0 79.8 (-50.0, 99.1) Cervical Biopsy 6,311 0 22,002.4 0.0 6,331 41 22,154.5 0.2 100 (91.7, 100) Definitive Therapy (non-ablative cervical) 6,311 2 21,997.0 0.0 6,331 5 22,195.4 0.0 59.6 (-94.8, 94.3)


2.7.3 臨床的有効性 - 127 -

表 2.7.3: 25 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型に関連した、子宮頸部及び性器周辺部に用いる処置の実施率に対する V503 の効果

（HN-TS 解析対象集団）（001 試験）（続き） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk of Years Years of Years Years Reduction† Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HPV 45-Related Biopsy 6,562 4 23,543.8 0.0 6,571 36 23,611.1 0.2 88.9 (70.5, 96.4) External Genital Biopsy 6,560 0 23,511.8 0.0 6,570 5 23,633.5 0.0 100 (-0.5, 100) Cervical Biopsy 6,425 4 22,415.7 0.0 6,428 33 22,510.3 0.1 87.8 (67.0, 96.1) Definitive Therapy (non-ablative cervical) 6,425 0 22,421.1 0.0 6,428 4 22,551.8 0.0 100 (-12.1, 100) HPV 52-Related Biopsy 6,140 15 21,988.3 0.1 6,129 142 21,872.0 0.6 89.5 (82.5, 94.3) External Genital Biopsy 6,138 3 21,972.5 0.0 6,128 13 22,043.4 0.1 76.8 (24.5, 94.4) Cervical Biopsy 6,017 13 20,939.1 0.1 5,999 132 20,853.9 0.6 90.2 (83.2, 94.9) Definitive Therapy (non-ablative cervical) 6,017 1 20,955.5 0.0 5,999 18 21,014.0 0.1 94.4 (67.6, 99.7) HPV 58-Related Biopsy 6,173 2 22,105.3 0.0 6,193 81 22,149.4 0.4 97.5 (91.5, 99.6) External Genital Biopsy 6,171 0 22,073.6 0.0 6,192 6 22,237.2 0.0 100 (32.3, 100) Cervical Biopsy 6,048 2 21,047.2 0.0 6,060 77 21,116.9 0.4 97.4 (91.1, 99.5) Definitive Therapy (non-ablative cervical) 6,048 3 21,043.1 0.0 6,060 17 21,198.4 0.1 82.2 (43.2, 95.6) † Percent reduction in the V501 group incidence that was observed in the V503 group, computed as 100x(1 - (V503 incidence/V501 incidence)). Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. CI = Confidence interval; HPV = Human papillomavirus Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 128 -

2.7.3.2.1.2.5 5価 HPV 型に対する有効性の結論

新たに追加した5価 HPV 型に対する有効性についての重要な結論を以下にまとめた。V503は、

以下について V501を上回る高い有効性を示す：

• HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連する高度の子宮頸部、外陰、腟の疾患の予防 • HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連する子宮頸部、外陰、腟のあらゆるグレード

の疾患の予防 • HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連する持続感染の予防 • HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連する Papテスト異常の予防 • HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した子宮頸部及び性器周辺部に侵襲的処置の

実施リスク減少

V503はまた、個々の HPV 型に関連する高度及びあらゆるグレードの子宮頸部、外陰、腟の疾

患及び持続感染の予防に対しても高い有効性を示した。HPV 45型及び58型に起因する高度の子宮

頸部、外陰、腟の病変については発症例数が少なかったことから、PPE 解析対象集団ではワクチ

ンの有効性に関して正式な結論を導くことが極めて困難であった。しかし、HN-TS 解析対象集団

では、HPV 58型に関連した高度の子宮頸部、外陰、腟の病変に対する V503の予防効果が確認さ

れた。さらに HPV 45型及び58型も含め、新たに追加した個々の HPV 型に起因する子宮頸部、外

陰及び腟の疾患（全グレード）並びに持続感染に対しては、V503の高い有効性が一貫して検証さ

れている。以上の結果から、これらのデータは個々の HPV 型による高度疾患に対する V503の予

防効果を支持するものである。 [2.7.3.1.1.2 項]で考察したとおり、肛門性器部の高度異形成と浸潤性子宮頸癌の発現には持続感

染が必須の前段階となる。001試験のデータに基づく追加解析から、HPV 31型、33型、45型、52型又は58型による持続感染はこれらの HPV 型に関連した高度異形成に進行する可能性が高いこ

とが示されている[資料5.4: 03RTVY]。以上の結果は、V503の有効性評価における持続感染の評価

項目の重要性を強調するものである。

2.7.3.2.1.3 V503に含まれる全 HPV 型に対するワクチンの予防効果を裏付ける結果（HPV 6型、

11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型）

HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型に関連した持続感染（6ヵ月以

上にわたり連続する2回以上の来院［各来院の許容範囲はそれぞれ±1ヵ月以内］時に採取した検

体より検出）及び子宮頸部、外陰、腟の疾患の複合発生率に対して V503が及ぼす効果を CSR に

記載した[資料5.3.5.1: P001]。この探索的解析では、V503に含まれる9価すべての HPV 型について、V503と V501とを比較し

た。この結果は、V503が9価すべての HPV 型に関連した持続感染及び疾患の発生リスクを大幅に

減少させるというデータの更なる裏付けとなった。


2.7.3 臨床的有効性 - 129 -

2.7.3.2.1.4 V503に含まれない HPV 型に対するワクチンの予防効果の評価（HPV 35型、39型、

51型、56型及び59型）

国際がん研究機関（IARC）が12価の HPV 型を発癌性があると分類している[資料5.4: 03RSDQ]、[資料5.4: 03RSDR]。上記のうち高リスク型の7価 HPV（HPV 16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型）が V503に含まれており、残りの5価（HPV 35型、39型、51型、56型及び59型）は

V503に含まれていない。HPV 35型、39型、51型、56型及び59型に関連した持続感染（6ヵ月以上

にわたり連続する2回以上の来院［各来院の許容範囲はそれぞれ±1ヵ月以内］時に採取された検

体で検出されたもの）及び子宮頸部、外陰、腟の疾患に対する V503の有効性を解析した。 [付録2.7.3: 9]に All-HN 解析対象集団で実施した有効性解析の結果を示す。HPV 35型、39型、51

型、56型及び59型に関連した持続感染及び子宮頸部、外陰、腟の疾患の複合発生率について、V503群と V501群との間に統計的な有意差は認められなかった。

2.7.3.2.1.5 HPV との関連を問わない有効性評価項目

HPV 予防ワクチンの評価において、V503の接種が子宮頸部、外陰及び腟の疾患、Papテスト異

常、子宮頸部及び性器周辺部に対する侵襲的処置の実施（コルポスコピー、生検、根治治療）の

総発生率を低下できるかが公衆衛生上重要な疑問点となっている。これらの HPV 感染を問わない

評価項目は、HPV 感染の公衆衛生上の負担及び臨床的な影響への関連を踏まえ選択した。Pap テ

ストは子宮頸癌スクリーニングにも汎用されている手段であり、Pap テストの診断で子宮頸部

HPV 疾患が示唆される割合に対するワクチンの影響を評価することで、HPV 疾患の医療、経済、

心理社会面の負担に対する V503の潜在的効果について重要な情報が得られると考えられる。同様

に、生検や根治治療などの実施は高価で多くの時間を必要とし、患者側からみれば苦痛で精神的

な傷を与えるものであり、さらに有害な結果をもたらし得る（例えば、今後の妊娠の転帰に影響

する）。このことから、このような処置の実施を減らすことで、心理社会面、経済面に大きな利益

をもたらすと想定される。このような侵襲的処置の減少により、医療システム上には大きな経済

的ベネフィットがあり、患者には「前癌病変」の診断や侵襲的な外科的手術を受けずに済むこと

で心理社会的利益をもたらすと考えられる。この項では、上記の潜在的利益を推定する解析を示

した。解析にあたり多重性の調整は実施していない。 V503の子宮頸部、外陰及び腟の疾患全般に対する有効性は、上記のセクションで示したワクチ

ン含有の HPV 型に関連した子宮頸部、外陰、腟の疾患に対する有効性ほど高い結果は期待できな

い。これは評価項目の特性の違いによる。解析において、HPV との関連を問わない評価項目では、

ワクチン含有（ワクチンにより予防される）HPV 型によって引き起される疾患全般だけでなく、

ワクチン非含有（ワクチンより予防されない）HPV 型によって引き起こされる疾患も考慮してい

る。これは V501での以前の観察結果を連想させる。つまり、V501の臨床試験において、原因と

なった HPV 型を問わない有効性評価項目も評価されており、観察された有効性はワクチン含有

HPV 型に焦点をあてた有効性の測定結果よりも低かった。[資料5.4: 03RLSG] All-HN 解析対象集団を対象に、V503の予防効果を評価した。血清学的抗体測定は9価の HPV 型

に、PCR 測定については14価の HPV 型に限定されており、「真の」あらゆる HPV 型未感染の集


2.7.3 臨床的有効性 - 130 -

団ではない。真のあらゆる HPV 未感染の集団に代わり、検査において測定対象とした HPV 型す

べてにおいて Day 1に血清抗体反応陰性及び PCR 陰性を示し、かつ Papテストでも陰性を示した

被験者と定義される All-HN 解析対象集団に対する有効性を評価した。あらゆる HPV 型を検出可

能な PCR 測定法が存在しないため、All-HN 解析対象集団の定義に Pap テスト結果が陰性である

という要件を含めた。Papテストで異常を示した被験者は、性器周辺部に HPV が感染しているリ

スクを有する。この方法は、V501臨床開発プログラムで用いたものと同じである。

2.7.3.2.1.5.1 HPV との関連を問わない子宮頸部疾患

HPV との関連を問わない CIN、AIS 及び子宮頸癌の複合発生率に対する V503接種の効果を評価

した。[表2.7.3: 26]に All-HN 解析対象集団で実施した有効性解析の結果を示す。HPV との関連を

問わない子宮頸部疾患予防について、V501と比較した V503の全般的な効果（Risk reduction）は

24.0%であった（95% CI: 5.0, 39.8）。ヒストリカルなプラセボ対照と比較した V503の有効性を推定する追加解析を実施した

（CSR[資料5.3.5.1: P001]の9.7.1.1.6項に記載）。

• HPV との関連を問わない子宮頸部疾患の予防について、All-HN 解析対象集団における、ヒ

ストリカルなプラセボ対照と比較した V503の有効性の解析結果を[表2.7.3: 27]に示す。

All-HN 解析対象集団でのヒストリカルなプラセボ対照と比較した V503の効果（Risk reduction）は47.1%であった（95% CI: 30.6, 59.7）。

• HPV との関連を問わない高度子宮頸部疾患（グレード2以上の CIN 及び AIS）予防につい

て、ヒストリカルなプラセボ対照と比較した V503と有効性の解析結果を[表2.7.3: 27]に示

す。All-HN 解析対象集団では、ヒストリカルなプラセボ対照と比較した V503の効果（Risk reduction）は62.8%であった（95% CI: 34.8, 78.8）。


2.7.3 臨床的有効性 - 131 -

表 2.7.3: 26 HPV との関連を問わない CIN、AIS、子宮頸癌の発生率に対する V503 の効果（All-HN 解析対象集団）（001 試験）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk of Years Years of Years Years Reduction† Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI CIN, AIS or Cervical Cancer 2,976 133 10,111.5 1.3 3,009 178 10,283.2 1.7 24.0 (5.0, 39.8) CIN 1 2,976 121 10,132.0 1.2 3,009 153 10,309.6 1.5 19.5 (-2.8, 37.1) CIN 2 or worse 2,976 26 10,247.0 0.3 3,009 41 10,462.7 0.4 35.3 (-7.1, 62.0) Related to HPV types in V503‡ 2,976 0 10,273.7 0.0 3,009 17 10,485.9 0.2 100 (76.9, 100) Related to HPV types not in V503§ 2,976 17 10,257.6 0.2 3,009 16 10,480.2 0.2 -8.6 (-129.6, 47.8) Not Related to any of the 14 HPV types tested║ 2,976 7 9,896.5 0.1 3,009 12 10,095.5 0.1 40.5 (-63.9, 80.2) † Percent reduction in the V501 group incidence that was observed in the V503 group, computed as 100x(1 - (V503 incidence/V501 incidence)). ‡ Related to HPV types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, and 58. § Related to HPV types 35, 39, 51, 56, and 59. ║ Not related to any of the HPV types 6, 11, 16, 18, 31, 33,35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, and 59. Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. AIS = Adenocarcinoma in situ; CI = Confidence interval; CIN = Cervical intraepithelial neoplasia; HPV = Human papillomavirus Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 132 -

表 2.7.3: 27 HPV との関連を問わない CIN、AIS、子宮頸癌の発生率に対する V503 の効果 V503 とヒストリカルなプラセボ対照との比較

（All-HN 解析対象集団）（001 試験） Current Study Historical Cohorts † V503 V501 V501 Placebo V503 (N=7,099) (N=7,105) (N=9,075) (N=9,075) vs. Placebo

No. of Cases/n

Incidence

No. of Cases/n

Incidence

No. of Cases/n

Incidence

No. of Cases/n

Incidence

Risk Reduction‡

(%)

Rate per Rate per Rate per Rate per 100 100 100 100 Person- Person- Person- Person- Analysis Population Years Years Years Years Endpoint At Risk At Risk At Risk At Risk (95% CI)‡ CIN, AIS, or Cervical Cancer 133 / 2,976 1.3 178 / 3,009 1.7 276 / 4,696 1.7 400 / 4,759 2.5 47.1 (30.6, 59.7) CIN 1 121 / 2,976 1.2 153 / 3,009 1.5 246 / 4,696 1.5 355 / 4,759 2.2 43.7 (24.9, 57.8) CIN 2 or worse 26 / 2,976 0.3 41 / 3,009 0.4 77 / 4,696 0.5 137 / 4,759 0.8 62.8 (34.8, 78.8) † Historical cohorts included V501 and placebo groups from V501 protocols 007, 011, 012, and 015. ‡ Percent reduction in the historical placebo group incidence that was observed in the V503 group. The point estimate and its associated 95% confidence interval were computed using the indirect method

proposed by Hasselblad and Kong. Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. AIS = Adenocarcinoma in situ; CI = Confidence interval; CIN = Cervical intraepithelial neoplasia; HPV = Human papillomavirus Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 133 -

2.7.3.2.1.5.2 HPV との関連を問わない外陰及び腟の疾患

HPVとの関連を問わない外陰及び腟の疾患の複合発生率に対するV503接種の効果を評価した。

[表2.7.3: 28]に、All-HN 解析対象集団で実施した有効性解析の結果を示す。HPV との関連を問わ

ない外陰及び腟の疾患の発生率は V503と V501で同程度であった。ヒストリカルなプラセボ対照と比較した V503の有効性を推定する追加解析を実施した

（CSR[資料5.3.5.1: P001]の9.7.1.1.6項に記載）。All-HN 解析対象集団における、HPV との関連を問

わない外陰及び腟の疾患に対するヒストリカルなプラセボ対照と比較した V503の有効性の解析

結果を[表2.7.3: 29]に示す。All-HN 解析対象集団でのヒストリカルなプラセボ対照と比較した

V503の効果（Risk reduction）は74.1%であった（95% CI: 54.9, 85.1）。


2.7.3 臨床的有効性 - 134 -

表 2.7.3: 28 HPV との関連を問わない外陰及び腟の疾患の発生率に対する V503 の効果（All-HN 解析対象集団）（001 試験）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk of Years Years of Years Years Reduction† Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Vulvar and Vaginal Disease Regardless of HPV Type 3,032 33 10,761.5 0.3 3,076 34 10,970.3 0.3 1.1 (-64.6, 40.6) Condyloma 3,032 10 10,805.2 0.1 3,076 13 11,017.5 0.1 21.6 (-81.2, 66.6) VIN 1 or VaIN 1 3,032 24 10,782.2 0.2 3,076 24 10,997.3 0.2 -2.0 (-81.9, 42.8) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 3,032 0 10,826.8 0.0 3,076 2 11,040.2 0.0 100 (-254.1, 100) † Percent reduction in the V501 group incidence that was observed in the V503 group, computed as 100x(1 - (V503 incidence/V501 incidence)). Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. CI = Confidence interval; HPV = Human papillomavirus ; VaIN = Vaginal intraepithelial neoplasia; VIN = Vulvar intraepithelial neoplasia Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 135 -

表 2.7.3: 29 HPV との関連を問わない外陰及び腟の疾患の発生率に対する V503 の効果 V503 とヒストリカルなプラセボ対照との比較

（All-HN 解析対象集団）（001 試験） Current Study Historical Cohorts † V503 V501 V501 Placebo V503 (N=7,099) (N=7,105) (N=9,075) (N=9,075) vs. Placebo

No. of Cases/n

Incidence

No. of Cases/n

Incidence

No. of Cases/n

Incidence

No. of Cases/n

Incidence

Risk Reduction‡

(%) (95% CI)‡

Rate per Rate per Rate per Rate per 100 100 100 100 Person- Person- Person- Person- Analysis Population Years Years Years Years Endpoint At Risk At Risk At Risk At Risk Vulvar and Vaginal Disease 33 / 3,032 0.3 34 / 3,076 0.3 59 / 4,771 0.4 227 / 4,816 1.4 74.1 (54.9, 85.1) Condyloma 10 / 3,032 0.1 13 / 3,076 0.1 29 / 4,771 0.2 169 / 4,816 1.0 86.1 (66.0, 94.3) VIN 1 or VaIN 1 24 / 3,032 0.2 24 / 3,076 0.2 26 / 4,771 0.2 56 / 4,816 0.3 51.6 (0.0, 76.6) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 0 / 3,032 0.0 2 / 3,076 0.0 8 / 4,771 0.0 32 / 4,816 0.2 94.6 (-23.3, 99.8) † Historical cohorts included V501 and placebo groups from V501 protocols 007, 011, 012, and 015. ‡ Percent reduction in the historical placebo group incidence that was observed in the V503 group. The point estimate and its associated 95% confidence interval were computed using the indirect method

proposed by Hasselblad and Kong. Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. CI = Confidence interval; HPV = Human papillomavirus; VaIN = Vaginal intraepithelial neoplasia; VIN = Vulvar intraepithelial neoplasia Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 136 -

2.7.3.2.1.5.3 HPV との関連を問わない Pap テスト異常

Papテスト異常（ASC-US［高リスク型 HPV に対して陽性］以上）の発生率に対する V503の効

果を評価した。All-HN 解析対象集団について、新たな Papテスト異常の発生率に対するワクチン

の効果の解析結果を[表2.7.3: 30]に要約する。ASC-US かつ高リスク型 HPV 陽性の発生率は、V503群の方が V501群の発生率より低い傾向にあった。

ヒストリカルなプラセボ対照と比較した V503の効果を推定する追加解析を実施した（CSR[資料5.3.5.1: P001]の9.7.1.1.6項に記載）。All-HN 解析対象集団における、Pap テスト異常の発生率に

対するヒストリカルなプラセボ対照と比較した V503の効果の解析結果を[表2.7.3: 31]に示す。Papテスト異常の発生率は、V503群がヒストリカルなプラセボ対照群よりも低く、ASC-US（高リス

ク型 HPV に対して陽性）以上の異常に対する減少率は23.3%であった（95% CI: 11.6, 33.4）。ヒス

トリカルなプラセボ対照群と比較した V503群の高度 Papテスト異常（ASC-H 以上）の減少率は、

63.8%（CI: 27.1, 82.1）であった。


2.7.3 臨床的有効性 - 137 -

表 2.7.3: 30 HPV との関連を問わない Pap テスト異常の発生率に対する V503 の効果（All-HN 解析対象集団）（001 試験）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk of Years Years of Years Years Reduction† Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI ASC-US HR-HPV positive or worse 2,965 562 9,028.9 6.2 3,002 617 9,181.6 6.7 7.4 (-4.0, 17.5) ASC-US HR-HPV positive 2,965 196 9,589.7 2.0 3,002 277 9,692.5 2.9 28.5 (14.2, 40.7) LSIL 2,965 458 9,186.8 5.0 3,002 468 9,396.8 5.0 -0.1 (-14.1, 12.2) High Grade (ASC-H or worse) 2,965 14 9,848.2 0.1 3,002 25 9,992.0 0.3 43.2 (-13.6, 71.6) ASC-H 2,965 6 9,855.3 0.1 3,002 12 10,008.6 0.1 49.2 (-46.2, 81.2) HSIL 2,965 7 9,852.9 0.1 3,002 11 10,005.5 0.1 35.4 (-69.5, 78.8) AGC 2,965 1 9,858.8 0.0 3,002 2 10,017.1 0.0 49.2 (-549.1, 98.2) Adenocarcinoma 2,965 0 9,859.4 0.0 3,002 0 10,019.6 0.0 NA NA Squamous cell carcinoma 2,965 0 9,859.4 0.0 3,002 0 10,019.6 0.0 NA NA † Percent reduction in the V501 group incidence that was observed in the V503 group, computed as 100x(1 - (V503 incidence/V501 incidence)). Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. AGC = Atypical glandular cells; ASC-H = Atypical squamous cells, cannot exclude HSIL; ASC-US = Atypical squamous cells of undetermined significance; CI = Confidence interval; HPV = Human

papillomavirus; HR = High risk; HSIL = High-grade squamous intraepithelial lesion; LSIL = Low-grade squamous intraepithelial lesion; NA = Not available (i.e., not calculable); Pap = Papanicolaou. Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 138 -

表 2.7.3: 31 HPV との関連を問わない Pap テスト異常の発生率に対する V503 の効果 V503 とヒストリカルなプラセボ対照との比較

（All-HN 解析対象集団） Current Study Historical Cohorts † V503 V501 V501 Placebo V503 (N=7,099) (N=7,105) (N=9,075) (N=9,075) vs. Placebo Incidence Incidence Incidence Incidence Rate per Rate per Rate per Rate per 100 100 100 100 Person- Person- Person- Person- Risk Analysis Population Years Years Years Years Reduction‡ Endpoint No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk (%) (95% CI)‡ ASC-US HR-HPV positive or worse 562 / 2,965 6.2 617 / 3,002 6.7 1,021 / 4,696 6.9 1,226 / 4,758 8.3 23.3 (11.6, 33.4) ASC-US HR-HPV positive 196 / 2,965 2.0 277 / 3,002 2.9 278 / 4,696 1.7 359 / 4,758 2.2 44.3 (29.1, 56.2) LSIL 458 / 2,965 5.0 468 / 3,002 5.0 830 / 4,696 5.5 1,000 / 4,758 6.6 16.9 (2.7, 29.1) High Grade (ASC-H or worse) 14 / 2,965 0.1 25 / 3,002 0.3 82 / 4,696 0.5 132 / 4,758 0.8 63.8 (27.1, 82.1) † Historical cohorts included V501 and placebo groups from V501 protocols 007, 011, 012, and 015. ‡ Percent reduction in the historical placebo group incidence that was observed in the V503 group. The point estimate and its associated 95% confidence interval were computed using the indirect method

proposed by Hasselblad and Kong. Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. ASC-H = Atypical squamous cells, cannot exclude HSIL; ASC-US = Atypical squamous cells of undetermined significance; CI = Confidence interval; HPV = Human papillomavirus; HR = High risk; HSIL =

High-grade squamous intraepithelial lesion; LSIL = Low-grade squamous intraepithelial lesion; Pap = Papanicolaou Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 139 -

2.7.3.2.1.5.4 HPV との関連を問わない子宮頸部及び性器周辺部の処置

子宮頸部及び性器周辺部の処置の実施率に及ぼす V503の効果を評価した。All-HN 解析対象集

団について、子宮頸部及び性器周辺部の処置の実施率に及ぼすワクチンの効果に関する解析結果

を[表2.7.3: 32]に要約する。子宮頸部及び性器周辺部の処置の実施率は、V501群と V503群で同程

度であった。ヒストリカルなプラセボ対照と比較した V503の効果を推定する追加解析を実施した（CSR[資

料5.3.5.1: P001]の9.7.1.1.6項に記載）。All-HN 解析対象集団における、子宮頸部及び性器周辺部の

処置の実施率に及ぼすヒストリカルなプラセボ対照と比較したV503の効果の解析結果を[表2.7.3: 33]に示す。All-HN 解析対象集団において HPV との関連を問わない性器の生検及び性器の処置に

対する V503の効果（Risk reduction）をヒストリカルなプラセボ対照と比較して推定したところ、

コルポスコピーの実施では25.6%（95% CI: 14.2, 35.5）、子宮頸部生検及び性器周辺部生検の実施

では31.3%（95% CI: 20.1, 40.9）、子宮頸部及び性器周辺部の根治治療の実施では46.5%（95% CI: 18.6, 64.8）の減少率であった。


2.7.3 臨床的有効性 - 140 -

表 2.7.3: 32 子宮頸部及び性器周辺部の処置の実施率に対する V503 の効果（All-HN 解析対象集団）（001 試験）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk of Years Years of Years Years Reduction† Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Colposcopy 2,951 592 9,239.1 6.4 2,985 654 9,393.8 7.0 8.0 (-3.0, 17.8) Any Biopsy 3,007 516 9,816.3 5.3 3,052 567 9,945.6 5.7 7.8 (-4.1, 18.3) External Genital Biopsy 3,032 69 10,691.7 0.6 3,076 70 10,892.6 0.6 -0.4 (-41.8, 29.0) Cervical Biopsy 2,976 490 9,530.9 5.1 3,010 539 9,692.1 5.6 7.6 (-4.7, 18.4) Any Definitive Therapy 3,007 52 10,670.5 0.5 3,052 57 10,855.8 0.5 7.2 (-37.6, 36.6) External Genital Definitive Therapy 3,032 16 10,790.8 0.1 3,076 15 11,004.3 0.1 -8.8 (-127.3, 49.6) Cervical Definitive Therapy 2,976 39 10,276.9 0.4 3,010 44 10,504.5 0.4 9.4 (-42.7, 42.7) † Percent reduction in the V501 group incidence that was observed in the V503 group, computed as 100x(1 - (V503 incidence/V501 incidence)). Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine CI = Confidence interval ; HPV = Human papillomavirus Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 141 -

表 2.7.3: 33 子宮頸部及び性器周辺部の処置の実施率に対する V503 の効果 V503 とヒストリカルなプラセボ対照との比較

（All-HN 解析対象集団） Current Study Historical Cohorts † V503 V501 V501 Placebo V503 (N=7,099) (N=7,105) (N=9,075) (N=9,075) vs. Placebo

No. of Cases/n

Incidence

No. of Cases/n

Incidence

No. of Cases/n

Incidence

No. of Cases/n

Incidence Rate per Rate per Rate per Rate per

(95% CI)‡

100 100 100 100 Person- Person- Person- Person- Risk Analysis Population Years Years Years Years Reduction‡ Endpoint At Risk At Risk At Risk At Risk (%) Colposcopy 592 / 2,951 6.4 654 / 2,985 7.0 869 / 4,696 5.7 1,077 / 4,759 7.0 25.6 (14.2, 35.5) Any Biopsy 516 / 3,032 5.2 567 / 3,077 5.6 794 / 4,774 5.1 1,060 / 4,820 6.9 31.3 (20.1, 40.9) External Genital Biopsy 69 / 3,032 0.6 70 / 3,076 0.6 144 / 4,771 0.9 303 / 4,816 1.9 52.1 (29.5, 67.4) Cervical Biopsy 490 / 2,976 5.1 539 / 3,010 5.6 741 / 4,696 4.8 950 / 4,759 6.1 27.7 (15.6, 38.1) Any Definitive Therapy 52 / 3,032 0.5 57 / 3,077 0.5 170 / 4,774 1.0 298 / 4,820 1.8 46.5 (18.6, 64.8) External Genital Definitive Therapy 16 / 3,032 0.1 15 / 3,076 0.1 44 / 4,771 0.3 89 / 4,816 0.5 45.4 (-19.2, 75.0) Cervical Definitive Therapy 39 / 2,976 0.4 44 / 3,010 0.4 132 / 4,696 0.8 230 / 4,759 1.4 47.2 (14.8, 67.3) † Historical cohorts included V501 and placebo groups from V501 protocols 007, 011, 012, and 015. ‡ Percent reduction in the historical placebo group incidence that was observed in the V503 group. The point estimate and its associated 95% confidence interval were computed using the indirect method

proposed by Hasselblad and Kong. Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine CI = Confidence interval; HPV = Human papillomavirus Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 142 -

2.7.3.2.1.5.5 結論：HPV との関連を問わない有効性評価項目

HPV との関連を問わない有効性評価項目に関する主要な有効性の結論を以下にまとめた。

• V503は子宮頸部、外陰及び腟の疾患を発症する全般的なリスクを大幅に減少させる。 • V503は Papテスト異常の全般的なリスクを大幅に減少させる。 • V503は子宮頸部及び性器周辺部の処置の実施に対する全般的なリスクを大幅に減少させ

る。

以上のことから、HPV 曝露（感染）リスクのある HPV 未感染の被験者集団において、V503接種により HPV に関連した子宮頸部、外陰及び腟の疾患による全般的な負担を軽減できる可能性が

高いことが裏付けられた。

V501臨床試験において、子宮頸部疾患（全グレード）、高度子宮頸部疾患（CIN 2以上及び AIS）、高度外陰及び腟の疾患（VIN 2/3又は VaIN 2/3以上）並びに尖圭コンジローマに対する V501の全

般的な予防効果はそれぞれ29.7%、42.7%、77.1%並びに82.8%[資料5.4: 03RLSG]であった。001試験では、子宮頸部疾患（全グレード）、高度子宮頸部疾患（CIN 2以上及び AIS）、高度外陰及び腟

の疾患（VIN 2/3又は VaIN 2/3以上）並びに尖圭コンジローマについての V503の全般的な予防効

果（ヒストリカルなプラセボ対照との比較）はそれぞれ47.1%、62.8%、94.6%並びに86.1%であっ

た。この結果は V501と比較し V503は子宮頸部、外陰及び腟の疾患の全般的な予防についてのカ

バー率を押し上げることを示している。

2.7.3.2.1.6 治療効果

[2.7.3.2.1.1 項]～[2.7.3.2.1.5 項]に示した解析結果は、ベースライン時に HPV 血清抗体反応陰性

かつ PCR 陰性の被験者集団における、子宮頸部、外陰、腟の疾患及び持続感染の予防に対する

V503の有効性を示したものである。 001試験では、HPV 陽性被験者を除外するためのスクリーニング来院は実施しなかった。この

試験デザインにより、組入れ時に1種類以上の HPV 型に感染していた被験者に対する V503の治療

効果に関する調査を行うことが可能であった。ベースライン時に HPV-naive（HPV 未感染）ではなかった被験者を含む以下の集団における

V503の有効性を評価する解析を実施した。

• S1P0（Day 1に、当該HPV型に対して血清抗体反応陽性かつPCR陰性であった被験者集団） • S0P1（Day 1に、当該HPV型に対して血清抗体反応陰性かつPCR陽性であった被験者集団） • S1P1（Day 1に、当該HPV型に対して血清抗体反応陽性かつPCR陽性であった被験者集団）

これらの集団についての詳細な定義は、[2.7.3.1.6.1 項]に示している。 Day 1に感染の既往を有する女性での臨床的疾患の発生率に対する V503接種の効果を解析する


2.7.3 臨床的有効性 - 143 -

ことで、V503の治療効果を評価した。これら女性の一部は Day 1に HPV による子宮頸部異常も発

症していた可能性がある。したがって、本解析は、Day 1に疾患を有していなかった女性が疾患を

発症した場合と、Day 1に初期の疾患を有していた女性の疾患が進行した場合の両方を反映した可

能性が高い。Day 1に HPV 31型、33型、45型、52型又は58型の感染が認められた被験者は、Day 1の血清検査による HPV 感染状態（すなわち、感染兆候に対する液性免疫反応の有無）によりさら

に細別した。全体的に、進行中の性器 HPV 感染の経過に V503接種が影響を及ぼすというデータは認められ

なかった。PCR 陽性の女性で L1ウイルスたん白質を産生するウイルス感染状態にあるのはごくわ

ずかであることから、V503接種の治療効果が認められないのは予想されたことである。このよう

に、V503の L1 VLP に対する免疫応答が、PCR 陽性であるが抗体陰性である大多数の女性被験者

において防御能を示す可能性は低い。さらに、ベースライン時に血清反応陽性かつ PCR 陽性であ

った被験者は、液性免疫反応が生じているにもかかわらず感染が持続した一般的な集団の部分集

団となっている可能性が高い。このような被験者では、HPV 抗体価をさらに上昇させることによ

りベネフィットが得られる可能性は低いと思われる。ベースライン時に、当該 HPV 型に未感染で

はなかった被験者（not naïve to HPV）での V503の効果を測定した解析の結果を、CSR[資料5.3.5.1: P001]に示す。

Day 1に HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の血清抗体反応が陽性で PCR が陰性（すなわち、

感染の既往はあるが現在感染活性が認められない）の被験者においてイベントはほとんど認めら

れず、このため有効性評価の推定精度は高くない。

2.7.3.2.1.7 Intention-To-Treat 解析

PPE 及び HN-TS 解析対象集団で実施した V503の予防効果を評価するための解析は、[2.7.3.2.1.1 項]～[2.7.3.2.1.5 項]に示した。本項では FAS 解析対象集団を対象に実施した同様の解析を示す。

FAS 解析対象集団は、V503又は V501の接種を1回以上受けた全被験者からなる。この集団には、

ベースライン時に HPV 未感染の被験者と HPV 感染の既往、若しくは感染が持続中の被験者が含

まれるため、この集団から得られる有効性の推定値は、予防効果と治療効果の交絡を受けている。

FAS 解析対象集団におけるこれら交絡を受けた有効性の推定値（以後、リスク減少推定値とする）

の詳細については、CSR[資料5.3.5.1: P001]に示す。予防効果の解析の裏付けのため、FAS 解析対

象集団を対象にしたリスク減少の解析結果を以下に示す。

2.7.3.2.1.7.1 HPV 6型、11型、16型及び18型に関連した評価項目

FAS 解析対象集団を対象に、6ヵ月以上にわたり連続する2回以上の来院（各来院の許容範囲は

それぞれ±1ヵ月以内）時の採取検体から検出された HPV 16型及び18型の持続感染（すなわち、

6ヵ月以上の持続感染）並びに子宮頸部、外陰及び腟の疾患の複合発生率に及ぼす V503の効果を

解析した。この複合評価項目の発生率について、V503群の V501群と比較したリスク減少率を解

析した結果を、CSR[資料5.3.5.1: P001]に示す。また、V503群のヒストリカルなプラセボ対照群（ヒ

ストリカルなプラセボ対照は CSR[資料5.3.5.1: P001]に記載）と比較した相対リスク減少率を[付


2.7.3 臨床的有効性 - 144 -

録2.7.3: 10]に示す。同表に示したように、HPV 16型及び18型に関連した評価項目に対し、ヒスト

リカルなプラセボ対照群と比較した V503群の相対リスク減少率は以下のとおりである。：

• 子宮頸部、外陰又は腟の疾患（全グレード）では59.3%（95% CI：47.2、68.6） • 高度子宮頸部疾患（CIN 2以上及び AIS）では41.1%（95% CI：19.0、57.2） • 高度の外陰及び腟の疾患（VIN 2/3又は VaIN 2/3以上）では80.7%（95% CI：43.4、93.4）

FAS 解析対象集団を対象に、HPV6型及び HPV11型に関連した子宮頸部、外陰及び腟の疾患の

複合発生率に及ぼすV503の効果を解析した。この複合評価項目の発生率について、V503群のV501群と比較したリスク減少率を解析した結果を CSR[資料5.3.5.1: P001]に示す。また、V503群のヒス

トリカルなプラセボ対照群と比較した相対リスク減少率を[付録2.7.3: 11]に示す。同表に示したよ

うに、HPV 6型及び11型に関連した子宮頸部、外陰又は腟の疾患（全グレード）に対し、ヒスト

リカルなプラセボ対照群と比較した V503群の相対リスク減少率は78.3%（95% CI：67.0、85.8）であった。

2.7.3.2.1.7.2 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した評価項目

001試験において、評価項目である HPV 31型、33型、45型、52型又は58型に関連した高度の子

宮頸部（CIN 2以上及び AIS）、外陰（VIN 2/3以上）及び腟（VaIN 2/3以上）の疾患の発生率につ

いて V501群と比較した V503群のリスク減少率の解析結果を、[付録2.7.3: 12]に示す。[2.7.3.2.1.7 項]の緒言で述べたように、FAS 解析対象集団には、ワクチン接種開始時に HPV 未感染と考えら

れる被験者（例えば HN-TS 部分集団）と、ワクチン接種開始時に HPV 感染していると考えられ

る被験者（すなわち、S1P0、S0P1及び S1P1部分集団）が混在しているため、FAS 解析対象集団

におけるリスク減少率の推定値は予防効果と治療効果の交絡を受けている。[付録2.7.3: 12]に示し

た結果は、予防効果（HN-TS 部分集団）及び治療効果（S1P0、S0P1及び S1P1部分集団）に関す

る FAS解析対象集団におけるリスク減少率の内訳である。CSR[資料5.3.5.1: P001]で述べたように、

[付録2.7.3: 12]に示した FAS 解析対象集団におけるリスク減少率の「統合解析」の推定値は、効果

が認められる症例が多かった部分集団における有効性を強く反映している。有効性評価項目に該

当した症例の多くは S0P1及び S1P1部分集団（すなわち、ベースライン時に HPV の PCR が陽性

であった被験者）で認められるため、[付録2.7.3: 12]に示す FAS 解析対象集団におけるリスク減少

率の「統合解析」推定値は、S0P1及び S1P1部分集団で予想される治療効果を強く反映している。

[2.7.3.2.1.6 項]で述べたように、ワクチン接種時に HPV 感染していた被験者では治療効果が期待

できない。したがって、[付録2.7.3: 12]に示した FAS 解析対象集団におけるリスク減少率の推定値

は、以下のように統計的に有意ではなかった（すなわち、リスク減少率の95% CI に0%が含まれ

る）。

• HPV31型、33型、45型、52型又は58型に関連した高度の子宮頸部、外陰及び腟の疾患に対

しプラセボ群と比較した V503群のリスク減少率は16.5%（95% CI: -5.8, 34.4）であった。


2.7.3 臨床的有効性 - 145 -

これは S0P1及び S1P1部分集団で予想される治療効果が0%であることを反映している。S0P1及び S1P1集団における治療効果が0%であることによる、この FAS 解析対象集団での相対リスク減

少率における傾向は、HN-TS 部分集団におけるイベント発生例数（特に V501群のイベント発生

例数）が、S0P1及び S1P1部分集団におけるイベント発生例数と比較して少ない場合に顕著に表れ

る[付録2.7.3: 12]。一方で、この傾向は、HN-TS 部分集団におけるイベント発生例数（特に V501群のイベント発生例数）が、S0P1及び S1P1部分集団におけるイベント発生例数と比較して多い場

合には明確ではなくなる[付録2.7.3: 13] 及び[付録2.7.3: 14]。 CSR[資料5.3.5.1: P001]に、FAS 解析対象集団における（さまざまな有効性評価項目に対する）

リスク減少率の推定値を示す。これは、集団の大部分を構成している部分集団（すなわち、FAS解析対象集団の大部分を構成している HN-TS 部分集団）で予想される有効性を反映している。

CSR[資料5.3.5.1: P001]では、これらの推定値を被験者数（N）で重み付けしたリスク減少率推定

値と称している。 001試験において、評価項目である HPV 31型、33型、45型、52型又は58型に関連した子宮頸部、

外陰及び腟の疾患（全グレード）について、V501群と比較した V503群のリスク減少率を解析し

た結果を[付録2.7.3: 13]に示す。FAS 解析対象集団における HPV 31型、33型、45型、52型又は58型に関連した子宮頸部、外陰及び腟の疾患（全グレード）に対する V501群と比較した V503群の

リスク減少率の推定値は41.5%（95% CI: 30.8, 51.0）であった。持続感染の評価項目に関して FAS解析対象集団における V501群と比較した V503群のリスク減

少率の解析結果を[付録2.7.3: 14]に示す。本解析で検討した持続感染評価項目は以下のとおりであ

る。 • 6ヵ月以上にわたり連続する2回以上の来院（各来院の許容範囲はそれぞれ±1ヵ月以内）時

に採取された検体から検出された HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した持続感

染（すなわち、6ヵ月以上の持続感染）の複合発生率 • 12ヵ月以上にわたり連続する2回以上の来院時に採取された検体から検出された HPV 31型、

33型、45型、52型及び58型に関連した持続感染の複合発生率

[付録2.7.3: 14]に示したように、FAS 解析対象集団における HPV 31型、33型、45型、52型及び

58型に関連した6ヵ月以上の持続感染及び12ヵ月以上の持続感染の複合発生率を V501群と比較し、

V503群の相対リスク減少率を算出したところ、6ヵ月以上の持続感染では58.4%（95% CI：54.7、61.8）、12ヵ月以上の持続感染では55.3%（95% CI：50.8、59.5）であった。

FAS 解析対象集団において、V503が Pap テスト異常（ASC-US［高リスク型 HPV 陽性］以上）

及び HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した性器の生検及び性器の処置の実施率に及

ぼす効果について、CSR[資料5.3.5.1: P001]で考察する。001試験において、HPV 31型、33型、45型、52型又は58型に関連した Papテスト異常及び性器の処置に対する評価項目に関して V501群と

比較した場合の V503群のリスク減少率は、ASC-US かつ高リスク型 HPV 陽性以上に対して65.9%


2.7.3 臨床的有効性 - 146 -

（95% CI: 61.2, 70.2）、子宮頸部（大多数の症例）及び性器周辺部の生検に対して50.3%（95% CI: 43.4, 56.7）であった。 2.7.3.2.1.7.3 HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型に関連した評

価項目

FAS 解析対象集団において HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型に

関連した6ヵ月以上の持続感染及び子宮頸部、外陰及び腟の疾患の複合発生率に及ぼす V503の効

果について解析を実施した。データの「完全性」を示す目的で本解析の結果を CSR[資料5.3.5.1: P001]に示した。更なる考察や解釈を行っていない。

2.7.3.2.1.7.4 HPV 35型、39型、51型、56型及び59型（V503に含まれない HPV 型）に関連し

た評価項目

FAS 解析対象集団を対象に HPV 35型、39型、51型、56型及び59型に関連した6ヵ月以上の持続

感染並びに子宮頸部、外陰及び腟の疾患の複合発生率に及ぼす V503の効果について解析を実施し

た。解析の結果を[付録2.7.3: 15]に示す。FAS 解析対象集団において、HPV 35型、39型、51型、56型及び59型のそれぞれについて、評価項目である HPV 型に関連した持続感染並びに子宮頸部、外

陰及び腟の疾患の発生率は2つのワクチン接種群で類似していた。

2.7.3.2.1.7.5 HPV との関連を問わない有効性評価項目

FAS 解析対象集団において HPV との関連を問わない有効性の評価項目（子宮頸部の疾患、外陰

及び腟の疾患、Pap テスト異常、及び子宮頸部及び性器周辺部の侵襲的な処置など）の解析を実

施した。CSR[資料5.3.5.1: P001]で考察しているように、これらの解析は次の2つの点で交絡を受け

ている。 (1) 「HPV との関連を問わない」評価項目の性質上、一部の評価項目では V503が発生率

減少に関して正の効果があると予想され（例えば、V503に含まれる HPV 型に関連し

た評価項目）、別の一部の評価項目では V503が発生率減少に対して正の効果を及ぼさ

ないと予想され（例えば、V503に含まれない HPV 型に関連した評価項目）、評価項目

が混合されたものである点。 (2) 本解析の解析対象集団の性質上、特徴の異なる被験者集団が混合されたものである点。

一部の被験者集団では V503に含まれる9種類の HPV 型すべてに対して予防効果を誘

導することができるが（すなわち、V503に含まれる全9種類の HPV 型に未感染の被験

者）、別の一部の被験者集団では9種類の HPV 型の一部に対してのみ予防効果を誘導で

きると予想される（すなわち、1つ以上の HPV 型に感染しており、感染した型につい

て予防効果を誘導できないと予想される被験者）。本項に示した解析は、評価項目及び解析対象集団のいずれの性質も交絡を受けているため、詳

細な解釈を示していない。全体として、FAS 解析集団における V503の効果は予防効果が確認され

た集団(All-HN population)よりも低いものであった。この結果は Day1でワクチン含有の HPV 型に


2.7.3 臨床的有効性 - 147 -

感染していた V503群の被験者における当該 HPV 型の疾患発生率が、Day 1でワクチン含有の HPV型に未感染であった V503群の被験者と比較して高いことから予想されたことであった。FAS 解析

対象集団において、ワクチン含有及び非含有の HPV 型の感染に起因する疾患が発生したにもかか

わらず、多くの有効性評価項目に対する V503の有効性（ヒストリカルなプラセボ対照との比較）

が統計的有意に至ったことは重要である。これらの結果は All-HN 解析集団における有効性デー

タの裏付けとなる。 FAS 解析対象集団における、V503の接種が、HPV との関連を問わない CIN、AIS 及び子宮頸癌

の複合発生率に及ぼす効果について評価した。[付録2.7.3: 16] に FAS 解析対象集団を対象に実施

した有効性の解析結果を示す。さらに FAS 解析対象集団において、ヒストリカルなプラセボ対照

と比較して V503の予防効果を評価する解析を実施した。FAS 解析対象集団における HPV との関

連を問わない子宮頸部疾患に対するヒストリカルなプラセボ対照と比較した V503の予防効果の

解析、及び FAS 解析対象集団における HPV との関連を問わない高度（CIN2以上及び AIS）子宮

頸部疾患に対するヒストリカルなプラセボ対照と比較した V503の予防効果の解析を含め、これら

の解析を[付録2.7.3: 17] に示す。 FAS 解析対象集団を対象に V503の接種が HPV との関連を問わない外陰及び腟の疾患の複合発

生率に及ぼす効果を評価した。[付録2.7.3: 18]に、FAS 解析対象集団を対象に実施した有効性の解

析結果を示す。さらに FAS 解析対象集団を対象にヒストリカルなプラセボ対照と比較した V503の予防効果を評価する解析を実施した。これらの解析を[付録2.7.3: 19]に示す。

FAS 解析対象集団における V503の接種が Papテスト異常（ASC-US［高リスク型 HPV に対して

陽性］以上）の発生率に及ぼす効果を評価した。[付録2.7.3: 20]に、FAS 解析対象集団を対象に

V503が新たな Papテスト異常の発生率に及ぼす効果を解析した結果を要約する。さらに FAS 解析

対象集団における Papテスト異常の発生率に及ぼす効果をヒストリカルなプラセボ対照と比較し

て V503を評価する解析を実施した。これらの解析を[付録2.7.3: 21]に示す。 FAS 解析対象集団における V503の接種が子宮頸部及び性器周辺部の処置の実施率に及ぼす効

果を評価した。[付録2.7.3: 22]に、FAS 解析対象集団における V503が子宮頸部及び性器周辺部の

処置の実施率に及ぼす効果を解析した結果を要約する。さらに V503の効果をヒストリカルなプラ

セボ対照と比較して評価する解析を実施した。これらの解析を[付録2.7.3: 23]に示す。

2.7.3.2.1.8 部分集団における HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に対する有効性の結果の

比較

HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した CIN 2/3、AIS、子宮頸癌、VIN 2/3、VaIN 2/3、外陰癌及び腟癌に対する V503の予防効果に関して、ベースライン共変量カテゴリーごとの解析を、

PPE 解析対象集団として [表2.7.3: 34]に、HN-TS 解析対象集団として[表2.7.3: 35]に、FAS 解析対

象集団として[付録2.7.3: 24] に示した。共変量は、人種、民族、地域、ワクチン接種完了、及びワ

クチン接種開始時の状況（年齢、生涯の性交渉の相手の数、Pap テスト異常、ホルモン避妊薬の

使用及び喫煙状況）である。 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した持続感染に対する V503の予防効果に関する


2.7.3 臨床的有効性 - 148 -

同様の解析を PPE解析対象集団として[表2.7.3: 36]に、HN-TS解析対象集団として[表2.7.3: 37]に、

FAS 解析対象集団として[付録2.7.3: 25]に示した。 CSR[資料5.3.5.1: P001]では以下を示している。

• PPE 解析対象集団及び HN-TS 解析対象集団では、検討を行ったいずれのサブグループにお

いても予防効果の推定値が一貫して高かった。 • FAS 解析対象集団では、[付録2.7.3: 24] 及び[付録2.7.3: 25]に示すいずれのサブグループに

おいても、有効性の推定値が大きく交絡している。FAS 解析対象集団における詳細な解析

及びサブグループ解析に関する考察を CSR[資料5.3.5.1: P001]に示す。


2.7.3 臨床的有効性 - 149 -

表 2.7.3: 34 HPV 31/33/45/52/58 型に関連した CIN 2/3、AIS、子宮頸癌、VIN 2/3、VaIN 2/3、外陰癌及び腟癌に対する有効性のサブグループ別解析

（PPE 解析対象集団）（001 試験） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed Demographics/Baseline Characteristics of Years Years of Years Years Efficacy Subgroup n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI All Subjects (all subgroups combined) 6,016 1 19,005.1 0.0 6,017 30 18,976.6 0.2 96.7 (80.9, 99.8) Age ≤20 years old 1,790 0 5,712.0 0.0 1,889 19 5,934.9 0.3 100 (79.8, 100) ≥21 years old 4,226 1 13,293.1 0.0 4,128 11 13,041.6 0.1 91.1 (47.4, 99.6) Race Asian 885 0 2,723.1 0.0 866 1 2,668.1 0.0 100 (≤ -999, 100) Black 199 0 651.6 0.0 187 0 603.6 0.0 NA NA White 3,318 0 10,301.1 0.0 3,306 21 10,290.0 0.2 100 (82.9, 100) All Others 1,614 1 5,329.3 0.0 1,658 8 5,414.9 0.1 87.3 (19.0, 99.4) Ethnicity Hispanic 2,146 1 7,188.5 0.0 2,154 11 7,169.4 0.2 90.9 (46.6, 99.6) Not Hispanic 3,870 0 11,816.6 0.0 3,863 19 11,807.1 0.2 100 (80.6, 100)


2.7.3 臨床的有効性 - 150 -


（PPE 解析対象集団）（001 試験）（続き） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed Demographics/Baseline Characteristics of Years Years of Years Years Efficacy Subgroup n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Geographic region Asia-Pacific 791 0 2,455.9 0.0 788 0 2,446.7 0.0 NA NA Europe 2,051 0 6,395.8 0.0 2,027 12 6,289.5 0.2 100 (69.7, 100) Latin America 2,032 1 6,854.6 0.0 2,052 11 6,878.3 0.2 90.9 (46.2, 99.6) North America 1,142 0 3,298.8 0.0 1,150 7 3,362.1 0.2 100 (38.3, 100) Smoking status at Day 1 Currently a smoker 888 1 2,797.0 0.0 808 8 2,570.6 0.3 88.5 (26.8, 99.5) Not currently a smoker 5,128 0 16,208.1 0.0 5,209 22 16,405.9 0.1 100 (83.7, 100) Hormonal contraception use at Day 1 Using hormonal contraception 3,661 1 11,598.4 0.0 3,671 20 11,641.7 0.2 95.0 (72.0, 99.8) Not using hormonal contraception 2,355 0 7,406.7 0.0 2,346 10 7,334.9 0.1 100 (63.9, 100) Lifetime number of male/female sex partners at Day 1 None 133 0 409.0 0.0 164 0 492.9 0.0 NA NA 1 to 2 3,227 0 10,302.7 0.0 3,166 13 10,108.7 0.1 100 (71.5, 100) ≥3 2,656 1 8,293.4 0.0 2,687 17 8,374.9 0.2 94.1 (64.5, 99.7)


2.7.3 臨床的有効性 - 151 -


（PPE 解析対象集団）（001 試験）（続き） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed Demographics/Baseline Characteristics of Years Years of Years Years Efficacy Subgroup n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Pap abnormality status at Day 1 Negative for SIL 5,260 0 16,627.1 0.0 5,266 27 16,593.9 0.2 100 (87.5, 100) ASC-US or worse 700 1 2,195.5 0.0 701 3 2,228.1 0.1 66.2 (-206.7, 98.7) Borderline abnormal Pap† 238 0 751.4 0.0 267 1 850.3 0.1 100 (≤ -999, 100) Abnormal Pap‡ 462 1 1,444.0 0.1 434 2 1,377.8 0.1 52.3 (-509.5, 98.4) † Included ASC-US not positive for high-risk HPV types. ‡ Included ASC-US positive for high-risk HPV types, LSIL, ASC-H, HSIL, or worse. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Month 7. V503= Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine AIS = Adenocarcinoma in situ; ASC-H = Atypical squamous cells, cannot exclude HSIL; ASC-US = Atypical squamous cells of undetermined significance; CI = Confidence interval; CIN = Cervical

intraepithelial neoplasia; HPV = Human papillomavirus; HSIL = High-grade squamous intraepithelial lesion; LSIL = Low-grade squamous intraepithelial lesion; Pap = Papanicolaou; SIL = Squamous intraepithelial lesion; VaIN = Vaginal intraepithelial neoplasia; VIN = Vulvar intraepithelial neoplasia

Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 152 -


（HN-TS 解析対象集団）（001 試験） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed Demographics/Baseline Characteristics of Years Years of Years Years Efficacy Subgroup n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI All Subjects (all subgroups combined) 6,873 6 24,659.4 0.0 6,866 42 24,668.0 0.2 85.7 (68.4, 94.1) Age ≤20 years old 2,078 2 7,471.0 0.0 2,179 24 7,746.0 0.3 91.4 (68.4, 98.5) ≥21 years old 4,795 4 17,188.4 0.0 4,687 18 16,922.0 0.1 78.1 (37.3, 93.2) Race Asian 987 1 3,460.9 0.0 969 2 3,383.1 0.1 51.1 (-524.5, 98.3) Black 237 0 822.3 0.0 224 1 785.1 0.1 100 (≤ -999, 100) White 3,793 4 13,426.2 0.0 3,794 29 13,498.6 0.2 86.1 (60.7, 95.5) All Others 1,856 1 6,950.0 0.0 1,879 10 7,001.3 0.1 89.9 (35.5, 99.5) Ethnicity Hispanic 2,450 1 9,329.7 0.0 2,429 15 9,224.5 0.2 93.4 (57.9, 99.7) Not Hispanic 4,423 5 15,329.6 0.0 4,437 27 15,443.6 0.2 81.3 (52.8, 93.2)


2.7.3 臨床的有効性 - 153 -


（HN-TS 解析対象集団）（001 試験）（続き） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed Demographics/Baseline Characteristics of Years Years of Years Years Efficacy Subgroup n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Geographic region Asia-Pacific 873 1 3,087.0 0.0 874 1 3,078.6 0.0 0.3 (≤ -999, 97.4) Europe 2,336 2 8,349.0 0.0 2,328 16 8,317.8 0.2 87.5 (52.1, 98.0) Latin America 2,303 1 8,867.4 0.0 2,301 14 8,807.9 0.2 92.9 (57.0, 99.7) North America 1,361 2 4,356.0 0.0 1,363 11 4,463.7 0.2 81.4 (21.4, 97.0) Smoking status at Day 1 Currently a smoker 1,026 2 3,641.5 0.1 958 10 3,397.2 0.3 81.3 (23.7, 97.1) Not currently a smoker 5,847 4 21,017.9 0.0 5,908 32 21,270.8 0.2 87.3 (65.3, 95.9) Hormonal contraception use at Day 1 Using hormonal contraception 4,127 2 14,990.2 0.0 4,129 28 15,067.5 0.2 92.8 (74.0, 98.8) Not using hormonal contraception 2,746 4 9,669.2 0.0 2,737 14 9,600.6 0.1 71.6 (13.6, 91.4) Lifetime number of male/female sex partners at Day 1 None 164 0 554.3 0.0 194 0 667.6 0.0 NA NA 1 to 2 3,652 1 13,296.4 0.0 3,601 17 13,096.3 0.1 94.2 (65.4, 99.7) ≥3 3,057 5 10,808.7 0.0 3,071 25 10,904.1 0.2 79.8 (47.3, 92.6)


2.7.3 臨床的有効性 - 154 -


（HN-TS 解析対象集団）（001 試験）（続き） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed Demographics/Baseline Characteristics of Years Years of Years Years Efficacy Subgroup n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Pap abnormality status at Day 1 Negative for SIL 5,994 4 21,539.0 0.0 5,996 36 21,550.3 0.2 88.9 (70.6, 96.4) ASC-US or worse 812 2 2,873.7 0.1 810 6 2,915.7 0.2 66.2 (-89.1, 95.1) Borderline abnormal Pap† 280 0 979.6 0.0 298 2 1,089.4 0.2 100 (-286.1, 100) Abnormal Pap‡ 532 2 1,894.2 0.1 512 4 1,826.4 0.2 51.8 (-158.9, 93.5) Vaccine-dose completion 3 doses completed 6,778 6 24,620.9 0.0 6,777 42 24,626.3 0.2 85.7 (68.4, 94.1) ≤2 doses completed 95 0 38.5 0.0 89 0 41.7 0.0 NA NA 2 doses completed 83 0 35.2 0.0 77 0 39.2 0.0 NA NA 1 dose completed 12 0 3.2 0.0 12 0 2.6 0.0 NA NA † Included ASC-US not positive for high-risk HPV types. ‡ Included ASC-US positive for high-risk HPV types, LSIL, ASC-H, HSIL, or worse. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine AIS = Adenocarcinoma in situ; ASC-H = Atypical squamous cells, cannot exclude HSIL; ASC-US = Atypical squamous cells of undetermined significance; CI = Confidence interval; CIN = Cervical




2.7.3 臨床的有効性 - 155 -

表 2.7.3: 36 HPV 31/33/45/52/58 型に関連した 6 ヵ月以上（各来院の許容範囲はそれぞれ±1 ヵ月以内）の持続感染に対する有効性のサブグループ別解析

（PPE 解析対象集団）（001 試験） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed Demographics/Baseline Characteristics of Years Years of Years Years Efficacy Subgroup n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI All Subjects (all subgroups combined) 5,939 35 16,561.4 0.2 5,953 810 15,451.6 5.2 96.0 (94.4, 97.2) Age ≤20 years old 1,770 15 4,977.3 0.3 1,870 349 4,705.1 7.4 95.9 (93.4, 97.8) ≥21 years old 4,169 20 11,584.1 0.2 4,083 461 10,746.5 4.3 96.0 (93.8, 97.6) Race Asian 868 3 2,417.3 0.1 858 67 2,255.6 3.0 95.8 (88.0, 98.9) Black 197 1 581.9 0.2 185 32 494.1 6.5 97.3 (84.3, 99.9) White 3,276 12 9,032.2 0.1 3,273 429 8,456.4 5.1 97.4 (95.4, 98.5) All Others 1,598 19 4,530.0 0.4 1,637 282 4,245.5 6.6 93.7 (90.0, 96.2) Ethnicity Hispanic 2,122 20 6,137.0 0.3 2,129 369 5,629.2 6.6 95.0 (92.4, 97.0) Not Hispanic 3,817 15 10,424.4 0.1 3,824 441 9,822.4 4.5 96.8 (94.8, 98.2) Geographic region Asia-Pacific 776 4 2,172.5 0.2 781 66 2,070.5 3.2 94.2 (84.9, 98.1) Europe 2,031 8 5,586.4 0.1 2,003 257 5,142.5 5.0 97.1 (94.5, 98.8) Latin America 2,009 20 5,835.6 0.3 2,028 355 5,385.4 6.6 94.8 (92.0, 96.9) North America 1,123 3 2,967.0 0.1 1,141 132 2,853.1 4.6 97.8 (93.7, 99.4)


2.7.3 臨床的有効性 - 156 -


（PPE 解析対象集団）（001 試験）（続き） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed Demographics/Baseline Characteristics of Years Years of Years Years Efficacy Subgroup n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Smoking status at Day 1 Currently a smoker 867 8 2,354.0 0.3 791 132 2,007.4 6.6 94.8 (89.8, 97.8) Not currently a smoker 5,072 27 14,207.4 0.2 5,162 678 13,444.1 5.0 96.2 (94.6, 97.5) Hormonal contraception use at Day 1 Using hormonal contraception 3,610 17 10,140.5 0.2 3,632 488 9,504.1 5.1 96.7 (94.8, 98.1) Not using hormonal contraception 2,329 18 6,420.9 0.3 2,321 322 5,947.4 5.4 94.8 (91.9, 96.8) Lifetime number of male/female sex partners at Day 1 None 133 0 368.3 0.0 163 10 433.4 2.3 100 (57.1, 100) 1 to 2 3,201 13 9,079.9 0.1 3,139 383 8,351.1 4.6 96.9 (94.8, 98.4) ≥3 2,605 22 7,113.2 0.3 2,651 417 6,667.1 6.3 95.1 (92.5, 96.9) Pap abnormality status at Day 1 Negative for SIL 5,246 26 14,750.6 0.2 5,258 685 13,762.5 5.0 96.5 (94.8, 97.7) ASC-US or worse 637 8 1,650.1 0.5 645 118 1,564.4 7.5 93.6 (87.1, 97.3) Borderline abnormal Pap† 222 0 601.7 0.0 256 46 632.8 7.3 100 (92.2, 100) Abnormal Pap‡ 415 8 1,048.4 0.8 389 72 931.5 7.7 90.1 (80.4, 95.9) † Included ASC-US not positive for high-risk HPV types. ‡ Included ASC-US positive for high-risk HPV types, LSIL, ASC-H, HSIL, or worse. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Month 7. V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine AIS = Adenocarcinoma in situ; ASC-H = Atypical squamous cells, cannot exclude HSIL; ASC-US = Atypical squamous cells of undetermined significance; CI = Confidence interval; CIN = Cervical




2.7.3 臨床的有効性 - 157 -


（HN-TS 解析対象集団）（001 試験） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed Demographics/Baseline Characteristics of Years Years of Years Years Efficacy Subgroup n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI All Subjects (all subgroups combined) 6,704 148 21,635.5 0.7 6,699 1,150 19,998.4 5.8 88.1 (86.0, 90.0) Age ≤20 years old 2,017 57 6,535.2 0.9 2,115 487 6,092.9 8.0 89.1 (85.6, 91.7) ≥21 years old 4,687 91 15,100.3 0.6 4,584 663 13,905.5 4.8 87.4 (84.3, 90.0) Race Asian 965 13 3,103.7 0.4 948 94 2,872.4 3.3 87.2 (77.2, 93.3) Black 221 6 723.8 0.8 212 47 623.6 7.5 89.0 (75.3, 95.4) White 3,698 68 11,868.1 0.6 3,692 612 11,065.8 5.5 89.6 (86.8, 92.1) All Others 1,820 61 5,939.8 1.0 1,847 397 5,436.6 7.3 85.9 (81.6, 89.4) Ethnicity Hispanic 2,403 72 8,002.1 0.9 2,394 509 7,196.2 7.1 87.3 (83.7, 90.2) Not Hispanic 4,301 76 13,633.3 0.6 4,305 641 12,802.2 5.0 88.9 (85.9, 91.3) Geographic region Asia-Pacific 853 13 2,760.2 0.5 854 90 2,615.2 3.4 86.3 (75.4, 92.8) Europe 2,280 46 7,354.3 0.6 2,273 393 6,741.9 5.8 89.3 (85.5, 92.2) Latin America 2,265 67 7,588.9 0.9 2,271 489 6,855.3 7.1 87.6 (84.0, 90.6) North America 1,306 22 3,932.1 0.6 1,301 178 3,786.1 4.7 88.1 (81.6, 92.7)


2.7.3 臨床的有効性 - 158 -


（HN-TS 解析対象集団）（001 試験）（続き） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed Demographics/Baseline Characteristics of Years Years of Years Years Efficacy Subgroup n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Smoking status at Day 1 Currently a smoker 988 32 3,078.2 1.0 923 195 2,633.0 7.4 86.0 (79.7, 90.7) Not currently a smoker 5,716 116 18,557.2 0.6 5,776 955 17,365.4 5.5 88.6 (86.3, 90.7) Hormonal contraception use at Day 1 Using hormonal contraception 4,043 84 13,182.8 0.6 4,053 695 12,247.8 5.7 88.8 (86.0, 91.1) Not using hormonal contraception 2,661 64 8,452.6 0.8 2,646 455 7,750.6 5.9 87.1 (83.3, 90.2) Lifetime number of male/female sex partners at Day 1 None 157 0 504.7 0.0 186 14 587.2 2.4 100 (65.2, 100) 1 to 2 3,576 51 11,829.6 0.4 3,518 532 10,813.3 4.9 91.2 (88.4, 93.6) ≥3 2,971 97 9,301.1 1.0 2,995 604 8,597.9 7.0 85.2 (81.7, 88.1) Pap abnormality status at Day 1 Negative for SIL 5,849 117 19,218.9 0.6 5,855 970 17,786.5 5.5 88.8 (86.5, 90.8) ASC-US or worse 790 29 2,200.0 1.3 788 171 2,047.0 8.4 84.2 (76.6, 89.7) Borderline abnormal Pap† 271 4 795.2 0.5 291 61 810.4 7.5 93.3 (82.3, 97.8) Abnormal Pap‡ 519 25 1,404.8 1.8 497 110 1,236.6 8.9 80.0 (69.4, 87.3)


2.7.3 臨床的有効性 - 159 -


（HN-TS 解析対象集団）（001 試験）（続き） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed Demographics/Baseline Characteristics of Years Years of Years Years Efficacy Subgroup n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Vaccine-dose completion 3 doses completed 6,695 148 21,621.5 0.7 6,691 1,147 19,981.7 5.7 88.1 (85.9, 90.0) 2 doses completed 9 0 14.0 0.0 8 3 16.7 17.9 100 (-105.8, 100) † Included ASC-US not positive for high-risk HPV types. ‡ Included ASC-US positive for high-risk HPV types, LSIL, ASC-H, HSIL, or worse. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine AIS = Adenocarcinoma in situ; ASC-H = Atypical squamous cells, cannot exclude HSIL; ASC-US = Atypical squamous cells of undetermined significance; CI = Confidence interval; CIN = Cervical




2.7.3 臨床的有効性 - 160 -

2.7.3.2.1.9 予防効果の免疫学的相関

HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型に関連した高度の子宮頸部、

外陰又は腟の疾患を発症するリスクと、V503を接種した被験者から cLIAを用いて Month 7に測定

した当該 HPV 型の抗体価との関連を調査した[資料5.4: 03RTVX]。 PPE 解析対象集団における HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型に

関連した子宮頸部疾患（全グレード）の予想発症例数及び観察症例数を、cLIAを用いて測定した

Month 7の抗体価の分布の四分位群ごとに[付録2.7.3: 26]に示す。 PPE 解析対象集団における HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型に

関連した外陰及び腟の疾患に関する同様の解析を[付録2.7.3: 27]に示す。 PPE 解析対象集団における HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型に

関連した持続感染に関する同様の解析を[付録2.7.3: 28]に示す。各表は、追跡を行った人年及び対照群において観察された発生率に基づき V503接種被験者でワ

クチンの効果がなかった場合に発生が「予想された」症例数を示している。本評価では対照群と

して、HPV 6型、11型、16型及び18型に関連した評価項目については V501開発プログラムのヒス

トリカルなプラセボ対照群を、HPV 31型、33型、45型、52型又は58型に関連した評価項目につい

ては001試験の V501群をそれぞれ用いた。001試験で観察された HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型抗体反応の範囲（下位四分位点と上位四分位点の間）内では、HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型又は58型に関連した感染及び疾患のリスク増加

と、同 HPV 型に対する抗体価の低下との間に明らかな関連は認められなかった。このことは、血

清抗体反応が低い被験者であっても HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び

58型に関連した感染及び疾患に対する高度な予防効果が得られることを示している。

2.7.3.2.2 9～15歳の男女を対象にした第Ⅲ相免疫学的ブリッジング試験（002試験及び009試験）

2.7.3.2.2.1 成人期～思春期の患者を対象とした第Ⅲ相免疫学的ブリッジング試験及び製造ロ

ット間の一致性に関する試験（002試験）

002試験[資料5.3.5.1: P002]は、9～15歳の男女における V503の免疫原性及び安全性／忍容性を、

16～26歳の女性と比較した国際多施設共同試験である。合計3,074例（9～15歳の女性1,935例、9～15歳の男性669例、16～26歳の女性470例）を本試験に組み入れた。9～15歳の女性1,935例の内

訳は、9～12歳が1,304例、13～15歳が631例であり（2つの年齢層間の比は2.07）、9～15歳の男性

669例の内訳は9～12歳が450例、13～15歳が219例（2つの年齢層間の比は2.05）であった。試験デザインは[2.7.3.1.3.2 項]に要約した。本項では免疫原性の主解析及び副次解析の結果を要

約する。統計手法及び解析対象集団の定義は[2.7.3.1.6 項]に要約した。解析の一部では仮説検定を

行った。本試験の統計手法及びすべての免疫原性解析の詳細は、CSR[資料5.3.5.1: P002]に示す。

2.7.3.2.2.1.1 9～15歳の女性を対象とした免疫学的ブリッジングサブスタディの結果

PPI 解析対象集団において、V503を接種した9～15歳の女性被験者及び16～26歳の女性被験者の

間で cLIAを用いて測定したMonth 7のGMTを比較した、非劣性の解析結果を[表2.7.3: 38]に示す。


2.7.3 臨床的有効性 - 161 -

治験実施計画書に基づき、GMTに関する非劣性の統計的な基準は、（9～15歳の女性の16～26歳の

女性に対する）HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型の各 GMT比の95% CI の下限が0.67より大きいこととした。同表に、PPI 解析対象集団において、9～15歳の女性の3回接種後1ヵ月（Month 7）の HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型の

各 GMT が16～26歳の女性における各 GMT に対して非劣性であるという仮説が、P<0.001で成立

したことを示す。数値的に、HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型の

各 GMT比の範囲は1.83～2.62であり、関連する CI の下限は1より大きかった。 PPI 解析対象集団において、Month 7までに HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、

52型及び58型に対して抗体陽性となった被験者の割合に関して、9～15歳の V503接種女性と16～26歳の V503接種女性を比較した非劣性解析の結果を[付録2.7.3: 29]に示す。治験実施計画書に基

づき、非劣性の統計的な基準は、Month 7までに血清抗体反応が陽転した被験者の割合の差（9～15歳の女性－16～26歳の女性）の95%CI の下限が-5.0%ポイントを超えることとした。すべての

HPV 型で CI の下限が-5.0%ポイントを超えたことから、HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型に対して抗体陽性になった9～15歳の V503接種女性の割合は、16～26歳の V503接種女性と比較して非劣性であったという結論が裏付けられた。

これらの解析から、組入れ時に当該 HPV 型に対して血清反応陰性であった9～15歳の女性、及

び組入れ時に当該HPV型に対して血清反応陰性かつPCR陰性でワクチン接種期間完了後1ヵ月に

わたって当該 HPV 型に対し PCR 陰性であった16～26歳の女性に対してそれぞれ V503を3回接種

した結果、9～15歳の女性における3回接種後1ヵ月の HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、

45型、52型及び58型の各 GMTは16～26歳の女性で認められた各 GMTに対して非劣性であったこ

とから、16～26歳の女性で認められた V503の有効性の結果を9～15歳の女性に対してブリッジン

グできることが裏付けられた。


2.7.3 臨床的有効性 - 162 -

表 2.7.3: 38 各 HPV 型の GMT の比較（Month 7）－9～15 歳の女性被験者（ロット 1）の 16～26 歳の女性被験者（ロット 1）との比較－

（PPI 解析集団）（002 試験） Comparison Group 9- to 15-Year-Old Females (Lot 1) 16- to 26-Year-Old Females (Comparison Group A) (Comparison Group B) Estimated (N = 646) (N = 468) Fold Difference Estimated GMT‡ Estimated GMT‡ Group A / Group B‡ p-Value for Assay (cLIA) n (mMU/mL) n (mMU/mL) (95% CI) Non-Inferiority‡ Anti-HPV 6 517 1,715.4 328 900.8 1.90 (1.70, 2.14) <0.001 Anti-HPV 11 517 1,295.1 332 706.6 1.83 (1.63, 2.06) <0.001 Anti-HPV 16 529 6,979.8 329 3,522.6 1.98 (1.77, 2.22) <0.001 Anti-HPV 18 531 2,153.7 345 882.7 2.44 (2.13, 2.80) <0.001 Anti-HPV 31 522 1,891.6 340 753.9 2.51 (2.21, 2.85) <0.001 Anti-HPV 33 534 980.4 354 466.8 2.10 (1.87, 2.36) <0.001 Anti-HPV 45 534 714.4 368 272.2 2.62 (2.27, 3.03) <0.001


2.7.3 臨床的有効性 - 163 -

表 2.7.3: 38 各 HPV 型の GMT の比較（Month 7）－9～15 歳の女性被験者（ロット 1）の 16～26 歳の女性被験者（ロット 1）との比較－

（PPI 解析集団）（002 試験）（続き） Comparison Group 9- to 15-Year-Old Females (Lot 1) 16- to 26-Year-Old Females (Comparison Group A) (Comparison Group B) Estimated (N = 646) (N = 468) Fold Difference Estimated GMT‡ Estimated GMT‡ Group A / Group B‡ p-Value for Assay (cLIA) n (mMU/mL) n (mMU/mL) (95% CI) Non-Inferiority‡ Anti-HPV 52 533 932.9 337 419.6 2.22 (1.97, 2.51) <0.001 Anti-HPV 58 531 1,286.7 332 590.5 2.18 (1.93, 2.45) <0.001 Overall conclusion: The non-inferiority criteria was met for all 9 HPV types. ‡The estimated GMT, fold difference, associated confidence intervals, and p-value are based on an ANCOVA model with a response of the natural log of individual titers and fixed effects for comparison group. The noninferiority criterion for endpoints reported in this table is defined as statistically less than 1.5-fold decrease in Group A compared to Group B. Noninferiority of GMT in Group A relative to Group B is

demonstrated if the lower limit of the 95% CI for the fold difference is greater than 0.67. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units; cLIA = 9 valent Competitive Luminex immunoassay Data Source: [資料5.3.5.1: P002]


2.7.3 臨床的有効性 - 164 -

2.7.3.2.2.1.2 9～15歳の男性を対象とした免疫学的ブリッジングサブスタディの結果

PPI 解析対象集団において、cLIA を用いて Month 7に測定した GMT について、V503を接種し

た9～15歳の男性被験者の16～26歳の女性被験者に対する非劣性を解析した結果を[表2.7.3: 39]に示す。治験実施計画書に基づき、GMT に関する非劣性の統計的な基準は、（9～15歳の男性の16～26歳の女性に対する）HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型の各 GMT比の95%CI の下限が0.67より大きいこととした。同表に、PPI 解析対象集団において、3回接種後1ヵ月（Month 7）の9～15歳の男性の HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び

58型の各 GMTが、3回接種後1ヵ月の16～26歳の女性における各 GMTに対して非劣性であるとい

う仮説が P<0.001で成立したことを示す。数値的に、HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、

45型、52型及び58型の各 GMT比は2.10～3.33であり、関連する CI の下限は1より大きかった。 PPI 解析対象集団において、Month 7までに HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、

52型及び58型に対して抗体陽性となった被験者の割合に関して、9～15歳の V503接種男性被験者

の16～26歳の V503接種女性被験者に対する非劣性の解析結果を[付録2.7.3: 30]に示す。治験実施

計画書に基づき、非劣性の統計的な基準は、Month 7までに血清抗体反応が陽転した被験者の割合

の差（9～15歳の男性－16～26歳の女性）の95%CI の下限が-5.0%ポイントを超えることとした。

すべての HPV 型で下限が-5.0%ポイントを超えたことから、HPV 6型、11型、16型、18型、31型、

33型、45型、52型及び58型に対して抗体陽性になった9～15歳の V503接種男性の割合は、16～26歳の V503接種女性と比較して非劣性であったという結論が裏付けられた。これらの解析から、組入れ時に当該 HPV 型に対して血清反応陰性であった9～15歳の男性、及

び組入れ時に当該 HPV 型に対して血清反応陰性かつ PCR 陰性であり、ワクチン接種完了後1ヵ月

にわたって同じ HPV 型に対して PCR 陰性であった16～26歳の女性に対して V503を3回接種した

結果、3回接種後1ヵ月の HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型の GMTの上昇がみられ、16～26歳の女性で認められた V503の有効性データを9～15歳の男性に対してブ

リッジングできることが裏付けられた。


2.7.3 臨床的有効性 - 165 -

表 2.7.3: 39 各 HPV 型の GMT の比較（Month 7）－9～15 歳の男性被験者（ロット 1）の 16～26 歳の女性被験者（ロット 1）との比較－

（PPI 解析対象集団）（002 試験） Comparison Group 9- to 15-Year-Old Males 16- to 26-Year-Old Females (Comparison Group A) (Comparison Group B) Estimated (N = 666) (N = 468) Fold Difference Estimated GMT‡ Estimated GMT‡ Group A / Group B‡ p-Value for Assay (cLIA) n (mMU/mL) n (mMU/mL) (95% CI) Non-Inferiority‡ Anti-HPV 6 559 2,084.7 328 900.8 2.31 (2.07, 2.59) <0.001 Anti-HPV 11 559 1,487.1 332 706.6 2.10 (1.88, 2.36) <0.001 Anti-HPV 16 569 8,628.9 329 3,522.6 2.45 (2.19, 2.74) <0.001 Anti-HPV 18 567 2,822.8 345 882.7 3.20 (2.80, 3.65) <0.001 Anti-HPV 31 564 2,221.2 340 753.9 2.95 (2.60, 3.34) <0.001 Anti-HPV 33 567 1,198.7 354 466.8 2.57 (2.29, 2.88) <0.001 Anti-HPV 45 570 907.0 368 272.2 3.33 (2.89, 3.84) <0.001


2.7.3 臨床的有効性 - 166 -

表 2.7.3: 39 各 HPV 型の GMT の比較（Month 7）－9～15 歳の男性被験者（ロット 1）の 16～26 歳の女性被験者（ロット 1）との比較－

（PPI 解析対象集団）（002 試験）（続き） Comparison Group 9- to 15-Year-Old Males 16- to 26-Year-Old Females (Comparison Group A) (Comparison Group B) Estimated (N = 666) (N = 468) Fold Difference Estimated GMT‡ Estimated GMT‡ Group A / Group B‡ p-Value for Assay (cLIA) n (mMU/mL) n (mMU/mL) (95% CI) Non-Inferiority‡ Anti-HPV 52 568 1,037.8 337 419.6 2.47 (2.19, 2.79) <0.001 Anti-HPV 58 566 1,567.7 332 590.5 2.66 (2.37, 2.98) <0.001 Overall conclusion: The non-inferiority criteria was met for all 9 HPV types. ‡The estimated GMT, fold difference, associated confidence intervals, and p-value are based on an ANCOVA model with a response of the natural log of individual titers and fixed effects for comparison group. The noninferiority criterion for endpoints reported in this table is defined as statistically less than 1.5-fold decrease in Group A compared to Group B. Noninferiority of GMT in Group A relative to Group B is

demonstrated if the lower limit of the 95% CI for the fold difference is greater than 0.67. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units; cLIA = 9 valent Competitive Luminex immunoassay Data Source: [資料5.3.5.1: P002]


2.7.3 臨床的有効性 - 167 -

2.7.3.2.2.1.3 ロット間の一致性に関するサブスタディの結果

[付録2.7.3: 31]に、PPI 解析対象集団において、V503の3つの製造ロットに無作為に割り付けた9～15歳の女性の間で、cLIA を用いて測定した Month 7の HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型の各 GMT の同等性を検討した統計的解析結果を示す。治験実施計画書

に基づき、GMTに関する同等性の統計的な基準は、ロット間の GMT比の両側95% CI が（0.5、2）の範囲内に完全に含まれることとした。それぞれのロット間の比較で、GMT 比の95% CI の下限

は0.5より高く、上限は2.0より低かった。したがって、V503に含まれる各 HPV 型に関して3ロッ

トの一対ごとの比較すべてで同等性が示された。 [付録2.7.3: 32]に、PPI 解析対象集団において、V503の3つの製造ロットに無作為に割り付けた9

～15歳の女性の間で、Month 7の HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型の各抗体陽転率の同等性を検討した統計的な解析を示す。治験実施計画書に基づき、同等性の

統計的な基準は、Month 7の抗体陽転率の差の95% CI（両側）が（-5%、5%）の範囲内に完全に

含まれることとした。表に示すように、V503に含まれる各 HPV 型に関して3ロットの一対ごとの

比較すべてで同等性が示された。以上の解析結果から、組入れ時に当該 HPV 型に対して血清反応陰性であった9～15歳の女性に

対して V503を3回接種した場合、3回接種後1ヵ月の HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、

45型、52型及び58型の各 GMTについて、終製造工程で製造された3つの別々のロットに無作為

に割り付けられた群間で一致した結果が得られることが示された。

2.7.3.2.2.1.4 002試験の結論

免疫原性に関する主な結論を以下に示す。 • 9～15歳の女性における V503の免疫原性の16～26歳の女性に対する非劣性が、V503に含ま

れる9価の HPV 型すべてについて実証されたことから、16～26歳の女性で認められた有効

性の結果を9～15歳の女性に対して適用できることが裏付けられた。 • 9～15歳の男性における V503の免疫原性の16～26歳の女性に対する非劣性が、V503に含ま

れる9価の HPV 型すべてについて実証されたことから、16～26歳の女性で認められた有効

性の結果を9～15歳の男性に対して適用できることが裏付けられた。 • 終製造工程で製造した V503の別々の3ロットで誘導される9～15歳の女性の血清抗体反

応は一致していた。

2.7.3.2.2.2 9～15歳の女性を対象にした V501から V503への第Ⅲ相免疫学的ブリッジング試験

（009試験）

009試験は、9～15歳の女性における V503接種と V501接種とを比較した国際共同、二重盲検、

無作為化、多施設、免疫原性、安全性／忍容性試験である[資料5.3.5.1: P009]。本試験には9～15歳の女性合計600例を組み入れ、V503群又は V501群に均等に無作為化した。被験者は2つの年齢

層（組入れ時年齢が9～12歳と13～15歳）に1：1の比で組み入れた。結果として各ワクチン接種

群に9～12歳の女性150例、13～15歳の女性150例を組み入れた。


2.7.3 臨床的有効性 - 168 -

本試験デザインは[2.7.3.1.3.2 項]に要約した。免疫原性の主要解析及び副次解析の結果を本項で

要約する。統計手法及び解析対象集団の定義は[2.7.3.1.6 項]に要約した。解析の一部では仮説検定

を行った。本試験で実施した統計手法及びすべての免疫原性解析の詳細は、CSR[資料5.3.5.1: P009]に示す。

PPI解析対象集団において、cLIAを用いて測定した Month 7の HPV 16型及び18型の各 GMTを、

V503と V501間で比較した統計解析結果を[表2.7.3: 40]に示す。治験実施計画書に基づき、GMTに

関する非劣性の統計的な基準は、（V503群の V501群に対する）HPV 16型及び18型の各 GMT比の

95% CI の下限が0.67より大きいこととした。同表に、PPI 解析対象集団において、3回接種後1ヵ月の V503群における HPV 16型及び18型の各 GMT が V501群における各 GMTと比較して非劣性

であるという仮説が、P<0.001で成立したことを示す。数値的に、HPV 16型及び HPV 18型の GMT比はそれぞれ0.97、1.08であり、それぞれの CI には1が含まれていた。

PPI 解析対象集団において、cLIA を用いて測定した Month 7の HPV 6型及び11型の各 GMT を

V503と V501間で比較した解析の結果を[表2.7.3: 41]に示す。数値的に、HPV 6型及び HPV 11型の

GMT 比はそれぞれ1.07、0.93であり、それぞれの CI には1が含まれていた。これらの評価項目に

関する仮説検定は行わなかった。これらの解析から、V503接種により誘導された HPV 16型及び18型抗体反応は、V501接種によ

り生じた血清抗体反応に対して非劣性であり、HPV 6型及び11型抗体反応も V501接種による反応

と同程度であることが実証され、したがって HPV 6型、11型、16型及び18型に対して V501接種で

認められた有効性の結果を V503に適用できることが裏付けられた。

表 2.7.3: 40 3 回目接種後の HPV 16 型及び 18 型の各 GMT －V503 と V501 の比較－

（PPI 解析対象集団）（009 試験）

V503

(N=300) V501

(N=300)

Assay (cLIA) n GMT

(mMU/mL) [95% CI] n

GMT (mMU/

mL) [95% CI]

Estimated GMT ratio

V503 / V501 [95% CI] (a)

p-value for non-inferiority

(b) Anti-HPV 16 276 6739.5 [6134.5;7404.1] 270 6887.4 [6220.8;7625.5] 0.97 [0.85;1.11] <0.001 Anti-HPV 18 276 1956.6 [1737.3;2203.7] 269 1795.6 [1567.2;2057.3] 1.08 [0.91;1.29] <0.001 (a) Non-inferiority is achieved if the lower bound of the 2-sided 95% CI for the GMT ratio is greater than 0.67 (b) The estimated GMT ratio, associated confidence interval and p-value are based on an ANOVA model including group and age stratum as independent variables cLIA=Competitive Luminex ImmunoAssay; CI=Confidence Interval; GMT=Geometric Mean Titer; mMU=Milli Merck units Data Source: [資料5.3.5.1: P009]


2.7.3 臨床的有効性 - 169 -

表 2.7.3: 41 3 回目接種後の HPV 6 型及び 11 型の各 GMT の比較（PPl 解析対象集団）（009 試験）

V503

(N=300) V501

(N=300)

Assay (cLIA) n GMT

(mMU/mL) [95% CI] n GMT

(mMU/mL) [95% CI]

Estimated GMT ratio

V503 / V501 [95% CI] (1)

Anti-HPV 6 273 1679.4 [1518.9;1856.9] 261 1565.9 [1412.2;1736.3] 1.07 [0.93;1.23] Anti-HPV 11 273 1315.6 [1183.8;1462.0] 261 1417.3 [1274.2;1576.5] 0.93 [0.80;1.08] (1) The estimated GMT ratio and associated confidence interval are based on an ANOVA model including group as independent variables cLIA=Competitive Luminex ImmunoAssay; CI=Confidence Interval; GMT=Geometric Mean Titre; mMU=Milli Merck units Data Source: [資料5.3.5.1: P009]

2.7.3.2.3 11～15歳の男女を対象とした併用試験（005試験及び007試験）

2.7.3.2.3.1 Adacel™及び Menactra™との同時接種時の第Ⅲ相、免疫原性及び忍容性試験（005試験）

005試験[資料5.3.5.1: P005]は、非盲検、無作為化、多施設共同、比較試験であり、同時接種時

の安全性、忍容性及び免疫原性を評価した。本試験では、11～15歳の男女を対象に、V503の初回

接種時に Menactra™及び Adacel™を同時接種した場合と、Menactra™及び Adacel™を非同時接種

した場合とを比較した。 11～15歳の男女合計1,241例を本試験に組み入れた。1,241例の内訳は、同時接種群の被験者621

例（女性311例、男性310例）及び非同時接種群の被験者620例（女性310例、男性310例）であった。

同時接種群の被験者に対して、Day 1の V503の初回接種時に Menactra™及び Adacel™をそれぞれ

別の四肢の部位に接種した。非同時接種群の被験者に対しては、Day 1に V503を初回接種し、Month 1に Menactra™及び Adacel™を接種した。両群の被験者とも、Month 2に2回目の V503接種を行い、

Month 6に3回目の V503接種を行った。試験デザインを[2.7.3.1.3.3 項]に要約した。本項では免疫原性の主解析の結果を要約する。統計

手法及び解析対象集団の定義を[2.7.3.1.6 項]に要約した。これらの解析の一部では仮説検定を行っ

た。仮説検定に用いた非劣性の基準は、V501-025試験で以前用いたものと同一であった。V501-025試験は、V501と Menactra™及び Adacel™との同時接種を評価するために V501臨床開発プログラ

ムで実施した同様の試験である[資料5.4: 03RJMP]。本試験で用いた血清学的アッセイの詳細、並

びに本試験の統計手法及び実施したすべての免疫原性解析は、CSR[資料5.3.5.1: P005]に詳細を示

す。

2.7.3.2.3.1.1 HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型抗体反応の解

析

PPI 解析対象集団において、cLIA を用いて測定した3回接種後1ヵ月の時点（Month 7）の GMTについて、同時接種群と非同時接種群を比較した解析結果を[表2.7.3: 42]に示す。治験実施計画書

に基づき、GMT に関する非劣性の統計的な基準は、HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、


2.7.3 臨床的有効性 - 170 -

45型、52型及び58型の各 GMT比（同時接種群／非同時接種群）の95% CI の下限が0.5より大きい

こととした。この解析結果から、PPI 解析対象集団において、Month 7の同時接種群の HPV 6型、

11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型の各 GMTが非同時接種群の各 GMTに対し

て非劣性であることが検証された（P<0.001）。


2.7.3 臨床的有効性 - 171 -

表 2.7.3: 42 各 HPV 型の GMT の比較（Month 7）－同時接種群と非同時接種群の比較－（PPl 解析対象集団）（005 試験）

V503 + [Menactra™ + Adacel™] V503 + [Menactra™ + Adacel™] (Concomitant) (Non-concomitant) (Comparison Group A) (Comparison Group B) Estimated (N = 619) (N = 618) Fold Difference Estimated GMT Estimated GMT Group A / Group B p-Value for

Assay (cLIA) n (mMU/mL) n (mMU/mL) (95% CI) Non-Inferiority‡ Anti-HPV 6 501 2,198.7 514 2,260.7 0.97 (0.88, 1.08) <0.001 Anti-HPV 11 502 1,495.0 514 1,547.2 0.97 (0.87, 1.07) <0.001 Anti-HPV 16 513 8,882.6 530 9,027.6 0.98 (0.89, 1.09) <0.001 Anti-HPV 18 516 2,610.4 535 2,633.9 0.99 (0.88, 1.12) <0.001 Anti-HPV 31 514 2,439.4 536 2,334.3 1.04 (0.93, 1.17) <0.001 Anti-HPV 33 520 1,268.5 537 1,276.3 0.99 (0.89, 1.11) <0.001 Anti-HPV 45 523 947.8 539 863.8 1.10 (0.97, 1.25) <0.001 Anti-HPV 52 521 1,082.7 538 1,103.7 0.98 (0.88, 1.10) <0.001 Anti-HPV 58 519 1,532.8 537 1,555.1 0.99 (0.88, 1.10) <0.001

Overall conclusion: The non-inferiority criterion was met for all 9 HPV types. ‡The noninferiority criterion for endpoints reported in this table is defined as statistically less than a 2-fold decrease in Group A compared to Group B. Noninferiority of GMT in Group A relative to Group

B is demonstrated if the lower limit of the 95% CI for the fold difference is greater than 0.5. The estimated GMT, fold difference, associated confidence intervals, and p-values are based on a statistical analysis model. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units; cLIA = Competitive Luminex immunoassay Data Source: [資料5.3.5.1: P005]


2.7.3 臨床的有効性 - 172 -

2.7.3.2.3.1.2 Menactra™の成分に対する血清抗体反応の解析

Per-protocol（以下、PP）解析対象集団において、Menactra™及び Adacel™の接種後1ヵ月時点に

髄膜炎菌 A、C、Y 及び W-135群に対する抗体価が4倍以上増加した被験者の割合について、同時

接種群と非同時接種群で比較した結果を[表2.7.3: 43]に示す。治験実施計画書に基づき、非劣性の

統計的な基準は、髄膜炎菌の各血清型の抗体価について、許容基準以上の被験者の割合の群間差

（同時接種群－非同時接種群）の97.5% CI の下限が、-10.0%より大きいこと（低下が10%未満）

とした。4つの髄膜炎菌血清群すべてについて、下限が-10.0%を超えたため、非劣性であることが

検証された。


2.7.3 臨床的有効性 - 173 -

表 2.7.3: 43 髄膜炎菌の各抗体価が 4 倍以上増加した被験者の割合の比較（Menactra™接種後 1 ヵ月の時点）－同時接種群と非同時接種群の比較－

（PP 解析対象集団 - Menactra™）（005 試験） V503 + [Menactra™ + Adacel™] V503 + [Menactra™ + Adacel™] (Concomitant) (Non-Concomitant) Group A Group B Estimated (N = 619) (N = 618) Percentage Point ≥ 4-Fold Rise ≥ 4-Fold Rise Difference (97.5% CI)‡ p-Value for Neisseria Meningitidis n m Percent 97.5% CI n m Percent 97.5% CI Group A - Group B Noninferiority† Serogroup A 590 466 79.0 (75.0%, 82.6%) 564 425 75.4 (71.0%, 79.3%) 3.8 (-1.7, 9.3) <0.001 Serogroup C 590 548 92.9 (90.1%, 95.1%) 566 538 95.1 (92.6%, 96.9%) -2.1 (-5.4, 1.1) <0.001 Serogroup W-135 589 563 95.6 (93.3%, 97.3%) 566 553 97.7 (95.9%, 98.9%) -2.1 (-4.7, 0.3) <0.001 Serogroup Y 590 540 91.5 (88.6%, 93.9%) 566 506 89.4 (86.1%, 92.1%) 2.1 (-1.8, 6.1) <0.001 † The noninferiority criterion for endpoints reported in this table is defined as statistically less than 10 percentage points decrease in Group A compared to Group B. Noninferiority of percent with ≥4-fold rise

in Group A relative to Group B is demonstrated if the lower limit of the 97.5% CI for the percentage point difference is greater than -10. ‡ Point and interval estimates for the difference of proportions were obtained using the methods developed by Miettinen and Nurminen. Percent is calculated as 100*(m/n). N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects with the indicated characteristic. m = Number of subjects with the indicated response. CI = Confidence interval Data Source: [資料5.3.5.1: P005]


2.7.3 臨床的有効性 - 174 -

2.7.3.2.3.1.3 Adacel™の成分に対する血清抗体反応の解析

PP 解析対象集団において、Menactra™及び Adacel™を接種後1ヵ月の時点でジフテリア抗体価

及び破傷風抗体価が世界保健機構（WHO）の定義する感染予防レベルである0.1 IU/mL 以上とな

った被験者の割合について、同時接種群と非同時接種群で比較した結果を[表2.7.3: 44]に示す。治

験実施計画書に基づき、非劣性の統計的な基準は、ジフテリア及び破傷風に対する抗体価が感染

予防レベル以上となった被験者の割合の群間差（同時接種群－非同時接種群）の97.5% CI の下限

が、-10.0%より大きいこと（低下が10%未満）とした。ジフテリア及び破傷風のいずれについて

も下限が-10.0%を超えたため、非劣性であることが検証された。 PP 解析対象集団において、Menactra™及び Adacel™を接種後1ヵ月の時点の百日せきに対する

GMT について、同時接種群と非同時接種群で比較した結果を[表2.7.3: 45]に示す。治験実施計画

書に基づき、GMTに関する非劣性の統計的な基準は、百日せき毒素抗体（PT抗体）、線維状赤血

球凝集素抗体（FHA 抗体）、線毛凝集原抗体（FIM）及びパータクチン抗体（PRN 抗体）のそれ

ぞれの GMT比（同時接種群／非同時接種群）の97.5% CI の下限が0.67より大きいこととした。こ

の解析結果から、PP 解析対象集団において、Menactra™及び Adacel™を接種後1ヵ月の時点の同

時接種群の百日せきの各抗原に対する GMTが、非同時接種群の GMTに対して非劣性であること

が検証された。


2.7.3 臨床的有効性 - 175 -

表 2.7.3: 44 ジフテリア及び破傷風の各抗体価が 0.1 IU/mL 以上の被験者の割合の比較（Adacel™接種後 1 ヵ月の時点）－同時接種群と非同時接種群の比較－

（PP 解析対象集団 - Adacel™）（005 試験） V503 + [Menactra™ + Adacel™] V503 + [Menactra™ + Adacel™] (Concomitant) (Non-Concomitant) Group A Group B Estimated (N = 619) (N = 618) Percentage Point Titer ≥ 0.1 IU/mL Titer ≥ 0.1 IU/mL Difference (97.5% CI)‡ p-Value for Response n m Percent 97.5% CI n m Percent 97.5% CI Group A - Group B Noninferiority† Diphtheria titer ≥ 0.1 IU/mL Day 1 593 403 68.0 (63.5%, 72.2%) 564 391 69.3 (64.8%, 73.6%) 4 weeks post-injection of Adacel™ 595 595 100 (99.3%, 100%) 566 566 100 (99.2%, 100%) 0.0 (-0.8, 0.9) <0.001 Tetanus titer ≥ 0.1 IU/mL Day 1 573 460 80.3 (76.3%, 83.9%) 548 450 82.1 (78.1%, 85.6%) 4 weeks post-injection of Adacel™ 594 593 99.8 (98.9%, 100%) 562 562 100 (99.2%, 100%) -0.2 (-1.2, 0.7) <0.001 † The noninferiority criterion for endpoints reported in this table is defined as statistically less than 10 percentage points decrease in Group A compared to Group B. Noninferiority of percent with titer ≥ 0.1 IU/mL in Group A relative to Group B is demonstrated if the lower limit of the 97.5% CI for the percentage point difference is greater than -10. ‡ Point and interval estimates for the difference of proportions were obtained using the methods developed by Miettinen and Nurminen. Percent is calculated as 100*(m/n). N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = At Day 1, number of subjects with evaluable serology data. At 4 weeks post injection of Adacel™, number of subjects with evaluable serology data and are eligible for the indicated analysis population. m = Number of subjects with the indicated response. CI = Confidence interval; IU = International units Data Source: [資料5.3.5.1: P005]


2.7.3 臨床的有効性 - 176 -

表 2.7.3: 45 百日せきの各抗体価の GMT の比較（Adacel™接種後 1 ヵ月の時点）－同時接種群と非同時接種群の比較－

（PP 解析対象集団 - Adacel™）（005 試験） V503 + [Menactra™ + Adacel™] V503 + [Menactra™ + Adacel™] (Concomitant) (Non-concomitant) Group A Group B (N = 619) (N = 618) Estimated Estimated GMT Estimated GMT Fold Difference (97.5% CI)‡ p-Value for Assay n (ELU/mL) 97.5% CI n (ELU/mL) 97.5% CI Group A/Group B Noninferiority† Anti-PT Day 1 594 7.5 (6.8, 8.2) 564 7.1 (6.5, 7.8) - - 4 weeks post injection of Adacel™ 595 28.5 (25.8, 31.5) 566 35.7 (32.3, 39.6) 0.80 (0.69, 0.92) 0.003 Anti-FHA Day 1 594 33.0 (30.4, 35.8) 564 32.8 (30.1, 35.7) - - 4 weeks post injection of Adacel™ 595 184.1 (171.8, 197.4) 566 201.4 (187.6, 216.3) 0.91 (0.83, 1.01) <0.001 Anti-PRN Day 1 594 20.9 (19.2, 22.8) 564 20.4 (18.6, 22.4) - - 4 weeks post injection of Adacel™ 595 328.4 (300.6, 358.8) 566 344.0 (314.2, 376.7) 0.95 (0.84, 1.08) <0.001 Anti-FIM 2/3 Day 1 594 16.1 (14.3, 18.2) 564 15.8 (13.9, 18.1) - - 4 weeks post injection of Adacel™ 595 653.0 (556.0, 767.1) 566 681.4 (577.8, 803.7) 0.96 (0.76, 1.21) <0.001 †The noninferiority criterion for endpoints reported in this table is defined as statistically less than a 1.5-fold decrease in Group A compared to Group B. Noninferiority of GMT in Group A relative to Group B

is demonstrated if the lower limit of the 97.5% CI for the fold difference is greater than 0.67. ‡The estimated GMT, fold difference, associated 97.5% CIs were obtained by fitting an ANOVA model on the natural logarithm of of pertussis component specific titers at 4 weeks post injection of Adacel™

with fixed effects for vaccination group and gender. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = At Day 1, number of subjects with evaluable serology data. At 4 weeks post injection of Adacel™, number of subjects with evaluable serology data and are eligible for the indicated analysis population. CI = Confidence interval; ELU = Enzyme-linked immunoassay units; FHA = Filamentous hemagglutinin; FIM = Fimbrial agglutinogens; GMT = Geometric mean titer; PRN = Pertactin; PT = Pertussis toxin Data Source: [資料5.3.5.1: P005]


2.7.3 臨床的有効性 - 177 -

2.7.3.2.3.1.4 005試験の結論

免疫原性に関する結論を以下に示す。 1) V503の初回接種時に Menactra™及び Adacel™を同時接種した際、非同時接種と比較して、

V503の HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型に対する抗体反応

が低下することはなかった。 2) V503の初回接種時に Menactra™及び Adacel™を同時接種した際、非同時接種と比較して、

Menactra™の髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）、Adacel™のジフテリア、破傷風及

び百日せきに対する抗体反応が低下することはなかった。以上の結論から、V503を Menactra™及び Adacel™と同時接種することが支持された。

2.7.3.2.3.2 Repevax™同時接種時の第Ⅲ相、免疫原性及び忍容性試験（007試験）

007試験[資料5.3.5.1: P007]は、非盲検、無作為化、多施設共同、比較試験であり、11～15歳の

男女を対象にV503の初回接種時にRepevax™を同時接種した群とV503とRepevax™を非同時接種

した群とを比較して、忍容性及び免疫原性を評価した。 11～15歳の男女合計1,054例を本試験に組み入れた。1,054例の内訳は、同時接種群の被験者が526

例（女性264例、男性262例）、非同時接種群の被験者が528例（女性264例、男性264例）であった。

同時接種群の被験者は、Day 1の V503初回接種時に Repevax™を別の四肢の部位に接種した。非同

時接種群の被験者は、Day 1に V503を初回接種し、Month 1に Repevax™を接種した。両接種群の

被験者とも、Month 2に2回目の V503接種を行い、Month 6に3回目の V503接種を行った。治験デザインは[2.7.3.1.3.3 項]に要約した。本項では免疫原性の主解析の結果を要約する。統計

手法及び解析対象集団の定義を[2.7.3.1.6 項]に要約した。これらの解析の一部では仮説検定を行っ

た。仮説検定に用いた非劣性の基準は V501-024試験で以前用いたものと同一であった。V501-024試験は、V501と Repevax™の同時接種を評価するために V501臨床開発プログラムで実施した同様

の試験である[資料5.4: 03QZYY]。本試験で用いた血清学的アッセイの詳細、並びに本試験の統計

手法及び実施したすべての免疫原性解析は、CSR[資料5.3.5.1: P007]に詳細を示す。

2.7.3.2.3.2.1 HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型抗体反応の解

析

PPI 解析対象集団において、cLIAを用いて測定した Month 7の GMTについて、同時接種群と非

同時接種群で比較した解析結果を[表2.7.3: 46]に示す。治験実施計画書に基づき、GMT に関する

非劣性の統計的な基準は、HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型の各

GMT比（同時接種群／非同時接種群）の95% CI の下限が0.5より大きいこととした。この解析結

果から、PPI 解析対象集団において、Month 7の同時接種群の各 HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型の GMTが非同時接種群の GMTに対して非劣性であることが検証

された（P<0.001）。


2.7.3 臨床的有効性 - 178 -

表 2.7.3: 46 各 HPV 型の GMT の比較（Month 7）－同時接種群と非同時接種群の比較－

（PPI 解析対象集団 - HPV）（007 試験） V503 + Repevax™ V503 + Repevax™ (Concomitant) (Non-concomitant) (Comparison Group A) (Comparison Group B) Estimated (N = 525) (N = 528) Fold Difference Estimated GMT Estimated GMT Group A / Group B p-Value for Assay (cLIA) n (mMU/mL) n (mMU/mL) (95% CI) Non-Inferiority‡ Anti-HPV 6 477 1,637.9 461 1,725.0 0.95 (0.86, 1.05) <0.001 Anti-HPV 11 479 1,170.3 462 1,212.6 0.97 (0.87, 1.07) <0.001 Anti-HPV 16 489 6,529.4 479 6,940.6 0.94 (0.85, 1.04) <0.001 Anti-HPV 18 486 1,854.1 475 1,954.8 0.95 (0.84, 1.07) <0.001 Anti-HPV 31 485 1,646.2 473 1,750.6 0.94 (0.84, 1.06) <0.001 Anti-HPV 33 487 823.8 478 915.5 0.90 (0.81, 1.00) <0.001 Anti-HPV 45 489 658.2 478 675.6 0.97 (0.86, 1.11) <0.001 Anti-HPV 52 490 965.4 479 1,015.3 0.95 (0.85, 1.06) <0.001 Anti-HPV 58 484 1,188.8 469 1,334.8 0.89 (0.80, 0.99) <0.001 Overall conclusion: The non-inferiority criterion was met for all 9 HPV types. ‡The noninferiority criterion for endpoints reported in this table is defined as statistically less than a 2-fold decrease in Group A compared to Group B. Noninferiority of GMT in Group A relative to Group B is

demonstrated if the lower limit of the 95% CI for the fold difference is greater than 0.5. The estimated GMT, fold difference, associated confidence intervals, and p-values are based on a statistical analysis model. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units; cLIA = Competitive Luminex immunoassay Data Source: [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 179 -

2.7.3.2.3.2.2 Repevax™の成分に対する血清抗体反応の解析

PP 解析対象集団において、Repevax™を接種後1ヵ月の時点でジフテリア抗体価及び破傷風抗体

価が WHO の定義する感染予防レベルである0.1 IU/mL 以上となった被験者の割合について、同時

接種群と非同時接種群で比較した結果を[表2.7.3: 47]に示す。治験実施計画書に基づき、非劣性の

統計的な基準は、ジフテリア及び破傷風の抗体価が感染予防レベル以上となった被験者の割合の

群間差（同時接種群－非同時接種群）の95% CI 下限が、-10.0%より大きいこと（低下が10%未満）

とした。ジフテリア及び破傷風のいずれについても下限が-10.0%を超えたため、非劣性であるこ

とが検証された。 PP 解析対象集団において、Repevax™を接種後1ヵ月の時点の百日せきの GMTについて、同時

接種群と非同時接種群で比較した結果を[表2.7.3: 48]に示す。治験実施計画書に基づき、GMT に

関する非劣性の統計的な基準は、百日せき毒素抗体（PT 抗体）、線維状赤血球凝集素抗体（FHA抗体）、線毛凝集原抗体（FIM）及びパータクチン抗体（PRN 抗体）のそれぞれの GMT比（同時

接種群／非同時接種群）の95% CI 下限が0.67より大きいこととした。この解析結果から、PPI 解析対象集団において、Repevax™接種後1ヵ月の時点の同時接種群の百日せきの各抗原に対する

GMTが、非同時接種群の GMTに対して非劣性であることが検証された。（P<0.001）。 PP 解析対象集団において、Repevax™接種後1ヵ月の時点のポリオウイルス1型、2型及び3型に

対する抗体価が感染予防レベル（1:8希釈単位）以上となった被験者の割合について、同時接種群

と非同時接種群で比較した結果を[表2.7.3: 49]に示す。治験実施計画書に基づき、非劣性の統計的

な基準は、ポリオウイルスの各型に対して抗体価が感染予防レベル以上となった被験者割合の群

間差（同時接種群－非同時接種群）の95% CI 下限が-10.0%より大きいこと（低下が10%未満）と

した。3つの型のポリオウイルスすべてについて下限が-10.0%を超えたため、非劣性であることが

検証された。


2.7.3 臨床的有効性 - 180 -

表 2.7.3: 47 ジフテリア及び破傷風の各抗体価が 0.1 IU/mL 以上の被験者の割合の比較（Repevax™接種後 1 ヵ月の時点） ―同時接種群と非同時接種群の比較―

（PP 解析対象集団 - Repevax™）（007 試験） V503 + Repevax™ V503 + Repevax™ (Concomitant) (Non-Concomitant) Group A Group B Estimated (N = 525) (N = 528) Percentage Point Titer ≥ 0.1 IU/mL Titer ≥ 0.1 IU/mL Difference (95% CI)‡ p-Value for Response n m Percent 95% CI n m Percent 95% CI Group A - Group B Noninferiority† Diphtheria titer ≥ 0.1 IU/mL Day 1 503 367 73.0 (68.9%, 76.8%) 469 356 75.9 (71.8%, 79.7%) 4 weeks post-injection of Repevax™ 505 504 99.8 (98.9%, 100%) 474 472 99.6 (98.5%, 99.9%) 0.2 (-0.7, 1.4) <0.001 Tetanus titer ≥ 0.1 IU/mL Day 1 501 427 85.2 (81.8%, 88.2%) 465 393 84.5 (80.9%, 87.7%) 4 weeks post-injection of Repevax™ 504 502 99.6 (98.6%, 100%) 472 470 99.6 (98.5%, 99.9%) 0.0 (-1.1, 1.2) <0.001 † The noninferiority criterion for endpoints reported in this table is defined as statistically less than 10 percentage points decrease in Group A compared to Group B. Noninferiority of percent with titer

≥ 0.1 IU/mL in Group A relative to Group B is demonstrated if the lower limit of the 95% CI for the percentage point difference is greater than -10. ‡ Point and interval estimates for the difference of proportions were obtained using the methods developed by Miettinen and Nurminen. Percent is calculated as 100*(m/n). N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = At Day 1, number of subjects with evaluable serology data. At 4 weeks post injection of Repevax™, number of subjects with evaluable serology data and are eligible for the indicated analysis population. m = Number of subjects with the indicated response. CI = Confidence interval; IU = International units Data Source: [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 181 -

表 2.7.3: 48 百日せきの各抗体価の GMT の比較（Repevax™接種後 1 ヵ月の時点） ―同時接種群と非同時接種群の比較―

（PP 解析対象集団 - Repevax™）（007 試験） V503 + Repevax™ V503 + Repevax™ (Concomitant) (Non-concomitant) Group A Group B (N = 525) (N = 528) Estimated Estimated GMT Estimated GMT Fold Difference (95% CI)‡ p-Value for Assay n (ELU/mL) 95% CI n (ELU/mL) 95% CI Group A/Group B Noninferiority† Anti-PT Day 1 504 6.2 (5.6, 6.8) 468 6.8 (6.2, 7.6) - - 4 weeks post injection of Repevax™ 505 41.5 (38.4, 44.9) 473 43.8 (40.4, 47.5) 0.95 (0.85, 1.06) <0.001 Anti-FHA Day 1 504 36.2 (33.0, 39.7) 469 37.3 (34.0, 41.0) - - 4 weeks post injection of Repevax™ 505 188.1 (176.2, 200.8) 474 190.6 (178.1, 203.9) 0.99 (0.90, 1.08) <0.001 Anti-PRN Day 1 504 16.1 (14.4, 18.0) 469 15.0 (13.4, 16.8) - - 4 weeks post injection of Repevax™ 505 372.9 (334.8, 415.2) 474 398.2 (356.3, 445.0) 0.94 (0.80, 1.09) <0.001 Anti-FIM 2/3 Day 1 504 13.0 (11.3, 14.8) 469 14.0 (12.1, 16.0) - - 4 weeks post injection of Repevax™ 505 378.2 (324.4, 440.9) 474 423.6 (361.5, 496.2) 0.89 (0.72, 1.11) 0.005 †The noninferiority criterion for endpoints reported in this table is defined as statistically less than a 1.5-fold decrease in Group A compared to Group B. Noninferiority of GMT in Group A relative to Group B

is demonstrated if the lower limit of the 95% CI for the fold difference is greater than 0.67. ‡The estimated GMT, fold difference, associated 95% CIs were obtained by fitting an ANOVA model on the natural logarithm of of pertussis component specific titers at 4 weeks post injection of Repevax™ with

fixed effects for vaccination group and gender. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = At Day 1, number of subjects with evaluable serology data. At 4 weeks post injection of Repevax™, number of subjects with evaluable serology data and are eligible for the indicated analysis population. CI = Confidence interval; ELU = Enzyme-linked immunoassay units; FHA= Filamentous hemagglutinin; FIM = Fimbrial agglutinogens; GMT = Geometric mean titer; PRN = Pertactin; PT = Pertussis toxin Data Source: [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 182 -

表 2.7.3: 49 ポリオウイルスの中和抗体陽性（1:8 希釈単位以上）となった被験者の割合の比較（Repevax™接種後 1 ヵ月の時点） ―同時接種群と非同時接種群の比較―

（PP 解析対象集団 - Repevax™）（007 試験） V503 + Repevax™ V503+ Repevax™ (Concomitant) (Non-Concomitant) Group A Group B Estimated (N = 525) (N = 528) Percentage Point Neutralizing Ab Positive at ≥ 1:8

Dilution Neutralizing Ab Positive at ≥ 1:8

Dilution Difference (95% CI)† p-Value for

Response n m Percent 95% CI n m Percent 95% CI Group A - Group B Non-Inferiority‡ Poliovirus Type 1 Day 1 502 465 92.6 (89.6%, 95.0%) 469 448 95.5 (92.9%, 97.4%) 4 weeks post-injection of Repevax™ 505 503 99.6 (98.4%, 100%) 474 473 99.8 (98.7%, 100%) -0.2 (-1.2, 0.8) <0.001 Poliovirus Type 2 Day 1 502 479 95.4 (92.9%, 97.3%) 469 449 95.7 (93.1%, 97.6%) 4 weeks post-injection of Repevax™ 505 503 99.6 (98.4%, 100%) 474 473 99.8 (98.7%, 100%) -0.2 (-1.2, 0.8) <0.001 Poliovirus Type 3 Day 1 502 419 83.5 (79.4%, 87.0%) 469 397 84.6 (80.5%, 88.2%) 4 weeks post-injection of Repevax™ 505 505 100 (99.1%, 100%) 474 474 100 (99.1%, 100%) 0.0 (-0.8, 0.8) <0.001 † The noninferiority criterion for endpoints reported in this table is defined as statistically less than 10 percentage points decrease in Group A compared to Group B. Noninferiority of percent with titer

≥ 8 IU/mL in Group A relative to Group B is demonstrated if the lower limit of the 95% CI for the percentage point difference is greater than -10. ‡ Point and interval estimates for the difference of proportions were obtained using the methods developed by Miettinen and Nurminen. Percent is calculated as 100*(m/n). N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = At Day 1, number of subjects with evaluable serology data. At 4 weeks post injection of Repevax™, number of subjects with evaluable serology data and are eligible for the indicated analysis population. m = Number of subjects with the indicated response. Ab = Antibody; CI = Confidence interval; IU = International units Data Source: [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 183 -

2.7.3.2.3.2.3 007試験の結論

免疫原性に関する結論を以下に示す。 1) V503の初回接種時に Repevax™を同時接種した際、非同時接種時と比較して、V503の HPV

6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型に対する抗体反応が低下するこ

とはなかった。 2) V503の初回接種時に Repevax™を同時接種した際、非同時接種時と比較して、Repevax™の

ジフテリア、破傷風、ポリオウイルス1型、2型及び3型、並びに百日せきに対する抗体反応

が低下することはなかった。以上の結論から、V503を Repevax™と同時接種することが支持された。

2.7.3.2.4 ガーダシル既接種者を対象とした V503の忍容性及び免疫原性の第Ⅲ相試験（006試験）

006試験[資料5.3.5.1: P006]は、過去にガーダシル（以下、V501）の接種を受けた12～26歳の女

性を対象に V503を接種した際の忍容性及び免疫原性を検討する二重盲検、無作為化、プラセボ対

照、国際共同試験である。 12～26歳の女性合計924例を本試験に組み入れ、V503及びプラセボ（生理食塩液）に約2：1の

比で無作為化した。被験者は2つの年齢層（組入れ時に12～15歳及び16～26歳）に、約1：4の比

（12～15歳の女性182例、16～26歳の女性742例）で組み入れた。本試験に組み入れた被験者のう

ち、615例に V503を、306例にプラセボ（生理食塩液）を、それぞれ少なくとも1回接種した。全

被験者から血清検体を Day 1、Month 2、Month 7に採取した。Day 1、Month 2及び Month 7に被験

者から採取した血清を、HPV-9 cLIA を用いて HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、

52型及び58型抗体反応について解析した（アッセイの詳細は[2.7.3.1.5 項]参照）。免疫原性解析は、

modified Per-Protocol immunogenicity（mPPI）解析対象集団で実施した。本試験に組み入れた被験

者は既に V501を3回接種されており、mPPI 解析対象集団は Day 1に血清反応陰性かつ Day 1から

Month 7まで PCR 陰性である必要はない点で、他の V503試験で用いた PPI 解析対象集団とは異な

った。本解析対象集団の定義は CSR[資料5.3.5.1: P006]に示す。 [付録2.7.3: 33]に、Day 1、Month 2及び Month 7における HPV 6型、11型、16型、18型、31型、

33型、45型、52型及び58型の各 GMT及び95% CI を、ワクチン接種群別に要約する。HPV 6型、

11型、16型及び18型の各 GMT は、V503群で初回接種後に大幅に上昇したが、その後さらに接種

しても大きくは変化しなかった。HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の各 GMTは、V503群で

初回接種及び2回／3回接種後に大幅に上昇したが、プラセボ群では、ほぼアッセイの検出限界以

下であった。 mPPI 解析対象集団において、Month 7までに HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に対して血

清反応陽性となった被験者の割合に基づき、V503接種による抗体陽転率の許容性を解析した結果

を[表2.7.3: 50]に示す。治験実施計画書に基づき、免疫原性の評価基準は、当該 HPV 型に対する

抗体陽性率の95% CI の下限が90%を超えることとした。5種類の HPV 型すべてで下限が90%を超

えたことから、過去に V501接種を受けた12～26歳の女性において、V503は HPV 31型、33型、45


2.7.3 臨床的有効性 - 184 -

型、52型及び58型に関して高い免疫原性を示すという結論が裏付けられた。表 2.7.3: 50 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型の抗体陽転率の許容性の解析（Month 7）

（mPPI 解析対象集団†）（006 試験） V503 (N=615) HPV-Type Seropositivity n m Percent‡ 95% CI p-Value‡ Anti-HPV 31 515 514 99.8% (98.9%, 100%) <0.001 Anti-HPV 33 515 514 99.8% (98.9%, 100%) <0.001 Anti-HPV 45 515 506 98.3% (96.7%, 99.2%) <0.001 Anti-HPV 52 515 513 99.6% (98.6%, 100%) <0.001 Anti-HPV 58 515 514 99.8% (98.9%, 100%) <0.001 Conclusion: Acceptable HPV 31, 33, 45, 52, 58 seroconversion percentages †The mPPI population includes all subjects who were not general protocol violators, received all 3 vaccinations within acceptable day ranges,

and had a Month 7 serum sample collected within an acceptable day range. ‡ Percent represents proportion of subjects with anti-HPV serum levels ≥ 10, 8, 8, 8, and 8 mMU/mL for HPV types 31, 33, 45, 52, and 58,

respectively. ‡ A p-value < 0.025 corresponds to a lower bound of the 2-sided 95% confidence interval of > 0.90 and supports the conclusion that the given

anti-HPV seroconversion percentage is acceptable. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. m = Number of subjects seropositive to the relevant HPV type(s). CI = Confidence interval; cLIA = 9 valent Competitive Luminex immunoassay. Data Source: [資料5.3.5.1: P006]

過去に V501接種を受けた12～26歳の女性における V503の免疫原性を詳細に評価した解析結果

を006試験の CSR[資料5.3.5.1: P006]に示す。 006試験は、V501既接種被験者を対象として V503の安全性及び忍容性のプロファイルをプラセ

ボと比較して評価することを主目的としたプラセボ対照試験であり、過去に V501接種を受けたこ

とのない被験者は本試験に含めなかったため、V501既接種被験者と HPV ワクチン未接種被験者

との間で V503の免疫原性を直接比較することはできなかった。しかし V503の免疫原性の試験横

断的な併合解析を実施して、006試験の参加者と V503開発プログラムの他の試験に組み入れられ

た被験者との比較を行った。この試験横断的な評価結果は、[2.7.3.3.5.2 項]に示した。


本項で示した免疫原性の併合解析の要約（ISI）には、以下の[表2.7.3: 51]に示す試験のデータが

含まれる。


2.7.3 臨床的有効性 - 185 -

表 2.7.3: 51 V503 の免疫原性に関する併合解析の要約（ISI）のデータ源 V503

Protocol Treatment Arms Included in ISI Age (yr) Gender

Time Points included in ISI

001 (Part B) V503 and V501 arms 16 to 26 F (n=6690/arm) 0, 7M

002 V503 16 to 26 9 to 15

F (n=400) F (n=1800) & M (n=600) 0, 7M

005 V503 nonconcomitant arm 11 to 15 F (n=310) and M (n=310) 0, 7M 007 V503 nonconcomitant arm 11 to 15 F (n=260) and M (n=260) 0, 7M

006† V503 arm (study in prior V501 recipients)

12 to 15 16 to 26

F (n=120 for V503) F (n=480 for V503) 0, 7M

009 V503 arm 9 to 15 F (n=300 in V503 arm) 0, 7M † Data from Protocol V503-006 [資料5.3.5.1: P006] will be included in the cross-study comparison in Section 2.7.3.3.5.2, but will not be considered in other immunogenicity analyses.

Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P006], [資料5.3.5.1: P007], [資料5.3.5.1: P009]

005試験及び007試験の非同時接種群の被験者は PPI 解析対象集団の選択基準を満たしたため、

免疫原性の併合解析に含めた。これ以降、005試験及び007試験について言及する際は、非同時接

種群の被験者のみを含めることとする。V503接種を受けた006試験の被験者は、[2.7.3.3.5.2 項]で要約した解析にのみ含めた。本項で示した免疫原性に関する併合解析は、V503の併合解析計画書（iSAP：integrated Statistical

Analysis Plan）[資料5.3.5.3: 03RTZK]で事前に規定した。海外の承認申請では、009試験が終了す

る前に申請資料の提出を予定していたことから、当初の iSAP[資料5.3.5.3: 03RTZJ]では、009試験

のデータを含める予定はなかった。しかし、001試験の主要評価項目のイベントの集積が予想よ

りも遅かったため、本承認申請に009試験のデータを含むすべての関連データを提供することが

可能となった。iSAP を改訂し、009試験のデータを含めることとした。以下、提示した表及び図

は、009試験を含んだデータに基づいている。009試験が含まれない同様の表及び図は、付録に示

す。併合解析の免疫原性データはいずれも、HPV-9 cLIA を用いて測定した HPV 6型、11型、16型、

18型、31型、33型、45型、52型及び58型の各抗体価に基づいて報告されている。これらの要約は、

接種時の推奨事項[2.7.3.4 項]及びワクチン接種後の HPV 抗体反応の持続性[2.7.3.5 項]に関連する

臨床的免疫原性情報の評価の一部に用いた。

2.7.3.3.1 対象被験者

免疫原性は、必要に応じて、被験者のワクチン接種時の年齢及び性別で定義した集団、すなわ

ち（1）16～26歳の女性被験者、（2）9～15歳の女性被験者及び（3）9～15歳の男性被験者ごとに

要約した。

2.7.3.3.1.1 被験者の内訳

無作為化及びワクチン接種を受けた被験者数、並びに本試験を完了又は中止した被験者数の要


2.7.3 臨床的有効性 - 186 -

約を、16～26歳の女性被験者について[表2.7.3: 52]に、9～15歳の女性被験者について[表2.7.3: 53]に、9～15歳の男性被験者について[表2.7.3: 54]に示す。全体的に、これら3つの集団のいずれでも、

ワクチン接種被験者の96%以上がワクチン接種期間を完了した（すなわち、ワクチンを3回すべて

接種した）。全体として、被験者356例がワクチン接種期間中にワクチン接種を中止又は試験参加

を中止した。も多かった中止理由は、被験者の同意撤回又は追跡不能であった。[付録2.7.3: 34]に、009試験の被験者を除いた9～15歳の女性被験者の内訳を示す。

表 2.7.3: 52 16～26 歳の女性被験者の内訳（Day 1 から Month 7 まで）1) 免疫原性解析対象集団

（001 試験及び 002 試験） V503 n (%) Subjects in population 7,269 Vaccinated at Vaccination 1 7,260 (99.9) Vaccination 2 7,177 (98.7) Vaccination 3 7,092 (97.6) Trial Disposition Completed 7,016 (96.5) Discontinued 245 (3.4) Adverse Event 5 (0.1) Lost To Follow-Up 125 (1.7) Physician Decision 4 (0.1) Protocol Violation 6 (0.1) Withdrawal By Subject 105 (1.4) Unknown 8 (0.1) Subject Study Medication Disposition Completed 7,092 (97.6) Did Not Take Study Medication 9 (0.1) Discontinued 168 (2.3) Adverse Event 7 (0.1) Lost To Follow-Up 89 (1.2) Physician Decision 3 (0.0) Pregnancy 2 (0.0) Protocol Violation 1 (0.0) Withdrawal By Subject 66 (0.9)

Each subject is counted once for Trial Disposition, Study Medication Disposition based on the latest corresponding disposition record. Unknown: A disposition record did not exist at the time of reporting. 1) For Protocol 002 the disposition records were collected at Month 12.

Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002]


2.7.3 臨床的有効性 - 187 -

表 2.7.3: 53 9～15 歳の女性被験者の内訳（Day 1 から Month 7 まで）1) 免疫原性解析対象集団

（002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験） V503

n (%) Subjects in population 2,809 Vaccinated at Vaccination 1 2,805 (99.9) Vaccination 2 2,766 (98.5) Vaccination 3 2,749 (97.9) Trial Disposition Completed 2,720 (96.8) Discontinued 68 (2.4) Adverse Event 1 (0.0) Lost To Follow-Up 28 (1.0) Physician Decision 1 (0.0) Pregnancy 1 (0.0) Protocol Violation 2 (0.1) Withdrawal By Subject 35 (1.2) Unknown 21 (0.7) Subject Study Medication Disposition Completed 2,748 (97.8) Did Not Take Study Medication 3 (0.1) Discontinued 57 (2.0) Adverse Event 1 (0.0) Lost To Follow-Up 18 (0.6) Physician 1 (0.0) Physician Decision 1 (0.0) Pregnancy 2 (0.1) Protocol Violation 4 (0.1) Withdrawal By Subject 30 (1.1) Unknown 1 (0.0)

Each subject is counted once for Trial Disposition, Study Medication Disposition based on the latest corresponding disposition record. Unknown: A disposition record did not exist at the time of reporting. For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included and the study medication disposition is based on both the V503 and other study vaccine. 1) For Protocol 002 the disposition records were collected at Month 12.

Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007], [資料5.3.5.1: P009]


2.7.3 臨床的有効性 - 188 -

表 2.7.3: 54 9～15 歳の男性被験者の内訳（Day 1 から Month 7 まで）1) 免疫原性解析対象集団

（002 試験、005 試験及び 007 試験） V503 n (%) Subjects in population 1,243 Vaccinated at Vaccination 1 1,239 (99.7) Vaccination 2 1,214 (97.7) Vaccination 3 1,205 (96.9) Trial Disposition Completed 1,197 (96.3) Discontinued 43 (3.5) Adverse Event 2 (0.2) Lost To Follow-Up 16 (1.3) Protocol Violation 1 (0.1) Withdrawal By Subject 24 (1.9) Unknown 3 (0.2) Subject Study Medication Disposition Completed 1,205 (96.9) Did Not Take Study Medication 3 (0.2) Discontinued 34 (2.7) Adverse Event 2 (0.2) Lost To Follow-Up 11 (0.9) Protocol Violation 1 (0.1) Withdrawal By Subject 20 (1.6) Unknown 1 (0.1)

Each subject is counted once for Trial Disposition, Study Medication Disposition based on the latest corresponding disposition record. Unknown: A disposition record did not exist at the time of reporting. For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included and the study medication disposition is based on both the V503 and other study vaccine. 1) For Protocol 002 the disposition records were collected at Month 12. Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007]

2.7.3.3.1.2 免疫原性の解析対象被験者の内訳

合計11,321例の被験者が、V503開発プログラムの免疫原性の併合解析の要約に含めた免疫原性

試験に無作為化された。無作為化された被験者のうち、11,304例（99.8%）が1回以上のワクチン

接種を受けた。被験者を16～26歳の女性、9～15歳の女性及び9～15歳の男性に分類した。 16～26歳の女性被験者における PPI 解析からの除外理由の要約を[表2.7.3: 55]に示す。HPV 6型、

11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型の各 PPI 解析対象集団には、併合解析対象

集団に組み入れた被験者の59.4%、59.5%、60.0%、67.2%、66.1%、69.6%、71.0%、65.9%及び66.3%をそれぞれ含めた。除外の主な理由は、（1）V503に含まれる当該 HPV 型に対して Day 1に血清反

応陽性であった又は Month 7以前に PCR 陽性であった、（2）許容範囲外の時点で Month 7の血清

検体を採取した（したがって、3回目接種後の HPV 抗体反応のピーク時を逃した可能性がある）、


2.7.3 臨床的有効性 - 189 -

（3）許容範囲外の時点に2回目及び3回目のワクチン接種を受けた、の3つであった。

同様に、[表2.7.3: 56]に9～15歳の女性被験者、[表2.7.3: 57]に9～15歳の男性被験者のデータを示

した。思春期の男女の多くは性経験がないため、これらの群でベースライン時に HPV 陽性のため PPI

解析対象集団から除外した被験者は、成人集団と比較してはるかに少なかった。9～15歳の女性

被験者については、免疫原性の併合解析データセットとして、試験に組み入れた9～15歳の全女

性被験者のうち83.6%～86.5%を PPI 解析対象集団に含めた。除外の主な理由は、（1）許容範囲外

の時点で Month 7の血清検体を採取した、（2）治験実施計画書からの逸脱、（3）許容範囲外の時

点に2回目及び3回目のワクチン接種を受けた、の3つであった。9～15歳の男性被験者については、

試験に組み入れた9～15歳の全男性被験者のうち84.9%～86.8%を PPI 解析対象集団に含めた。除

外の主な理由は、（1）許容範囲外の時点で Month 7の血清検体を採取した、（2）治験実施計画書

からの逸脱、（3）許容範囲外の時点に2回目又は3回目のワクチン接種を受けた、の3つであった。

[付録2.7.3: 35]に、009試験を除いた9～15歳の女性被験者の免疫原性解析対象集団の内訳を示す。


2.7.3 臨床的有効性 - 190 -

表 2.7.3: 55 免疫原性解析対象集団の内訳 16～26 歳の女性被験者（001 試験及び 002 試験）

V503 (N=7269) Number of Subjects who received at least 1 injection† 7,260 Included in PPI Immunogenicity Population HPV 6 4,321 HPV 11 4,327 HPV 16 4,361 HPV 18 4,884 HPV 31 4,806 HPV 33 5,056 HPV 45 5,160 HPV 52 4,792 HPV 58 4,818 Excluded From PPI Immunogenicity Population HPV 6 2,939 HPV 11 2,933 HPV 16 2,899 HPV 18 2,376 HPV 31 2,454 HPV 33 2,204 HPV 45 2,100 HPV 52 2,468 HPV 58 2,442 Reason for Exclusion‡ General protocol violation 140 Incorrectly randomized 1 Enrolled in another clinical trial 1 Received incorrect clinical material or dose amount 8 Received non-study vaccination§ 115 Received immunosuppressives, IgG, or blood products 9 With a history of immune disorder 3 Subject has 2 cervices 2 Immunocompromised 1

History of abnormal cervical biopsy result or positive HPV test result 1 History or clinical evidence at Day 1 of HPV-related EGL 1 Missed 1st, 2nd and 3rd vaccination 9 Missed 2nd and 3rd vaccination 83 Missed 3rd vaccination 85


2.7.3 臨床的有効性 - 191 -

表 2.7.3: 55 免疫原性解析対象集団の内訳 16～26 歳の女性被験者（001 試験及び 002 試験）（続き）

V503 (N=7269) Missing Day 1 swab samples/results¶ 267 Missing Day 1 serology samples/results# 22 Missing Month 7 serology samples/results║# 1,243 Missing Month 7 swab samples/results║¶ 179 Vaccination 2 or 3 out of acceptable day range 434 Positive to HPV 6 or 11†† At Day 1 1,441 At or before Month 7 1,505 Positive to HPV 16†† At Day 1 1,368 At or before Month 7 1,461 Positive to HPV 18†† At Day 1 658 At or before Month 7 702 Positive to HPV 31†† At Day 1 807 At or before Month 7 865 Positive to HPV 33†† At Day 1 458 At or before Month 7 482 Positive to HPV 45†† At Day 1 312 At or before Month 7 351 Positive to HPV 52†† At Day 1 769 At or before Month 7 853 Positive to HPV 58†† At Day 1 764


2.7.3 臨床的有効性 - 192 -

表 2.7.3: 55 免疫原性解析対象集団の内訳 16～26 歳の女性被験者（001 試験及び 002 試験）（続き）

V503 (N=7269) At or before Month 7 813 Subjects who did not receive at least 1 injection were excluded from all analysis populations. ‡ Subjects are counted once in each applicable exclusion category. A subject may appear in more than one category. § Includes live virus vaccines received within 21 days before or 14 days after study vaccination or inactivated or

recombinant vaccines received within 14 days of study vaccination. ║ Among subjects who received all 3 vaccinations. ¶ Includes subjects who are missing at least one required swab sample or PCR result. # Includes subjects with a missing serum sample or missing cLIA results for ≥ 1 HPV-type. †† Day 1 or Post-Day 1 includes seropositivity or PCR positivity. Applies only to the analysis populations for the

respective HPV-type(s). N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group.

cLIA = Competitive Luminex immunoassay; HPV = Human papillomavirus; PCR = Polymerase chain reaction; Placebo = aluminum adjuvant; PPI = PPI Immunogenicity.



2.7.3 臨床的有効性 - 193 -

表 2.7.3: 56 免疫原性解析対象集団の内訳 9～15 歳の女性被験者（002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）

V503 (N=2809) Number of Subjects who received at least 1 injection† 2,805 Included in PPI Immunogenicity Population HPV 6 2,349 HPV 11 2,350 HPV 16 2,405 HPV 18 2,420 HPV 31 2,397 HPV 33 2,418 HPV 45 2,430 HPV 52 2,426 HPV 58 2,397 Excluded From PPI Immunogenicity Population HPV 6 456 HPV 11 455 HPV 16 400 HPV 18 385 HPV 31 408 HPV 33 387 HPV 45 375 HPV 52 379 HPV 58 408 Reason for Exclusion‡ General protocol violation 85 Incorrectly randomized 3 Enrolled in another clinical trial 2 Received incorrect clinical material or dose amount 10 Received non-study vaccination§ 55 Received immunosuppressives, IgG, or blood products 5 With a history of immune disorder 6 Received vaccine stored outside acceptable temperature range 3 Sexually active at Day 1 3 Received corticosteroids prior to Month 7 2 Missed 1st, 2nd and 3rd vaccination 4 Missed 2nd and 3rd vaccination 39 Missed 3rd vaccination 17 Missing Day 1 serology samples/results# 13


2.7.3 臨床的有効性 - 194 -

表 2.7.3: 56 免疫原性解析対象集団の内訳 9～15 歳の女性被験者（002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）（続き）

V503 (N=2809) Missing Month 7 serology samples/results║# 221 Vaccination 2 or 3 out of acceptable day range 79 Positive to HPV 6 or 11†† At Day 1 70 Positive to HPV 16†† At Day 1 36 Positive to HPV 18†† At Day 1 15 Positive to HPV 31†† At Day 1 37 Positive to HPV 33†† At Day 1 17 Positive to HPV 45†† At Day 1 3 Positive to HPV 52†† At Day 1 10 Positive to HPV 58†† At Day 1 25 Subjects who did not receive at least 1 injection were excluded from all analysis populations. ‡ Subjects are counted once in each applicable exclusion category. A subject may appear in more than one category. § Includes live virus vaccines received within 21 days before or 14 days after study vaccination or inactivated or

recombinant vaccines received within 14 days of study vaccination. ║ Among subjects who received all 3 vaccinations. # Includes subjects with a missing serum sample or missing cLIA results for ≥ 1 HPV-type. †† Day 1 includes seropositivity or PCR positivity. Applies only to the analysis populations for the respective

HPV-type(s). For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group. cLIA = Competitive Luminex immunoassay; HPV = Human papillomavirus; PCR = Polymerase chain reaction;

Placebo = aluminum adjuvant; PPI = PPI Immunogenicity. Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007], [資料5.3.5.1: P009]


2.7.3 臨床的有効性 - 195 -

表 2.7.3: 57 免疫原性解析対象集団の内訳 9～15 歳の男性被験者（002 試験、005 試験及び 007 試験）

V503 (N=1243) Number of Subjects who received at least 1 injection† 1,239 Included in PPI Immunogenicity Population HPV 6 1,055 HPV 11 1,055 HPV 16 1,076 HPV 18 1,074 HPV 31 1,069 HPV 33 1,076 HPV 45 1,079 HPV 52 1,077 HPV 58 1,072 Excluded From PPI Immunogenicity Population HPV 6 184 HPV 11 184 HPV 16 163 HPV 18 165 HPV 31 170 HPV 33 163 HPV 45 160 HPV 52 162 HPV 58 167 Reason for Exclusion‡ General protocol violation 37 Incorrectly randomized 1 Received incorrect clinical material or dose amount 2 Received non-study vaccination§ 35 Missed 1st, 2nd and 3rd vaccination 4 Missed 2nd and 3rd vaccination 25 Missed 3rd vaccination 9 Missing Day 1 serology samples/results# 2 Missing Month 7 serology samples/results║# 104 Vaccination 2 or 3 out of acceptable day range 27 Positive to HPV 6 or 11†† At Day 1 13 Positive to HPV 16†† At Day 1 2


2.7.3 臨床的有効性 - 196 -

表 2.7.3: 57 免疫原性解析対象集団の内訳 9～15 歳の男性被験者（002 試験、005 試験及び 007 試験）（続き）

V503 (N=1243) Positive to HPV 18†† At Day 1 6 Positive to HPV 31†† At Day 1 10 Positive to HPV 33†† At Day 1 4 Positive to HPV 45†† At Day 1 1 Positive to HPV 52†† At Day 1 3 Positive to HPV 58†† At Day 1 5 Subjects who did not receive at least 1 injection were excluded from all analysis populations. ‡ Subjects are counted once in each applicable exclusion category. A subject may appear in more than one category. § Includes live virus vaccines received within 21 days before or 14 days after study vaccination or inactivated or

recombinant vaccines received within 14 days of study vaccination. ║ Among subjects who received all 3 vaccinations. # Includes subjects with a missing serum sample or missing cLIA results for ≥ 1 HPV-type. †† Day 1 includes seropositivity or PCR positivity. Applies only to the analysis populations for the respective

HPV-type(s). For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group.

cLIA = Competitive Luminex immunoassay; HPV = Human papillomavirus; PCR = Polymerase chain reaction; Placebo = aluminum adjuvant; PPI = PPI Immunogenicity.

Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 197 -

2.7.3.3.1.3 被験者背景

[表2.7.3: 58]に、V503の臨床開発プログラムに組み入れた16～26歳の女性被験者の被験者背景を

示す。同様に、[表2.7.3: 59]に9～15歳の女性被験者、[表2.7.3: 60]に9～15歳の男性被験者のデータ

を示す。[付録2.7.3: 36]に、009試験を除いた9～15歳の女性被験者の免疫原性解析対象集団の被験

者背景を示す。 9～15歳の女性及び9～15歳の男性の被験者背景から、これらの2つの集団が人種的、社会経済

的に多様であることが示された。3つの集団でも多かった人種は白人であり、ヒスパニック系

やラテン系の被験者の割合は低かった。また、も多かった地域は、ヨーロッパ、ラテンアメリ

カ及び北アメリカであった。若年女性集団は成人集団と比較して平均して白人被験者の割合が高

く、ヒスパニック系やラテン系の被験者の割合は低かった。また、若年女性被験者では成人被験

者と比べてラテンアメリカ出身者の割合が低かった。成人集団と比較して、若年男性集団では平

均してヒスパニック系やラテン系の被験者が少なく、被験者の出身地域はわずかに異なっており、

アジア太平洋や北アメリカの出身者がやや多く、ヨーロッパ及びラテンアメリカ出身者が少なか

った。 [表2.7.3: 61]に、免疫原性解析対象集団を構成する被験者の試験ごとの出身地域別分布を示す。

002試験のみアフリカ出身の被験者が含まれていた。[付録2.7.3: 37]に、009試験を除いた同様の表

を示す。


2.7.3 臨床的有効性 - 198 -

表 2.7.3: 58 16～26 歳の女性被験者の被験者背景免疫原性解析対象集団

（001 試験及び 002 試験） V503 n (%) Subjects in population 7,269 Gender Female 7,269 (100.0) Age (Yrs) Subjects with data 7269 Mean 22 SD 2 Median 22 Range 16 to 26 Race Caucasian 4,004 (55.1) Black 281 (3.9) Asian 1,113 (15.3) Other 1,871 (25.7) Ethnicity Hispanic or Latino 2,526 (34.8) Not Hispanic or Latino 4,742 (65.2) NULL 1 (0.0)

Region Africa 40 (0.6) Asia-Pacific 998 (13.7) Europe 2,531 (34.8) Latin America 2,319 (31.9) North America 1,381 (19.0) Smoking Status Current smoker 1,086 (14.9) Ex-smoker 385 (5.3) Never smoked 5,790 (79.7) Missing or unknown 8 (0.1)

The category 'Other' for the race variable includes Multi-Racial, American Indian or Alaska Native, Native Hawaiian or Pacific Islander, Unknown and missing race information.



2.7.3 臨床的有効性 - 199 -

表 2.7.3: 59 9～15 歳の女性被験者の被験者背景免疫原性解析対象集団

（002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験） V503 n (%) Subjects in population 2,809 Gender Female 2,809 (100.0) Age (Yrs) Subjects with data 2809 Mean 12 SD 2 Median 12 Range 9 to 15 Race Caucasian 1,749 (62.3) Black 182 (6.5) Asian 470 (16.7) Other 408 (14.5) Ethnicity Hispanic or Latino 750 (26.7) Not Hispanic or Latino 2,059 (73.3) Region Africa 95 (3.4) Asia-Pacific 458 (16.3) Europe 1,102 (39.2) Latin America 545 (19.4) North America 609 (21.7) Smoking Status Current smoker 11 (0.4) Ex-smoker 7 (0.2) Never smoked 2,791 (99.4)

The category 'Other' for the race variable includes Multi-Racial, American Indian or Alaska Native, Native Hawaiian or Pacific Islander, Unknown and missing race information. For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included.



2.7.3 臨床的有効性 - 200 -

表 2.7.3: 60 9～15 歳の男性被験者の被験者背景免疫原性解析対象集団

（002 試験、005 試験及び 007 試験） V503 n (%) Subjects in population 1,243 Gender Male 1,243 (100.0) Age (Yrs) Subjects with data 1243 Mean 12 SD 2 Median 12 Range 9 to 15 Race Caucasian 665 (53.5) Black 60 (4.8) Asian 224 (18.0) Other 294 (23.7) Ethnicity Hispanic or Latino 381 (30.7) Not Hispanic or Latino 862 (69.3) Region Africa 30 (2.4) Asia-Pacific 219 (17.6) Europe 373 (30.0) Latin America 286 (23.0) North America 335 (27.0) Smoking Status Current smoker 5 (0.4) Ex-smoker 5 (0.4) Never smoked 1,232 (99.1) Missing or unknown 1 (0.1) The category 'Other' for the race variable includes Multi-Racial, American Indian or Alaska Native, Native Hawaiian or Pacific Islander, Unknown and missing race information. For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included.



2.7.3 臨床的有効性 - 201 -

表 2.7.3: 61 試験別及び地域別の組入れ被験者数免疫原性解析対象集団

（001 試験、002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験） Number of Subjects Enrolled by Region Protocol Africa Asia-Pacific Europe Latin

America North

America V503-001 0 873 2348 2259 1319 V503-002 165 733 899 628 649 V503-005 0 0 0 263 357 V503-007 0 69 459 0 0 V503-009 0 0 300 0 0 Total Number of Subjects per Region 165 1675 4006 3150 2325 Only V503 group was included. For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included.

Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007], [資料5.3.5.1: P009]

2.7.3.3.1.4 組入れ時の年齢分布

[図2.7.3: 9]に、試験参加者の組入れ時の年齢分布を示す。[表2.7.3: 62]に、すべての免疫原性試

験の組入れ被験者数を年齢層及び性別に示す。Day 1の男性の年齢中央値は12歳であり、Day 1の女性の年齢中央値は20歳であった。16～26歳の女性の多くは Day 1で18歳以上であった。[表2.7.3: 63]に、各試験に組み入れ、免疫原性解析の対象とした被験者数を年齢別に示す。

009試験の被験者を除外した同様のデータを、[付録2.7.3: 38]、[付録2.7.3: 39]及び[付録2.7.3: 40]に示す。


2.7.3 臨床的有効性 - 202 -

注）9vHPV Vaccine: V503


図 2.7.3: 9 組入れ時の年齢分布免疫原性解析対象集団

（001 試験、002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）


2.7.3 臨床的有効性 - 203 -

表 2.7.3: 62 年齢別及び性別の組入れ被験者数免疫原性解析対象集団の全無作為化例

（001 試験、002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験） V503 Male Female Total Subjects in population 1,243 10,078 11,321 Age (Years) 9 to 12 797 1,838 2,635 13 to 15 446 971 1,417 16 to 17 0 206 206 18 to 26 0 7,063 7,063 Mean 12.0 19.1 18.3 SD 1.6 5.1 5.3 Median 12.0 20.0 20.0 Range 9 to 15 9 to 26 9 to 26 For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. SD = Standard Deviation.



2.7.3 臨床的有効性 - 204 -

表 2.7.3: 63 試験別及び年齢別の組入れ被験者数免疫原性解析対象集団

（001 試験、002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験） Number of Subjects Enrolled by Age (Years) Protocol 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 V503-001 0 0 0 0 0 0 0 76 91 476 626 779 978 945 849 759 692 521 V503-002 (Female) 265 363 338 336 271 200 159 21 17 40 45 62 65 54 46 38 49 31 V503-002 (Male) 90 118 104 135 95 70 54 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 V503-005 (Female) 0 0 150 70 30 27 32 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 V503-005 (Male) 0 0 145 64 46 34 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 V503-007 (Female) 0 0 66 97 54 35 12 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 V503-007 (Male) 0 0 70 68 62 45 19 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 V503-009 35 39 48 28 68 43 39 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Total Number of Subjects per Age Category

390 520 921 798 626 454 335 97 108 516 671 841 1043 999 895 797 741 552

Only V503 group was included. Note: A total of 11304 subjects were randomized and received at least 1 injection. For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007], [資料5.3.5.1: P009]


2.7.3 臨床的有効性 - 205 -

2.7.3.3.1.5 被験者の性的背景

性的背景、例えば性経験歴、婦人科病歴、妊娠歴、避妊法の使用状況などに関する情報は、16歳未満の被験者からは収集しなかった。9～15歳の被験者は、性経験がない被験者を組み入れた。

性経験歴 [表2.7.3: 64]に、16～26歳の女性被験者の組入れ時の性経験歴の要約を示す。被験者の多くは、

性的に活動的であると報告した。性的初体験の平均年齢は17歳であった。

表 2.7.3: 64 組入れ時の性経験歴の要約免疫原性解析対象集団の 16～26 歳の女性被験者

（001 試験及び 002 試験） V503 (N =7,269) n (%) Subjects With Sexual History Data at Enrollment 6,795 Virgins 161 (2.4) Non-Virgins 6,634 (97.6) Age at First Sexual Intercourse Among Non-Virgins (years) Mean 17.4 Standard Deviation 2.2 Median 17 Range 4 to 26 Lifetime Number of Male or Female Sexual Partners at Enrollment Among Non-Virgins

1 1,963 (28.9) 2 1,631 (24.0) 3 1,569 (23.1) 4 1,460 (21.5) >4 11 (0.2) Median 2 Number of New Male or Female Sexual Partners in the 6 Months Prior to Study Start Among Non-Virgins

0 4,931 (72.6) 1 1,492 (22.0) 2 188 (2.8) 3 18 (0.3) 4 4 (0.1) >4 1 (0.0) Percentages calculated as 100*(n/number of subjects with sexual history data at enrollment). N = Number of subjects randomized.


婦人科病歴 [表2.7.3: 65]に、16～26歳の女性被験者の組入れ時の婦人科病歴の要約を示す。全体的に、被験

者の14%が、過去に生殖器感染又は性感染症の病歴があることを報告した。も多かった感染症

は、腟カンジダ症、細菌性腟症及びトラコーマクラミジアであった。


2.7.3 臨床的有効性 - 206 -

表 2.7.3: 65 組入れ時の婦人科病歴免疫原性解析対象集団の 16～26 歳の女性被験者

（001 試験及び 002 試験） V503 (N = 7,269) n (%) 子宮頸部、腟及び外陰の外科手術歴 15 (0.2)

バルトリン腺膿瘍ドレナージ 1 (0.0) バルトリン嚢胞切除 3 (0.0) 子宮頚部焼灼 1 (0.0) 陰唇手術 1 (0.0) 処女膜切除 3 (0.0) 外陰部手術 7 (0.1)

生殖器感染症又は性行為感染症歴 997 (13.7) 細菌性腟症 248 (3.4) トラコーマクラミジア 163 (2.2) 性器カンジダ症 4 (0.1) 陰部ヘルペス 38 (0.5) ウイルス性性器感染 2 (0.0) 淋疾 4 (0.1) Ｂ型肝炎 3 (0.0) ヘルペス 38 (0.5) その他 96 (1.3) 骨盤内感染 1 (0.0) 泌尿生殖器トリコモナス症 3 (0.0) 腟カンジダ症 453 (6.2) 腟又は外陰部膿瘍 2 (0.0) 膣トリコモナス症 7 (0.1) 外陰腟真菌感染 61 (0.8) 外陰部腟炎 31 (0.4)

その他の婦人科処置 67 (0.9) 子宮内膜症組織アブレーション 3 (0.0) 卵管手術 1 (0.0) 高周波療法 1 (0.0) 左側卵管卵巣摘除 2 (0.0) 筋腫核出術 1 (0.0) 卵巣嚢腫摘出術 13 (0.2) 卵巣手術 2 (0.0) 卵巣摘除 1 (0.0)


2.7.3 臨床的有効性 - 207 -


（001 試験及び 002 試験）（続き） V503 (N = 7,269) n (%)

子宮放射線療法 1 (0.0) 右側卵管卵巣摘除 1 (0.0) 卵管摘除 7 (0.1) 卵管開口術 2 (0.0) 子宮頚管拡張および子宮内掻爬 27 (0.4) 子宮内容物除去 6 (0.1)

その他の婦人科病歴 1264 (17.4) 月経欠如 1 (0.0) 付属器腫瘤 1 (0.0) 無月経 54 (0.7) 無排卵性子宮出血 1 (0.0) 無排卵 6 (0.1) アッシャーマン症候群 2 (0.0) 意義不明異型扁平上皮細胞 2 (0.0) バルトリン嚢腫 5 (0.1) バルトリン腺炎 3 (0.0) 卵巣良性腫瘍 16 (0.2) 月経過多 2 (0.0) 破綻出血 3 (0.0) 子宮頚部脆弱 1 (0.0) 子宮頚管ポリープ 2 (0.0) 子宮頚部障害 16 (0.2) 子宮頚部の炎症 4 (0.1) 遅発初経 1 (0.0) 接触性皮膚炎 23 (0.3) 診断法 1 (0.0) 機能障害性子宮出血 8 (0.1) 月経困難症 522 (7.2) 超音波検査診断異常 1 (0.0) 子宮頚外反 75 (1.0) 子宮内膜症 35 (0.5) 外性器の炎症 1 (0.0) 卵管嚢胞 1 (0.0) 女性生殖器障害 1 (0.0) 性器疣贅 9 (0.1)


2.7.3 臨床的有効性 - 208 -


（001 試験及び 002 試験）（続き） V503 (N = 7,269) n (%)

出血性卵巣嚢胞 1 (0.0) 月経過多 7 (0.1) 陰唇肥大 1 (0.0) ヒステロスコピー 2 (0.0) ＩＵＤ移動 1 (0.0) 不規則月経周期 18 (0.2) 白帯下 97 (1.3) 月経過少 1 (0.0) 軽度扁平上皮内病変 1 (0.0) 機能性子宮出血 3 (0.0) 月経不快感 1 (0.0) 月経障害 3 (0.0) 頻発月経 1 (0.0) 不規則月経 149 (2.0) 不正子宮出血 21 (0.3) ナボット嚢胞 3 (0.0) 希発月経 23 (0.3) 卵巣嚢胞 55 (0.8) 卵巣嚢胞破裂 3 (0.0) 卵巣嚢胞腺腫 1 (0.0) 卵巣障害 1 (0.0) 卵巣出血 1 (0.0) 卵巣腫瘤 1 (0.0) 卵巣新生物 6 (0.1) ＰＡＰスミア 1 (0.0) 性交疼痛 4 (0.1) パパニコロースミア異常 1 (0.0) パパニコロースミア正常 1 (0.0) 骨盤癒着症 1 (0.0) 骨盤うっ血症候群 1 (0.0) 骨盤不快感 1 (0.0) 骨盤痛 15 (0.2) 会陰嚢胞 1 (0.0) 会陰血腫 1 (0.0) 会陰痛 1 (0.0) 多嚢胞性卵巣症候群 69 (0.9)


2.7.3 臨床的有効性 - 209 -


（001 試験及び 002 試験）（続き） V503 (N = 7,269) n (%)

多嚢胞性卵巣 45 (0.6) 頻発月経 3 (0.0) 性交後出血 11 (0.2) 月経前症候群 28 (0.4) 中隔処女膜 1 (0.0) 中隔子宮 2 (0.0) 軟性線維腫 1 (0.0) 奇形腫 2 (0.0) 骨盤部超音波検査 8 (0.1) 骨盤部超音波検査異常 2 (0.0) 骨盤部超音波検査正常 16 (0.2) 子宮頚部びらん 2 (0.0) 子宮頚管裂傷 2 (0.0) 子宮の炎症 1 (0.0) 子宮位置異常 1 (0.0) 子宮筋腫 7 (0.1) 子宮ポリープ 2 (0.0) 子宮痙攣 1 (0.0) 腟灼熱感 1 (0.0) 腟嚢胞 1 (0.0) 腟分泌物 130 (1.8) 腟障害 1 (0.0) 腟刺激感 1 (0.0) 腟そう痒 15 (0.2) 腟病変 1 (0.0) 腟脱 1 (0.0) 腟中隔 1 (0.0) 腟潰瘍 1 (0.0) 腟痙 4 (0.1) 外陰嚢胞 2 (0.0) 外陰部障害 1 (0.0) 外陰裂傷 1 (0.0) 女性外陰部潰瘍 1 (0.0) 外陰部痛 3 (0.0) 外陰腟潰瘍 1 (0.0)


2.7.3 臨床的有効性 - 210 -


（001 試験及び 002 試験）（続き） V503 (N = 7,269) n (%) 卵管および子宮 X線 1 (0.0)

Percentages calculated as 100*(n/N). N = Number of subjects randomized. n = Number of subjects with the indicated characteristic.


Day 1での HPV に関連しない子宮頸部及び腟の感染症 [表2.7.3: 66]に、16～26歳の女性被験者における Day 1での HPV に関連しない子宮頸部及び腟の

感染症及び性感染症の罹患率を示す。全体的に、被験者の4.2%が Day 1で HPV に関連しない子宮

頸部及び腟の感染症又は性感染症の検査で陽性であった。

表 2.7.3: 66 Day 1 での HPV に関連しない子宮頸部及び腟の感染症及び性感染症の罹患率免疫原性解析対象集団の 16～26 歳の女性被験者

（001 試験及び 002 試験） V503 (N=7,269) m/n (%) Overall Baseline Prevalence Any non-HPV CVI or STD 307/7269 (4.2) Mandatory Tests Chlamydia 291/7213 (4.0) Gonorrhea 23/7213 (0.3) Tests Performed if Indicated † Hepatitis B ‡ 1/7269 (0.0) † Non-mandatory tests were performed at the discretion of the investigator if subject showed symptoms of sexually

transmitted disease, such as vagianal discharge or lesions, or subject engaged in high-risk sexual behavior, e.g., partner was a drug user, had a new partner and requested to be tested, etc.

‡ Hepatitis B results are not based on Merck's serology assay. Percentages calculated as 100*(m/n). N = Number of subjects randomized. m = Number of subjects with cervicovaginal infections or sexually transmitted disease at Day 1. For mandatory tests, n= number of subects tested. For overall baseline prevalence and tests performed if indicated,

n= number of subjects randomized. CVI = Cervicovaginal infections; HPV = Human papillomavirus; STD = Sexually transmitted disease.



2.7.3 臨床的有効性 - 211 -

妊娠歴 [表2.7.3: 67]に、16～26歳の女性被験者から報告された妊娠歴を示す。全体的に、被験者の18%

以上が過去に妊娠したことがあると報告した。

表 2.7.3: 67 組入れ時の妊娠歴の要約免疫原性解析対象集団の 16～26 歳の女性被験者

（001 試験及び 002 試験） V503 (N=7,269) n (%) Number of Past Pregnancies Unknown 8 (0.1) 0 5925 (81.5) 1 940 (12.9) 2 273 (3.8) 3 87 (1.2) 4 24 (0.3) 5 8 (0.1) 6 3 (0.0) 10 1 (0.0) Number of Live Births: Full Term† Unknown 1 (0.1) 0 520 (38.9) 1 612 (45.8) 2 168 (12.6) 3 29 (2.2) 4 6 (0.4) Number of Live Births: Premature (< 37 weeks)† Unknown 1 (0.1) 0 1269 (95.0) 1 56 (4.2) 2 9 (0.7) 3 1 (0.1) Number of Spontaneous Abortions (< 20 weeks)† Unknown 0 (0.0) 0 1054 (78.9) 1 251 (18.8) 2 27 (2.0) 3 3 (0.2) 8 1 (0.1) Number of Late Fetal Deaths (≥ 20 weeks)† Unknown 1 (0.1) 0 1317 (98.6) 1 16 (1.2) 2 2 (0.1) Number of Ectopic Pregnancies† Unknown 1 (0.1)


2.7.3 臨床的有効性 - 212 -

表 2.7.3: 67 組入れ時の妊娠歴の要約免疫原性解析対象集団の 16～26 歳の女性被験者

（001 試験及び 002 試験）（続き） V503 (N=7,269) n (%) 0 1316 (98.5) 1 19 (1.4) Number of Elective Abortions† Unknown 1 (0.1) 0 978 (73.2) 1 314 (23.5) 2 32 (2.4) 3 7 (0.5) 4 2 (0.1) 5 2 (0.1) Subjects with Congenital Anomalies in Any Previous Pregnancy† Unknown 94 (7.0) Yes 16 (1.2) No 1055 (79.0) NA 171 (12.8) † Percentages calculated based on the number of subjects with ≥ 1 past pregnancy. N = Number of subjects randomized. n = Number of subjects with the indicated characteristic.


避妊法の使用状況の要約 [表2.7.3: 68]に、16～26歳の女性被験者の組入れ時の避妊法の使用状況を示す。も多く用いら

れていた避妊法は、男性用コンドーム（約32%）及び混合型の経口避妊薬（約45%）であった。

地域別（アフリカ、アジア太平洋、ヨーロッパ、ラテンアメリカ及び北アメリカ）の避妊法の使

用状況を、それぞれ[付録2.7.3: 41]、[付録2.7.3: 42]、[付録2.7.3: 43]、[付録2.7.3: 44]及び[付録2.7.3: 45]に示す。避妊法の使用状況については地域差があった。アジア太平洋を除き、すべての地域で

も多く用いられていた避妊薬はホルモン避妊薬であった。ホルモン避妊薬を使用した女性の割

合は、アジア太平洋では28%であったが、その他の地域では、ラテンアメリカの55%からヨーロッ

パでの74%の範囲であった。ヨーロッパでは他の地域の組入れ被験者と比較して、バリア避妊法

や行動的避妊法を使用しない傾向にあった。


2.7.3 臨床的有効性 - 213 -

表 2.7.3: 68 カテゴリー別の特定の避妊法を使用した被験者数（%）（ワクチン接種群で使用率が 0%超）（ワクチン接種来院 1 の開始前）

免疫原性解析対象集団の 16～26 歳の女性被験者（001 試験及び 002 試験）

V503 (N=7,269) n (%) Number of subjects vaccinated 7,269 Subjects with contraceptive use information 7,260 Subjects without contraceptive use information 9 Contraceptive Use: Barrier 2,358 (32.5) Cervical cap 1 (0.0) Contraceptive diaphragm 2 (0.0) Female condom 12 (0.2) Male condom 2,345 (32.3) Spermicidal 87 (1.2) Behavior 1,049 (14.4) Abstinence (male partner no penetration) 901 (12.4) Female partner 29 (0.4) Rhythm 55 (0.8) Withdrawal 84 (1.2) Hormonal 4,367 (60.2) Emergency contraceptive 16 (0.2) Hormonal patch 43 (0.6) Implanted contraceptive 122 (1.7) Injectable contraceptive, combination 355 (4.9) Injectable contraceptive, progestin only 207 (2.9) Injectable contraceptive, unknown type 2 (0.0) Medicated IUD 79 (1.1) Oral contraceptives, combination 3,258 (44.9) Oral contraceptives, progestin only 100 (1.4) Oral contraceptives, unknown type 53 (0.7) Vaginal ring contraceptive, combination 149 (2.1) Other 207 (2.9) Female sterilization 38 (0.5) Non-medicated IUD 152 (2.1)


2.7.3 臨床的有効性 - 214 -

表 2.7.3: 68 カテゴリー別の特定の避妊法を使用した被験者数（%）（ワクチン接種群で使用率が 0%超）（ワクチン接種来院 1 の開始前）

免疫原性解析対象集団の 16～26 歳の女性被験者（001 試験及び 002 試験）（続き）

V503 (N=7,269) n (%) Male sterilization 17 (0.2) None 14 (0.2) Percentages are calculated based on the number of subjects with contraceptive use information. Although a subject may use two or more contraceptive methods, the subject is counted only once within the category. The same subject may appear in different categories. N = Number of allocated subjects.


2.7.3.3.1.6 Day 1における HPV に関連した病理所見

2.7.3.3.1.6.1 Day 1の Pap テスト結果

[表2.7.3: 69]に、16～26歳の女性被験者の Day 1の Papテスト結果を示す。Day 1の Papテスト結

果が得られた被験者7,219例のうち、735例（10.2%）で HPV 関連疾患が示唆された。も多かっ

た Pap テスト異常は、LSIL であった。なお、9～15歳の被験者では生殖器検体採取は実施してい

ない。


2.7.3 臨床的有効性 - 215 -

表 2.7.3: 69 Day 1 の Pap テスト結果の要約免疫原性解析対象集団の 16～26 歳の女性被験者

（001 試験及び 002 試験） V503 (N=7,269) n (%) Subjects with Day 1 Pap test result 7,219 Day 1 Pap test result † Unsatisfactory 38 (0.5) Satisfactory 7,181 (99.5) Day 1 Pap test diagnosis ‡ Negative for SIL 6,322 (88.0) Negative 6,300 (87.7) Reactive/reparative 22 (0.3) Borderline Abnormal Pap ASC-US (LR and HR-HPV unknown) 10 (0.1) ASC-US (LR and HR-HPV negative) 98 (1.4) ASC-US (LR positive and HR negative) 17 (0.2) Abnormal Pap ASC-US (HR positive), LSIL, or worse 735 (10.2) ASC-US (HR positive) 173 (2.4) LSIL 521 (7.3) ASC-H 7 (0.1) HSIL 32 (0.4) Atypical glandular cells 1 (0.0) Squamous cell carcinoma 1 (0.0) † Percentages for satisfactory/unsatisfactory calculated as 100*(n/number of subjects with Day 1 Pap test result). ‡ Percentages for Pap test diagnoses calculated as 100*(n/number of subjects with satisfactory Pap test result). N = Number of subjects randomized. n = Number of subjects who have the indicated diagnosis or Pap test result. ASC-H = Atypical squamous cells, cannot exclude HSIL; ASC-US = Atypical squamous cells of undetermined significance; HPV = Human papillomavirous; HR = High risk HPV probe result; HSIL = High-grade squamous intraepithelial lesion; LR = Low

risk HPV probe result; LSIL = Low-grade squamous intraepithelial lesion; Pap = Papanicolaou's test. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002]

2.7.3.3.1.6.2 Day 1での HPV 感染状況

[表2.7.3: 70]に、16～26歳の女性被験者の Day 1の PCR 又は血清検査による複合的な HPV 6型、

11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型の感染状態を要約する。全体的に、Day 1では被験者の約52%が、V503に含まれるすべての HPV 型に対して PCR も血清反応も陰性であっ

た。血清反応が陽性の被験者の方が PCR 陽性被験者より多かった。なお、9～15歳の被験者の生

殖器検体採取は行わなかったため、9～15歳の被験者の PCR データはない。 [表2.7.3: 71]に、16～26歳の女性被験者の Day 1の PCR 検査による HPV 感染状態を、血清検査

による HPV 感染状態別に要約する。cLIA を用いて測定した Day 1の HPV 血清抗体価が、HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型でそれぞれ30、16、20、24、10、8、8、8及び8 milli-Merck Units/mL 以上であった場合、被験者を血清反応陽性とした。PCR 陽性の定義

は、Day 1での検査で、少なくとも1つのスワブ又は（採取した場合は）生検検体が各 HPV 型に対

して陽性となった場合とした。PCR 陰性の定義は、Day 1での検査で、すべてのスワブ及び（採

取した場合は）生検検体が各 HPV 型に対して陰性となった場合とした。


2.7.3 臨床的有効性 - 216 -

ベースラインでは、被験者の多くは V503に含まれるすべての HPV 型に未感染であった（PCR及び血清検査に基づく）。V503に含まれる HPV 型の相対的罹患率と一致して、HPV 16型に対して

血清反応陽性又は PCR 陽性となった被験者数は、V503に含まれる他の HPV 型と比べて多かった。

HPV 45型を除く各 HPV 型に対しては、血清反応陽性例の方が PCR 陽性例より多かった。HPV 45型では両者は同程度であり、血清反応陽性被験者の多くは PCR 陰性であった。血清反応陽性率の

方が高かったことは、血清反応陽性が V503に含まれる HPV 型への累積曝露のマーカーであり、

一方 PCR 陽性は現在 HPV に感染している被験者に限定されることと一致している。なお、9～15歳の被験者の生殖器検体採取は行わなかったため、9～15歳の被験者の PCR データはない。

[表2.7.3: 72]に、9～15歳の女性被験者の Day 1の血清検査による HPV 感染状態を要約する。こ

れらの被験者は、Day 1に HPV の DNA 検出のための生殖器検体採取を行わなかった。全体的に、

被験者の8.5%が V503に含まれる1種類以上の HPV 型に対して Day 1に血清反応陽性であった。9～15歳の女性は、Day 1に血清反応陽性であった割合が、これより年齢の高い女性被験者と比較し

て極めて低かった。このような結果となったのは、9～15歳の女性被験者は組入れ時に性経験が

実際になかったためである。[付録2.7.3: 46]に、009試験の被験者を除いた組入れ時に9～15歳の女

性被験者の同様の要約を示す。組入れ時に9～15歳の男性被験者に関する同様の要約は[表2.7.3: 73]に示す。ベースライン時に HPV 血清反応陽性であった男性は、9～15歳の女性と比較して大幅

に少なかった。 [表2.7.3: 74]に、16～26歳の女性被験者における Day 1の PCR 検査による HPV 6型、11型、16型、

18型、31型、33型、45型、52型及び58型の感染状態を要約する。全体的に、被験者の27.0%が V503に含まれる1種類以上の HPV 型に対して Day 1に PCR 陽性であった。HPV 16型に対して陽性であ

った被験者は、V503に含まれる他の HPV 型に対して陽性であった被験者と比較しても多かっ

た。 [表2.7.3: 75]に、16～26歳の女性被験者において Day 1に PCR 検査で検出された V501に含まれ

る HPV 型（HPV 6型、11型、16型、18型）の数を要約する。V501に含まれる2種類以上の HPV 型

に対して陽性となった被験者は少なかった。V501に含まれる2種類以上の HPV 型に対して陽性と

なった被験者の中では、HPV 16型及び18型陽性となった被験者がも多かった。1例の被験者は、

V501に含まれる4種類の HPV 型すべてに対して PCR 陽性となった。 [表2.7.3: 76]に、16～26歳の女性被験者において Day 1に PCR 検査で検出された V503に含まれ

る HPV 型（HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型）及び V503に含ま

れない HPV 型（HPV 35型、39型、51型、56型及び59型）の数を要約する。Day 1で被験者の18.0%が2種類以上の HPV 型に対して PCR 陽性、8.6%が3種類以上の HPV 型に対して PCR 陽性、4.2%が4種類以上の HPV 型に対して PCR 陽性であった。


2.7.3 臨床的有効性 - 217 -

表 2.7.3: 70 Day 1 の PCR 又は血清検査による複合的な HPV 6 型、11 型、16 型、18 型、31型、33 型、45 型、52 型及び 58 型の感染状態


V503 (N=7,269) Day 1 Composite HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 Status m/n (%) Negative to HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 and 58 By serology 4,422/7,242 (61.1) By PCR 5,152/7,057 (73.0) By serology and PCR 3,709/7,116 (52.1) Positive to HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 or 58 By serology 2,820/7,242 (38.9) By PCR 1,905/7,057 (27.0) By serology or PCR 3,407/7,116 (47.9) Percentages are calculated as 100*(m/n). Positive (Negative) by serology is defined as having an anti-HPV cLIA titer ≥ (<) the serostatus cutoff of 30, 16, 20,

24, 10, 8, 8, 8 and 8 milli Merck Units/mL, respectively, for HPV-types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 and 58. Positive by PCR to a given HPV type is defined as having a positive PCR result for the respective HPV type at Day

1 on at least 1 required swab or (if obtained) biopsy sample. Negative by PCR to a given HPV type is defined as having negative PCR results for the respective HPV type at Day

1 on all required swabs and (if obtained) biopsy samples. N = Number of subjects randomized.; m = Number of subjects in the respective category. n = Number of subjects with non-missing data (serology, PCR, or both) at Day 1 for HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45,

52 and 58. cLIA = Competitive Luminex immunoassay; HPV = Human papillomavirus; PCR = Polymerase chain reaction.



2.7.3 臨床的有効性 - 218 -

表 2.7.3: 71 Day 1 の血清検査による HPV 感染状態別の PCR 検査による HPV 感染状態免疫原性解析対象集団の 16～26 歳の女性被験者

（001 試験及び 002 試験） V503 (N=7,269) Day 1 Serostatus† Positive Negative n m (%) m (%) HPV 6 7,238 1,186 (16.4) 6,052 (83.6) PCR (+)‡ 146 (2.0) 135 (1.9) PCR (-)§ 1,012 (14.0) 5,784 (79.9) PCR Unknown║ or Missing¶ 28 (0.4) 133 (1.8) HPV 11 7,242 272 (3.8) 6,970 (96.2) PCR (+)‡ 17 (0.2) 20 (0.3) PCR (-)§ 243 (3.4) 6,802 (93.9) PCR Unknown║ or Missing¶ 12 (0.2) 148 (2.0) HPV 16 7,242 969 (13.4) 6,273 (86.6) PCR (+)‡ 329 (4.5) 398 (5.5) PCR (-)§ 621 (8.6) 5,734 (79.2) PCR Unknown║ or Missing¶ 19 (0.3) 141 (1.9) HPV 18 7,242 442 (6.1) 6,800 (93.9) PCR (+)‡ 103 (1.4) 216 (3.0) PCR (-)§ 330 (4.6) 6,428 (88.8) PCR Unknown║ or Missing¶ 9 (0.1) 156 (2.2) HPV 31 7,242 567 (7.8) 6,675 (92.2) PCR (+)‡ 138 (1.9) 240 (3.3) PCR (-)§ 416 (5.7) 6,293 (86.9) PCR Unknown║ or Missing¶ 13 (0.2) 142 (2.0) HPV 33 7,242 341 (4.7) 6,901 (95.3) PCR (+)‡ 67 (0.9) 117 (1.6) PCR (-)§ 269 (3.7) 6,634 (91.6)


2.7.3 臨床的有効性 - 219 -

表 2.7.3: 71 Day 1 の血清検査による HPV 感染状態別の PCR 検査による HPV 感染状態免疫原性解析対象集団の 16～26 歳の女性被験者

（001 試験及び 002 試験）（続き） V503 (N=7,269) Day 1 Serostatus† Positive Negative n m (%) m (%) PCR Unknown║ or Missing¶ 5 (0.1) 150 (2.1) HPV 45 7,242 149 (2.1) 7,093 (97.9) PCR (+)‡ 38 (0.5) 163 (2.3) PCR (-)§ 102 (1.4) 6,765 (93.4) PCR Unknown║ or Missing¶ 9 (0.1) 165 (2.3) HPV 52 7,242 422 (5.8) 6,820 (94.2) PCR (+)‡ 145 (2.0) 347 (4.8) PCR (-)§ 269 (3.7) 6,322 (87.3) PCR Unknown║ or Missing¶ 8 (0.1) 151 (2.1) HPV 58 7,242 580 (8.0) 6,662 (92.0) PCR (+)‡ 104 (1.4) 184 (2.5) PCR (-)§ 458 (6.3) 6,342 (87.6) PCR Unknown║ or Missing¶ 18 (0.2) 136 (1.9) † Serostatus positive (negative) is defined as anti-HPV serum cLIA levels ≥ (<) 30, 16, 20, 24, 10, 8, 8, 8 and 8 milli

Merck Units/mL at Day 1 for HPV-types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 and 58 respectively. ‡ Positive to the respective HPV type at Day 1 on at least 1 required swab or (if obtained) biopsy sample. § Negative to the respective HPV type at Day 1 on all required swabs and (if obtained) biopsy samples. ║ For the respective HPV type, subject (1) is missing the PCR result for at least 1 required Day 1 swab, and (2) is

negative on at least 1 and not positive on any required Day 1 swab or (if obtained) biopsy sample. ¶ Missing results for the respective HPV type from all Day 1 swabs and (if obtained) biopsy samples. Percentages are calculated as 100*(m/n). N = Number of subjects randomized; n = Number of subjects with non-missing Day 1 anti-HPV cLIA results; m =

Number of subjects who are serostatus positive (or negative) at Day 1. cLIA = Competitive Luminex immunoassay; HPV = Human papillomavirus; PCR = Polymerase chain reaction.



2.7.3 臨床的有効性 - 220 -

表 2.7.3: 72 Day 1 の血清検査による HPV 感染状態の要約免疫原性解析対象集団の 9～15 歳の女性被験者（002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）

V503 (N=2,809) Day 1 Serostatus† Positive Negative HPV Type n m (%) m (%) Anti-HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, or 58‡ 2,790 237 (8.5) 2,553 (91.5) Anti-HPV 6 2,790 97 (3.5) 2,693 (96.5) Anti-HPV 11 2,790 43 (1.5) 2,747 (98.5) Anti-HPV 16 2,790 50 (1.8) 2,740 (98.2) Anti-HPV 18 2,790 26 (0.9) 2,764 (99.1) Anti-HPV 31 2,790 43 (1.5) 2,747 (98.5) Anti-HPV 33 2,790 22 (0.8) 2,768 (99.2) Anti-HPV 45 2,790 6 (0.2) 2,784 (99.8) Anti-HPV 52 2,790 13 (0.5) 2,777 (99.5) Anti-HPV 58 2,790 44 (1.6) 2,746 (98.4) † Serostatus positive [negative] is defined as an anti-HPV cLIA antibody level ≥ (<) 30, 16, 20, 24, 10, 8, 8, 8 and 8

milli Merck Units/mL at Day 1 for HPV types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 or 58 respectively. ‡ A subject is counted as positive to anti-HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 or 58 if she/he is positive to 1 or more of

the respective types. A subject is counted as negative if he/she is negative to all 9 types Percentages are calculated as 100*(m/n). N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group. n = Number of subjects with non-missing Day 1 anti-HPV cLIA results. m = Number of subjects who are serostatus positive (or negative) at Day 1. HPV = Human papillomavirus



2.7.3 臨床的有効性 - 221 -

表 2.7.3: 73 Day 1 の血清検査による HPV 感染状態の要約免疫原性解析対象集団の 9～15 歳の男性被験者

（002 試験、005 試験及び 007 試験） V503 (N=1,243) Day 1 Serostatus† Positive Negative HPV Type n m (%) m (%) Anti-HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, or 58‡ 1,237 71 (5.7) 1,166 (94.3) Anti-HPV 6 1,237 27 (2.2) 1,210 (97.8) Anti-HPV 11 1,237 3 (0.2) 1,234 (99.8) Anti-HPV 16 1,237 5 (0.4) 1,232 (99.6) Anti-HPV 18 1,237 9 (0.7) 1,228 (99.3) Anti-HPV 31 1,237 15 (1.2) 1,222 (98.8) Anti-HPV 33 1,237 5 (0.4) 1,232 (99.6) Anti-HPV 45 1,237 2 (0.2) 1,235 (99.8) Anti-HPV 52 1,237 4 (0.3) 1,233 (99.7) Anti-HPV 58 1,237 10 (0.8) 1,227 (99.2) † Serostatus positive [negative] is defined as an anti-HPV cLIA antibody level ≥ (<) 30, 16, 20, 24, 10, 8, 8, 8 and 8

milli Merck Units/mL at Day 1 for HPV types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 or 58 respectively. ‡ A subject is counted as positive to anti-HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 or 58 if she/he is positive to 1 or more of

the respective types. A subject is counted as negative if he/she is negative to all 9 types Percentages are calculated as 100*(m/n). N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group. n = Number of subjects with non-missing Day 1 anti-HPV cLIA results. m = Number of subjects who are serostatus positive (or negative) at Day 1. HPV = Human papillomavirus



2.7.3 臨床的有効性 - 222 -

表 2.7.3: 74 Day 1 の PCR 検査による HPV 6 型、11 型、16 型、18 型、31 型、33 型、45 型、 52 型及び 58 型の感染状態


V503 (N=7,269) Day 1 PCR Status Positive† Negative‡ HPV Type n m (%) m (%) HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, or 58‡ 7,057 1,905 (27.0) 5,152 (73.0) HPV 6 7,244 283 (3.9) 6,811 (94.0) HPV 11 7,246 37 (0.5) 7,058 (97.4) HPV 16 7,243 728 (10.1) 6,367 (87.9) HPV 18 7,243 319 (4.4) 6,771 (93.5) HPV 31 7,243 378 (5.2) 6,722 (92.8) HPV 33 7,246 184 (2.5) 6,916 (95.4) HPV 45 7,244 201 (2.8) 6,880 (95.0) HPV 52 7,242 492 (6.8) 6,604 (91.2) HPV 58 7,243 288 (4.0) 6,813 (94.1)

† Positive to the respective HPV type(s) at Day 1 on at least 1 required swab or (if obtained) biopsy sample. ‡ Negative to the respective HPV type(s) at Day 1 on all required swabs and (if obtained) biopsy samples. § "Positive" = Positive to HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 or 58 and "Negative" = Negative to HPV 6, 11, 16, 18, 31,

33, 45, 52 and 58. Non-positive subjects who are missing results for 1 or more types are not counted. Therefore, percentages for this row may not add to 100%.

Percentages are calculated as 100*(m/n). N = Number of subjects randomized. n = Number of subjects with non-missing Day 1 PCR results for the respective HPV type(s). m = Number of subjects in the respective category. HPV = Human papillomavirus; PCR = Polymerase chain reaction.



2.7.3 臨床的有効性 - 223 -

表 2.7.3: 75 Day 1 に PCR で検出された V501 に含まれる HPV 型の数免疫原性解析対象集団の 16～26 歳の女性被験者

（001 試験及び 002 試験） V503 (N=7,269) Number of HPV Type Detected by PCR at Day 1† n m (%) Negative to all 4 original types (HPV 6, 11, 16, 18) 7,075 5,927 (83.8) At least 1 type detected (HPV 6/11/16/18) 7,246 1,148 (15.8) At least 2 types detected 7,246 193 (2.7) Exactly 2 types detected 7,246 168 (2.3) HPV 6 and 11 2 (0.0) HPV 6 and 16 56 (0.8) HPV 6 and 18 17 (0.2) HPV 11 and 16 4 (0.1) HPV 11 and 18 3 (0.0) HPV 16 and 18 86 (1.2) Exactly 3 types detected 7,246 24 (0.3) HPV 6, 11, and 16 1 (0.0) HPV 6, 11, and 18 0 (0.0) HPV 6, 16, and 18 22 (0.3) HPV 11, 16, and 18 1 (0.0) Exactly 4 types detected 7,238 1 (0.0)

† As determined by PCR positivity. A subject was considered PCR positive to a given HPV type if she had a positive PCR result for the respective HPV type at Day 1 on at least 1 required swab or (if obtained) biopsy sample.

Percentages are calculated as 100*(m/n). N = Number of subjects randomized. m = Number of subjects in the respective category. n = Number of subjects who have non-missing PCR results at Day 1 for at least the number of types indicated. HPV = Human papillomavirus; PCR = Polymerase chain reaction.



2.7.3 臨床的有効性 - 224 -

表 2.7.3: 76 V503 に含まれる複数の HPV 型及び V503 に含まれない HPV 型の Day 1 での DNA 検出の要約


V503 (N=7,269) Subjects Detected with HPV DNA† HPV Type n m (%) Negative to all 14 HPV types tested (HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59)

7,045 4,363 (61.9)

At least 1 type detected 7,246 2,682 (37.0) At least one vaccine type detected (HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45,

52, 58) 1,905 (26.3)

At least one original vaccine type detected (HPV 6, 11, 16, 18) 1,148 (15.8) At least one new vaccine type detected (HPV 31, 33, 45, 52, 58) 1,219 (16.8) At least one non-vaccine type detected (HPV 35, 39, 51, 56, 59) 1,683 (23.2) At least 2 types detected‡ 7,246 1,301 (18.0) Exactly 2 types detected‡ 7,246 677 (9.3) All original vaccine types 40 (0.6) One original vaccine type, one new vaccine type 100 (1.4) All new vaccine types 63 (0.9) One vaccine type, one non-vaccine type 362 (5.0) All non-vaccine types 112 (1.5) At least 3 types detected§ 7,246 624 (8.6) Exactly 3 types detected§ 7,246 320 (4.4) All original vaccine types 5 (0.1) At least one original vaccine type, at least one new vaccine type,

and no non-vaccine type 43 (0.6)

All new vaccine types 4 (0.1) At least one vaccine type, and at least one non-vaccine type 256 (3.5) All non-vaccine types 12 (0.2) At least 4 types detected║ 7,246 304 (4.2) All original vaccine types 1 (0.0)


2.7.3 臨床的有効性 - 225 -

表 2.7.3: 76 V503 に含まれる複数の HPV 型及び V503 に含まれない HPV 型の Day 1 での DNA 検出の要約

免疫原性解析対象集団の 16～26 歳の女性被験者（001 試験及び 002 試験）（続き）

V503 (N=7,269) Subjects Detected with HPV DNA† HPV Type n m (%) At least one original vaccine type, at least one new vaccine type,

and no non-vaccine type 13 (0.2)

All new vaccine types 4 (0.1) At least one vaccine type, and at least one non-vaccine type 288 (4.0) All non-vaccine types 19 (0.3) † HPV DNA detection was defined as PCR positive to a given HPV-type at Day 1. Positive by PCR was defined as

having a positive PCR result at Day 1 on any of the following: labial/vulvar/perineal/perianal swabs, endo/ecto cervical swabs, or (if obtained) external genital biopsy specimens and/or cervical biopsy specimens.

‡ n = Number of subjects who have non-missing PCR results at Day 1 on at least 2 HPV-types. § n = Number of subjects who have non-missing PCR results at Day 1 on at least 3 HPV-types. ║ n = Number of subjects who have non-missing PCR results at Day 1 on at least 4 HPV-types. Percentages were calculated as 100*(m/n). N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group. m = Count of subjects at Day 1 who were detected to have the indicated HPV-types.


2.7.3.3.2 全体的な免疫原性の要約（001試験、002試験、005試験、007試験及び009試験）

2.7.3.3.2.1 Month 7の GMT 及び抗体陽転率の要約（年齢及び性別）

[表2.7.3: 77]に、PPI 解析対象集団の16～26歳の女性被験者における cLIA を用いて測定した

Month 7の GMT及び抗体陽転率を試験全体にわたって要約する。PPI 解析対象集団の9～15歳の女

性被験者に関する同様の要約を[表2.7.3: 78]に、9～15歳の男性被験者に関する同様の要約を[表2.7.3: 79]に示す。[表2.7.3: 80]に、PPI 解析対象集団の9～15歳の全被験者（女性及び男性）に関す

る cLIAを用いて測定した Month 7の GMT及び抗体陽転率を試験全体にわたって要約する。 Month 7の V503に含まれる各 HPV 型の抗体陽転率は概して同程度であった。年齢・性別の3つ

のコホート（16～26歳の女性、9～15歳の女性及び9～15歳の男性）すべてにおいて、V503の接種

を受けた PPI 併合解析対象集団の被験者の99.6%以上が、3回接種後1ヵ月の時点で V503に含まれ

る各 HPV 型に対して抗体陽性であった。 9～15歳の女性及び9～15歳の男性のいずれも、16～26歳の女性より Month 7の V503に含まれる

各 HPV 型の GMTが高かった。9～15歳の男性は9～15歳の女性より、Month 7の GMTが高い傾向

にあった。16～26歳の女性の Month 7の GMTは、002試験の被験者で001試験の被験者より、数値

的に概してわずかに高かった。9～15歳の被験者では、005試験の GMT は他の試験より数値的に

高い傾向にあった。 [付録2.7.3: 47]に、009試験の被験者を除いた PPI 解析対象集団の9～15歳の女性被験者に関する

cLIAを用いて測定したMonth 7のGMT及び抗体陽転率を要約する。009試験の被験者を除いた PPI


2.7.3 臨床的有効性 - 226 -

解析対象集団の9～15歳の全被験者（男性及び女性）に関する同様の要約を[付録2.7.3: 48]に示す。


2.7.3 臨床的有効性 - 227 -

表 2.7.3: 77 各 HPV 型の GMT 及び抗体陽転率（Month 7） 16～26 歳の女性被験者

（PPI 解析対象集団）（001 試験及び 002 試験） V503 (N = 7,260) GMT (mMU/mL) Seroconversion Assay (cLIA) n GMT (95% CI) m Percent (95% CI) Anti-HPV 6 Overall 4,321 893.7 (873.5, 914.3) 4,312 99.8 (99.6%, 99.9%) Protocol 001 3,993 893.1 (872.2, 914.5) 3,985 99.8 (99.6%, 99.9%) Protocol 002 328 900.8 (827.5, 980.7) 327 99.7 (98.3%, 100%) Anti-HPV 11 Overall 4,327 669.3 (653.6, 685.4) 4,326 100 (99.9%, 100%) Protocol 001 3,995 666.3 (650.0, 683.0) 3,994 100 (99.9%, 100%) Protocol 002 332 706.6 (648.5, 769.9) 332 100 (98.9%, 100%) Anti-HPV 16 Overall 4,361 3,159.0 (3,088.6, 3,231.1) 4,360 100 (99.9%, 100%) Protocol 001 4,032 3,131.1 (3,059.2, 3,204.7) 4,031 100 (99.9%, 100%) Protocol 002 329 3,522.6 (3,219.5, 3,854.2) 329 100 (98.9%, 100%) Anti-HPV 18 Overall 4,884 809.9 (789.2, 831.1) 4,876 99.8 (99.7%, 99.9%) Protocol 001 4,539 804.6 (783.5, 826.2) 4,532 99.8 (99.7%, 99.9%) Protocol 002 345 882.7 (791.0, 985.0) 344 99.7 (98.4%, 100%) Anti-HPV 31 Overall 4,806 664.8 (647.4, 682.6) 4,796 99.8 (99.6%, 99.9%) Protocol 001 4,466 658.4 (640.6, 676.8) 4,457 99.8 (99.6%, 99.9%)


2.7.3 臨床的有効性 - 228 -


（PPI 解析対象集団）（001 試験及び 002 試験）（続き） V503 (N = 7,260) GMT (mMU/mL) Seroconversion Assay (cLIA) n GMT (95% CI) m Percent (95% CI) Protocol 002 340 753.9 (682.4, 832.8) 339 99.7 (98.4%, 100%) Anti-HPV 33 Overall 5,056 419.2 (409.6, 429.1) 5,042 99.7 (99.5%, 99.8%) Protocol 001 4,702 415.9 (406.0, 426.0) 4,689 99.7 (99.5%, 99.9%) Protocol 002 354 466.8 (426.9, 510.4) 353 99.7 (98.4%, 100%) Anti-HPV 45 Overall 5,160 254.1 (247.0, 261.5) 5,139 99.6 (99.4%, 99.7%) Protocol 001 4,792 252.8 (245.5, 260.3) 4,773 99.6 (99.4%, 99.8%) Protocol 002 368 272.2 (243.3, 304.5) 366 99.5 (98.1%, 99.9%) Anti-HPV 52 Overall 4,792 382.4 (373.0, 392.0) 4,782 99.8 (99.6%, 99.9%) Protocol 001 4,455 379.7 (370.0, 389.6) 4,446 99.8 (99.6%, 99.9%) Protocol 002 337 419.6 (381.5, 461.4) 336 99.7 (98.4%, 100%) Anti-HPV 58 Overall 4,818 489.2 (477.5, 501.2) 4,808 99.8 (99.6%, 99.9%) Protocol 001 4,486 482.5 (470.5, 494.7) 4,476 99.8 (99.6%, 99.9%) Protocol 002 332 590.5 (538.6, 647.4) 332 100 (98.9%, 100%) N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. m = Number of seropositive subjects. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002]


2.7.3 臨床的有効性 - 229 -


（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験） V503 (N = 2,805) GMT (mMU/mL) Seroconversion Assay (cLIA) n GMT (95% CI) m Percent (95% CI) Anti-HPV 6 Overall 2,349 1,744.6 (1,684.7, 1,806.7) 2,343 99.7 (99.4%, 99.9%) Protocol 002 1,597 1,712.0 (1,638.9, 1,788.4) 1,591 99.6 (99.2%, 99.9%) Protocol 005* 255 2,116.6 (1,910.3, 2,345.3) 255 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 224 1,677.7 (1,528.1, 1,841.9) 224 100 (98.4%, 100%) Protocol 009 273 1,679.4 (1,518.9, 1,856.9) 273 100 (98.7%, 100%) Anti-HPV 11 Overall 2,350 1,289.7 (1,244.3, 1,336.8) 2,348 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 002 1,597 1,278.7 (1,223.1, 1,336.8) 1,595 99.9 (99.5%, 100%) Protocol 005* 255 1,449.3 (1,304.2, 1,610.5) 255 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 225 1,172.1 (1,059.7, 1,296.4) 225 100 (98.4%, 100%) Protocol 009 273 1,315.6 (1,183.8, 1,462.0) 273 100 (98.7%, 100%) Anti-HPV 16 Overall 2,405 7,159.9 (6,919.7, 7,408.5) 2,403 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 002 1,627 7,071.6 (6,776.1, 7,380.1) 1,625 99.9 (99.6%, 100%) Protocol 005* 263 8,637.7 (7,829.1, 9,529.8) 263 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 239 6,796.3 (6,160.9, 7,497.3) 239 100 (98.5%, 100%) Protocol 009 276 6,739.5 (6,134.5, 7,404.1) 276 100 (98.7%, 100%)


2.7.3 臨床的有効性 - 230 -


（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）（続き） V503 (N = 2,805) GMT (mMU/mL) Seroconversion Assay (cLIA) n GMT (95% CI) m Percent (95% CI) Anti-HPV 18 Overall 2,420 2,085.5 (2,002.2, 2,172.3) 2,417 99.9 (99.6%, 100%) Protocol 002 1,641 2,081.2 (1,978.8, 2,188.9) 1,638 99.8 (99.5%, 100%) Protocol 005* 267 2,516.7 (2,237.6, 2,830.7) 267 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 236 1,842.9 (1,635.8, 2,076.2) 236 100 (98.4%, 100%) Protocol 009 276 1,956.6 (1,737.3, 2,203.7) 276 100 (98.7%, 100%) Anti-HPV 31 Overall 2,397 1,883.3 (1,811.3, 1,958.1) 2,396 100 (99.8%, 100%) Protocol 002 1,617 1,879.3 (1,791.3, 1,971.6) 1,616 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 005* 269 2,210.2 (1,960.3, 2,492.1) 269 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 235 1,710.6 (1,522.8, 1,921.6) 235 100 (98.4%, 100%) Protocol 009 276 1,770.4 (1,585.7, 1,976.6) 276 100 (98.7%, 100%) Anti-HPV 33 Overall 2,418 960.6 (927.5, 994.9) 2,416 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 002 1,637 944.1 (904.3, 985.7) 1,635 99.9 (99.6%, 100%) Protocol 005* 268 1,169.1 (1,051.6, 1,299.8) 268 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 238 893.0 (806.1, 989.2) 238 100 (98.5%, 100%) Protocol 009 275 937.1 (845.3, 1,038.9) 275 100 (98.7%, 100%) Anti-HPV 45 Overall 2,430 728.7 (697.6, 761.2) 2,426 99.8 (99.6%, 100%)


2.7.3 臨床的有効性 - 231 -


（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）（続き） V503 (N = 2,805) GMT (mMU/mL) Seroconversion Assay (cLIA) n GMT (95% CI) m Percent (95% CI) Protocol 002 1,647 737.1 (698.4, 777.8) 1,644 99.8 (99.5%, 100%) Protocol 005* 270 836.9 (739.6, 947.0) 270 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 238 690.8 (607.1, 786.1) 238 100 (98.5%, 100%) Protocol 009 275 622.4 (545.4, 710.2) 274 99.6 (98.0%, 100%) Anti-HPV 52 Overall 2,426 978.2 (942.8, 1,015.0) 2,424 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 002 1,642 970.5 (927.1, 1,016.0) 1,640 99.9 (99.6%, 100%) Protocol 005* 269 1,072.8 (959.9, 1,199.0) 269 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 239 990.0 (887.8, 1,103.9) 239 100 (98.5%, 100%) Protocol 009 276 927.3 (837.5, 1,026.9) 276 100 (98.7%, 100%) Anti-HPV 58 Overall 2,397 1,306.0 (1,259.8, 1,354.0) 2,395 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 002 1,630 1,277.7 (1,222.0, 1,336.0) 1,628 99.9 (99.6%, 100%) Protocol 005* 267 1,468.2 (1,314.0, 1,640.5) 267 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 233 1,283.2 (1,156.6, 1,423.7) 233 100 (98.4%, 100%) Protocol 009 267 1,348.8 (1,218.3, 1,493.2) 267 100 (98.6%, 100%) * Only subjects from the non-concomitant groups in 005 and 007. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection.

n = Number of subjects contributing to the analysis. m = Number of seropositive subjects. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005],[資料5.3.5.1: P007], [資料5.3.5.1: P009]


2.7.3 臨床的有効性 - 232 -

表 2.7.3: 79 各 HPV 型の GMT 及び抗体陽転率（Month 7） 9～15 歳の男性被験者

（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験及び 007 試験） V503 (N = 1,239) GMT (mMU/mL) Seroconversion Assay (cLIA) n GMT (95% CI) m Percent (95% CI) Anti-HPV 6 Overall 1,055 2,085.3 (1,984.2, 2,191.6) 1,054 99.9 (99.5%, 100%) Protocol 002 559 2,084.7 (1,940.9, 2,239.2) 558 99.8 (99.0%, 100%) Protocol 005* 259 2,415.9 (2,188.6, 2,666.8) 259 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 237 1,776.8 (1,621.4, 1,947.2) 237 100 (98.5%, 100%) Anti-HPV 11 Overall 1,055 1,469.2 (1,397.7, 1,544.4) 1,055 100 (99.7%, 100%) Protocol 002 559 1,487.1 (1,385.0, 1,596.7) 559 100 (99.3%, 100%) Protocol 005* 259 1,652.7 (1,492.9, 1,829.7) 259 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 237 1,255.6 (1,145.0, 1,376.9) 237 100 (98.5%, 100%) Anti-HPV 16 Overall 1,076 8,444.9 (8,054.2, 8,854.5) 1,076 100 (99.7%, 100%) Protocol 002 569 8,628.9 (8,077.5, 9,218.0) 569 100 (99.4%, 100%) Protocol 005* 267 9,439.5 (8,544.9, 10,427.7) 267 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 240 7,089.3 (6,488.1, 7,746.2) 240 100 (98.5%, 100%) Anti-HPV 18 Overall 1,074 2,620.4 (2,474.3, 2,775.2) 1,074 100 (99.7%, 100%) Protocol 002 567 2,822.8 (2,609.0, 3,054.2) 567 100 (99.4%, 100%) Protocol 005* 268 2,756.9 (2,445.4, 3,108.1) 268 100 (98.6%, 100%)


2.7.3 臨床的有効性 - 233 -


（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験及び 007 試験）（続き） V503 (N = 1,239) GMT (mMU/mL) Seroconversion Assay (cLIA) n GMT (95% CI) m Percent (95% CI) Protocol 007* 239 2,074.8 (1,853.3, 2,322.8) 239 100 (98.5%, 100%) Anti-HPV 31 Overall 1,069 2,173.5 (2,057.0, 2,296.6) 1,069 100 (99.7%, 100%) Protocol 002 564 2,221.2 (2,056.4, 2,399.1) 564 100 (99.3%, 100%) Protocol 005* 267 2,465.1 (2,213.0, 2,745.8) 267 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 238 1,792.7 (1,601.4, 2,006.9) 238 100 (98.5%, 100%) Anti-HPV 33 Overall 1,076 1,178.6 (1,120.9, 1,239.4) 1,076 100 (99.7%, 100%) Protocol 002 567 1,198.7 (1,117.3, 1,285.9) 567 100 (99.4%, 100%) Protocol 005* 269 1,393.4 (1,254.9, 1,547.2) 269 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 240 938.9 (856.6, 1,029.2) 240 100 (98.5%, 100%) Anti-HPV 45 Overall 1,079 841.7 (790.0, 896.7) 1,079 100 (99.7%, 100%) Protocol 002 570 907.0 (830.0, 991.2) 570 100 (99.4%, 100%) Protocol 005* 269 891.3 (781.6, 1,016.5) 269 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 240 660.9 (586.8, 744.4) 240 100 (98.5%, 100%) Anti-HPV 52 Overall 1,077 1,062.2 (1,007.2, 1,120.2) 1,077 100 (99.7%, 100%)


2.7.3 臨床的有効性 - 234 -


（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験及び 007 試験）（続き） V503 (N = 1,239) GMT (mMU/mL) Seroconversion Assay (cLIA) n GMT (95% CI) m Percent (95% CI) Protocol 002 568 1,037.8 (962.9, 1,118.6) 568 100 (99.4%, 100%) Protocol 005* 269 1,135.5 (1,019.7, 1,264.5) 269 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 240 1,041.2 (937.1, 1,157.0) 240 100 (98.5%, 100%) Anti-HPV 58 Overall 1,072 1,545.8 (1,470.6, 1,624.8) 1,072 100 (99.7%, 100%) Protocol 002 566 1,567.7 (1,461.2, 1,682.0) 566 100 (99.4%, 100%) Protocol 005* 270 1,647.8 (1,486.5, 1,826.6) 270 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 236 1,388.9 (1,263.5, 1,526.8) 236 100 (98.4%, 100%) * Only subjects from the non-concomitant groups in 005 and 007. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. m = Number of seropositive subjects. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units.

Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005],[資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 235 -

表 2.7.3: 80 各 HPV 型の GMT 及び抗体陽転率（Month 7） 9～15 歳の男女被験者

（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験） V503 (N = 4,044) GMT (mMU/mL) Seroconversion Assay (cLIA) n GMT (95% CI) m Percent (95% CI) Anti-HPV 6 Overall 3,404 1,843.8 (1,791.6, 1,897.6) 3,397 99.8 (99.6%, 99.9%) Protocol 002 2,156 1,801.7 (1,735.6, 1,870.4) 2,149 99.7 (99.3%, 99.9%) Protocol 005* 514 2,262.5 (2,107.0, 2,429.4) 514 100 (99.3%, 100%) Protocol 007* 461 1,727.9 (1,618.9, 1,844.3) 461 100 (99.2%, 100%) Protocol 009 273 1,679.4 (1,518.9, 1,856.9) 273 100 (98.7%, 100%) Anti-HPV 11 Overall 3,405 1,342.8 (1,304.2, 1,382.7) 3,403 99.9 (99.8%, 100%) Protocol 002 2,156 1,329.8 (1,280.4, 1,381.0) 2,154 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 005* 514 1,548.4 (1,439.1, 1,666.1) 514 100 (99.3%, 100%) Protocol 007* 462 1,214.2 (1,134.4, 1,299.6) 462 100 (99.2%, 100%) Protocol 009 273 1,315.6 (1,183.8, 1,462.0) 273 100 (98.7%, 100%) Anti-HPV 16 Overall 3,481 7,534.7 (7,327.7, 7,747.6) 3,479 99.9 (99.8%, 100%) Protocol 002 2,196 7,445.9 (7,181.7, 7,719.8) 2,194 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 005* 530 9,032.7 (8,423.4, 9,686.1) 530 100 (99.3%, 100%) Protocol 007* 479 6,941.6 (6,498.9, 7,414.4) 479 100 (99.2%, 100%) Protocol 009 276 6,739.5 (6,134.5, 7,404.1) 276 100 (98.7%, 100%)


2.7.3 臨床的有効性 - 236 -


（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）（続き） V503 (N = 4,044) GMT (mMU/mL) Seroconversion Assay (cLIA) n GMT (95% CI) m Percent (95% CI) Anti-HPV 18

Overall 3,494 2,237.1 (2,163.6, 2,313.2) 3,491 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 002 2,208 2,250.7 (2,156.1, 2,349.4) 2,205 99.9 (99.6%, 100%) Protocol 005* 535 2,634.3 (2,422.6, 2,864.6) 535 100 (99.3%, 100%) Protocol 007* 475 1,956.2 (1,802.3, 2,123.2) 475 100 (99.2%, 100%) Protocol 009 276 1,956.6 (1,737.3, 2,203.7) 276 100 (98.7%, 100%) Anti-HPV 31 Overall 3,466 1,968.4 (1,906.5, 2,032.2) 3,465 100 (99.8%, 100%) Protocol 002 2,181 1,962.3 (1,883.8, 2,044.1) 2,180 100 (99.7%, 100%) Protocol 005* 536 2,333.7 (2,153.0, 2,529.6) 536 100 (99.3%, 100%) Protocol 007* 473 1,751.4 (1,615.6, 1,898.7) 473 100 (99.2%, 100%) Protocol 009 276 1,770.4 (1,585.7, 1,976.6) 276 100 (98.7%, 100%) Anti-HPV 33 Overall 3,494 1,023.1 (993.9, 1,053.1) 3,492 99.9 (99.8%, 100%) Protocol 002 2,204 1,003.9 (967.4, 1,041.7) 2,202 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 005* 537 1,276.6 (1,184.8, 1,375.4) 537 100 (99.3%, 100%) Protocol 007* 478 915.8 (855.1, 980.7) 478 100 (99.2%, 100%) Protocol 009 275 937.1 (845.3, 1,038.9) 275 100 (98.7%, 100%) Anti-HPV 45 Overall 3,509 761.8 (734.8, 789.7) 3,505 99.9 (99.7%, 100%)


2.7.3 臨床的有効性 - 237 -


（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）（続き） V503 (N = 4,044) GMT (mMU/mL) Seroconversion Assay (cLIA) n GMT (95% CI) m Percent (95% CI) Protocol 002 2,217 777.4 (742.4, 814.2) 2,214 99.9 (99.6%, 100%) Protocol 005* 539 863.7 (789.4, 944.9) 539 100 (99.3%, 100%) Protocol 007* 478 675.7 (619.1, 737.4) 478 100 (99.2%, 100%) Protocol 009 275 622.4 (545.4, 710.2) 274 99.6 (98.0%, 100%) Anti-HPV 52 Overall 3,503 1,003.3 (973.3, 1,034.2) 3,501 99.9 (99.8%, 100%) Protocol 002 2,210 987.4 (949.5, 1,026.8) 2,208 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 005* 538 1,103.7 (1,021.8, 1,192.2) 538 100 (99.3%, 100%) Protocol 007* 479 1,015.3 (941.5, 1,095.0) 479 100 (99.2%, 100%) Protocol 009 276 927.3 (837.5, 1,026.9) 276 100 (98.7%, 100%) Anti-HPV 58 Overall 3,469 1,375.9 (1,336.0, 1,416.9) 3,467 99.9 (99.8%, 100%) Protocol 002 2,196 1,346.9 (1,296.8, 1,398.9) 2,194 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 005* 537 1,555.9 (1,442.6, 1,678.1) 537 100 (99.3%, 100%) Protocol 007* 469 1,335.4 (1,245.0, 1,432.3) 469 100 (99.2%, 100%) Protocol 009 267 1,348.8 (1,218.3, 1,493.2) 267 100 (98.6%, 100%) * Only subjects from the non-concomitant groups in 005 and 007. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. m = Number of seropositive subjects. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units.



2.7.3 臨床的有効性 - 238 -

2.7.3.3.2.2 反転された累積分布プロット

16～26歳の女性被験者、9～15歳の女性被験者及び9～15歳の男性被験者における cLIA を用い

て測定した Month 7の HPV 6型、11型、16型及び18型の各抗体価の Reverse Cumulative Distribution（RCD：反転された累積分布）のプロットを、[図2.7.3: 10]、[図2.7.3: 11]、[図2.7.3: 12]及び[図2.7.3: 13]にそれぞれ示す。同様に HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の各抗体価の RCD プロットを、

それぞれ[図2.7.3: 14]、[図2.7.3: 15]、[図2.7.3: 16]、[図2.7.3: 17]及び[図2.7.3: 18]に示す。各プロットの横軸は cLIAを用いて測定した Month 7の HPV 血清抗体価（log10スケール）を表

し、各プロットの縦軸は Month 7の抗体価がある値以上であった被験者の割合を表す。各プロッ

トの垂直の点線は cLIAを用いた血清検査による当該 HPV 型の感染状態のカットオフ値を表す。これらの図の HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型の各抗体価の分

布を見ると、16～26歳の女性では曲線が左寄りにあり、9～15歳の男女の曲線は右寄りである。

概して、男性の曲線はも右寄りである。 009試験の被験者を除いた cLIAを用いて測定した Month 7の HPV 6型、11型、16型及び18型の

各抗体価の同様のプロットを、それぞれ[付録2.7.3: 49]、[付録2.7.3: 50]、[付録2.7.3: 51]及び[付録

2.7.3: 52]に示す。009試験の被験者を除いた HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の各抗体価の

プロットを、それぞれ[付録2.7.3: 53]、[付録2.7.3: 54]、[付録2.7.3: 55]、[付録2.7.3: 56]及び[付録2.7.3: 57]に示す。


2.7.3 臨床的有効性 - 239 -

Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005],[資料5.3.5.1: P007], [資料5.3.5.1: P009]

図 2.7.3: 10 HPV 6 型抗体価の反転された累積分布プロット（Month 7） 16～26 歳の女性被験者（001 試験及び 002 試験）、

9～15 歳の女性被験者（002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）及び 9～15 歳の男性被験者（002 試験、005 試験及び 007 試験）

（PPI 解析対象集団）


2.7.3 臨床的有効性 - 240 -


図 2.7.3: 11 HPV 11 型抗体価の反転された累積分布プロット（Month 7）

16～26 歳の女性被験者（001 試験及び 002 試験）、 9～15 歳の女性被験者（002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）

及び 9～15 歳の男性被験者（002 試験、005 試験及び 007 試験）（PPI 解析対象集団）


2.7.3 臨床的有効性 - 241 -






2.7.3 臨床的有効性 - 242 -






2.7.3 臨床的有効性 - 243 -






2.7.3 臨床的有効性 - 244 -






2.7.3 臨床的有効性 - 245 -






2.7.3 臨床的有効性 - 246 -






2.7.3 臨床的有効性 - 247 -






2.7.3 臨床的有効性 - 248 -

2.7.3.3.3 Month 7の GMT に影響を及ぼす可能性のある因子（001試験、002試験、005試験、

007試験及び009試験）

2.7.3.3.3.1 Month 7の GMT の要約（ベースライン時の被験者背景別）

[表2.7.3: 81]及び[表2.7.3: 82]に、16～26歳の女性被験者における Month 7の各 HPV 型の GMTを、

ベースライン時の被験者背景ごとに要約する。ベースライン時の因子は、人種、民族、地域及び

年齢である。人種、民族、地域及び年齢の被験者背景のデータは、001試験及び002試験で収集し

た。しかし、体格指数（以下、BMI）の被験者背景のデータは002試験で収集したが001試験では

収集しなかったため、BMI 別の Month 7の GMTは、別途[表2.7.3: 83]及び[表2.7.3: 84]に要約する。 9～15歳の女性被験者の要約は、[表2.7.3: 85]及び[表2.7.3: 86]に示す。ベースライン時の因子は、

人種、民族、地域、BMI 及び年齢である。009試験の被験者を除いた9～15歳の女性被験者に関す

る同様の要約を、それぞれ[付録2.7.3: 58]及び[付録2.7.3: 59]に示す。 [表2.7.3: 87]及び[表2.7.3: 88]に、9～15歳の男性被験者における Month 7の各 HVP 型の GMTを、

ベースライン時の被験者背景ごとに要約する。ベースライン時の因子は、人種、民族、地域、BMI及び年齢である。性別・年齢に関係なく全被験者において、人種、民族、地域、BMI のカテゴリー全体にわたっ

て GMTは9つの HPV 型すべてで高かった。 16～26歳の女性では、他の人種群と比較してアジア人は、cLIAを用いて測定したMonth 7のHPV

6型及び11型の各抗体価がわずかに低く、HPV 58型抗体価がわずかに高かった。黒人はHPV 16型、

18型、31型、45型及び52型の各抗体価がわずかに高く、白人は HPV 18型、31型及び45型の各抗

体価がわずかに低かった。ヒスパニック系やラテン系民族は、HPV 抗体価（HPV 58型を除く）が

他の被験者と比較して概してわずかに高かった。16～17歳の女性は、これより年齢の高い被験者

と比較して HPV 抗体価が概してわずかに高かった。アジア太平洋出身の被験者は他の地域の被験

者と比較して、Month 7の HPV 6型及び11型の各抗体価がわずかに低かった。ヨーロッパ出身の被

験者は、HPV 18型及び31型の各抗体価がわずかに低かった（また、HPV 58型の抗体価もわずかに

低かったがその差は比較的小さかった）。ラテンアメリカ及び北アメリカ出身被験者は他の地域

（アフリカ以外）と比較して、HPV 抗体価が概して高かった。アフリカ出身の被験者は少数であ

ったが、他の地域と比較して HPV 抗体価が概しても高かった。HPV 抗体価は、いずれの BMI値でも高く、BMI 値と抗体価との明確な関連は認められなかった。も高い抗体価が、BMI 値が

高い被験者又は低い被験者で認められた。 9～15歳の女性では、他の人種群と比較して、アジア人は cLIA を用いて測定した Month 7の抗

体価の HPV 11型及び52型がわずかに低く、黒人は抗体価がも高く、特に HPV 18型及び52型の

各抗体価で顕著であり、白人は HPV 45型抗体価がわずかに低かった。ヒスパニック系やラテン系

民族は、他の被験者と比較して HPV 抗体価（HPV 58型は除く）が概してわずかに高かった。9～12歳の女性は、これより年齢の高い被験者と比較して HPV 抗体価が概して高かった。アジア太平

洋及びヨーロッパ出身被験者は、ラテンアメリカ、北アメリカ及びアフリカ出身被験者と比較し

て、すべての HPV 型で抗体価が低い傾向にあった。ヨーロッパ出身被験者は他の地域出身被験者

と比較して HPV 18型及び45型の抗体価が顕著に低かった。免疫応答がも高い傾向にあったのは、


2.7.3 臨床的有効性 - 249 -

北アメリカ出身被験者であった。抗体価は、BMI がも低い被験者群で高く、次いで BMI が2番目に低い被験者群で高い傾向があった。

9～15歳の男性では、他の人種群と比較して、アジア人はすべての HPV 型（HPV 45型は除く）

について抗体価がも低い傾向にあり、黒人は HPV 16型、45型及び52型の各抗体価がわずかに

高く、白人の抗体価は概して他の人種群の中間であった。ヒスパニック系やラテン系民族は他の

被験者と比較して HPV 抗体価が概してわずかに高かった。9～12歳の男性は、これより年齢の高

い被験者と比較して HPV 抗体価が概してわずかに高かった。アジア太平洋及びヨーロッパ出身被

験者は、ラテンアメリカ、北アメリカ及びアフリカ出身の被験者と比較して、すべての HPV 型の

抗体価が低い傾向にあった。ヨーロッパ出身被験者は他の地域出身被験者と比較して、HPV 18型及び45型の各抗体価が顕著に低かった。BMIがも低い被験者群で抗体価が高い傾向がみられた。


2.7.3 臨床的有効性 - 250 -

表 2.7.3: 81 HPV 6 型、11 型、16 型及び 18 型の各 GMT（Month 7）（被験者背景別） V503 接種を受けた 16～26 歳の女性被験者

（PPI 解析対象集団）（001 試験及び 002 試験）

V503 Baseline HPV6 HPV11 HPV16 HPV18 Characteristics n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) Race Asian 763 837.4 (793.1, 884.0) 764 594.5 (561.9, 629.0) 792 3,071.2 (2,913.4, 3,237.7) 831 850.9 (799.4, 905.7) Black 123 935.3 (817.1, 1,070.6) 122 670.1 (581.8, 771.7) 152 3,983.9 (3,531.7, 4,493.9) 170 995.0 (866.8, 1,142.3) Caucasian 2,415 895.4 (868.5, 923.1) 2,421 691.1 (669.5, 713.3) 2,361 3,077.8 (2,985.2, 3,173.4) 2,669 755.6 (729.7, 782.3) Other+ 1,020 929.0 (886.5, 973.7) 1,020 677.7 (645.4, 711.6) 1,056 3,307.7 (3,159.9, 3,462.3) 1,214 886.2 (841.6, 933.2) Ethnicity Hispanic or Latino 1,415 936.8 (900.2, 974.9) 1,415 686.6 (658.7, 715.8) 1,452 3,334.9 (3,207.3, 3,467.6) 1,668 873.3 (835.6, 912.7) Not Hispanic or Latino 2,906 873.4 (849.5, 898.0) 2,912 661.0 (642.2, 680.4) 2,909 3,074.8 (2,991.2, 3,160.7) 3,216 778.8 (754.5, 804.0) Age (Years) 16 to 17 135 1,106.3 (972.5, 1,258.5) 136 837.8 (732.8, 957.8) 148 4,056.1 (3,589.8, 4,583.1) 150 1,051.9 (907.8, 1,218.7) 18 to 26 4,186 887.6 (867.3, 908.4) 4,191 664.4 (648.6, 680.6) 4,213 3,131.4 (3,060.6, 3,203.9) 4,734 803.2 (782.4, 824.5)


2.7.3 臨床的有効性 - 251 -


（PPI 解析対象集団）（001 試験及び 002 試験）（続き）

V503 Baseline HPV6 HPV11 HPV16 HPV18 Characteristics n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) Region Africa 16 1,029.5 (708.5, 1,496.1) 15 764.4 (511.2, 1,142.9) 20 5,218.2 (3,746.9, 7,267.3) 21 1,376.9 (930.3, 2,037.7) Asia-Pacific 691 817.9 (772.7, 865.8) 692 588.9 (555.0, 624.8) 722 2,943.1 (2,785.2, 3,109.8) 758 827.4 (775.1, 883.2) Europe 1,454 850.9 (818.2, 884.9) 1,458 660.0 (633.7, 687.5) 1,412 2,929.3 (2,816.1, 3,047.1) 1,604 714.2 (682.9, 747.0) Latin America 1,292 946.6 (908.1, 986.8) 1,292 686.0 (656.9, 716.4) 1,336 3,355.0 (3,221.8, 3,493.8) 1,537 887.6 (847.9, 929.2) North America 868 953.2 (906.1, 1,002.8) 870 729.5 (692.0, 769.1) 871 3,412.8 (3,245.7, 3,588.5) 964 838.4 (791.3, 888.3) + Other includes Multi-Racial, American Indian or Alaska Native, Native Hawaiian or Pacific Islander, Unknown and missing race information. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002]


2.7.3 臨床的有効性 - 252 -

表 2.7.3: 82 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型の各 GMT（Month 7）（被験者背景別） V503 接種を受けた 16～26 歳の女性被験者


V503 Baseline HPV31 HPV33 HPV45 HPV52 HPV58 Characteristics n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) Race Asian 858 710.7 (667.6,

756.6) 856 420.2 (397.1,

444.6) 885 281.4 (262.9,

301.3) 788 353.8 (332.7,

376.1) 814 520.3 (490.5,

551.9) Black 169 786.4 (683.0,

905.5) 189 414.6 (367.6,

467.5) 190 345.0 (297.9,

399.6) 166 444.0 (388.4,

507.5) 161 493.1 (431.9,

562.9) Caucasian 2,631 619.5 (597.8,

642.1) 2,733 417.1 (404.1,

430.5) 2,824 227.3 (218.8,

236.1) 2,690 388.2 (375.6,

401.4) 2,720 483.6 (468.2,

499.4) Other+ 1,148 725.1 (686.9,

765.4) 1,278 424.0 (404.8,

444.0) 1,261 290.1 (274.1,

307.2) 1,148 381.0 (362.1,

400.8) 1,123 480.8 (457.2,

505.5) Ethnicity Hispanic or Latino

1,579 717.6 (685.2, 751.5)

1,752 428.4 (411.8, 445.6)

1,747 284.8 (271.2, 299.0)

1,597 389.8 (373.3, 406.9)

1,554 482.3 (462.1, 503.3)

Not Hispanic or Latino

3,227 640.3 (620.0, 661.4)

3,304 414.5 (402.8, 426.6)

3,413 239.8 (231.6, 248.2)

3,195 378.8 (367.4, 390.5)

3,264 492.6 (478.3, 507.3)

Age (Years) 16 to 17 153 966.5 (833.3,

1,121.0) 158 506.1 (443.8,

577.1) 156 343.3 (291.7,

404.2) 152 487.1 (423.6,

560.1) 150 629.0 (548.4,

721.4) 18 to 26 4,653 656.6 (639.2,

674.5) 4,898 416.7 (407.0,

426.7) 5,004 251.8 (244.6,

259.1) 4,640 379.4 (369.9,

389.1) 4,668 485.3 (473.5,

497.4)


2.7.3 臨床的有効性 - 253 -


（PPI 解析対象集団）（001 試験及び 002 試験）（続き）

V503 Baseline HPV31 HPV33 HPV45 HPV52 HPV58 Characteristics n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) Region Africa 23 986.1 (673.5,

1,443.9) 18 442.9 (300.3,

653.3) 24 518.1 (343.1,

782.3) 20 552.8 (376.5,

811.7) 15 706.9 (458.1,

1,090.8) Asia-Pacific 785 673.6 (631.0,

719.0) 782 407.1 (383.8,

431.9) 810 267.7 (249.4,

287.4) 717 340.6 (319.4,

363.2) 743 497.3 (467.5,

528.9) Europe 1,584 578.7 (552.7,

605.9) 1,635 396.9 (381.1,

413.4) 1,714 207.8 (197.9,

218.2) 1,620 365.1 (349.8,

381.0) 1,647 468.2 (449.2,

487.9) Latin America 1,454 725.5 (691.6,

761.2) 1,616 429.3 (412.0,

447.3) 1,604 291.0 (276.7,

306.1) 1,465 390.8 (373.7,

408.8) 1,425 482.8 (461.7,

504.7) North America 960 717.3 (676.1,

760.9) 1,005 450.9 (428.1,

475.0) 1,008 272.0 (255.2,

289.8) 970 432.1 (409.0,

456.7) 988 527.2 (499.8,

556.1) + Other includes Multi-Racial, American Indian or Alaska Native, Native Hawaiian or Pacific Islander, Unknown and missing race information. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002]


2.7.3 臨床的有効性 - 254 -

表 2.7.3: 83 HPV 6 型、11 型、16 型及び 18 型の各 GMT（Month 7）（BMI 別） V503 接種を受けた 16～26 歳の女性被験者


V503 Baseline HPV6 HPV11 HPV16 HPV18 Characteristics n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) Body Mass Index <20 105 935.8 (805.3, 1,087.4) 106 750.1 (644.2, 873.5) 101 3,577.0 (3,040.8, 4,207.6) 108 979.7 (805.9, 1,190.8) ≥20 and <22 82 818.0 (690.2, 969.5) 82 653.6 (549.7, 777.0) 78 3,429.9 (2,851.3, 4,126.0) 80 703.3 (560.6, 882.3) ≥22 and <25 86 879.5 (745.0, 1,038.2) 87 693.3 (586.1, 820.2) 89 3,216.3 (2,705.4, 3,823.7) 89 866.6 (699.0, 1,074.5) ≥25 55 1,004.2 (816.0, 1,235.7) 57 727.9 (591.5, 895.9) 61 4,057.8 (3,292.7, 5,000.8) 68 1,001.0 (782.7, 1,280.1) n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units.



2.7.3 臨床的有効性 - 255 -

表 2.7.3: 84 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型の各 GMT（Month 7）（BMI 別） V503 接種を受けた 16～26 歳の女性被験者


V503 Baseline Characteristics

HPV31 HPV33 HPV45 HPV52 HPV58 n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL

) (mMU/mL

) (mMU/mL)

Body Mass Index

<20 107 761.5 (637.5, 909.5) 110 521.3 (444.3, 611.6) 118 296.4 (243.3, 361.2) 101 456.0 (383.3, 542.5) 103 637.1 (540.0, 751.8) ≥20 and <22 84 674.4 (551.8, 824.1) 85 412.2 (343.7, 494.4) 89 237.1 (188.9, 297.7) 86 375.0 (310.6, 452.7) 78 544.4 (450.1, 658.4) ≥22 and <25 86 766.8 (628.9, 934.9) 94 431.2 (362.7, 512.5) 96 240.6 (193.3, 299.5) 88 414.0 (343.7, 498.7) 89 571.5 (478.3, 682.8) ≥25 63 840.0 (666.4, 1,059.0) 65 510.9 (415.1, 629.0) 65 337.8 (258.9, 440.9) 62 436.3 (349.6, 544.7) 62 604.2 (488.1, 747.8) n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units.



2.7.3 臨床的有効性 - 256 -


（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）

V503 Baseline HPV6 HPV11 HPV16 HPV18 Characteristics n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) Race Asian 426 1,561.4 (1,439.0, 1,694.3) 426 1,094.3 (1,006.4, 1,189.8) 435 6,532.9 (6,033.3, 7,073.8) 436 2,048.3 (1,862.2, 2,253.0) Black 136 2,127.5 (1,841.2, 2,458.2) 136 1,595.9 (1,376.2, 1,850.7) 142 9,698.0 (8,437.5, 11,146.9) 145 3,042.3 (2,579.1, 3,588.7) Caucasian 1,427 1,698.1 (1,624.0, 1,775.5) 1,428 1,283.8 (1,226.5, 1,343.9) 1,463 6,827.2 (6,537.4, 7,129.9) 1,467 1,926.1 (1,828.7, 2,028.8) Other+ 360 2,054.7 (1,880.1, 2,245.6) 360 1,471.7 (1,343.6, 1,612.0) 365 8,588.4 (7,874.0, 9,367.6) 372 2,515.6 (2,269.1, 2,788.8) Ethnicity Hispanic or Latino 606 1,810.7 (1,690.3, 1,939.8) 606 1,318.3 (1,228.5, 1,414.8) 623 7,497.2 (7,011.2, 8,017.0) 630 2,121.3 (1,958.4, 2,297.7) Not Hispanic or Latino 1,743 1,722.2 (1,653.7, 1,793.6) 1,744 1,279.9 (1,227.7, 1,334.3) 1,782 7,045.6 (6,771.9, 7,330.5) 1,790 2,073.1 (1,977.1, 2,173.7) Age (Years) 9 to 12 1,501 2,020.6 (1,936.3, 2,108.6) 1,502 1,488.6 (1,424.8, 1,555.3) 1,541 8,405.2 (8,065.4, 8,759.4) 1,552 2,522.3 (2,400.9, 2,649.7) 13 to 15 848 1,345.2 (1,271.1, 1,423.7) 848 1,000.3 (943.7, 1,060.3) 864 5,379.0 (5,090.5, 5,683.8) 868 1,484.5 (1,389.8, 1,585.6)


2.7.3 臨床的有効性 - 257 -


（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）（続き）

V503 Baseline HPV6 HPV11 HPV16 HPV18 Characteristics n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) Region Africa 73 1,784.7 (1,467.8, 2,169.9) 73 1,385.4 (1,133.5, 1,693.2) 78 8,669.8 (7,196.6, 10,444.5) 79 2,869.8 (2,298.4, 3,583.3) Asia-Pacific 416 1,546.1 (1,424.5, 1,678.0) 416 1,086.4 (998.9, 1,181.7) 425 6,469.4 (5,973.3, 7,006.7) 426 2,029.6 (1,844.6, 2,233.3) Europe 932 1,541.4 (1,459.4, 1,628.1) 933 1,173.1 (1,109.0, 1,240.8) 955 6,158.7 (5,839.5, 6,495.3) 957 1,706.2 (1,600.7, 1,818.6) Latin America 460 1,944.0 (1,798.4, 2,101.4) 460 1,407.2 (1,299.1, 1,524.3) 469 8,157.1 (7,560.5, 8,800.8) 474 2,389.4 (2,182.4, 2,616.2) North America 468 2,227.1 (2,061.6, 2,405.8) 468 1,646.9 (1,521.5, 1,782.8) 478 9,029.3 (8,375.0, 9,734.8) 484 2,639.4 (2,412.9, 2,887.1) Body Mass Index <20 1,447 1,861.7 (1,780.9, 1,946.2) 1,447 1,375.8 (1,314.6, 1,439.9) 1,476 7,749.3 (7,421.0, 8,092.1) 1,483 2,339.3 (2,221.8, 2,463.1) ≥20 and <22 379 1,580.8 (1,449.5, 1,724.0) 379 1,199.6 (1,097.6, 1,311.2) 387 6,398.9 (5,880.2, 6,963.4) 392 1,806.7 (1,634.3, 1,997.2) ≥22 and <25 291 1,565.2 (1,417.8, 1,728.1) 292 1,111.6 (1,004.5, 1,230.1) 302 6,202.3 (5,636.2, 6,825.2) 303 1,722.3 (1,536.6, 1,930.3) ≥25 232 1,566.3 (1,402.0, 1,749.9) 232 1,169.4 (1,043.8, 1,310.1) 240 6,321.2 (5,677.7, 7,037.5) 242 1,654.4 (1,456.1, 1,879.6)

+ Other includes Multi-Racial, American Indian or Alaska Native, Native Hawaiian or Pacific Islander, Unknown and missing race information. For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007], [資料5.3.5.1: P009]


2.7.3 臨床的有効性 - 258 -


（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）

V503 Baseline HPV31 HPV33 HPV45 HPV52 HPV58 Characteristics n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) Race Asian 428 1,787.8 (1,631.5,

1,959.0) 437 863.8 (795.7,

937.8) 440 778.8 (703.8,

861.9) 437 847.3 (777.2,

923.8) 433 1,231.3 (1,131.2,

1,340.2) Black 144 2,603.7 (2,223.8,

3,048.5) 147 1,177.8 (1,022.3,

1,356.9) 148 1,099.2 (922.9,

1,309.1) 147 1,292.3 (1,113.5,

1,499.9) 147 1,518.8 (1,313.1,

1,756.6) Caucasian 1,459 1,758.6 (1,673.6,

1,847.9) 1,466 935.1 (894.1,

978.0) 1,469 644.7 (609.9,

681.4) 1,469 965.5 (921.1,

1,012.1) 1,448 1,280.8 (1,222.8,

1,341.6) Other+ 366 2,315.2 (2,097.1,

2,555.9) 368 1,118.4 (1,022.7,

1,223.1) 373 927.5 (830.8,

1,035.5) 373 1,092.1 (994.6,

1,199.1) 369 1,422.6 (1,297.8,

1,559.4) Ethnicity Hispanic or Latino

623 1,976.0 (1,830.6, 2,132.9)

627 1,003.4 (936.6, 1,074.9)

632 765.4 (702.7, 833.8)

631 979.3 (911.0, 1,052.8)

623 1,252.3 (1,166.7, 1,344.1)


1,774 1,851.7 (1,769.8, 1,937.5)

1,791 946.1 (908.3, 985.5)

1,798 716.3 (680.8, 753.5)

1,795 977.8 (936.8, 1,020.7)

1,774 1,325.5 (1,271.0, 1,382.2)

Age (Years) 9 to 12 1,536 2,238.1 (2,134.7,

2,346.5) 1,546 1,104.4 (1,058.1,

1,152.8) 1,556 875.4 (830.1,

923.2) 1,556 1,145.5 (1,095.3,

1,198.1) 1,537 1,510.7 (1,445.7,

1,578.7) 13 to 15 861 1,384.1 (1,299.4,

1,474.4) 872 750.2 (708.5,

794.3) 874 525.8 (489.8,

564.4) 870 737.5 (694.6,

783.1) 860 1,006.8 (949.3,

1,067.8)


2.7.3 臨床的有効性 - 259 -


（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）（続き）

V503 Baseline HPV31 HPV33 HPV45 HPV52 HPV58 Characteristics n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) Region Africa 79 2,545.6 (2,060.4,

3,145.0) 79 1,036.5 (856.3,

1,254.7) 80 1,043.8 (823.9,

1,322.4) 80 1,254.8 (1,026.8,

1,533.3) 79 1,342.1 (1,102.2,

1,634.2) Asia-Pacific 418 1,764.7 (1,609.7,

1,934.7) 427 852.7 (785.4,

925.7) 430 770.0 (695.3,

852.8) 427 836.4 (766.9,

912.2) 423 1,215.4 (1,116.3,

1,323.4) Europe 947 1,579.6 (1,486.0,

1,679.1) 955 838.8 (793.9,

886.2) 956 573.9 (535.9,

614.5) 957 879.4 (829.9,

931.9) 938 1,174.6 (1,109.4,

1,243.7) Latin America 468 2,150.3 (1,971.3,

2,345.4) 472 1,074.7 (993.9,

1,162.0) 475 863.7 (783.8,

951.8) 474 1,049.7 (966.7,

1,139.8) 470 1,352.1 (1,247.3,

1,465.8) North America 485 2,352.0 (2,159.6,

2,561.6) 485 1,234.1 (1,142.5,

1,333.0) 489 885.4 (804.6,

974.4) 488 1,239.3 (1,142.7,

1,344.1) 487 1,641.9 (1,516.8,

1,777.5) Body Mass Index <20 1,465 2,082.1 (1,981.7,

2,187.7) 1,477 1,035.4 (990.2,

1,082.7) 1,486 832.4 (787.7,

879.6) 1,481 1,056.4 (1,007.9,

1,107.2) 1,465 1,416.7 (1,353.2,

1,483.2) ≥20 and <22 392 1,697.7 (1,543.0,

1,867.9) 393 854.7 (783.8,

932.0) 394 623.1 (559.8,

693.5) 395 893.2 (815.6,

978.2) 388 1,216.9 (1,113.1,

1,330.3) ≥22 and <25 299 1,526.3 (1,368.1,

1,702.8) 305 839.0 (760.5,

925.6) 307 581.8 (515.3,

656.9) 306 841.9 (759.3,

933.5) 301 1,075.4 (971.9,

1,189.8) ≥25 241 1,571.7 (1,391.4,

1,775.4) 243 872.0 (781.1,

973.5) 243 553.7 (483.1,

634.6) 244 858.0 (764.3,

963.3) 243 1,139.1 (1,017.8,

1,274.9) + Other includes Multi-Racial, American Indian or Alaska Native, Native Hawaiian or Pacific Islander, Unknown and missing race information. For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007], [資料5.3.5.1: P009]


2.7.3 臨床的有効性 - 260 -

表 2.7.3: 87 HPV 6 型、11 型、16 型及び 18 型の各 GMT（Month 7）（被験者背景別） V503 接種を受けた 9～15 歳の男性被験者

（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験及び 007 試験）

V503 Baseline HPV6 HPV11 HPV16 HPV18 Characteristics n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) Race Asian 207 1,789.8 (1,600.9, 2,001.1) 207 1,214.5 (1,085.8, 1,358.5) 213 7,588.5 (6,828.2, 8,433.6) 211 2,440.2 (2,144.9, 2,776.1) Black 39 2,025.1 (1,566.2, 2,618.5) 39 1,438.2 (1,111.1, 1,861.7) 44 10,145.4 (8,042.4, 12,798.5) 44 2,958.1 (2,230.2, 3,923.6) Caucasian 560 2,065.0 (1,929.6, 2,209.9) 560 1,516.9 (1,417.0, 1,623.8) 567 8,027.1 (7,524.1, 8,563.7) 566 2,484.8 (2,296.6, 2,688.4) Other+ 249 2,431.8 (2,196.6, 2,692.1) 249 1,607.3 (1,451.2, 1,780.1) 252 10,034.8 (9,106.5, 11,057.7) 253 3,066.7 (2,725.9, 3,450.0) Ethnicity Hispanic or Latino 320 2,457.6 (2,247.2, 2,687.8) 320 1,622.8 (1,482.6, 1,776.3) 324 9,668.1 (8,873.1, 10,534.4) 325 3,035.9 (2,736.5, 3,368.0) Not Hispanic or Latino 735 1,941.4 (1,830.0, 2,059.5) 735 1,407.0 (1,325.5, 1,493.4) 752 7,966.8 (7,530.4, 8,428.4) 749 2,458.3 (2,295.8, 2,632.3) Age (Years) 9 to 12 682 2,248.3 (2,114.4, 2,390.7) 682 1,582.9 (1,488.3, 1,683.5) 692 9,281.7 (8,755.8, 9,839.1) 693 2,945.1 (2,744.6, 3,160.1) 13 to 15 373 1,817.3 (1,672.5, 1,974.6) 373 1,282.1 (1,179.6, 1,393.5) 384 7,122.8 (6,586.4, 7,702.9) 381 2,118.9 (1,926.8, 2,330.2)


2.7.3 臨床的有効性 - 261 -

表 2.7.3: 87 HPV 6 型、11 型、16 型及び 18 型の各 GMT（Month 7）（被験者背景別） V503 接種を受けた 9～15 歳の男性被験者

（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験及び 007 試験）（続き）

V503 Baseline HPV6 HPV11 HPV16 HPV18 Characteristics n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) Region Africa 20 1,614.3 (1,132.4, 2,301.4) 20 1,222.5 (855.2, 1,747.6) 22 8,853.1 (6,387.8, 12,269.7) 22 2,632.3 (1,773.4, 3,907.0) Asia-Pacific 204 1,768.0 (1,582.2, 1,975.6) 204 1,203.7 (1,076.3, 1,346.2) 209 7,558.0 (6,798.6, 8,402.2) 207 2,431.9 (2,138.2, 2,766.1) Europe 315 1,797.0 (1,643.4, 1,965.0) 315 1,333.4 (1,218.6, 1,459.0) 319 7,178.1 (6,588.5, 7,820.4) 318 2,096.6 (1,889.7, 2,326.1) Latin America 248 2,472.3 (2,235.4, 2,734.2) 248 1,659.4 (1,499.2, 1,836.6) 251 10,090.4 (9,161.1, 11,114.1) 252 3,259.5 (2,900.5, 3,662.9) North America 268 2,452.4 (2,226.0, 2,701.9) 268 1,736.0 (1,574.6, 1,914.1) 275 9,394.7 (8,566.3, 10,303.2) 275 2,936.2 (2,625.8, 3,283.1) Body Mass Index <20 632 2,110.9 (1,979.5, 2,251.0) 632 1,515.5 (1,420.9, 1,616.4) 645 8,554.5 (8,046.3, 9,094.7) 645 2,731.1 (2,536.6, 2,940.5) ≥20 and <22 159 2,199.9 (1,935.4, 2,500.6) 159 1,479.0 (1,300.6, 1,681.8) 160 8,458.9 (7,480.2, 9,565.7) 159 2,696.7 (2,323.9, 3,129.4) ≥22 and <25 137 1,972.5 (1,718.2, 2,264.4) 137 1,397.1 (1,216.5, 1,604.6) 142 8,026.8 (7,044.7, 9,145.9) 142 2,327.8 (1,988.6, 2,724.8) ≥25 126 1,961.2 (1,698.3, 2,264.7) 126 1,327.3 (1,148.8, 1,533.4) 128 8,406.7 (7,327.0, 9,645.6) 127 2,371.3 (2,007.6, 2,801.0)

+ Other includes Multi-Racial, American Indian or Alaska Native, Native Hawaiian or Pacific Islander, Unknown and missing race information. For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 262 -

表 2.7.3: 88 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型の各 GMT（Month 7）（被験者背景別） V503 接種を受けた 9～15 歳の男性被験者

（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験及び 007 試験）

V503 Baseline HPV31 HPV33 HPV45 HPV52 HPV58 Characteristics n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) Race Asian 210 1,758.3 (1,554.6,

1,988.6) 212 941.6 (841.8,

1,053.1) 213 794.0 (689.3,

914.7) 212 811.3 (720.6,

913.5) 211 1,341.1 (1,199.0,

1,500.1) Black 44 2,572.7 (1,966.0,

3,366.6) 43 1,200.6 (936.3,

1,539.5) 44 1,173.5 (859.6,

1,601.9) 43 1,231.9 (946.8,

1,602.9) 44 1,449.0 (1,133.8,

1,851.7) Caucasian 563 2,132.0 (1,977.6,

2,298.5) 567 1,181.6 (1,103.4,

1,265.4) 566 766.3 (702.6,

835.8) 566 1,150.5 (1,070.0,

1,237.1) 562 1,567.2 (1,463.3,

1,678.5) Other+ 252 2,629.1 (2,349.6,

2,941.8) 254 1,409.2 (1,272.1,

1,561.0) 256 1,026.7 (902.4,

1,168.1) 256 1,085.3 (974.3,

1,209.0) 255 1,705.4 (1,540.2,

1,888.3) Ethnicity Hispanic or Latino

324 2,560.1 (2,317.7, 2,827.7)

326 1,417.3 (1,294.8, 1,551.4)

328 1,006.5 (897.9, 1,128.2)

328 1,084.5 (984.9, 1,194.2)

328 1,724.4 (1,576.3, 1,886.4)


745 2,024.2 (1,895.7, 2,161.4)

750 1,087.8 (1,024.9, 1,154.6)

751 778.4 (721.9, 839.4)

749 1,052.5 (987.5, 1,121.8)

744 1,473.0 (1,387.7, 1,563.5)

Age (Years) 9 to 12 689 2,403.0 (2,245.2,

2,571.9) 693 1,306.2 (1,228.0,

1,389.5) 695 941.3 (870.5,

1,017.7) 694 1,182.8 (1,108.0,

1,262.7) 692 1,719.7 (1,617.7,

1,828.1) 13 to 15 380 1,811.8 (1,653.5,

1,985.4) 383 978.6 (900.5,

1,063.4) 384 687.4 (618.9,

763.6) 383 874.0 (800.4,

954.4) 380 1,272.9 (1,172.1,

1,382.4)


2.7.3 臨床的有効性 - 263 -

表 2.7.3: 88 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型の各 GMT（Month 7）（被験者背景別） V503 接種を受けた 9～15 歳の男性被験者

（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験及び 007 試験）（続き）

V503 Baseline HPV31 HPV33 HPV45 HPV52 HPV58 Characteristics n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) Region Africa 22 2,086.1 (1,430.5,

3,042.0) 21 997.7 (702.4,

1,417.2) 22 936.5 (604.8,

1,450.0) 22 1,015.3 (702.9,

1,466.5) 22 1,162.1 (822.8,

1,641.2) Asia-Pacific 206 1,742.0 (1,539.9,

1,970.5) 208 934.9 (836.2,

1,045.2) 209 792.3 (687.5,

913.0) 208 814.1 (722.3,

917.5) 207 1,333.1 (1,191.2,

1,492.0) Europe 316 1,864.2 (1,687.6,

2,059.3) 319 1,006.5 (919.8,

1,101.3) 319 662.2 (590.4,

742.8) 318 1,086.2 (986.1,

1,196.5) 314 1,445.8 (1,319.6,

1,584.2) Latin America 251 2,690.4 (2,406.1,

3,008.2) 253 1,435.6 (1,297.6,

1,588.4) 255 1,087.6 (956.6,

1,236.6) 255 1,082.4 (971.6,

1,205.8) 255 1,772.3 (1,601.4,

1,961.5) North America 274 2,528.6 (2,272.2,

2,813.8) 275 1,424.8 (1,293.1,

1,569.9) 274 910.1 (804.1,

1,030.1) 274 1,249.1 (1,125.5,

1,386.2) 274 1,681.2 (1,524.5,

1,854.0) Body Mass Index <20 638 2,174.2 (2,024.6,

2,334.9) 643 1,183.9 (1,109.3,

1,263.5) 646 869.2 (800.9,

943.2) 645 1,079.5 (1,007.9,

1,156.3) 643 1,576.9 (1,478.6,

1,681.8) ≥20 and <22 161 2,316.3 (2,009.8,

2,669.5) 161 1,187.0 (1,042.3,

1,351.9) 161 871.0 (739.4,

1,025.9) 161 1,112.2 (969.3,

1,276.0) 159 1,583.2 (1,391.0,

1,802.0) ≥22 and <25 142 2,121.0 (1,823.5,

2,467.0) 143 1,142.8 (995.5,

1,311.9) 143 779.7 (655.3,

927.6) 142 978.8 (845.6,

1,133.1) 141 1,455.5 (1,268.6,

1,670.0) ≥25 127 2,087.1 (1,778.9,

2,448.8) 128 1,192.8 (1,030.9,

1,380.1) 128 757.0 (630.0,

909.6) 128 1,022.5 (876.4,

1,192.9) 128 1,463.5 (1,266.9,

1,690.7) + Other includes Multi-Racial, American Indian or Alaska Native, Native Hawaiian or Pacific Islander, Unknown and missing race information. For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 264 -

2.7.3.3.3.2 Month 7の GMT の組入れ時の年齢別プロット

9～26歳の女性被験者の Month 7の HPV 6型、11型、16型及び18型の各 GMTを組入れ時の年齢

別にそれぞれ[図2.7.3: 19]、[図2.7.3: 20]、[図2.7.3: 21]及び[図2.7.3: 22]に要約する。同様に、9～26歳の女性被験者の Month 7の HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の各 GMTを

組入れ時の年齢別にそれぞれ[図2.7.3: 23]、[図2.7.3: 24]、[図2.7.3: 25]、[図2.7.3: 26]及び[図2.7.3: 27]に要約する。

同様に、9～15歳の男性被験者の Month 7の HPV 6型、11型、16型及び18型の各 GMTを組入れ

時の年齢別にそれぞれ[図2.7.3: 28]、[図2.7.3: 29]、[図2.7.3: 30]及び[図2.7.3: 31]に要約する。同様に、9～15歳の男性被験者の Month 7の HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の各 GMTを

組入れ時の年齢別にそれぞれ[図2.7.3: 32]、[図2.7.3: 33]、[図2.7.3: 34]、[図2.7.3: 35]及び[図2.7.3: 36]に要約する。

概して男女とも、HPV 型特異的な GMT は、組入れ時の年齢が高くなるにつれて減少する傾向

があった。9～12歳の女性被験者の GMT は、年齢の高い被験者より高かった。9～14歳の男性被

験者の GMTは、15歳の男性被験者の GMTより高い傾向があった。同様に、009試験の被験者を除いた9～26歳の女性被験者の Month 7の HPV 6型、11型、16型及

び18型の各 GMT を組入れ時の年齢別にそれぞれ[付録2.7.3: 60]、[付録2.7.3: 61]、[付録2.7.3: 62]及び[付録2.7.3: 63]に示す。同様に、009試験の被験者を除いた9～26歳の女性被験者の Month 7の HPV 31型、33型、45型、

52型及び58型の各 GMTを組入れ時の年齢別にそれぞれ[付録2.7.3: 64]、[付録2.7.3: 65]、[付録2.7.3: 66]、[付録2.7.3: 67]及び[付録2.7.3: 68]に示す。


2.7.3 臨床的有効性 - 265 -

Number of Subjects Evaluable (n) Age 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

n 245 331 495 430 366 267 215 69 66 319 409 492 625 615 519 464 424 319 Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007], [資料5.3.5.1: P009]

図 2.7.3: 19 HPV 6 型の GMT 及び 95% CI（Month 7）（組入れ時の年齢別）

V503 接種を受けた 9～26 歳の女性被験者（PPI 解析対象集団）

（001 試験、002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）


2.7.3 臨床的有効性 - 266 -

Number of Subjects Evaluable (n)

Age 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 n 245 331 495 431 366 267 215 69 67 319 409 493 625 617 520 464 424 320




（001 試験、002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）


2.7.3 臨床的有効性 - 267 -


Age 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 n 250 341 509 441 371 273 220 72 76 308 397 493 617 609 521 499 448 321




（001 試験、002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）


2.7.3 臨床的有効性 - 268 -


Age 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 n 248 347 511 446 376 272 220 73 77 340 449 559 698 670 594 530 512 382




（001 試験、002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）


2.7.3 臨床的有効性 - 269 -


Age 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 n 249 342 504 441 374 270 217 79 74 337 440 547 691 661 586 519 497 375




（001 試験、002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）


2.7.3 臨床的有効性 - 270 -


Age 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 n 247 342 510 447 377 274 221 78 80 354 465 581 724 694 613 558 518 391




（001 試験、002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）


2.7.3 臨床的有効性 - 271 -


Age 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 n 250 347 512 447 378 274 222 79 77 367 475 582 745 716 630 558 542 389




（001 試験、002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）


2.7.3 臨床的有効性 - 272 -


Age 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 n 249 347 512 448 375 274 221 75 77 345 440 554 685 667 585 515 491 358




（001 試験、002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）


2.7.3 臨床的有効性 - 273 -


Age 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 n 245 347 505 440 371 270 219 74 76 352 450 555 688 669 587 512 491 364




（001 試験、002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）


2.7.3 臨床的有効性 - 274 -

Number of Subjects Evaluable (n) Age 9 10 11 12 13 14 15

n 78 96 270 238 171 128 74 Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007]


V503 接種を受けた 9～15 歳の男性被験者（PPI 解析対象集団）

（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）


2.7.3 臨床的有効性 - 275 -





（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）


2.7.3 臨床的有効性 - 276 -





（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）


2.7.3 臨床的有効性 - 277 -





（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）


2.7.3 臨床的有効性 - 278 -





（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）


2.7.3 臨床的有効性 - 279 -





（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）


2.7.3 臨床的有効性 - 280 -





（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）


2.7.3 臨床的有効性 - 281 -





（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）


2.7.3 臨床的有効性 - 282 -





（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）


2.7.3 臨床的有効性 - 283 -

2.7.3.3.3.3 被験者背景因子が Month 7の GMT に及ぼす影響の解析

モデリングアプローチを用いて、被験者背景因子が Month 7の抗 HPV 抗体反応に及ぼす影響を

評価した。

16～26歳の女性 16～26歳の女性被験者の Month 7の HPV 6型、11型、16型及び18型の各 GMTをベースライン時

の予測因子別にモデリングした結果を、それぞれ[表2.7.3: 89]、[表2.7.3: 90]、[表2.7.3: 91]及び[表2.7.3: 92]に示す。

16～26歳の女性被験者の Month 7の HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の各 GMTについて

の同様の結果を、それぞれ[表2.7.3: 93]、[表2.7.3: 94]、[表2.7.3: 95]、[表2.7.3: 96]及び[表2.7.3: 97]に示す。

16～26歳の女性被験者の部分集団（002試験）の Month 7の HPV 6型、11型、16型及び18型の各

GMTをベースライン時の BMI でモデリングした結果を、それぞれ[表2.7.3: 98]、[表2.7.3: 99]、[表2.7.3: 100]及び[表2.7.3: 101]に示す。同様に、16～26歳の女性被験者の部分集団（002試験）の Month 7の HPV 31型、33型、45型、

52型及び58型の各GMTをベースライン時のBMIでモデリングした結果を、それぞれ[表2.7.3: 102]、[表2.7.3: 103]、[表2.7.3: 104]、[表2.7.3: 105]及び[表2.7.3: 106]に示す。

9～15歳の女性 9～15歳の女性被験者の Month 7の HPV 6型、11型、16型及び18型の各 GMTをベースライン時

の予測因子別にモデリングした結果を、それぞれ[表2.7.3: 107]、[表2.7.3: 108]、[表2.7.3: 109]及び

[表2.7.3: 110]に示す。 9～15歳の女性被験者の Month 7の HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の各 GMTについての

同様の要約を、それぞれ[表2.7.3: 111]、[表2.7.3: 112]、[表2.7.3: 113]、[表2.7.3: 114]及び[表2.7.3: 115]に示す。

9～15歳の男性 9～15歳の男性被験者の Month 7の HPV 6型、11型、16型及び18型の各 GMTをベースライン時

の予測因子別にモデリングした結果を、それぞれ[表2.7.3: 116]、[表2.7.3: 117]、[表2.7.3: 118]及び

[表2.7.3: 119]に示す。 9～15歳の男性被験者の Month 7の HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の各 GMTについての

同様の要約を、それぞれ[表2.7.3: 120]、[表2.7.3: 121]、[表2.7.3: 122]、[表2.7.3: 123]及び[表2.7.3: 124]に示す。

結果の概要ベースライン時のカテゴリー別の GMTの全体的な結果は、本項で先に年齢別・性別に述べた。

Month 7の GMTの重要な予測因子を以下に記す。


2.7.3 臨床的有効性 - 284 -

• 16～26歳の女性では、人種、年齢層及び地域のいずれも、Month 7の HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型の各 GMTの予測因子であったが、HPV 33型及び58型に対する人種は例外であった。民族は、Month 7の HPV 6型、16型、18型、31型及

び45型の各 GMTの予測因子であった。 • 9～15歳の女性では、人種、年齢層、地域及び BMI のいずれも、Month 7の HPV 6型、11型、

16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型の各 GMTの予測因子であった。民族は、

Month 7のいずれの HPV 型の GMTに対しても予測因子ではなかった。 • 9～15歳の男性では、人種、年齢層及び地域のいずれも、Month 7の HPV 6型、11型、16型、

18型、31型、33型、45型、52型及び58型の各 GMTの予測因子であった。民族は、Month 7の HPV 6型、16型、18型、31型、33型及び45型の各 GMTの予測因子であった。

• いずれの年齢層、人種、民族、地域及び BMI でも高い免疫応答が得られた。


2.7.3 臨床的有効性 - 285 -

表 2.7.3: 89 HPV 6 型の GMT（Month 7）（被験者背景別）


（001 試験及び 002 試験） Estimated GMT (mMU/mL) Results of Regression

Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race 0.035 Asian 763 837.4 (793.1, 884.0) Black 123 935.3 (817.1, 1,070.6) Caucasian 2,415 895.4 (868.5, 923.1) Other 1,020 929.0 (886.5, 973.7) Ethnicity 0.005 Hispanic or Latino 1,415 936.8 (900.2, 974.9) Not Hispanic or Latino 2,906 873.4 (849.5, 898.0) Age (Years) <.001 16 to 17 135 1,106.3 (972.5, 1,258.5) 18 to 26 4,186 887.6 (867.3, 908.4) Region <.001 Africa 16 1,029.5 (708.5, 1,496.1) Asia-Pacific 691 817.9 (772.7, 865.8) Europe 1,454 850.9 (818.2, 884.9) Latin America 1,292 946.6 (908.1, 986.8)


2.7.3 臨床的有効性 - 286 -



（001 試験及び 002 試験）（続き） Estimated GMT (mMU/mL) Results of Regression

Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value North America 868 953.2 (906.1, 1,002.8) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the

explanatory variable(s). For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. n = Number of evaluable subjects; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; CI = Confidence interval;

N/A = Not applicable. The category ‘other’ for the race variable includes multi-racial, American Indian or Alaska Native, Native Hawaiian or Pacific Islander,

unknown and missing race information. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002]


2.7.3 臨床的有効性 - 287 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race <.001 Asian 764 594.5 (561.9, 629.0) Black 122 670.1 (581.8, 771.7) Caucasian 2,421 691.1 (669.5, 713.3) Other 1,020 677.7 (645.4, 711.6) Ethnicity 0.141 Hispanic or Latino 1,415 686.6 (658.7, 715.8) Not Hispanic or Latino 2,912 661.0 (642.2, 680.4) Age (Years) <.001 16 to 17 136 837.8 (732.8, 957.8) 18 to 26 4,191 664.4 (648.6, 680.6) Region <.001 Africa 15 764.4 (511.2, 1,142.9) Asia-Pacific 692 588.9 (555.0, 624.8) Europe 1,458 660.0 (633.7, 687.5) Latin America 1,292 686.0 (656.9, 716.4)


2.7.3 臨床的有効性 - 288 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value North America 870 729.5 (692.0, 769.1) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the





2.7.3 臨床的有効性 - 289 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race <.001 Asian 792 3,071.2 (2,913.4, 3,237.7) Black 152 3,983.9 (3,531.7, 4,493.9) Caucasian 2,361 3,077.8 (2,985.2, 3,173.4) Other 1,056 3,307.7 (3,159.9, 3,462.3) Ethnicity <.001 Hispanic or Latino 1,452 3,334.9 (3,207.3, 3,467.6) Not Hispanic or Latino 2,909 3,074.8 (2,991.2, 3,160.7) Age (Years) <.001 16 to 17 148 4,056.1 (3,589.8, 4,583.1) 18 to 26 4,213 3,131.4 (3,060.6, 3,203.9) Region <.001 Africa 20 5,218.2 (3,746.9, 7,267.3) Asia-Pacific 722 2,943.1 (2,785.2, 3,109.8) Europe 1,412 2,929.3 (2,816.1, 3,047.1) Latin America 1,336 3,355.0 (3,221.8, 3,493.8)


2.7.3 臨床的有効性 - 290 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value North America 871 3,412.8 (3,245.7, 3,588.5) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the





2.7.3 臨床的有効性 - 291 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race <.001 Asian 831 850.9 (799.4, 905.7) Black 170 995.0 (866.8, 1,142.3) Caucasian 2,669 755.6 (729.7, 782.3) Other 1,214 886.2 (841.6, 933.2) Ethnicity <.001 Hispanic or Latino 1,668 873.3 (835.6, 912.7) Not Hispanic or Latino 3,216 778.8 (754.5, 804.0) Age (Years) <.001 16 to 17 150 1,051.9 (907.8, 1,218.7) 18 to 26 4,734 803.2 (782.4, 824.5) Region <.001 Africa 21 1,376.9 (930.3, 2,037.7) Asia-Pacific 758 827.4 (775.1, 883.2) Europe 1,604 714.2 (682.9, 747.0) Latin America 1,537 887.6 (847.9, 929.2)


2.7.3 臨床的有効性 - 292 -









2.7.3 臨床的有効性 - 293 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race <.001 Asian 858 710.7 (667.6, 756.6) Black 169 786.4 (683.0, 905.5) Caucasian 2,631 619.5 (597.8, 642.1) Other 1,148 725.1 (686.9, 765.4) Ethnicity <.001 Hispanic or Latino 1,579 717.6 (685.2, 751.5) Not Hispanic or Latino 3,227 640.3 (620.0, 661.4) Age (Years) <.001 16 to 17 153 966.5 (833.3, 1,121.0) 18 to 26 4,653 656.6 (639.2, 674.5) Region <.001 Africa 23 986.1 (673.5, 1,443.9) Asia-Pacific 785 673.6 (631.0, 719.0) Europe 1,584 578.7 (552.7, 605.9) Latin America 1,454 725.5 (691.6, 761.2)


2.7.3 臨床的有効性 - 294 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value North America 960 717.3 (676.1, 760.9) †Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the





2.7.3 臨床的有効性 - 295 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race 0.947 Asian 856 420.2 (397.1, 444.6) Black 189 414.6 (367.6, 467.5) Caucasian 2,733 417.1 (404.1, 430.5) Other 1,278 424.0 (404.8, 444.0) Ethnicity 0.186 Hispanic or Latino 1,752 428.4 (411.8, 445.6) Not Hispanic or Latino 3,304 414.5 (402.8, 426.6) Age (Years) 0.004 16 to 17 158 506.1 (443.8, 577.1) 18 to 26 4,898 416.7 (407.0, 426.7) Region 0.002 Africa 18 442.9 (300.3, 653.3) Asia-Pacific 782 407.1 (383.8, 431.9) Europe 1,635 396.9 (381.1, 413.4) Latin America 1,616 429.3 (412.0, 447.3)


2.7.3 臨床的有効性 - 296 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value North America 1,005 450.9 (428.1, 475.0) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the





2.7.3 臨床的有効性 - 297 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race <.001 Asian 885 281.4 (262.9, 301.3) Black 190 345.0 (297.9, 399.6) Caucasian 2,824 227.3 (218.8, 236.1) Other 1,261 290.1 (274.1, 307.2) Ethnicity <.001 Hispanic or Latino 1,747 284.8 (271.2, 299.0) Not Hispanic or Latino 3,413 239.8 (231.6, 248.2) Age (Years) <.001 16 to 17 156 343.3 (291.7, 404.2) 18 to 26 5,004 251.8 (244.6, 259.1) Region <.001 Africa 24 518.1 (343.1, 782.3) Asia-Pacific 810 267.7 (249.4, 287.4) Europe 1,714 207.8 (197.9, 218.2) Latin America 1,604 291.0 (276.7, 306.1)


2.7.3 臨床的有効性 - 298 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value North America 1,008 272.0 (255.2, 289.8) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the





2.7.3 臨床的有効性 - 299 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race 0.008 Asian 788 353.8 (332.7, 376.1) Black 166 444.0 (388.4, 507.5) Caucasian 2,690 388.2 (375.6, 401.4) Other 1,148 381.0 (362.1, 400.8) Ethnicity 0.288 Hispanic or Latino 1,597 389.8 (373.3, 406.9) Not Hispanic or Latino 3,195 378.8 (367.4, 390.5) Age (Years) <.001 16 to 17 152 487.1 (423.6, 560.1) 18 to 26 4,640 379.4 (369.9, 389.1) Region <.001 Africa 20 552.8 (376.5, 811.7) Asia-Pacific 717 340.6 (319.4, 363.2) Europe 1,620 365.1 (349.8, 381.0) Latin America 1,465 390.8 (373.7, 408.8)


2.7.3 臨床的有効性 - 300 -









2.7.3 臨床的有効性 - 301 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race 0.160 Asian 814 520.3 (490.5, 551.9) Black 161 493.1 (431.9, 562.9) Caucasian 2,720 483.6 (468.2, 499.4) Other 1,123 480.8 (457.2, 505.5) Ethnicity 0.424 Hispanic or Latino 1,554 482.3 (462.1, 503.3) Not Hispanic or Latino 3,264 492.6 (478.3, 507.3) Age (Years) <.001 16 to 17 150 629.0 (548.4, 721.4) 18 to 26 4,668 485.3 (473.5, 497.4) Region 0.004 Africa 15 706.9 (458.1, 1,090.8) Asia-Pacific 743 497.3 (467.5, 528.9) Europe 1,647 468.2 (449.2, 487.9) Latin America 1,425 482.8 (461.7, 504.7)


2.7.3 臨床的有効性 - 302 -









2.7.3 臨床的有効性 - 303 -

表 2.7.3: 98 HPV 6 型の GMT（Month 7）（ベースライン BMI 別）


（002 試験） Estimated GMT (mMU/mL) Results of Regression

Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Body Mass Index 0.447 < 20 105 935.8 (805.3, 1,087.4) ≥ 20 and < 22 82 818.0 (690.2, 969.5) ≥ 22 and < 25 86 879.5 (745.0, 1,038.2) ≥ 25 55 1,004.2 (816.0, 1,235.7) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the


N/A = Not applicable. Data Source: [資料5.3.5.1: P002]


2.7.3 臨床的有効性 - 304 -

表 2.7.3: 99 HPV 11 型の GMT （Month 7）（ベースライン BMI 別）



Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Body Mass Index 0.676 < 20 106 750.1 (644.2, 873.5) ≥ 20 and < 22 82 653.6 (549.7, 777.0) ≥ 22 and < 25 87 693.3 (586.1, 820.2) ≥ 25 57 727.9 (591.5, 895.9) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the




2.7.3 臨床的有効性 - 305 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Body Mass Index 0.394 < 20 101 3,577.0 (3,040.8, 4,207.6) ≥ 20 and < 22 78 3,429.9 (2,851.3, 4,126.0) ≥ 22 and < 25 89 3,216.3 (2,705.4, 3,823.7) ≥ 25 61 4,057.8 (3,292.7, 5,000.8) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the




2.7.3 臨床的有効性 - 306 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Body Mass Index 0.109 < 20 108 979.7 (805.9, 1,190.8) ≥ 20 and < 22 80 703.3 (560.6, 882.3) ≥ 22 and < 25 89 866.6 (699.0, 1,074.5) ≥ 25 68 1,001.0 (782.7, 1,280.1) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the




2.7.3 臨床的有効性 - 307 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Body Mass Index 0.552 < 20 107 761.5 (637.5, 909.5) ≥ 20 and < 22 84 674.4 (551.8, 824.1) ≥ 22 and < 25 86 766.8 (628.9, 934.9) ≥ 25 63 840.0 (666.4, 1,059.0) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the




2.7.3 臨床的有効性 - 308 -








2.7.3 臨床的有効性 - 309 -








2.7.3 臨床的有効性 - 310 -








2.7.3 臨床的有効性 - 311 -








2.7.3 臨床的有効性 - 312 -



（002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験） Estimated GMT (mMU/mL) Results of Regression

Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race <.001 Asian 426 1,561.4 (1,439.0, 1,694.3) Black 136 2,127.5 (1,841.2, 2,458.2) Caucasian 1,427 1,698.1 (1,624.0, 1,775.5) Other 360 2,054.7 (1,880.1, 2,245.6) Ethnicity 0.219 Hispanic or Latino 606 1,810.7 (1,690.3, 1,939.8) Not Hispanic or Latino 1,743 1,722.2 (1,653.7, 1,793.6) Age (Years) <.001 9 to 12 1,501 2,020.6 (1,936.3, 2,108.6) 13 to 15 848 1,345.2 (1,271.1, 1,423.7) Region <.001 Africa 73 1,784.7 (1,467.8, 2,169.9) Asia-Pacific 416 1,546.1 (1,424.5, 1,678.0) Europe 932 1,541.4 (1,459.4, 1,628.1) Latin America 460 1,944.0 (1,798.4, 2,101.4)


2.7.3 臨床的有効性 - 313 -



（002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）（続き） Estimated GMT (mMU/mL) Results of Regression

Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value North America 468 2,227.1 (2,061.6, 2,405.8) Body Mass Index <.001 < 20 1,447 1,861.7 (1,780.9, 1,946.2) ≥ 20 and < 22 379 1,580.8 (1,449.5, 1,724.0) ≥ 22 and < 25 291 1,565.2 (1,417.8, 1,728.1) ≥ 25 232 1,566.3 (1,402.0, 1,749.9) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the



unknown and missing race information. Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007], [資料5.3.5.1: P009]


2.7.3 臨床的有効性 - 314 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race <.001 Asian 426 1,094.3 (1,006.4, 1,189.8) Black 136 1,595.9 (1,376.2, 1,850.7) Caucasian 1,428 1,283.8 (1,226.5, 1,343.9) Other 360 1,471.7 (1,343.6, 1,612.0) Ethnicity 0.478 Hispanic or Latino 606 1,318.3 (1,228.5, 1,414.8) Not Hispanic or Latino 1,744 1,279.9 (1,227.7, 1,334.3) Age (Years) <.001 9 to 12 1,502 1,488.6 (1,424.8, 1,555.3) 13 to 15 848 1,000.3 (943.7, 1,060.3) Region <.001 Africa 73 1,385.4 (1,133.5, 1,693.2) Asia-Pacific 416 1,086.4 (998.9, 1,181.7) Europe 933 1,173.1 (1,109.0, 1,240.8) Latin America 460 1,407.2 (1,299.1, 1,524.3)


2.7.3 臨床的有効性 - 315 -



（002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）（続き）

Estimated GMT (mMU/mL) Results of Regression Analysis†

Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value North America 468 1,646.9 (1,521.5, 1,782.8)

Body Mass Index <.001

< 20 1,447 1,375.8 (1,314.6, 1,439.9) ≥ 20 and < 22 379 1,199.6 (1,097.6, 1,311.2) ≥ 22 and < 25 292 1,111.6 (1,004.5, 1,230.1)

≥ 25 232 1,169.4 (1,043.8, 1,310.1) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the explanatory variable(s).

For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. n = Number of evaluable subjects; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; CI = Confidence interval; N/A = Not applicable.

The category ‘other’ for the race variable includes multi-racial, American Indian or Alaska Native, Native Hawaiian or Pacific Islander, unknown and missing race information. Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007], [資料5.3.5.1: P009]


2.7.3 臨床的有効性 - 316 -






2.7.3 臨床的有効性 - 317 -









2.7.3 臨床的有効性 - 318 -






2.7.3 臨床的有効性 - 319 -









2.7.3 臨床的有効性 - 320 -






2.7.3 臨床的有効性 - 321 -







unknown and missing race information. Data Source: [資料5.3.5.1: P002],[資料5.3.5.1: P005],[資料5.3.5.1: P007],[資料5.3.5.1: P009]


2.7.3 臨床的有効性 - 322 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race <.001 Asian 437 863.8 (795.7, 937.8) Black 147 1,177.8 (1,022.3, 1,356.9) Caucasian 1,466 935.1 (894.1, 978.0) Other 368 1,118.4 (1,022.7, 1,223.1) Ethnicity 0.150 Hispanic or Latino 627 1,003.4 (936.6, 1,074.9) Not Hispanic or Latino 1,791 946.1 (908.3, 985.5) Age (Years) <.001 9 to 12 1,546 1,104.4 (1,058.1, 1,152.8) 13 to 15 872 750.2 (708.5, 794.3) Region <.001 Africa 79 1,036.5 (856.3, 1,254.7) Asia-Pacific 427 852.7 (785.4, 925.7) Europe 955 838.8 (793.9, 886.2) Latin America 472 1,074.7 (993.9, 1,162.0)


2.7.3 臨床的有効性 - 323 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value North America 485 1,234.1 (1,142.5, 1,333.0) Body Mass Index <.001 < 20 1,477 1,035.4 (990.2, 1,082.7) ≥ 20 and < 22 393 854.7 (783.8, 932.0) ≥ 22 and < 25 305 839.0 (760.5, 925.6) ≥ 25 243 872.0 (781.1, 973.5) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the



unknown and missing race information. Data Source: [資料5.3.5.1: P002],[資料5.3.5.1: P005],[資料5.3.5.1: P007],[資料5.3.5.1: P009]


2.7.3 臨床的有効性 - 324 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race <.001 Asian 440 778.8 (703.8, 861.9) Black 148 1,099.2 (922.9, 1,309.1) Caucasian 1,469 644.7 (609.9, 681.4) Other 373 927.5 (830.8, 1,035.5) Ethnicity 0.190 Hispanic or Latino 632 765.4 (702.7, 833.8) Not Hispanic or Latino 1,798 716.3 (680.8, 753.5) Age (Years) <.001 9 to 12 1,556 875.4 (830.1, 923.2) 13 to 15 874 525.8 (489.8, 564.4) Region <.001 Africa 80 1,043.8 (823.9, 1,322.4) Asia-Pacific 430 770.0 (695.3, 852.8) Europe 956 573.9 (535.9, 614.5) Latin America 475 863.7 (783.8, 951.8)


2.7.3 臨床的有効性 - 325 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value North America 489 885.4 (804.6, 974.4) Body Mass Index <.001 < 20 1,486 832.4 (787.7, 879.6) ≥ 20 and < 22 394 623.1 (559.8, 693.5) ≥ 22 and < 25 307 581.8 (515.3, 656.9) ≥ 25 243 553.7 (483.1, 634.6) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the





2.7.3 臨床的有効性 - 326 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race <.001 Asian 437 847.3 (777.2, 923.8) Black 147 1,292.3 (1,113.5, 1,499.9) Caucasian 1,469 965.5 (921.1, 1,012.1) Other 373 1,092.1 (994.6, 1,199.1) Ethnicity 0.971 Hispanic or Latino 631 979.3 (911.0, 1,052.8) Not Hispanic or Latino 1,795 977.8 (936.8, 1,020.7) Age (Years) <.001 9 to 12 1,556 1,145.5 (1,095.3, 1,198.1) 13 to 15 870 737.5 (694.6, 783.1) Region <.001 Africa 80 1,254.8 (1,026.8, 1,533.3) Asia-Pacific 427 836.4 (766.9, 912.2) Europe 957 879.4 (829.9, 931.9) Latin America 474 1,049.7 (966.7, 1,139.8)


2.7.3 臨床的有効性 - 327 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value North America 488 1,239.3 (1,142.7, 1,344.1) Body Mass Index <.001 < 20 1,481 1,056.4 (1,007.9, 1,107.2) ≥ 20 and < 22 395 893.2 (815.6, 978.2) ≥ 22 and < 25 306 841.9 (759.3, 933.5) ≥ 25 244 858.0 (764.3, 963.3) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the





2.7.3 臨床的有効性 - 328 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race 0.019 Asian 433 1,231.3 (1,131.2, 1,340.2) Black 147 1,518.8 (1,313.1, 1,756.6) Caucasian 1,448 1,280.8 (1,222.8, 1,341.6) Other 369 1,422.6 (1,297.8, 1,559.4) Ethnicity 0.175 Hispanic or Latino 623 1,252.3 (1,166.7, 1,344.1) Not Hispanic or Latino 1,774 1,325.5 (1,271.0, 1,382.2) Age (Years) <.001 9 to 12 1,537 1,510.7 (1,445.7, 1,578.7) 13 to 15 860 1,006.8 (949.3, 1,067.8) Region <.001 Africa 79 1,342.1 (1,102.2, 1,634.2) Asia-Pacific 423 1,215.4 (1,116.3, 1,323.4) Europe 938 1,174.6 (1,109.4, 1,243.7) Latin America 470 1,352.1 (1,247.3, 1,465.8)


2.7.3 臨床的有効性 - 329 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value North America 487 1,641.9 (1,516.8, 1,777.5) Body Mass Index <.001 < 20 1,465 1,416.7 (1,353.2, 1,483.2) ≥ 20 and < 22 388 1,216.9 (1,113.1, 1,330.3) ≥ 22 and < 25 301 1,075.4 (971.9, 1,189.8) ≥ 25 243 1,139.1 (1,017.8, 1,274.9) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the





2.7.3 臨床的有効性 - 330 -



（002 試験、005 試験及び 007 試験） Estimated GMT (mMU/mL) Results of Regression

Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race 0.001 Asian 207 1,789.8 (1,600.9, 2,001.1) Black 39 2,025.1 (1,566.2, 2,618.5) Caucasian 560 2,065.0 (1,929.6, 2,209.9) Other 249 2,431.8 (2,196.6, 2,692.1) Ethnicity <.001 Hispanic or Latino 320 2,457.6 (2,247.2, 2,687.8) Not Hispanic or Latino 735 1,941.4 (1,830.0, 2,059.5) Age (Years) <.001 9 to 12 682 2,248.3 (2,114.4, 2,390.7) 13 to 15 373 1,817.3 (1,672.5, 1,974.6) Region <.001 Africa 20 1,614.3 (1,132.4, 2,301.4) Asia-Pacific 204 1,768.0 (1,582.2, 1,975.6) Europe 315 1,797.0 (1,643.4, 1,965.0) Latin America 248 2,472.3 (2,235.4, 2,734.2)


2.7.3 臨床的有効性 - 331 -



（002 試験、005 試験及び 007 試験）（続き） Estimated GMT (mMU/mL) Results of Regression

Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value North America 268 2,452.4 (2,226.0, 2,701.9) Body Mass Index 0.544 < 20 632 2,110.9 (1,979.5, 2,251.0) ≥ 20 and < 22 159 2,199.9 (1,935.4, 2,500.6) ≥ 22 and < 25 137 1,972.5 (1,718.2, 2,264.4) ≥ 25 126 1,961.2 (1,698.3, 2,264.7) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the



unknown and missing race information. Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 332 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race 0.002 Asian 207 1,214.5 (1,085.8, 1,358.5) Black 39 1,438.2 (1,111.1, 1,861.7) Caucasian 560 1,516.9 (1,417.0, 1,623.8) Other 249 1,607.3 (1,451.2, 1,780.1) Ethnicity 0.010 Hispanic or Latino 320 1,622.8 (1,482.6, 1,776.3) Not Hispanic or Latino 735 1,407.0 (1,325.5, 1,493.4) Age (Years) <.001 9 to 12 682 1,582.9 (1,488.3, 1,683.5) 13 to 15 373 1,282.1 (1,179.6, 1,393.5) Region <.001 Africa 20 1,222.5 (855.2, 1,747.6) Asia-Pacific 204 1,203.7 (1,076.3, 1,346.2) Europe 315 1,333.4 (1,218.6, 1,459.0) Latin America 248 1,659.4 (1,499.2, 1,836.6)


2.7.3 臨床的有効性 - 333 -









2.7.3 臨床的有効性 - 334 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race <.001 Asian 213 7,588.5 (6,828.2, 8,433.6) Black 44 10,145.4 (8,042.4, 12,798.5) Caucasian 567 8,027.1 (7,524.1, 8,563.7) Other 252 10,034.8 (9,106.5, 11,057.7) Ethnicity <.001 Hispanic or Latino 324 9,668.1 (8,873.1, 10,534.4) Not Hispanic or Latino 752 7,966.8 (7,530.4, 8,428.4) Age (Years) <.001 9 to 12 692 9,281.7 (8,755.8, 9,839.1) 13 to 15 384 7,122.8 (6,586.4, 7,702.9) Region <.001 Africa 22 8,853.1 (6,387.8, 12,269.7) Asia-Pacific 209 7,558.0 (6,798.6, 8,402.2) Europe 319 7,178.1 (6,588.5, 7,820.4) Latin America 251 10,090.4 (9,161.1, 11,114.1)


2.7.3 臨床的有効性 - 335 -









2.7.3 臨床的有効性 - 336 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race 0.015 Asian 211 2,440.2 (2,144.9, 2,776.1) Black 44 2,958.1 (2,230.2, 3,923.6) Caucasian 566 2,484.8 (2,296.6, 2,688.4) Other 253 3,066.7 (2,725.9, 3,450.0) Ethnicity <.001 Hispanic or Latino 325 3,035.9 (2,736.5, 3,368.0) Not Hispanic or Latino 749 2,458.3 (2,295.8, 2,632.3) Age (Years) <.001 9 to 12 693 2,945.1 (2,744.6, 3,160.1) 13 to 15 381 2,118.9 (1,926.8, 2,330.2) Region <.001 Africa 22 2,632.3 (1,773.4, 3,907.0) Asia-Pacific 207 2,431.9 (2,138.2, 2,766.1) Europe 318 2,096.6 (1,889.7, 2,326.1) Latin America 252 3,259.5 (2,900.5, 3,662.9)


2.7.3 臨床的有効性 - 337 -






N/A = Not applicable. The category ‘other’ for the race variable includes multi-racial, American Indian or Alaska Native, Native Hawaiian or Pacific Islander, unknown and missing race information. Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 338 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race <.001 Asian 210 1,758.3 (1,554.6, 1,988.6) Black 44 2,572.7 (1,966.0, 3,366.6) Caucasian 563 2,132.0 (1,977.6, 2,298.5) Other 252 2,629.1 (2,349.6, 2,941.8) Ethnicity <.001 Hispanic or Latino 324 2,560.1 (2,317.7, 2,827.7) Not Hispanic or Latino 745 2,024.2 (1,895.7, 2,161.4) Age (Years) <.001 9 to 12 689 2,403.0 (2,245.2, 2,571.9) 13 to 15 380 1,811.8 (1,653.5, 1,985.4) Region <.001 Africa 22 2,086.1 (1,430.5, 3,042.0) Asia-Pacific 206 1,742.0 (1,539.9, 1,970.5) Europe 316 1,864.2 (1,687.6, 2,059.3) Latin America 251 2,690.4 (2,406.1, 3,008.2)


2.7.3 臨床的有効性 - 339 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value North America 274 2,528.6 (2,272.2, 2,813.8) Body Mass Index 0.772 < 20 638 2,174.2 (2,024.6, 2,334.9) ≥ 20 and < 22 161 2,316.3 (2,009.8, 2,669.5) ≥ 22 and < 25 142 2,121.0 (1,823.5, 2,467.0) ≥ 25 127 2,087.1 (1,778.9, 2,448.8) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the explanatory variable(s).


The category ‘other’ for the race variable includes multi-racial, American Indian or Alaska Native, Native Hawaiian or Pacific Islander, unknown and missing race information. Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 340 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race <.001 Asian 212 941.6 (841.8, 1,053.1) Black 43 1,200.6 (936.3, 1,539.5) Caucasian 567 1,181.6 (1,103.4, 1,265.4) Other 254 1,409.2 (1,272.1, 1,561.0) Ethnicity <.001 Hispanic or Latino 326 1,417.3 (1,294.8, 1,551.4) Not Hispanic or Latino 750 1,087.8 (1,024.9, 1,154.6) Age (Years) <.001 9 to 12 693 1,306.2 (1,228.0, 1,389.5) 13 to 15 383 978.6 (900.5, 1,063.4) Region <.001 Africa 21 997.7 (702.4, 1,417.2) Asia-Pacific 208 934.9 (836.2, 1,045.2) Europe 319 1,006.5 (919.8, 1,101.3) Latin America 253 1,435.6 (1,297.6, 1,588.4)


2.7.3 臨床的有効性 - 341 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value North America 275 1,424.8 (1,293.1, 1,569.9) Body Mass Index 0.970 < 20 643 1,183.9 (1,109.3, 1,263.5) ≥ 20 and < 22 161 1,187.0 (1,042.3, 1,351.9) ≥ 22 and < 25 143 1,142.8 (995.5, 1,311.9) ≥ 25 128 1,192.8 (1,030.9, 1,380.1) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the explanatory variable(s).


The category ‘other’ for the race variable includes multi-racial, American Indian or Alaska Native, Native Hawaiian or Pacific Islander, unknown and missing race information. Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005],[資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 342 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race <.001 Asian 213 794.0 (689.3, 914.7) Black 44 1,173.5 (859.6, 1,601.9) Caucasian 566 766.3 (702.6, 835.8) Other 256 1,026.7 (902.4, 1,168.1) Ethnicity <.001 Hispanic or Latino 328 1,006.5 (897.9, 1,128.2) Not Hispanic or Latino 751 778.4 (721.9, 839.4) Age (Years) <.001 9 to 12 695 941.3 (870.5, 1,017.7) 13 to 15 384 687.4 (618.9, 763.6) Region <.001 Africa 22 936.5 (604.8, 1,450.0) Asia-Pacific 209 792.3 (687.5, 913.0) Europe 319 662.2 (590.4, 742.8) Latin America 255 1,087.6 (956.6, 1,236.6)


2.7.3 臨床的有効性 - 343 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value North America 274 910.1 (804.1, 1,030.1) Body Mass Index 0.424 < 20 646 869.2 (800.9, 943.2) ≥ 20 and < 22 161 871.0 (739.4, 1,025.9) ≥ 22 and < 25 143 779.7 (655.3, 927.6) ≥ 25 128 757.0 (630.0, 909.6) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the explanatory variable(s).




2.7.3 臨床的有効性 - 344 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race <.001 Asian 212 811.3 (720.6, 913.5) Black 43 1,231.9 (946.8, 1,602.9) Caucasian 566 1,150.5 (1,070.0, 1,237.1) Other 256 1,085.3 (974.3, 1,209.0) Ethnicity 0.611 Hispanic or Latino 328 1,084.5 (984.9, 1,194.2) Not Hispanic or Latino 749 1,052.5 (987.5, 1,121.8) Age (Years) <.001 9 to 12 694 1,182.8 (1,108.0, 1,262.7) 13 to 15 383 874.0 (800.4, 954.4) Region <.001 Africa 22 1,015.3 (702.9, 1,466.5) Asia-Pacific 208 814.1 (722.3, 917.5) Europe 318 1,086.2 (986.1, 1,196.5) Latin America 255 1,082.4 (971.6, 1,205.8)


2.7.3 臨床的有効性 - 345 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value North America 274 1,249.1 (1,125.5, 1,386.2) Body Mass Index 0.555 < 20 645 1,079.5 (1,007.9, 1,156.3) ≥ 20 and < 22 161 1,112.2 (969.3, 1,276.0) ≥ 22 and < 25 142 978.8 (845.6, 1,133.1) ≥ 25 128 1,022.5 (876.4, 1,192.9) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the explanatory variable(s).




2.7.3 臨床的有効性 - 346 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value Race 0.017 Asian 211 1,341.1 (1,199.0, 1,500.1) Black 44 1,449.0 (1,133.8, 1,851.7) Caucasian 562 1,567.2 (1,463.3, 1,678.5) Other 255 1,705.4 (1,540.2, 1,888.3) Ethnicity 0.004 Hispanic or Latino 328 1,724.4 (1,576.3, 1,886.4) Not Hispanic or Latino 744 1,473.0 (1,387.7, 1,563.5) Age (Years) <.001 9 to 12 692 1,719.7 (1,617.7, 1,828.1) 13 to 15 380 1,272.9 (1,172.1, 1,382.4) Region <.001 Africa 22 1,162.1 (822.8, 1,641.2) Asia-Pacific 207 1,333.1 (1,191.2, 1,492.0) Europe 314 1,445.8 (1,319.6, 1,584.2) Latin America 255 1,772.3 (1,601.4, 1,961.5)


2.7.3 臨床的有効性 - 347 -




Analysis† Baseline Characterisitics n GMT (95% CI) P-Value North America 274 1,681.2 (1,524.5, 1,854.0) Body Mass Index 0.616 < 20 643 1,576.9 (1,478.6, 1,681.8) ≥ 20 and < 22 159 1,583.2 (1,391.0, 1,802.0) ≥ 22 and < 25 141 1,455.5 (1,268.6, 1,670.0) ≥ 25 128 1,463.5 (1,266.9, 1,690.7) † Regression analysis was performed with Month 7 natural log titer as the response variable and the baseline characteristic(s) as the explanatory variable(s).


The category ‘other’ for the race variable includes multi-racial, American Indian or Alaska Native, Native Hawaiian or Pacific Islander, unknown and missing race information.

Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005],[資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 348 -

2.7.3.3.3.4 Day 1の血清検査及び PCR 検査による HPV 感染状態が免疫原性に及ぼす影響

[表2.7.3: 125]に、正しい治験薬を用いて、3回のワクチン接種を完了した16～26歳の女性被験

者における cLIAで測定した Month 7の GMTを、Day 1の血清検査及び PCR 検査による HPV 感

染状態ごとに要約する。本解析の被験者は、Day 1の血清検体、Day 1の PCR 検体及び Month 7の血清検体を許容範囲内で採取していることとした（Day 1から Month 7までの HPV 感染状態

は考慮に入れない）。V503の接種を受けた被験者において、Day 1に血清反応のみが陽性となっ

た場合は、Day 1に PCR のみが陽性となった場合より、概して、Month 7の GMTが高かった。


2.7.3 臨床的有効性 - 349 -

表 2.7.3: 125 Month 7 の GMT （Day 1 の血清検査及び PCR 検査による HPV 感染状態別）

ワクチン接種期間を完了し正しく治験薬接種を受けた 16～26 歳の女性被験者† （001 試験及び 002 試験）

V503 16 to 26 Year Old Females Who Completed the Vaccination Regimen and

Received Correct Clinical Material † (N = 7,260) Cohort GMT (mMU/mL) HPV Type Day 1 Serostatus‡ Day 1 PCR Status n GMT (95% CI) HPV 6 Negative Negative 4,720 901.4 (881.8, 921.4) Negative Positive 113 1,025.2 (881.8, 1,192.0) Positive Negative 807 1,876.0 (1,742.2, 2,020.1) Positive Positive 109 1,509.5 (1,287.3, 1,770.1) HPV 11 Negative Negative 4,723 675.7 (660.3, 691.4) Negative Positive 13 618.4 (331.1, 1,155.3) Positive Negative 188 1,065.9 (935.0, 1,215.0) Positive Positive 14 1,110.9 (652.9, 1,890.2) HPV 16 Negative Negative 4,799 3,177.3 (3,109.4, 3,246.7) Negative Positive 323 2,941.4 (2,676.1, 3,233.1) Positive Negative 492 5,248.6 (4,848.6, 5,681.5) Positive Positive 260 4,374.0 (3,968.9, 4,820.6) HPV 18 Negative Negative 5,334 815.9 (796.0, 836.3) Negative Positive 178 941.2 (829.7, 1,067.7) Positive Negative 266 1,917.2 (1,714.3, 2,144.0)


2.7.3 臨床的有効性 - 350 -


ワクチン接種期間を完了し正しく治験薬接種を受けた 16～26 歳の女性被験者† （001 試験及び 002 試験）（続き）


Received Correct Clinical Material † (N = 7,260) Cohort GMT (mMU/mL) HPV Type Day 1 Serostatus‡ Day 1 PCR Status n GMT (95% CI) HPV 18 Positive Positive 86 1,472.5 (1,236.3, 1,753.8) HPV 31 Negative Negative 5,254 668.2 (651.5, 685.3) Negative Positive 184 625.3 (553.5, 706.4) Positive Negative 327 964.4 (877.3, 1,060.1) Positive Positive 112 798.5 (690.3, 923.7) HPV 33 Negative Negative 5,503 424.1 (414.8, 433.7) Negative Positive 101 443.3 (375.7, 523.1) Positive Negative 215 665.7 (582.5, 760.7) Positive Positive 59 616.0 (482.4, 786.7) HPV 45 Negative Negative 5,620 255.0 (248.1, 262.0) Negative Positive 130 256.9 (216.8, 304.4) Positive Negative 82 354.0 (279.1, 449.1) Positive Positive 29 285.8 (195.7, 417.4) HPV 52 Negative Negative 5,259 385.1 (376.1, 394.3) Negative Positive 275 303.5 (272.8, 337.5)


2.7.3 臨床的有効性 - 351 -


ワクチン接種期間を完了し正しく治験薬接種を受けた 16～26 歳の女性被験者† （001 試験及び 002 試験）（続き）


Received Correct Clinical Material † (N = 7,260) Cohort GMT (mMU/mL) HPV Type Day 1 Serostatus‡ Day 1 PCR Status n GMT (95% CI) HPV 52 Positive Negative 220 547.1 (488.5, 612.7) Positive Positive 121 319.8 (271.4, 376.7) HPV 58 Negative Negative 5,267 493.8 (482.5, 505.4) Negative Positive 158 423.3 (376.1, 476.3) Positive Negative 373 618.9 (559.6, 684.6) Positive Positive 82 669.8 (548.4, 818.0) † This analysis population requires that subjects had their Month 7 serum sample collected within an acceptable day range. ‡ Seropositive is defined as anti-HPV serum cLIA levels ≥30, 16, 20, 24, 10, 8, 8, 8, 8 mMU/mL for HPV types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45 52 and 58 respectively.

A subject is defined as seronegative to HPV 6 or 11 only if she was seronegative to both HPV 6 and 11. N = Number of female subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection; n = Number of subjects contributing to the

analysis. N/A = Confidence intervals of GMT is not provided if n<10. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units; PCR = Polymerase chain

reaction. Data Source: [資料5.3.5.1: P001],[資料5.3.5.1: P002]


2.7.3 臨床的有効性 - 352 -

2.7.3.3.4 Day 1後の共変量が Month 7の GMT に及ぼす影響（001試験、002試験、005試験、007試験及び009試験）

2.7.3.3.4.1 Day 1、Month 2及び Month 6の接種時期のばらつき

Day 1で V503に含まれる HPV 型に未感染であった、V503を接種した16～26歳の女性被験者に

おいて、V503接種及び血清検体採取の時期が Month 7の各 HPV 型の自然対数変換後の抗体価に及

ぼす影響を、モデルを用いて検討した。モデルには、3回目のワクチン接種から Month 7の血清検

体採取までの期間（日数）を調整した後の、組入れ時の年齢、1回目ワクチン接種から2回目ワク

チン接種までの期間（日数）及び2回目ワクチン接種から3回目ワクチン接種までの期間（日数）

を共変量として含めた。 1回目ワクチン接種から2回目ワクチン接種までの期間を、3つのカテゴリー、すなわち、「早い」

（36～50日）、「適切」（51～70日）、「遅い」（71～84日）に分類した。同様に、2回目ワクチン接種

から3回目ワクチン接種までの期間を、「早い」（80～105日）、「適切」（106～137日）、「遅い」（138～160日）、「非常に遅い」（161～200日）の4つのカテゴリーに分類した。様々な接種スケジュール

に対して、調整していない GMT及びモデルに基づいて推定した GMTを、1回目ワクチン接種か

ら2回目ワクチン接種までの期間に関して[表2.7.3: 126]に、2回目ワクチン接種から3回目ワクチン

接種までの期間に関して[表2.7.3: 127]に示す。 1回目ワクチン接種から2回目ワクチン接種までの期間に関して、いずれのワクチン接種間隔で

も高い HPV 抗体反応が認められたが、1回目ワクチン接種から2回目ワクチン接種までの期間が長

くなるにつれて、cLIA を用いて測定した Month 7の HPV 抗体価は減少した。1回目ワクチン接種

から2回目ワクチン接種までの期間が「適切」から「遅い」まで長くなると、HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型の GMTは、それぞれ5%、7%、5%、3%、8%、4%、

13%、3%及び2%減少すると推定された。 2回目ワクチン接種から3回目ワクチン接種までの期間に関して、いずれのワクチン接種間隔で

も高い HPV 抗体反応が認められたが、2回目のワクチン接種から3回目のワクチン接種までの期間

が長くなるにつれて、cLIAを用いて測定した Month 7の HPV 抗体価は概して増加した。2回目ワ

クチン接種から3回目ワクチン接種までの期間が「適切」から「遅い」まで長くなると、HPV 6型、

11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型の GMTは、それぞれ5%、8%、2%、6%、

2%、11%、-5%、3%及び7%増加すると推定された。これらのデータから、2回目接種までの期間に±1ヵ月（すなわち、Month 1から Month 3）の柔

軟性を、また3回目接種までの期間に±2ヵ月（すなわち、Month 4から Month 8）の柔軟性を与え

ても、V503に対する血清抗体反応に大きな影響を及ぼさないことが示唆される。さらに、第Ⅲ相

有効性試験で高い有効性が認められたことに加えて、主要有効性試験での PPE 解析対象集団には

接種間隔に関係なく、1年以内に V503の3回接種を受けた全被験者を含めたことを考慮すると、こ

のような柔軟性は V503の予防効果に影響を及ぼさないことが強く示唆される。


2.7.3 臨床的有効性 - 353 -

表 2.7.3: 126 1 回目接種から 2 回目接種までの期間が Month 7 の GMT に及ぼす影響 V503 接種を受けた 16～26 歳の女性被験者

（投与間隔逸脱の解析のための PPI アプローチ）（001 試験及び 002 試験）

16 to 26 Year Old Females (N=7,260) Unadjusted GMT (mMU/mL) Model Based

GMT Assay (cLIA) Interval Between Vaccinations 1 and 2‡ n GMT (95% CI) (mMU/mL) Anti HPV 6 Early (36 to 50 Days) 1,268 972.3 (930.5, 1,015.9) 997.0 On Time (51 to 70 Days) 2,589 867.5 (842.3, 893.4) 942.3 Late (71 to 84 Days) 484 848.5 (798.2, 901.9) 896.8 Anti HPV 11 Early (36 to 50 Days) 1,271 741.5 (708.4, 776.1) 771.8 On Time (51 to 70 Days) 2,593 646.3 (627.0, 666.2) 714.2 Late (71 to 84 Days) 483 614.7 (574.6, 657.6) 667.3 Anti HPV 16 Early (36 to 50 Days) 1,284 3,393.2 (3,249.9, 3,542.8) 3504.9 On Time (51 to 70 Days) 2,628 3,082.5 (2,994.3, 3,173.3) 3297.6 Late (71 to 84 Days) 467 2,968.3 (2,789.3, 3,158.8) 3126.3 Anti HPV 18 Early (36 to 50 Days) 1,423 863.6 (822.7, 906.5) 896.2 On Time (51 to 70 Days) 2,944 786.2 (760.3, 813.1) 862.4 Late (71 to 84 Days) 537 787.8 (733.9, 845.7) 833.9 Anti HPV 31 Early (36 to 50 Days) 1,420 737.9 (702.3, 775.3) 778.1 On Time (51 to 70 Days) 2,882 645.8 (624.3, 668.0) 709.8 Late (71 to 84 Days) 534 590.5 (545.9, 638.8) 655.0


2.7.3 臨床的有効性 - 354 -


（投与間隔逸脱の解析のための PPI アプローチ）（001 試験及び 002 試験）（続き）


GMT Assay (cLIA) Interval Between Vaccinations 1 and 2‡ n GMT (95% CI) (mMU/mL) Anti HPV 33 Early (36 to 50 Days) 1,491 454.8 (435.5, 474.9) 472.5 On Time (51 to 70 Days) 3,030 409.1 (397.0, 421.5) 450.4 Late (71 to 84 Days) 559 385.8 (359.8, 413.7) 431.9 Anti HPV 45 Early (36 to 50 Days) 1,501 294.2 (279.0, 310.2) 307.5 On Time (51 to 70 Days) 3,108 240.8 (232.2, 249.7) 262.6 Late (71 to 84 Days) 574 225.0 (207.2, 244.3) 228.6 Anti HPV 52 Early (36 to 50 Days) 1,375 401.8 (383.3, 421.2) 423.6 On Time (51 to 70 Days) 2,921 377.1 (365.2, 389.3) 407.5 Late (71 to 84 Days) 519 360.5 (335.5, 387.2) 393.9 Anti HPV 58 Early (36 to 50 Days) 1,404 516.2 (493.6, 539.8) 538.8 On Time (51 to 70 Days) 2,914 482.4 (467.6, 497.6) 524.5 Late (71 to 84 Days) 523 463.1 (429.0, 499.9) 512.4 ‡ The model based GMT was calculated given that age=21, interval between vaccinations 2 and 3=122 days, interval between Month 7 serum sample and

vaccination 3=30 days, while the interval between vaccinations 1 and 2 is 45, 61 or 75 days for "Early", "On Time" or "Late" analysis, respectively. n = Number of subjects evaluable. cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P001],[資料5.3.5.1: P002]


2.7.3 臨床的有効性 - 355 -


（投与間隔逸脱の解析のための PPI アプローチ）（001 試験及び 002 試験）


GMT Assay (cLIA) Interval Between Vaccinations 2 and 3‡ n GMT (95% CI) (mMU/mL) Anti HPV 6 Early (80 to 105 Days) 1,046 839.7 (803.5, 877.6) 898.2 On Time (106 to 137 Days) 2,823 904.4 (879.3, 930.2) 942.3 Late (138 to 160 Days) 394 951.3 (871.2, 1,038.8) 988.5 Very Late (161 to 200 Days) 78 1,037.1 (860.7, 1,249.8) 1037.0 Anti HPV 11 Early (80 to 105 Days) 1,046 608.6 (581.7, 636.9) 659.7 On Time (106 to 137 Days) 2,829 682.0 (662.2, 702.4) 714.2 Late (138 to 160 Days) 394 724.4 (664.7, 789.6) 773.1 Very Late (161 to 200 Days) 78 797.9 (647.6, 983.1) 836.9 Anti HPV 16 Early (80 to 105 Days) 1,046 3,058.8 (2,927.1, 3,196.5) 3246.4 On Time (106 to 137 Days) 2,844 3,179.3 (3,091.6, 3,269.6) 3297.6 Late (138 to 160 Days) 407 3,175.9 (2,930.8, 3,441.4) 3349.6 Very Late (161 to 200 Days) 82 3,641.1 (3,015.9, 4,395.9) 3402.4 Anti HPV 18 Early (80 to 105 Days) 1,181 776.5 (739.0, 815.8) 817.0 On Time (106 to 137 Days) 3,184 811.5 (785.6, 838.1) 862.4 Late (138 to 160 Days) 445 842.9 (769.6, 923.2) 910.4 Very Late (161 to 200 Days) 94 951.7 (778.9, 1,162.8) 961.0


2.7.3 臨床的有効性 - 356 -




GMT Assay (cLIA) Interval Between Vaccinations 2 and 3‡ n GMT (95% CI) (mMU/mL) Anti HPV 31 Early (80 to 105 Days) 1,144 624.0 (591.6, 658.2) 693.3 On Time (106 to 137 Days) 3,152 677.0 (655.3, 699.4) 709.8 Late (138 to 160 Days) 445 658.1 (599.6, 722.4) 726.8 Very Late (161 to 200 Days) 95 827.2 (685.1, 998.7) 744.1 Anti HPV 33 Early (80 to 105 Days) 1,222 371.8 (354.9, 389.5) 405.9 On Time (106 to 137 Days) 3,296 432.1 (420.0, 444.6) 450.4 Late (138 to 160 Days) 462 442.5 (406.8, 481.3) 499.7 Very Late (161 to 200 Days) 100 527.5 (441.4, 630.4) 554.5 Anti HPV 45 Early (80 to 105 Days) 1,243 246.1 (232.7, 260.3) 276.8 On Time (106 to 137 Days) 3,369 255.7 (246.8, 264.9) 262.6 Late (138 to 160 Days) 473 251.9 (228.1, 278.2) 249.0 Very Late (161 to 200 Days) 98 268.7 (221.3, 326.3) 236.2 Anti HPV 52 Early (80 to 105 Days) 1,164 358.2 (340.9, 376.5) 393.7 On Time (106 to 137 Days) 3,125 391.1 (379.3, 403.4) 407.5 Late (138 to 160 Days) 433 373.9 (342.8, 407.7) 421.7 Very Late (161 to 200 Days) 93 432.9 (363.0, 516.2) 436.4


2.7.3 臨床的有効性 - 357 -




GMT Assay (cLIA) Interval Between Vaccinations 2 and 3‡ n GMT (95% CI) (mMU/mL) Anti HPV 58 Early (80 to 105 Days) 1,149 464.8 (441.8, 489.1) 491.4 On Time (106 to 137 Days) 3,161 494.1 (479.8, 508.9) 524.5 Late (138 to 160 Days) 438 500.8 (460.0, 545.3) 559.8 Very Late (161 to 200 Days) 93 623.9 (525.3, 740.9) 597.5 ‡ The model based GMT was calculated given that age=21, interval between vaccinations 1 and 2=61 days, interval between Month 7 serum sample and

vaccination 3=30 days, while the interval between vaccinations 2 and 3 is 92, 122, 152 or 182 days for "Early", "On Time", "Late" or "Very Late" analysis, respectively.

n = Number of subjects evaluable. cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002]


2.7.3 臨床的有効性 - 358 -

2.7.3.3.4.2 ホルモン避妊薬の使用が Month 7の血清抗体反応に及ぼす影響

[表2.7.3: 128]に、PPI 解析対象集団において V503を接種した16～26歳の被験者の cLIAを用いて

測定した Month 7の GMTを、Day 1から Month 7までのホルモン避妊薬の使用有無別に示す。概し

て、Month 7に測定された V503に含まれる各 HPV 型の GMTは、Day 1から Month 7までにホルモ

ン避妊薬を使用した被験者と、当該期間中にホルモン避妊薬を使用しなかった被験者の間で同程

度であった。したがって、ワクチン接種期間中にホルモン避妊薬を使用しても Month 7の血清抗

体反応に影響しないと考えられる。


2.7.3 臨床的有効性 - 359 -

表 2.7.3: 128 Day 1 から Month 7 までのホルモン避妊薬使用状況別 Month 7 の GMT V503 の接種を受けた 16～26 歳の女性被験者


V503 Subjects With Hormonal Contraceptive Use Subjects Without Hormonal Contraceptive Use From Day 1 Through Month 7 From Day 1 Through Month 7 (N=5,475) (N=1,782) GMT GMT Assay n (mMU/mL) 95% CI n (mMU/mL) 95% CI Anti-HPV 6 3,251 911.9 (888.2, 936.1) 1,069 840.5 (802.8, 879.9) Anti-HPV 11 3,253 685.1 (666.6, 704.1) 1,073 623.4 (594.4, 653.8) Anti-HPV 16 3,247 3,239.9 (3,156.5, 3,325.5) 1,113 2,933.1 (2,805.3, 3,066.7) Anti-HPV 18 3,674 823.5 (799.3, 848.4) 1,209 770.2 (731.2, 811.2) Anti-HPV 31 3,610 677.3 (656.9, 698.3) 1,195 628.3 (595.7, 662.6) Anti-HPV 33 3,819 424.8 (413.6, 436.3) 1,236 402.3 (383.8, 421.6) Anti-HPV 45 3,901 260.6 (252.2, 269.2) 1,258 235.4 (222.3, 249.3) Anti-HPV 52 3,631 396.5 (385.3, 408.0) 1,160 341.5 (324.6, 359.1) Anti-HPV 58 3,657 496.0 (482.4, 510.0) 1,160 468.1 (445.6, 491.8) N = Number of females who were randomized and belonged to the respective contraceptive use group and received at least 1 injection of V503 and had any

contraceptive use data from Day 1 through Month 7. n = Number of subjects evaluable. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer. HPV = Human papillomavirus; mMU = Milli Merck units; PCR = Polymerase chain reaction.

Data Source: [資料5.3.5.1: P001],[資料5.3.5.1: P002]


2.7.3 臨床的有効性 - 360 -

2.7.3.3.4.3 ステロイド又は免疫抑制薬の使用が Month 7の血清抗体反応に及ぼす影響

[表2.7.3: 129]に、PPI 解析対象集団において V503を接種した被験者の cLIA を用いて測定した

Month 7の GMTを、Day 1から Month 7までのステロイド又はその他の免疫抑制薬（これらは免疫

原性評価に影響する可能性がある）の使用有無別に要約する。（免疫原性評価への影響に関する判

断は各試験の盲検解除前に治験依頼者が行った）。これらの解析は、「Day 1から Month 7までの期

間にステロイド又は免疫抑制薬の使用の有無を問わない PPI 解析対象集団」を用いて行った。

[2.7.3.1.6.1.2 項]で示したように、この解析集団は、Day 1から Month 7までの期間にステロイド又

は免疫抑制薬の使用があった被験者を除外していないことを除けば、PPI 解析対象集団とほぼ同

じである。Day 1から Month 7までステロイド又は免疫抑制薬を使用しても、Month 7の血清抗体反

応に影響は認められなかった。[付録2.7.3: 69]に009試験の被験者を除いた同様の要約を示す。


2.7.3 臨床的有効性 - 361 -

表 2.7.3: 129 Day 1 から Month 7 までのステロイド又は免疫抑制薬の使用状況別 Month 7 の GMT V503 の接種を受けた 9～26 歳の男女被験者

（Day 1 から Month 7 までのステロイド及び免疫抑制薬使用の有無を問わない PPI 解析対象集団）（001 試験、002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）

V503 Subjects With Steroid or Immunosuppressive Use Subjects Without Steroid or Immunosuppressive Use During the Vaccination Period During the Vaccination Period (N=13) (N=11,291) GMT GMT Assay n (mMU/mL) 95% CI n (mMU/mL) 95% CI (cLIA) Anti-HPV 6 7 1,806.4 (939.1, 3,474.6) 7,712 1,229.5 (1,205.5, 1,254.0) Anti-HPV 11 7 1,372.7 (705.0, 2,672.5) 7,719 909.2 (891.2, 927.7) Anti-HPV 16 7 5,618.5 (2,872.6, 10,989.3) 7,830 4,644.5 (4,552.2, 4,738.6) Anti-HPV 18 7 1,574.7 (706.6, 3,509.1) 8,365 1,236.8 (1,208.4, 1,265.8) Anti-HPV 31 7 1,050.5 (469.2, 2,351.8) 8,260 1,047.0 (1,022.7, 1,071.9) Anti-HPV 33 6 902.0 (418.0, 1,946.3) 8,538 603.6 (591.4, 616.0) Anti-HPV 45 7 673.6 (279.1, 1,625.7) 8,656 396.2 (386.4, 406.3) Anti-HPV 52 7 691.8 (326.3, 1,467.0) 8,283 574.6 (562.2, 587.3) Anti-HPV 58 6 1,174.5 (524.3, 2,631.0) 8,275 753.8 (737.6, 770.3) For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. N = Number of subjects who were randomized and belonged to the respective group of immunosuppressive use and received at least 1 injection of V503. The

steroid and immunosuppressive medications were judged to potentially interfere with immunogenicity evaluation. n = Number of subjects evaluable. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer. HPV = Human papillomavirus; mMU = Milli Merck units; PCR = Polymerase chain reaction.



2.7.3 臨床的有効性 - 362 -

2.7.3.3.4.4 授乳が Month 7の血清抗体反応に及ぼす影響

[表2.7.3: 130]に、PPI 解析対象集団において16～26歳の V503を接種した女性被験者のうち、ワ

クチン接種期間中（Day 1からMonth 7まで）に授乳を行った被験者の cLIAを用いて測定したMonth

7の GMTを、同期間中に授乳を行わなかった被験者と比較して要約する。ワクチン接種期間中に

授乳を行っても Month 7の血清抗体反応に影響は認められなかった。


2.7.3 臨床的有効性 - 363 -

表 2.7.3: 130 Day 1 から Month 7 までの授乳状況別 Month 7 の GMT V503 接種を受けた 16～26 歳の女性被験者


V503 Subjects With Lactation Subjects Without Lactation From Day 1 Through Month 7 From Day 1 Through Month 7 (N=85) (N=7,175) GMT GMT Assay n (mMU/mL) 95% CI n (mMU/mL) 95% CI (cLIA) Anti-HPV 6 30 1,007.2 (766.0, 1,324.3) 4,291 893.0 (872.7, 913.6) Anti-HPV 11 30 750.3 (564.0, 998.0) 4,297 668.8 (653.0, 684.9) Anti-HPV 16 39 3,026.9 (2,384.9, 3,841.7) 4,322 3,160.3 (3,089.5, 3,232.6) Anti-HPV 18 40 960.1 (721.7, 1,277.4) 4,844 808.7 (788.0, 830.0) Anti-HPV 31 40 613.7 (458.9, 820.9) 4,766 665.2 (647.7, 683.2) Anti-HPV 33 43 342.8 (266.5, 441.0) 5,013 420.0 (410.3, 429.9) Anti-HPV 45 44 282.6 (207.8, 384.3) 5,116 253.9 (246.8, 261.2) Anti-HPV 52 39 333.2 (252.8, 439.1) 4,753 382.8 (373.4, 392.5) Anti-HPV 58 34 397.6 (298.0, 530.5) 4,784 489.9 (478.2, 502.0) N = Number of females who were randomized and belonged to the respective lactation status group and received at least 1 vaccine injection of V503 and had

lactation data from Day 1 through Month 7. n = Number of subjects evaluable. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer. HPV = Human papillomavirus; mMU = Milli Merck units; PCR = Polymerase chain reaction.

Data Source: [資料5.3.5.1: P001],[資料5.3.5.1: P002]


2.7.3 臨床的有効性 - 364 -

2.7.3.3.5 第Ⅲ相試験間の免疫原性評価

2.7.3.3.5.1 002試験でV503接種を受けた9～15歳の女性被験者と001試験でV501接種を受けた

16～26歳の女性被験者との HPV 6型、11型、16型及び18型抗体反応の比較

[表2.7.3: 131]に、cLIAを用いて測定した Month 7の GMTについて、001試験で V501を接種した

16～26歳の女性被験者と、002試験で V503を接種した9～15歳の女性被験者の比較結果を示す。

iSAP[資料5.3.5.3: 03RTZK]で規定されているように、GMTに関する非劣性の統計的な基準は、HPV

6型、11型、16型及び18型の各 GMT比（002試験で V503を接種した9～15歳の女性被験者／001試

験で V501を接種した16～26歳の女性被験者）の95% CI の下限が0.67より大きいこととした。同

表に、PPI 解析対象集団において、002試験の V503群における3回目接種後1ヵ月の時点の HPV 6

型、11型、16型及び18型の各 GMTが001試験の V501群における各抗体価の GMTに対して非劣性

であることを示す（P<0.001）。数値的に、HPV 6型、11型、16型及び18型の各抗体価の GMT比は

1.54～3.07であり、CI の下限はいずれも1より大きかった。したがって、V503の接種を受けた002

試験の9～15歳の女性被験者では、HPV 6型、11型、16型及び18型に対する免疫応答が、V501の接

種を受けた001試験の16～26歳の女性被験者より優れていたと結論することもできる。

この試験横断的に比較を行った補助的な追加解析により、免疫学的ブリッジングが可能である

という002試験の結論がさらに裏付けられた。


2.7.3 臨床的有効性 - 365 -

表 2.7.3: 131 免疫原性試験（002 試験）で V503 接種を受けた 9～15 歳の女性被験者と有効性試験（001 試験）で V501 接種を受けた 16～26 歳の女性被験者との

Month 7 の HPV（HPV 6 型、11 型、16 型及び 18型）の GMT の比較 (PPI 解析対象集団)

Comparison Group V503 V501 (9-15 females in P002) (16-26 females in P001) (Comparison Group A) (Comparison Group B) Estimated (N = 1,932 ) (N = 6,795 ) Fold Difference Estimated GMT Estimated GMT Group A / Group B p-Value for Assay (cLIA) n (mMU/mL) n (mMU/mL) (95% CI) Non-Inferiority‡ Anti-HPV 6 1,597 1,712.0 3,975 875.2 1.96 (1.86, 2.05) <0.001 Anti-HPV 11 1,597 1,278.7 3,982 830.0 1.54 (1.47, 1.62) <0.001 Anti-HPV 16 1,627 7,071.6 4,062 3,156.6 2.24 (2.14, 2.35) <0.001 Anti-HPV 18 1,641 2,081.2 4,541 678.7 3.07 (2.90, 3.24) <0.001 Overall conclusion: The non-inferiority criteria was met for all 4 HPV types. ‡The noninferiority criterion for endpoints reported in this table is defined as statistically less than a 1.5-fold decrease in Group A compared to Group B. Noninferiority of GMT in

Group A relative to Group B is demonstrated if the lower limit of the 95% CI for the fold difference is greater than 0.67. If, non-inferiority is shown, superiority is demonstrated if the lower limit of the 95% CI for the fold difference is greater than 1.

The estimated GMT, fold difference, associated confidence intervals, and p-values are based on a statistical analysis model. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units; cLIA = Competitive Luminex immunoassay Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002]


2.7.3 臨床的有効性 - 366 -

2.7.3.3.5.2 V501既接種被験者と HPV ワクチン未接種被験者との V503に対する血清抗体反

応の比較

cLIAを用いて測定した Month 7の V501に含まれる4種類の HPV 型（HPV 6型、11型、16型及

び18型）の GMT及び95% CI について、過去に V501の3回接種を完了し006試験で V503接種を

受けた12～26歳の女性被験者と、HPV ワクチン未接種で、001試験、002試験、005試験（非同

時接種群）、007試験（非同時接種群）及び009試験で V503接種を受けた12～26歳の女性被験者

を比較した要約を [表2.7.3: 132]に示す。新たに追加した5種類の HPV 型（HPV 31型、33型、45型、52型及び58型）に関する同様の要約を[表2.7.3: 134]に示す。これらの要約は、2つの年齢層

（12～15歳の被験者及び16～26歳の被験者）ごとに示している。V501に含まれる HPV 型と新

たに追加した HPV 型について、009試験の被験者を除いた同様の表を[付録2.7.3: 70]及び[付録

2.7.3: 72]にそれぞれ示す。

V501に含まれるHPV型と新たに追加したHPV型について、抗体陽性率の要約を[表2.7.3: 133]及び[表2.7.3: 135]にそれぞれ示す。V501に含まれるHPV型と新たに追加したHPV型について、

009試験の被験者を除いた同様の表を[付録2.7.3: 71]及び[付録2.7.3: 73]にそれぞれ示す。

V501に含まれる HPV 型と新たに追加した HPV 型について、GMT 比及び CI を示す表を[表2.7.3: 136]と[表2.7.3: 137]にそれぞれ示す。V501に含まれる HPV 型と新たに追加した HPV 型に

ついて、009試験の被験者を除いた同様の表を[付録2.7.3: 74]及び[付録2.7.3: 75]にそれぞれ示す。

免疫原性に関する結果を以下にまとめた。 • V501既接種被験者も HPV ワクチン未接種被験者も、V503に含まれるすべての HPV 型に

対する抗体陽転率は高かった（>99%）ことから、V503の免疫原性はいずれの被験者で

も高かった。 • HPV 6型、11型、16型及び18型の各 GMTは、過去に V501接種を受けて V503接種を受け

た被験者の方が、HPV ワクチン未接種で V503接種を受けた被験者より高かった。 • HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の各 GMTは、過去に V501接種を受けて V503接

種を受けた被験者の方が、HPV ワクチン未接種で V503を受けた被験者より低かった。

V501既接種被験者の HPV6型、11型、16型及び18型に対するより強い抗体反応は、免疫記憶

反応と一致している。この考えは、[付録2.7.3: 33]に提示する免疫原性の結果のように、V501既接種被験者では V503の初回接種後で既に HPV 6型、11型、16型及び18型に対する高い免疫応

答を示したことによりさらに支持される。 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に対する免疫原性が低いからといって予防効果が低い

とは解釈できない。001試験では、V503は HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した持

続感染と子宮頸部、外陰及び腟の疾患の予防に高い効果が認められた。観察された HPV 抗体反

応の範囲内では、予防効果は Month 7の HPV 31型、33型、45型、52型又は58型の抗体価と相関


2.7.3 臨床的有効性 - 367 -

していなかった。特に、V503は HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した持続感染及

び疾患の予防効果が高く、その効果は Month 7で HPV 31型、33型、45型、52型又は58型の抗体

価が比較的低い被験者においても高かった[2.7.3.2.1.9 項]及び[資料5.4: 03RTVX]。同様に、V501既接種被験者において HPV 31型、33型、45型、52型及び58型の抗体価が低くても、同被験者

集団において HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した持続感染及び疾患に対する V503の予防効果は低下しないものと予想される。


2.7.3 臨床的有効性 - 368 -

表 2.7.3: 132 HPV 6 型、11 型、16 型及び 18 型の各抗体価の GMT（Month 7） V501 既接種被験者（006 試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001 試験、002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）との年齢層別比較

12～26 歳の女性被験者（PPI 解析対象集団）

Previous V501 recipients Subjects naïve to HPV vaccination (N = 615) (N = 8,761) Age GMT GMT

Assay (cLIA) Group n (mMU/mL) 95% CI n (mMU/mL) 95% CI Anti-HPV 6 12 to 15 years old 98 3,208.7 (2,707.8, 3,802.3) 1,278 1,487.6 (1,419.3, 1,559.2) 16 to 26 years old 413 2,020.0 (1,875.2, 2,175.9) 4,321 893.7 (873.4, 914.5) Anti-HPV 11 12 to 15 years old 100 2,747.1 (2,318.5, 3,254.9) 1,279 1,103.8 (1,052.7, 1,157.4) 16 to 26 years old 415 1,652.6 (1,531.2, 1,783.5) 4,327 669.3 (653.7, 685.3) Anti-HPV 16 12 to 15 years old 100 16,122.5 (13,740.2, 18,917.9) 1,305 6,046.2 (5,784.4, 6,319.8) 16 to 26 years old 415 10,250.6 (9,525.8, 11,030.6) 4,361 3,159.0 (3,088.4, 3,231.3) Anti-HPV 18 12 to 15 years old 100 3,646.6 (2,990.1, 4,447.3) 1,314 1,700.2 (1,609.6, 1,795.9) 16 to 26 years old 415 2,042.5 (1,869.5, 2,231.5) 4,884 809.9 (789.3, 831.1) For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P006], [資料5.3.5.1: P007], [資料5.3.5.1: P009]


2.7.3 臨床的有効性 - 369 -

表 2.7.3: 133 HPV 6 型、11 型、16 型及び 18 型の抗体陽性率（Month 7） V501 既接種被験者（006 試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001 試験、002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）との年齢層別比較


Previous V501 recipients Subjects naïve to HPV vaccination (N = 615) (N = 8,761) Time Seropositivity Seropositivity

Assay (cLIA) Point n m Percent 95% CI n m Percent 95% CI Anti-HPV 6 12 to 15 years old 98 98 100 (96.3%, 100%) 1,278 1,274 99.7 (99.2%, 99.9%) 16 to 26 years old 413 413 100 (99.1%, 100%) 4,321 4,312 99.8 (99.6%, 99.9%) Anti-HPV 11 12 to 15 years old 100 100 100 (96.4%, 100%) 1,279 1,279 100 (99.7%, 100%) 16 to 26 years old 415 415 100 (99.1%, 100%) 4,327 4,326 100 (99.9%, 100%) Anti-HPV 16 12 to 15 years old 100 100 100 (96.4%, 100%) 1,305 1,305 100 (99.7%, 100%) 16 to 26 years old 415 415 100 (99.1%, 100%) 4,361 4,360 100 (99.9%, 100%) Anti-HPV 18 12 to 15 years old 100 100 100 (96.4%, 100%) 1,314 1,313 99.9 (99.6%, 100%) 16 to 26 years old 415 415 100 (99.1%, 100%) 4,884 4,876 99.8 (99.7%, 99.9%) For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. Seropositive is defined as anti-HPV serum cLIA levels ≥30, 16, 20, 24 mMU/mL for HPV types 6, 11, 16 and 18 respectively. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. m = Number of subjects seropositive to the relevant HPV type(s). CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P006], [資料5.3.5.1: P007], [資料5.3.5.1: P009]


2.7.3 臨床的有効性 - 370 -

表 2.7.3: 134 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型の各抗体価の GMT（Month 7） V501 既接種被験者（006 試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001 試験、002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）との年齢層別比較



Assay (cLIA) Group n (mMU/mL) 95% CI n (mMU/mL) 95% CI Anti-HPV 31 12 to 15 years old 100 423.4 (351.8, 509.6) 1,302 1,537.7 (1,460.7, 1,618.7) 16 to 26 years old 415 231.1 (211.1, 253.0) 4,806 664.8 (647.3, 682.7) Anti-HPV 33 12 to 15 years old 100 256.2 (217.0, 302.4) 1,319 821.8 (785.1, 860.3) 16 to 26 years old 415 159.9 (147.3, 173.5) 5,056 419.2 (409.5, 429.2) Anti-HPV 45 12 to 15 years old 100 147.8 (119.4, 183.0) 1,321 591.1 (557.4, 626.9) 16 to 26 years old 415 88.1 (79.7, 97.4) 5,160 254.1 (247.0, 261.5) Anti-HPV 52 12 to 15 years old 100 395.3 (331.1, 471.9) 1,318 823.2 (784.0, 864.4) 16 to 26 years old 415 239.7 (220.1, 261.0) 4,792 382.4 (372.9, 392.1) Anti-HPV 58 12 to 15 years old 100 425.1 (359.2, 503.2) 1,300 1,111.2 (1,060.4, 1,164.4) 16 to 26 years old 415 241.7 (222.6, 262.4) 4,818 489.2 (477.5, 501.2) For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P006], [資料5.3.5.1: P007], [資料5.3.5.1: P009]


2.7.3 臨床的有効性 - 371 -

表 2.7.3: 135 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型の抗体陽性率（Month 7） V501 既接種被験者（006 試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001 試験、002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）との年齢層別比較


Previous V501 recipients Subjects naïve to HPV vaccination (N = 615) (N = 8,761) Time Seropositivity Seropositivity

Assay (cLIA) Point n m Percent 95% CI n m Percent 95% CI Anti-HPV 31 12 to 15 years old 100 100 100 (96.4%, 100%) 1,302 1,302 100 (99.7%, 100%) 16 to 26 years old 415 414 99.8 (98.7%, 100%) 4,806 4,796 99.8 (99.6%, 99.9%) Anti-HPV 33 12 to 15 years old 100 100 100 (96.4%, 100%) 1,319 1,319 100 (99.7%, 100%) 16 to 26 years old 415 414 99.8 (98.7%, 100%) 5,056 5,042 99.7 (99.5%, 99.8%) Anti-HPV 45 12 to 15 years old 100 99 99.0 (94.6%, 100%) 1,321 1,320 99.9 (99.6%, 100%) 16 to 26 years old 415 407 98.1 (96.2%, 99.2%) 5,160 5,139 99.6 (99.4%, 99.7%) Anti-HPV 52 12 to 15 years old 100 99 99.0 (94.6%, 100%) 1,318 1,318 100 (99.7%, 100%) 16 to 26 years old 415 414 99.8 (98.7%, 100%) 4,792 4,782 99.8 (99.6%, 99.9%) Anti-HPV 58 12 to 15 years old 100 100 100 (96.4%, 100%) 1,300 1,300 100 (99.7%, 100%) 16 to 26 years old 415 414 99.8 (98.7%, 100%) 4,818 4,808 99.8 (99.6%, 99.9%) For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. Seropositive is defined as anti-HPV serum cLIA levels ≥10, 8, 8, 8, 8 mMU/mL for HPV types 31, 33, 45, 52 and 58 respectively. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. m = Number of subjects seropositive to the relevant HPV type(s). CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P006], [資料5.3.5.1: P007], [資料5.3.5.1: P009]


2.7.3 臨床的有効性 - 372 -

表 2.7.3: 136 HPV 6 型、11 型、16 型及び 18 型の各抗体価の GMT 比（Month 7） V501 既接種被験者（006 試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001 試験、002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）との年齢層別比較


Comparison Group Previous V501 recipients Subjects naïve to HPV vaccination (Comparison Group A) (Comparison Group B) Estimated (N = 615) (N = 8,761) Fold Difference Age Estimated GMT Estimated GMT Group A / Group B

Assay (cLIA) Group n (mMU/mL) n (mMU/mL) (95% CI) Anti-HPV 6 12 to 15 years old 98 3,208.7 1,278 1,487.6 2.16 (1.81, 2.57) 16 to 26 years old 413 2,020.0 4,321 893.7 2.26 (2.09, 2.44) Anti-HPV 11 12 to 15 years old 100 2,747.1 1,279 1,103.8 2.49 (2.09, 2.97) 16 to 26 years old 415 1,652.6 4,327 669.3 2.47 (2.28, 2.67) Anti-HPV 16 12 to 15 years old 100 16,122.5 1,305 6,046.2 2.67 (2.26, 3.15) 16 to 26 years old 415 10,250.6 4,361 3,159.0 3.24 (3.01, 3.50) Anti-HPV 18 12 to 15 years old 100 3,646.6 1,314 1,700.2 2.14 (1.75, 2.64) 16 to 26 years old 415 2,042.5 4,884 809.9 2.52 (2.30, 2.77) The estimated GMT, fold difference, and associated confidence intervals are based on an ANOVA model with group as independent variable. For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; GMT = Geometric mean titer. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P006], [資料5.3.5.1: P007], [資料5.3.5.1: P009]


2.7.3 臨床的有効性 - 373 -

表 2.7.3: 137 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型の GMT 比（Month 7） V501 既接種被験者（006 試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001 試験、002 試験、005 試験、007 試験及び 009 試験）との年齢層別比較


Comparison Group Previous V501 recipients Subjects naïve to HPV vaccination (Comparison Group A) (Comparison Group B) Estimated (N = 615) (N = 8,761) Fold Difference Age Estimated GMT Estimated GMT Group A / Group B

Assay (cLIA) Group n (mMU/mL) n (mMU/mL) (95% CI) Anti-HPV 31 12 to 15 years old 100 423.4 1,302 1,537.7 0.28 (0.23, 0.33) 16 to 26 years old 415 231.1 4,806 664.8 0.35 (0.32, 0.38) Anti-HPV 33 12 to 15 years old 100 256.2 1,319 821.8 0.31 (0.26, 0.37) 16 to 26 years old 415 159.9 5,056 419.2 0.38 (0.35, 0.42) Anti-HPV 45 12 to 15 years old 100 147.8 1,321 591.1 0.25 (0.20, 0.31) 16 to 26 years old 415 88.1 5,160 254.1 0.35 (0.31, 0.38) Anti-HPV 52 12 to 15 years old 100 395.3 1,318 823.2 0.48 (0.40, 0.58) 16 to 26 years old 415 239.7 4,792 382.4 0.63 (0.57, 0.68) Anti-HPV 58 12 to 15 years old 100 425.1 1,300 1,111.2 0.38 (0.32, 0.46) 16 to 26 years old 415 241.7 4,818 489.2 0.49 (0.45, 0.54) The estimated GMT, fold difference, and associated confidence intervals are based on an ANOVA model with group as independent variable. For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; GMT = Geometric mean titer. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P006], [資料5.3.5.1: P007], [資料5.3.5.1: P009]


2.7.3 臨床的有効性 - 374 -

2.7.3.4 接種時の推奨事項に関する臨床的有効性及び臨床的免疫原性の情報の解析

V503は、Day1、Month 2及び6に、0.5 mLを筋肉内注射により接種する。 2回目及び3回目のワクチン接種のタイミング（治験実施計画書に規定されたタイミングとの差

異）を、ワクチン接種群ごとに001試験の CSR[資料5.3.5.1: P001]に示す。V503又は V501の接種を

2回以上受けた被験者のみを図表を用いた要約に含めた。 2回目のワクチン接種について、規定来院日（初回接種の2ヵ月後）からの逸脱期間（週単位）

は両ワクチン接種群で同程度であった。大半の被験者は、Month 2のワクチン接種規定日の前後2週間以内に2回目の接種を終えた。また、3回目のワクチン接種についても、規定来院日（初回接

種の6ヵ月後）からの逸脱期間（週単位）は両ワクチン接種群で同程度であった。大半の被験者

は、Month 6のワクチン接種規定日の前後4週間以内に3回目の接種を終えた。 Day 1、Month 2及び6のスケジュールを遵守してワクチン接種することが推奨されるが、001試

験では V503を1年以内に3回接種した被験者で有効性が示されている。

2.7.3.5 効果の持続、免疫原性、耐薬性が有効性と免疫原性との関連性に及ぼす影響

有効性の追跡期に規定来院を完了した被験者数を001試験の CSR[資料5.3.5.1: P001]及び Clinical Report[資料5.3.5.4: P001EOS]に要約する。規定の各追跡来院を完了した被験者の割合は両ワクチ

ン接種群で概ね同程度であった。ワクチン接種期間完了後約36ヵ月間、V503の予防効果が観察さ

れた。ワクチン3回接種後から長48ヵ月間効果が持続し、Kaplan-Meier 曲線に依然分離が見られ

たことから、この期間中、ワクチンの予防効果の減弱は認められなかった[資料5.3.5.1: P001]、[資料5.3.5.4: P001EOS]。これらの結果に基づき、V503の予防効果は、HPV 6型、11型、16型、18型、

31型、33型、45型、52型及び58型に関連した持続感染及び疾患に対して、少なくとも4年間持続

すると結論できる。治験実施計画書に従い、001試験に組み入れた被験者の約20%を対象として追跡期間（Month 7

後）の HPV 血清抗体反応の持続性を検査した。以下に Month 24までの免疫原性[資料5.3.5.1: P001]とそれ以降の Month 36及び Month 42までの免疫原性[資料5.3.5.4: P001EOS]を分けて、それぞれ記

載した。

Month 24までの免疫原性 16～26歳の被験者のうち、Day1、Month 7、Month 12、Month 24での許容される来院期間内に血

清データを得ていて、ワクチン接種期間を完了し正しい治験薬接種を受けた被験者における、ワ

クチン誘導性の HPV 血清抗体反応の持続性を[表2.7.3: 138]及び[表2.7.3: 139]に要約する。この集団において V503の接種を受けた被験者では、（1）HPV 6型、11型、16型、18型、31型、

33型、45型、52型及び58型の GMTは Month 7にも高く、（2）Month 24の GMTは Month 7の GMTの約10～20%であり、（3）Month 24においては HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、

52型及び58型に対し、それぞれ98.0%、98.7%、99.9%、86.5%、97.2%、98.6%、87.4%、98.3%及

び98.1%の被験者が抗体陽性であった。比較として、この集団において V501の接種を受けた被験

者では、（1）HPV 6型、11型、16型及び18型の GMTは Month 7にも高く、（2）Month 24の GMT


2.7.3 臨床的有効性 - 375 -

は Month 7の約10～20%であり、（3）Month 24においては HPV 6型、11型、16型及び18型に対しそ

れぞれ97.4%、98.6%、99.2%及び81.0%の被験者が抗体陽性であった[資料5.3.5.1: P001]。これらの

結果は、V503の接種を受けた被験者では HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型に対する高い免疫応答が生じることを示している。V503の3回の接種を受けた被験者で

は、HPV-9 cLIA の測定による V503に含まれる9種類の HPV 型すべてに対する GMTは、Month 24までに80%～90%低下するものの、Month 7に高となり、Month 24（3回目ワクチン接種後18ヵ月間）まで高いままであった。しかし、Month 24には10%を超える被験者において HPV 18型及び

45型の抗体は検出されなかった。同様に、V501の接種を受けた被験者では、V501に含まれる4種類の HPV 型すべてに対する抗体価は、Month 7に高となり、Month 24（3回目ワクチン接種後18ヵ月間）まで高いままであった。しかし、Month 24には10%を超える被験者において HPV 18型の

抗体は検出されなかった。この結果は、V501プログラムの結果に類似している。V501の臨床試験で用いた主な免疫測定法

も cLIA である[資料5.4: 03RVHY]。HPV 6型、11型及び16型の抗体は、多くの被験者において V501の3回目接種から9年以上 cLIAで検出可能であったが、HPV 18型の抗体は、ワクチン接種の数年

後には約3分の1の被験者において cLIA で検出不可能となった[資料5.4: 03QPML], [資料5.4: 03RVRV]。V501の接種による臨床的防御効果は、ワクチン接種後数年間高いままであるので、こ

の結果は免疫測定法の感受性の限界を反映していると思われる。また、HPV 18型の抗体は total IgG assay 及び PBNA という他の2種類の HPV 免疫測定法を用いれば依然として測定可能である[資料

5.4: 03RR5Z], [資料5.4: 03RR6H], [資料5.4: 03RR72]。この相違の理由として、上記2種類の測定法

が cLIA よりも広範囲の血清抗体反応を評価できる点が考えられる。cLIA が評価できるのは、モ

ノクローナル抗体によって特定した型特異的エピトープに結合する中和抗体の一部に限られる。

これとは対照的に、total IgG assayでは中和抗体はもちろん、それ以外の抗体であっても HPV L1 VLP と結合する抗体であれば測定することが可能であり、PBNA ではあらゆる中和抗体反応が測

定可能である。さらに、V501の臨床試験では、血清反応が陰性である場合でも予防効果が認めら

れている。（1）V501の長期追跡試験における PPE 解析対象集団では、HPV 18型抗体に対する血

清反応が元々陽転していた多くのワクチン接種被験者において、cLIAによる HPV 18型抗体価の

測定ができないにもかかわらず、少なくとも12年間、長14年にわたって HPV 関連疾患のブレイ

クスルーは認められていない[資料5.4:2502]、[資料5.4:2503]、[資料5.4:2504]。また、（2）HPV 18型抗体に対する血清反応が陰性となっている被験者においても、V501 は予防的な HPV 抗体レベ

ル（HPV 18型を含む）を示唆する免疫記憶反応を誘導する。これは、自然に HPV ウイルスに曝

露した後にも同様の反応が起こる可能性を示唆する[資料5.4: 03QPML]。 V503の各成分に対する抗体の持続期間を確実に評価するためには、長期の追跡が必要である。

V501プログラムでの前例から、また、V503と V501の免疫原性プロファイルが類似していること

から、以下の可能性が挙げられる。（1）V503の接種を受けた被験者における HPV 抗体は、3回目

接種後10年以上持続する。（2）HPV 18型（45型もあり得る）に対する血清反応の検査結果が陽性

である被験者の割合は、今後の追跡時点においても引き続き減少傾向となる可能性がある。（3）抗体反応が cLIAで検出不可能であることと臨床的有効性の消失との相関関係はない。


2.7.3 臨床的有効性 - 376 -

表 2.7.3: 138 各 HPV 型の GMT のワクチン接種群別要約（PPI 解析対象集団－免疫原性サブスタディ）（001 試験）

V503 V501 Assay (cLIA) (N=6,792) (N=6,795) Time GMT GMT Point n (mMU/mL) 95% CI n (mMU/mL) 95% CI Anti-HPV 6

Day 1 3,993 < 16 (<16, <16) 3,975 < 16 (<16, <16) Month 03 788 734.0 (692.8, 777.7) 761 719.6 (678.5, 763.2) Month 07 3,993 893.1 (871.7, 915.1) 3,975 875.2 (854.2, 896.8) Month 12 800 330.6 (312.2, 350.1) 781 319.4 (301.4, 338.6) Month 24 715 208.6 (195.5, 222.7) 689 205.1 (191.9, 219.2)

Anti-HPV 11 Day 1 3,995 < 6 (<6, <6) 3,982 < 6 (<6, <6) Month 03 790 529.1 (499.7, 560.1) 762 678.3 (640.1, 718.9) Month 07 3,995 666.3 (649.6, 683.4) 3,982 830.0 (809.2, 851.4) Month 12 810 212.4 (200.1, 225.6) 788 264.5 (248.9, 281.1) Month 24 763 123.3 (115.8, 131.2) 734 147.9 (138.7, 157.6)

Anti-HPV 16 Day 1 4,032 < 12 (<12, <12) 4,062 < 12 (<12, <12) Month 03 794 2,435.8 (2,303.5, 2,575.6) 785 2,475.1 (2,340.0, 2,618.0) Month 07 4,032 3,131.1 (3,057.1, 3,206.9) 4,062 3,156.6 (3,082.3, 3,232.7) Month 12 819 1,041.7 (979.9, 1,107.4) 805 1,031.6 (969.9, 1,097.3) Month 24 778 520.7 (484.7, 559.4) 758 507.4 (471.8, 545.6)

Anti-HPV 18 Day 1 4,539 < 8 (<8, <8) 4,541 < 8 (<8, <8) Month 03 908 470.8 (442.8, 500.7) 877 371.0 (348.5, 395.0) Month 07 4,539 804.6 (782.7, 827.1) 4,541 678.7 (660.2, 697.7) Month 12 929 198.6 (184.9, 213.4) 901 160.2 (148.9, 172.2) Month 24 886 86.0 (79.0, 93.6) 846 68.0 (62.3, 74.1)

Anti-HPV 31 Day 1 4,466 < 4 (<4, <4) 4,377 < 4 (<4, <4) Month 03 881 437.6 (406.7, 470.8) 838 6.3 (5.8, 6.7)


2.7.3 臨床的有効性 - 377 -

表 2.7.3: 138 各 HPV 型の GMT のワクチン接種群別要約（PPI 解析対象集団－免疫原性サブスタディ）（001 試験）（続き）

V503 V501 Assay (cLIA) (N=6,792) (N=6,795) Time GMT GMT Point n (mMU/mL) 95% CI n (mMU/mL) 95% CI

Month 07 4,466 658.4 (636.7, 680.9) 4,377 9.7 (9.4, 10.1) Month 12 909 196.5 (183.5, 210.4) 858 4.1 (<4, 4.4) Month 24 863 101.9 (94.9, 109.5) 804 < 4 (<4, <4)

Anti-HPV 33 Day 1 4,702 < 4 (<4, <4) 4,691 < 4 (<4, <4) Month 03 937 287.8 (272.9, 303.5) 893 < 4 (<4, <4) Month 07 4,702 415.9 (405.6, 426.4) 4,691 < 4 (<4, <4) Month 12 958 126.2 (119.9, 132.9) 921 < 4 (<4, <4) Month 24 909 65.3 (61.7, 69.0) 867 < 4 (<4, <4)




The PPI population includes all subjects who were not general protocol violators, received all 3 vaccinations within acceptable day ranges, were seronegative at Day 1 and PCR negative Day 1 through Month 7 for the relevant HPV type(s), and had a Month 7 serum sample collected within an acceptable day range.

N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli

Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 378 -

表 2.7.3: 139 HPV 抗体陽性率のワクチン接種群別要約（PPI 解析対象集団－免疫原性サブスタディ）（001 試験）

V503 V501 Assay (cLIA) (N=6,792) (N=6,795) Time Percent Percent Point n m (95% CI) n m (95% CI) Anti-HPV 6 Day 1 3,993 0 0.0% (0.0%,0.1%) 3,975 0 0.0% (0.0%,0.1%) Month 03 788 784 99.5% (98.7%,99.9%) 761 760 99.9% (99.3%,100%) Month 07 3,993 3,985 99.8% (99.6%,99.9%) 3,975 3,969 99.8% (99.7%,99.9%) Month 12 800 794 99.3% (98.4%,99.7%) 781 775 99.2% (98.3%,99.7%) Month 24 715 701 98.0% (96.7%,98.9%) 689 671 97.4% (95.9%,98.4%) Anti-HPV 11 Day 1 3,995 0 0.0% (0.0%,0.1%) 3,982 0 0.0% (0.0%,0.1%) Month 03 790 790 100% (99.5%,100%) 762 762 100% (99.5%,100%) Month 07 3,995 3,994 100% (99.9%,100%) 3,982 3,980 99.9% (99.8%,100%) Month 12 810 808 99.8% (99.1%,100%) 788 787 99.9% (99.3%,100%) Month 24 763 753 98.7% (97.6%,99.4%) 734 724 98.6% (97.5%,99.3%)


2.7.3 臨床的有効性 - 379 -

表 2.7.3: 139 HPV 抗体陽性率のワクチン接種群別要約（PPI 解析対象集団－免疫原性サブスタディ）（001 試験）（続き）

V503 V501 Assay (cLIA) (N=6,792) (N=6,795) Time Percent Percent Point n m (95% CI) n m (95% CI)

Anti-HPV 16 Day 1 4,032 0 0.0% (0.0%,0.1%) 4,062 0 0.0% (0.0%,0.1%) Month 03 794 794 100% (99.5%,100%) 785 785 100% (99.5%,100%) Month 07 4,032 4,031 100% (99.9%,100%) 4,062 4,060 100% (99.8%,100%) Month 12 819 818 99.9% (99.3%,100%) 805 805 100% (99.5%,100%) Month 24 778 777 99.9% (99.3%,100%) 758 752 99.2% (98.3%,99.7%) Anti-HPV 18 Day 1 4,539 0 0.0% (0.0%,0.1%) 4,541 0 0.0% (0.0%,0.1%) Month 03 908 905 99.7% (99.0%,99.9%) 877 869 99.1% (98.2%,99.6%) Month 07 4,539 4,532 99.8% (99.7%,99.9%) 4,541 4,528 99.7% (99.5%,99.8%) Month 12 929 907 97.6% (96.4%,98.5%) 901 852 94.6% (92.9%,95.9%) Month 24 886 766 86.5% (84.0%,88.6%) 846 685 81.0% (78.2%,83.6%) Anti-HPV 31 Day 1 4,466 0 0.0% (0.0%,0.1%) 4,377 0 0.0% (0.0%,0.1%)


2.7.3 臨床的有効性 - 380 -


V503 V501 Assay (cLIA) (N=6,792) (N=6,795) Time Percent Percent Point n m (95% CI) n m (95% CI) Month 03 881 879 99.8% (99.2%,100%) 838 280 33.4% (30.2%,36.7%) Month 07 4,466 4,457 99.8% (99.6%,99.9%) 4,377 2,195 50.1% (48.7%,51.6%) Month 12 909 903 99.3% (98.6%,99.8%) 858 173 20.2% (17.5%,23.0%) Month 24 863 839 97.2% (95.9%,98.2%) 804 116 14.4% (12.1%,17.0%) Anti-HPV 33 Day 1 4,702 0 0.0% (0.0%,0.1%) 4,691 0 0.0% (0.0%,0.1%) Month 03 937 934 99.7% (99.1%,99.9%) 893 82 9.2% (7.4%,11.3%) Month 07 4,702 4,689 99.7% (99.5%,99.9%) 4,691 597 12.7% (11.8%,13.7%) Month 12 958 955 99.7% (99.1%,99.9%) 921 63 6.8% (5.3%,8.7%) Month 24 909 896 98.6% (97.6%,99.2%) 867 65 7.5% (5.8%,9.5%) Anti-HPV 45 Day 1 4,792 0 0.0% (0.0%,0.1%) 4,750 0 0.0% (0.0%,0.1%) Month 03 956 950 99.4% (98.6%,99.8%) 910 45 4.9% (3.6%,6.6%)


2.7.3 臨床的有効性 - 381 -


V503 V501 Assay (cLIA) (N=6,792) (N=6,795) Time Percent Percent Point n m (95% CI) n m (95% CI) Month 07 4,792 4,773 99.6% (99.4%,99.8%) 4,750 436 9.2% (8.4%,10.0%) Month 12 976 946 96.9% (95.6%,97.9%) 937 29 3.1% (2.1%,4.4%) Month 24 928 811 87.4% (85.1%,89.5%) 881 17 1.9% (1.1%,3.1%) Anti-HPV 52 Day 1 4,455 0 0.0% (0.0%,0.1%) 4,335 0 0.0% (0.0%,0.1%) Month 03 895 892 99.7% (99.0%,99.9%) 835 28 3.4% (2.2%,4.8%) Month 07 4,455 4,446 99.8% (99.6%,99.9%) 4,335 113 2.6% (2.2%,3.1%) Month 12 916 911 99.5% (98.7%,99.8%) 857 16 1.9% (1.1%,3.0%) Month 24 867 852 98.3% (97.2%,99.0%) 808 31 3.8% (2.6%,5.4%) Anti-HPV 58 Day 1 4,486 0 0.0% (0.0%,0.1%) 4,446 0 0.0% (0.0%,0.1%) Month 03 884 882 99.8% (99.2%,100%) 863 132 15.3% (13.0%,17.9%) Month 07 4,486 4,476 99.8% (99.6%,99.9%) 4,446 908 20.4% (19.2%,21.6%)


2.7.3 臨床的有効性 - 382 -


V503 V501 Assay (cLIA) (N=6,792) (N=6,795) Time Percent Percent Point n m (95% CI) n m (95% CI) Month 12 905 901 99.6% (98.9%,99.9%) 883 50 5.7% (4.2%,7.4%) Month 24 852 836 98.1% (97.0%,98.9%) 834 71 8.5% (6.7%,10.6%) The PPI population includes all subjects who were not general protocol violators, received all 3 vaccinations within acceptable day ranges, were seronegative at Day

1 and PCR negative Day 1 through Month 7 for the relevant HPV type(s), and had a Month 7 serum sample collected within an acceptable day range. Percent represents proportion of subjects with anti-HPV serum levels ≥ 30, 16, 20, 24, 10, 8, 8, 8, and 8 mMU/mL for HPV types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, and 58,

respectively. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. m = Number of subjects seropositive to the relevant HPV type(s). Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 383 -

Month 36及び Month 42までの免疫原性 HPV 抗体の持続性に関する追加データとして、Month 36及び Month 42までの HPV-9 cLIA によ

る各 HPV 型の GMTを Clinical Report[資料5.3.5.4: P001EOS]及び[2.7.6.2.1.4.3.5 項]に示した。ま

た、total IgG assayによる、V503に含まれる9種類の HPV 型すべてに対する抗体の測定値は、Clinical Report[資料5.3.5.4: P001EOS]に掲載されている。

Month 24の GMTと同様に、Month 36及び Month 42の GMTは Month 7の GMTの約10～20%で

あり、Month 42においては HPV 6型、11型、16型、31型、33型、52型及び58型に対し、それぞれ

90%以上の被験者が抗体陽性であった。Month 42の抗体陽性の被験者の割合は、HPV 18型（80.6%）

及び HPV 45型（78.8%）で他の型より低かった。HPV 6型、11型、16型及び18型に対する経時的

な免疫原性プロファイルは、V503と V501で類似していた。これらの結果を裏付けるため、別の

免疫測定方法として、total IgG assayにより V503に含まれる9種類の HPV 型すべてに対する抗体

を測定した。その結果、total IgG assayによる抗体の測定結果は、HPV-9 cLIA による結果と概し

て一致していた。

2.7.3.6 V503に含まれる HPV 型に関連した持続感染、尖圭コンジローマ、子宮頸癌、外陰癌、

腟癌及び肛門癌（及び関連する前癌異形成）の予防に対する V503の臨床的有効性及び

臨床的免疫原性についての結論

V503の臨床開発プログラムの本申請書で提出したデータに基づき、以下の結論が得られた。なお、日本人に対する有効性及び免疫原性の結論は、[2.7.6.2.1.4.5 項]及び[2.7.6.2.7.5 項]に記載

した。また、日本では男性適応及び女性の肛門疾患は V503の初回申請の適応に含めていない。 HPV 6型、11型、16型及び18型に関連した持続感染及び疾患の予防

1) 16～26歳の女性に V503を3回接種することにより、HPV 6型、11型、16型及び18型に起因

する子宮頸部、腟、外陰、性器周辺部及び肛門の感染及び疾患に対して予防効果が得られ

る。この結論は、V501と比較して、V503の HPV 6型、11型、16型及び18型抗体反応が数値

的に同程度であり、統計的に非劣性であったことに基づく。また、このことは V501での有

効性の結果を V503に適用できることを裏付けている。この結論は次の（1）と（2）からも

裏付けられる。（1）V503は、HPV 6型、11型、16型及び18型に関連した感染及び疾患に対

して、ヒストリカルなプラセボ対照と比較して高い予防効果を有する。（2）HPV 16型及び

18型に関連した持続感染及び疾患において、プラセボで標準化した V503の効果とプラセボ

で標準化した V501の効果は、統計的に非劣性であることが示されている。 2) 9～15歳の女性に V503を3回接種することにより、HPV 6型、11型、16型及び18型に起因す

る子宮頸部、腟、外陰、性器周辺部及び肛門の感染及び疾患に対して予防効果が得られる。

この結論は、9～15歳の女性では16～26歳の女性（V503の有効性を実証するために用いら

れた集団）と比較して、HPV 6型、11型、16型及び18型抗体反応が数値的に高く、統計的

に非劣性であったことに基づく。この結論は次の（1）、（2）、（3）からも裏付けられる。（1）9～15歳の女性では、V503接種で得られる HPV 16型及び18型抗体反応が、V501を接種した

場合と比較して数値的に同程度であり、統計的に非劣性である。（2）9～15歳の女性では、


2.7.3 臨床的有効性 - 384 -

V503接種で得られる HPV 6型及び11型抗体反応が、V501を接種した場合と比較して数値的

に同程度である。（3）9～15歳の女性に V503接種した場合に得られる HPV 6型、11型、16型及び18型抗体反応は、16～26歳の女性に V501を接種した場合と比較して、数値的にも統

計的にも優れている。 3) 9～15歳の男性に V503を3回接種することにより、HPV 6型、11型、16型及び18型に起因す

る性器周辺部及び肛門の感染及び疾患に対して予防効果が得られる。この結論は、9～15歳の男性では16～26歳の女性（V503の有効性を実証するために用いられた集団）と比較し

て、HPV 6型、11型、16型及び18型抗体反応が数値的に高く、統計的に非劣性であったこ

とに基づく。さらに、V503を接種した9～15歳の男性は、9～15歳の女性と比較して、HPV 6型、11型、16型及び18型抗体反応が数値的に高かった点もこの結論を裏付ける。

HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した持続感染及び疾患の予防 4) 16～26歳の女性に V503を3回接種することにより、（1）HPV 31型、33型、45型、52型及び

58型に関連した高度の子宮頸部、外陰及び腟の疾患（それぞれ CIN 2以上、VIN 2/3以上、

VaIN 2/3以上）、（2）HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した子宮頸部、外陰及び

腟の疾患（グレードにかかわらず）、（3）HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連し

た持続感染、（4）HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連した細胞学的異常の発生に

対する高い予防効果が得られる。 5) 9～15歳の女性に V503を3回接種することにより、HPV 31型、33型、45型、52型及び58型

に起因する子宮頸部、外陰、腟の感染及び疾患に対して予防効果が得られる。この結論は、

V503を接種した9～15歳の女性では16～26歳の女性（V503の有効性を実証するために用い

られた集団）と比較して、HPV 31型、33型、45型、52型及び58型抗体反応が数値的に高く、

統計的に非劣性であったことに基づく。 6) 9～15歳の男性に V503を3回接種することにより、HPV 31型、33型、45型、52型及び58型

に起因する性器周辺部の感染及び疾患に対して予防効果が得られる。この結論は、V503を接種した9～15歳の男性では16～26歳の女性（V503の有効性を実証するために用いられた

集団）と比較して、HPV 31型、33型、45型、52型及び58型抗体反応が数値的に高く、統計

的に非劣性であったことに基づく。子宮頸部、外陰及び腟の疾患、Pap テスト異常、子宮頸部及び性器周辺部処置に対する全体的な

予防 7) 16～26歳の女性に V503を3回接種することにより、次のリスクが低下する。（1）子宮頸部

（CIN）、外陰（VIN）及び腟（VaIN）疾患の全体的な発生リスク、（2）Papテストの異常、

特に Papテストで CIN 2/3が示唆され、コルポスコピーによる追跡を必要とするような異常

が認められるリスク、（3）子宮頸部及び性器周辺部の診断的処置及び治療的処置、特に根

治治療の処置を受けるリスク。その他の有効性及び免疫原性の結論

8) V503によって得られる予防効果は、V503に含まれる HPV 型に関連した感染及び疾患に対

してワクチン接種後少なくとも4年間持続する。


2.7.3 臨床的有効性 - 385 -

9) V503は高い HPV 6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型抗体反応を引

き起こし、ワクチン接種後少なくとも1.5年間持続する。 10) 終製造工程により製造された V503製剤は、cLIA を用いて測定した Month 7の HPV 抗体

価において均一性が認められる。 11) V503を Menactra™及び Adacel™と同時接種した時の V503、Menactra™及び Adacel™の成

分に対する血清抗体反応は、V503と Menactra™及び Adacel™の非同時接種時に観察される

反応と同程度である。 12) V503を Repevax™と同時接種した時のV503及びRepevax™の成分に対する血清抗体反応は、

V503と Repevax™の非同時接種時に観察される反応と同程度である。 13) V501の3回接種を過去に受けたことのある12～26歳の女性に V503を3回接種したところ、

結果は以下のとおりであった。（1）HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に対する抗体陽

転率は高い。（2）HPV ワクチン接種を受けたことがない12～26歳の女性に V503を3回接種

した場合と比較して、HPV 6型、11型、16型及び18型抗体反応が強い。（3）HPV ワクチン

接種を受けたことがない12～26歳の女性に V503を3回接種した場合と比較して、HPV 31型、

33型、45型、52型及び58型抗体反応が弱い。


2.7.3 臨床的有効性 - 386 -

2.7.3.7 付録

付録 2.7.3: 1 高リスク型 HPV の罹患率のメタアナリシス（子宮頸部疾患のグレード別及び地域別）

Diagnosis Normal Low-grade High-grade Cervical Cancer Positivity for HR HPV types as a proportion of HPV positive samples by cervical disease grade among HPV positive women

(n= 115,789 worldwide)* 16 Africa Eastern Asia Western/Central Asia Europe North America South/Central America Oceania

13.1 17.0 29.5 22.8 26.3 16.1 17.6

16.8 21.1 30.8 25.9 24.7 25.1 24.7

30.3 37.9 68.4 54.4 56.8 52.8 53.9

53.1 61.7 73.0 66.7 61.2 59.5 62.6

18 Africa Eastern Asia Western/Central Asia Europe North America South/Central America Oceania

8.3 9.1 6.3 8.8 9.5 6.2 8.3

8.3 8.3 6.8 9.1 9.5 6.8 8.6

9.2 7.4 6.3 7.7 9.6 9.4 9.6

19.8 15.8 15.1 16.4 19.6 12.7 21.2


5.9 2.7 6.3 6.0 5.2 3.4 3.7

4.4 1.2 2.1 4.6 5.6 4.5 6.5

4.1 2.0 7.1 3.7 4.8 4.8 4.2

11.0 3.0 5.7 4.7 5.5 6.1 5.3


5.1 4.8 4.0 5.2 2.8 4.5 3.9

8.5 4.9 7.1 6.6 4.2 7.5 5.7

8.9 9.9 9.7 9.4 7.6 6.5 7.9

3.6 5.4 5.0 5.2 3.4 3.6 1.7


2.7.3 臨床的有効性 - 387 -

付録 2.7.3: 1 高リスク型 HPV の罹患率のメタアナリシス（子宮頸部疾患のグレード別及び地域別）（続き）

Diagnosis Normal Low-grade High-grade Cervical Cancer Positivity for HR HPV types as a proportion of HPV positive samples by cervical disease grade among HPV positive women

(n= 115,789 worldwide)* 58 Africa Eastern Asia Western/Central Asia Europe North America South/Central America Oceania

10.7 7.5 3.4 5.5 5.9 5.9 5.6

10.8 13.5 6.3 6.7 7.6 6.8 9.1

11.2 19.6 10.7 5.8 6.8 9.5 5.8

1.3 10.2 2.8 1.4 1.4 2.8 0.8


6.5 3.7 6.0 11.4 6.1 5.6 7.5

6.5 4.4 4.4

12.5 8.9 5.2

13.2

8.2 6.9

23.8 12.4 13.0 10.6 12.3

2.6 3.1 4.1 4.2 3.7 5.9 2.4


8.6

10.8 4.3 8.2 8.1 4.1 8.9

11.8 18.2 2.8 8.3

10.7 5.1 11.4

11.0 21.3 0.0 7.2

10.3 6.3

12.2

3.4 6.1 2.5 1.7 2.7 2.8 1.5


6.6 2.7 4.5 3.9 3.0 1.7 3.1

7.9 1.5 4.3 4.8 6.5 2.4 3.1

11.8 1.9 3.8 3.2 6.5 5.1 3.8

4.9 1.1 2.0 1.4 1.5 1.9 2.2

*From a worldwide meta-analysis based on 423 studies, 369,186 women tested, 115,789 HPV positive [資料5.4: 03RTSR]. Africa: 35 studies, 14,256 women tested, 5,391 HPV positive; Eastern Asia: 97 studies, 69,909 women tested, 22,466 HPV positive; Western/Central Asia: 30 studies, 14,384 women tested, 3,369 HPV positive; Europe: 144 studies, 197,263 women tested, 47,616 HPV positive; North America: 54 studies, 29,390 women tested, 15,684 HPV positive; South/Latin America: 69 studies, 35,895 women tested, 16,277 HPV positive; Oceania: 9 studies, 4,645 women tested, 2,845 HPV positive. HPV types are ordered by decreasing proportion of cervical cancers positive for that type worldwide.


2.7.3 臨床的有効性 - 388 -

付録 2.7.3: 2 HPV が世界の外陰病変の原因に占める割合 Lesion Type Proportion HPV+ 6/11/16/18

Attribution 31/33/45/52/58

Attribution 9V Attribution

Among All Vulvar Lesions Vulvar cancer 25%a 15-20%b <5%b 20%b VIN2/3 90%c 70-75%d 10-15%d 80-85%d VIN1 90%e 40-60%f 5%f 45-63%f Among HPV+ Vulvar Lesions Vulvar cancer 25%a 70-75%g 10-15%g 85-90%g VIN2/3 90%c 80-85%h 15%h 90-95%h VIN1 75-90%e 45-65%e 5%e 50-70%e

Sources: a[資料5.4: 03RTW5],[資料5.4: 03RR6X]; b[資料5.4: 03RTT9],[資料5.4: 03RTW5]; c [資料5.4: 03RTW5]; d[資料

5.4: 03RTT9], [資料5.4: 03RTSX], [資料5.4: 03RTPL], [資料5.4: 03RVNL]; e [資料5.4: 03RTSX],[資料5.4: 03RLSM], [資料5.4: 03RVNL]; f[資料5.4: 03RLSM], [資料5.4: 03RTSX],[資料5.4: 03RVNL]; g[資料5.4: 03RTW5],[資料5.4: 03RTT9]; h [資料5.4: 03RTT9], [資料5.4: 03RTW5], [資料5.4: 03RLRN], [資料5.4: 03RVNL]


2.7.3 臨床的有効性 - 389 -

付録 2.7.3: 3 HPV が世界の腟病変の原因に占める割合 Lesion Type Proportion HPV+ 6/11/16/18 Attribution 31/33/45/52/58


Among All Vaginal Lesions Vaginal cancer 70%a 45%b 15%b 60%b, c VaIN2/3 80-95%d 60-65%b 10-15%b 70-75%b VaIN1* 60%a 15 - 35%e 10-25%e 25-40%e Among HPV+ Vaginal Lesions Vaginal cancer 70%a 65%f 20%f 80-85%f VaIN2/3 80-95%d 60 - 65%d 15 - 20%d 75-85%d VaIN1* 60%a 20-35%g 20-35%g 40-70%g

Sources: a [資料5.4: 03RR6X], [資料5.4: 03QW2G], [資料5.4: 03RTW5]; b [資料5.4: 03RTW5]; c [資料5.4: 03QW2G]; d [資料5.4: 03RTSH], [資料5.4: 03RTW5], [資料5.4: 03RVNL]; e [資料5.4: 03RLSM], [資料5.4: 03RTSX], [資料5.4: 03RTQV], [資料5.4: 03RTSH], [資料5.4: 03RVNL]; f [資料5.4: 03RTW5], [資料5.4: 03QW2G]; g [資料5.4: 03RTSH], [資料5.4: 03RVNL]. *Data are sparse. The lower end of the range is from [資料5.4: 03RTSH] in Chinese women with a median age of 59 and the upper range is from V501 Protocol 013/015 [資料5.4: 03RVNL] with a median age of 16-26


2.7.3 臨床的有効性 - 390 -

付録 2.7.3: 4 HPV が世界の肛門病変の原因に占める割合 Lesion Type Proportion HPV+ 6/11/16/18 Attribution 31/33/45/52/58


Among All Anal Lesions Anal cancer 90%a 75-80%b 5-10%b 80-85%b AIN2/3 95%c 75-80%b 5%b 80-85%b AIN1 80-90%d 70-75%d <10%d 75-80%d Among HPV+ Anal Lesions Anal cancer 90%a 85-90%c 5-10%c 90-95%c AIN2/3 95%c 80-85%c 5%c 85-90%c AIN1 80-90%d 80-90%d <5-10%d 90-95%d

Sources: a [資料5.4: 03RR60], [資料5.4: 03RTTB], [資料5.4: 03RTQW], [資料5.4: 03RTWB]; b [資料5.4: 03RTWB] adjusted for all lesions; c [資料5.4: 03RTWB]; d [資料5.4: 03RTQW], [資料5.4: 03RVNL]

付録 2.7.3: 5 HPV が世界の陰茎病変の原因に占める割合 Lesion Type Proportion HPV+ 6/11/16/18 Attribution 31/33/45/52/58

Attribution 9V Attribution Among All Penile Lesions Penile cancer 30-40%a 25%b <5%b 25-30%b PIN2/3 90%b 70%b 5-10%b 75-80%b Among HPV+ Penile Lesions Penile cancer 30-40%a 75-80%b,c 5-10%b,c 85%b,c PIN2/3 90%b 80%b 10%b 90%b

Sources: a [資料5.4: 03RR6X], [資料5.4: 03RR60], [資料5.4: 03QZVV], [資料5.4: 03RTSW]; b [資料5.4: 03RTSW]; c [資料5.4: 03QZVV]


2.7.3 臨床的有効性 - 391 -

付録 2.7.3: 6 V503 に含まれる HPV 型がさまざまな HPV 関連疾患の原因に占める割合 Disease Attribution to HPV Types

6/11/16/18/31/33/45/52/58 Cervical

Cervical cancer

90% Adenocarcinoma in situ >95%

CIN3 CIN2

CIN2/3

85-90% 70-75% 75-85%

CIN1 50-60% Vulvar

Among All Vulvar Lesions Vulvar cancer

20% VIN2/3

VIN1 Among HPV-Related Vulvar Lesions

Vulvar cancer VIN2/3

VIN1

80-85% 45-63%

85-90% 90-95% 50-70%

Vaginal Among All Vaginal Lesions

Vaginal cancer

60% VaIN2/3

VaIN1 Among HPV-Related Vaginal Lesions

Vaginal cancer VaIN2/3

VaIN1

70-75% 25-40%

80-85% 75-85% 40-70%

Anal Among All Anal Lesions

Anal cancer

80-85% AIN2/3

AIN1 Among HPV-related

Anal cancer AIN2/3

AIN1

80-85% 90-95%

90-95% 85-90% 75-80%

Penile Among All Lesions

Penile cancer PIN2/3

Among HPV-related Penile cancer

PIN2/3

25-30% 75-80%

85% 90%

Oropharyngeal cancer 27% Genital warts 90% Recurrent Respiratory Papillomatosis (RRP) 90% Sources: See individual tables previously displayed in this section.


2.7.3 臨床的有効性 - 392 -

付録 2.7.3: 7 世界全体における HPV に起因する癌及び V503 でカバーできる癌の推定年間新規発生数（合計及び性別） Cancer Site Number of New

Cases in 2008 Number (%) Attributed

to Any HPV Type Number Attributed to Any

HPV Type, by Gender

Number (% of New Cases)

Attributable to V503 HPV Types

Number (%) Attributable to V503 HPV Types, by Gender

Males Females Males Females Cervix Uteri Vulva Vagina Anus Penis Oropharynx*

530,000 27,000 13,000 27,000 22,000 85,000

530,000 (100%) 6,750 (25%) 9,100 (70%) 24,300 (90%)

7,700 (30-40%) 22,950 (27%)

0 0 0

11,100 7,700 17,750

530,000 6,750 9,100

13,200 0

5200

477,000 (90%) 5,400 (20%) 7,800 (60%)

22,275 (80-85%) 6,050 (25-30%) 22,950 (27%)*

0 0 0

10,210 6,050 17,750

477,000 5,400 7,800

12,100 0

5200

Total Non-Cervical Sites

174,000

70,800 (41.7%)

36,550

34,250

64,475 37.1% of all cases

91.1% of HPV-related cases




89.1% of HPV-related cases TOTAL CERVICAL & NON-CERVICAL CANCER SITES

704,000

600,800 (85.3%)

36,550

564,250

541,475 76.9% of all cases




507,500 84.0% of all cases

89.9% of HPV-related cases *Includes tonsils and base of the tongue; attribution assumed equal to prevalence because few co-infections found at site. Oropharynx specifically included International Classification of Disease codes C01, C09, and C10, estimated by imputation of proportions of these cancers in 2 Globocan categories: 1) lip/oral cavity (C00-08) and other pharynx (C09, C10, C12-14). Most researchers have used broader categories [資料5.4: 03QXZ6], [資料5.4: 03RTST], [資料5.4: 03RTSJ] which would result in higher estimates of incident cases. For example, only using C09, 10, 12-14 (consistent with Ryerson) but not C01 and 02 yields 136,600 incident cases.


2.7.3 臨床的有効性 - 393 -

付録 2.7.3: 8 Month 7 の HPV 6 型、11 型、16 型及び 18 型の抗体陽転率の統計的比較 V503 接種被験者と V501 接種被験者との比較

（PPI 解析対象集団† －免疫原性サブスタディ） V503 V501 (Group A) (Group B) Estimated Percentage (N = 6,792) (N = 6,795) Point Difference‡ Seroconversion Seroconversion Group A - Group B p-Value for

Anti-HPV Response n m (%) n m (%) (95% CI) Non-Inferiority§ HPV 6 cLIA ≥30 mMU/mL 3,993 3,985 99.8 3,975 3,969 99.8 -0.0 (-0.3, 0.2) <0.001 HPV 11 cLIA ≥16 mMU/mL 3,995 3,994 100.0 3,982 3,980 99.9 0.0 (-0.1, 0.2) <0.001 HPV 16 cLIA ≥20 mMU/mL 4,032 4,031 100.0 4,062 4,060 100.0 0.0 (-0.1, 0.2) <0.001 HPV 18 cLIA ≥24 mMU/mL 4,539 4,532 99.8 4,541 4,528 99.7 0.1 (-0.1, 0.4) <0.001 † The per-protocol immunogenicity population includes all subjects who were not general protocol violators, received all 3 vaccinations within acceptable day ranges, were seronegative at Day 1 and PCR

negative Day 1 through Month 7 for the relevant HPV type(s), and had a Month 7 serum sample collected within an acceptable day range. ‡ The noninferiority criterion for endpoints reported in this table is defined as statistically less than 5 percentage points decrease in Group A compared to Group B. Noninferiority of seroconversion rates in

Group A relative to Group B is demonstrated if the lower limit of the 95% CI for the percentage point difference is greater than -5. § Point and interval estimates for the difference of proportions were obtained using the methods developed by Miettinen and Nurminen. Seroconversion was defined as changing serostatus from seronegative to seropositive. Cutoff values for HPV seropositivity are ≥30 mMU/mL for type 6, ≥16 mMU/mL for type 11, ≥20 mMU/mL for type 16 and, ≥24 mMU/mL for type 18. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects with evaluable serology data and are eligible for the indicated analysis population. m = Number of subjects who had seroconversion. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; HPV = Human papillomavirus; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 394 -

付録 2.7.3: 9 HPV 35/39/51/56/59 型に関連した 6 ヵ月以上の持続感染（各来院の許容範囲はそれぞれ±1 ヵ月以内）、子宮頸部、外陰及び腟の疾患に対する有効性解析

（All-HN 解析対象集団） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed of Years Years of Years Years Efficacy

Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HPV 35/39/51/56/59-Related Persistent Infection, Cervical, Vulvar,

and Vaginal Disease 3,032 686 9,336.3 7.3 3,076 703 9,531.1 7.4 0.4 (-10.7, 10.5)

Persistent Infection ≥ 6 Months Duration 2,966 683 8,630.1 7.9 3,002 700 8,782.2 8.0 0.7 (-10.5, 10.8) Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 3,032 106 10,666.8 1.0 3,076 111 10,886.4 1.0 2.5 (-28.3, 26.0) Cervical Disease 2,976 97 10,159.3 1.0 3,009 99 10,385.5 1.0 -0.2 (-33.9, 25.1) CIN 1 2,976 91 10,171.6 0.9 3,009 87 10,397.7 0.8 -6.9 (-45.1, 20.4) CIN 2 or worse 2,976 17 10,257.6 0.2 3,009 16 10,480.2 0.2 -8.6 (-129.6, 47.8) CIN 2/3 or AIS 2,976 17 10,257.6 0.2 3,009 16 10,480.2 0.2 -8.6 (-129.6, 47.8) CIN 2/3 2,976 17 10,257.6 0.2 3,009 16 10,480.2 0.2 -8.6 (-129.6, 47.8) CIN 2 2,976 15 10,257.9 0.1 3,009 16 10,480.2 0.2 4.2 (-106.9, 54.2) CIN 3 2,976 3 10,272.0 0.0 3,009 1 10,493.6 0.0 -206.5 (≤ -999, 66.2) AIS 2,976 0 10,273.7 0.0 3,009 0 10,493.6 0.0 NA NA Cervical Cancer 2,976 0 10,273.7 0.0 3,009 0 10,493.6 0.0 NA NA Vulvar and Vaginal Disease 3,032 15 10,802.3 0.1 3,075 14 11,017.1 0.1 -9.3 (-138.9, 47.7) Condyloma 3,032 2 10,822.2 0.0 3,075 2 11,044.0 0.0 -2.0 (-843.4, 89.0)


2.7.3 臨床的有効性 - 395 -


（All-HN 解析対象集団）（続き） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Observed of Years Years of Years Years Efficacy

Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI VIN 1 or VaIN 1 3,032 13 10,806.8 0.1 3,075 11 11,019.8 0.1 -20.5 (-197.1, 47.7) VIN 1 3,032 1 10,826.1 0.0 3,075 1 11,041.0 0.0 -2.0 (≤ -999, 97.4) VaIN 1 3,032 12 10,807.5 0.1 3,075 10 11,023.6 0.1 -22.4 (-189.7, 50.6) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 3,032 0 10,826.8 0.0 3,075 2 11,039.8 0.0 100 (-254.0, 100) VIN 2/3 or worse 3,032 0 10,826.8 0.0 3,075 0 11,044.9 0.0 NA NA VIN 2/3 3,032 0 10,826.8 0.0 3,075 0 11,044.9 0.0 NA NA Vulvar Cancer 3,032 0 10,826.8 0.0 3,075 0 11,044.9 0.0 NA NA VaIN 2/3 or worse 3,032 0 10,826.8 0.0 3,075 2 11,039.8 0.0 100 (-254.0, 100) VaIN 2/3 3,032 0 10,826.8 0.0 3,075 2 11,039.8 0.0 100 (-254.0, 100) Vaginal Cancer 3,032 0 10,826.8 0.0 3,075 0 11,044.9 0.0 NA NA HPV 35-Related Persistent Infection, Cervical, Vulvar, and Vaginal

Disease 3,032 31 10,786.3 0.3 3,076 45 10,961.0 0.4 30.0 (-13.1, 57.2)

Persistent Infection ≥ 6 Months Duration 2,965 31 9,850.4 0.3 3,002 45 9,974.2 0.5 30.2 (-12.7, 57.3) Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 3,032 4 10,834.2 0.0 3,076 5 11,046.4 0.0 18.4 (-203.7, 79.3) Cervical Disease 2,976 4 10,269.8 0.0 3,009 5 10,485.8 0.0 18.3 (-204.1, 79.3)


2.7.3 臨床的有効性 - 396 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI CIN 1 2,976 4 10,270.7 0.0 3,009 4 10,487.7 0.0 -2.1 (-327.2, 75.6) CIN 2 or worse 2,976 3 10,272.8 0.0 3,009 2 10,491.1 0.0 -53.2 (≤ -999, 76.2) Vulvar and Vaginal Disease 3,032 0 10,826.8 0.0 3,075 0 11,044.9 0.0 NA NA Condyloma 3,032 0 10,826.8 0.0 3,075 0 11,044.9 0.0 NA NA VIN 1 or VaIN 1 3,032 0 10,826.8 0.0 3,075 0 11,044.9 0.0 NA NA VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 3,032 0 10,826.8 0.0 3,075 0 11,044.9 0.0 NA NA HPV 39-Related Persistent Infection, Cervical, Vulvar, and

Vaginal Disease 3,032 169 10,497.4 1.6 3,076 180 10,683.5 1.7 4.4 (-18.5, 23.0)

Persistent Infection ≥ 6 Months Duration 2,965 169 9,610.8 1.8 3,002 179 9,743.5 1.8 4.3 (-18.8, 22.9) Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 3,032 26 10,809.3 0.2 3,076 22 11,022.8 0.2 -20.5 (-123.1, 34.3) Cervical Disease 2,976 25 10,250.5 0.2 3,009 17 10,476.8 0.2 -50.3 (-196.6, 22.0) CIN 1 2,976 25 10,250.6 0.2 3,009 16 10,476.8 0.2 -59.7 (-200.0, 18.0) CIN 2 or worse 2,976 2 10,273.4 0.0 3,009 1 10,493.6 0.0 -104.3 (≤ -999, 84.0) Vulvar and Vaginal Disease 3,032 1 10,826.1 0.0 3,075 5 11,037.1 0.0 79.6 (-51.7, 99.1) Condyloma 3,032 0 10,826.8 0.0 3,075 2 11,044.0 0.0 100 (-254.2, 100)


2.7.3 臨床的有効性 - 397 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI VIN 1 or VaIN 1 3,032 1 10,826.1 0.0 3,075 3 11,037.9 0.0 66.0 (-208.2, 98.7) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 3,032 0 10,826.8 0.0 3,075 0 11,044.9 0.0 NA NA HPV 51-Related Persistent Infection, Cervical, Vulvar, and

Vaginal Disease 3,032 298 10,209.1 2.9 3,076 285 10,455.4 2.7 -7.1 (-26.4, 9.3)

Persistent Infection ≥ 6 Months Duration 2,965 294 9,374.1 3.1 3,002 283 9,559.8 3.0 -5.9 (-25.2, 10.0) Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 3,032 44 10,762.1 0.4 3,076 44 10,989.0 0.4 -2.1 (-55.6, 33.0) Cervical Disease 2,976 39 10,231.0 0.4 3,009 41 10,450.4 0.4 2.8 (-54.4, 37.7) CIN 1 2,976 35 10,238.0 0.3 3,009 33 10,459.9 0.3 -8.4 (-79.9, 33.9) CIN 2 or worse 2,976 9 10,263.3 0.1 3,009 11 10,483.0 0.1 16.4 (-121.8, 69.4) Vulvar and Vaginal Disease 3,032 6 10,812.5 0.1 3,075 5 11,031.6 0.0 -22.4 (-309.2, 66.1) Condyloma 3,032 1 10,823.2 0.0 3,075 0 11,044.9 0.0 NA NA VIN 1 or VaIN 1 3,032 5 10,816.1 0.0 3,075 4 11,033.4 0.0 -27.5 (-402.5, 65.7) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 3,032 0 10,826.8 0.0 3,075 2 11,039.8 0.0 100 (-254.0, 100) HPV 56-Related Persistent Infection, Cervical, Vulvar, and

Vaginal Disease 3,032 388 10,031.2 3.9 3,076 358 10,344.7 3.5 -11.8 (-29.4, 3.4)

Persistent Infection ≥ 6 Months Duration 2,965 387 9,232.1 4.2 3,002 358 9,469.3 3.8 -10.9 (-28.4, 4.2)


2.7.3 臨床的有効性 - 398 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 3,032 48 10,769.0 0.4 3,076 51 10,977.1 0.5 4.1 (-45.2, 35.6) Cervical Disease 2,976 41 10,218.5 0.4 3,009 48 10,440.9 0.5 12.7 (-35.2, 43.9) CIN 1 2,976 39 10,224.3 0.4 3,009 46 10,443.8 0.4 13.4 (-33.1, 45.0) CIN 2 or worse 2,976 4 10,267.8 0.0 3,009 3 10,490.6 0.0 -36.2 (-591.3, 70.3) Vulvar and Vaginal Disease 3,032 10 10,814.3 0.1 3,075 3 11,037.0 0.0 -240.2 (≤ -999, 5.7) Condyloma 3,032 1 10,825.8 0.0 3,075 0 11,044.9 0.0 NA NA VIN 1 or VaIN 1 3,032 9 10,815.3 0.1 3,075 3 11,037.0 0.0 -206.1 (≤ -999, 16.5) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 3,032 0 10,826.8 0.0 3,075 0 11,044.9 0.0 NA NA HPV 59-Related Persistent Infection, Cervical, Vulvar, and

Vaginal Disease 3,032 147 10,538.0 1.4 3,076 165 10,713.7 1.5 9.4 (-13.8, 28.0)

Persistent Infection ≥ 6 Months Duration 2,966 147 9,634.1 1.5 3,002 164 9,783.7 1.7 9.0 (-14.4, 27.6) Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 3,032 14 10,821.8 0.1 3,076 17 11,023.9 0.2 16.1 (-80.8, 59.2) Cervical Disease 2,976 13 10,260.5 0.1 3,009 13 10,477.5 0.1 -2.1 (-139.1, 56.4) CIN 1 2,976 12 10,260.8 0.1 3,009 12 10,477.9 0.1 -2.1 (-129.1, 54.5) CIN 2 or worse 2,976 2 10,272.6 0.0 3,009 1 10,493.1 0.0 -104.3 (≤ -999, 84.0)


2.7.3 臨床的有効性 - 399 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Vulvar and Vaginal Disease 3,032 2 10,822.6 0.0 3,075 4 11,039.2 0.0 49.0 (-173.9, 93.2) Condyloma 3,032 0 10,826.8 0.0 3,075 0 11,044.9 0.0 NA NA VIN 1 or VaIN 1 3,032 2 10,822.6 0.0 3,075 4 11,039.2 0.0 49.0 (-173.9, 93.2) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 3,032 0 10,826.8 0.0 3,075 0 11,044.9 0.0 NA NA Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1.

V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine AIS = Adenocarcinoma in situ; CI = Confidence interval; CIN = Cervical intraepithelial neoplasia; HPV = Human papillomavirus; NA = Not available (i.e., not calculable); VaIN = Vaginal intraepithelial neoplasia; VIN = Vulvar intraepithelial neoplasia. Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 400 -

付録 2.7.3: 10 HPV 16 型及び 18 型に関連した 6 ヵ月以上の持続感染（各来院の許容範囲はそれぞれ±1 ヵ月以内）、子宮頸部、外陰及び腟の疾患に対する有効性解析

V503 とヒストリカルなプラセボ対照との比較（FAS 解析対象集団）

Current Study Historical Cohorts† V503 V501 V501 Placebo V503 (N=7,099) (N=7,105) (N=9,075) (N=9,075) vs. Placebo Incidence Incidence Incidence Incidence Rate per Rate per Rate per Rate per 100 100 100 100 Person- Person- Person- Person- Risk Analysis Population Years Years Years Years Reduction‡ Endpoint No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk (%) 95% CI‡ Persistent Infection, Cervical, Vulvar, and Vaginal

Disease§ 648 / 6,985 2.8 679 / 6,990 2.9 144 / 2,022 2.2 402 / 2,018 6.7 68.3 (60.6, 74.5)

Persistent Infection ≥ 6 Months Duration 634 / 6,810 3.0 658 / 6,821 3.1 144 / 1,988 2.3 394 / 1,985 6.7 67.3 (59.2, 73.7) Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 195 / 7,024 0.8 182 / 7,022 0.7 198 / 8,963 0.7 520 / 8,975 1.7 59.3 (47.2, 68.6) Cervical Disease 180 / 6,882 0.8 163 / 6,871 0.7 188 / 8,819 0.6 453 / 8,854 1.5 54.1 (39.8, 65.0) CIN 1 85 / 6,882 0.4 75 / 6,871 0.3 97 / 8,819 0.3 306 / 8,854 1.0 64.0 (47.1, 75.5) CIN 2 or worse 136 / 6,882 0.6 117 / 6,871 0.5 141 / 8,819 0.5 280 / 8,854 0.9 41.1 (19.0, 57.2) Vulvar and Vaginal Disease 26 / 7,021 0.1 23 / 7,021 0.1 14 / 8,955 0.0 102 / 8,968 0.3 84.0 (65.0, 92.7) Condyloma 10 / 7,021 0.0 6 / 7,021 0.0 4 / 8,955 0.0 53 / 8,968 0.2 86.3 (46.1, 96.5) VIN 1 or VaIN 1 7 / 7,021 0.0 5 / 7,021 0.0 3 / 8,955 0.0 23 / 8,968 0.1 79.5 (1.5, 95.8) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 10 / 7,021 0.0 13 / 7,021 0.1 9 / 8,955 0.0 38 / 8,968 0.1 80.7 (43.4, 93.4) † Historical cohorts included V501 and placebo groups from V501 protocols 007, 011, 012, and 015. Data on HPV 16/18-related persistent infection are available only from protocols 007 and 012. ‡ Percent reduction in the historical placebo group incidence that was observed in the V503 group. The point estimate and its associated 95% confidence interval were computed using the indirect method

proposed by Hasselblad and Kong. § Historical cohorts included V501 and placebo groups from V501 protocols 007 and 012 only. Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects in the given population who have at least one follow-up visit after Month 7 in the per-protocol population; after Day 1 in all other analysis populations.

V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine CI = Confidence interval; CIN = Cervical intraepithelial neoplasia; HPV = Human papillomavirus; VaIN = Vaginal intraepithelial neoplasia; VIN = Vulvar intraepithelial neoplasia Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 401 -

付録 2.7.3: 11 HPV 6 型及び 11 型に関連した 6 ヵ月以上の持続感染（各来院の許容範囲はそれぞれ±1 ヵ月以内）、子宮頸部、外陰及び腟の疾患に対する有効性解析

V503 とヒストリカルなプラセボ対照との比較（FAS 解析対象集団）

Current Study Historical Cohorts † V503 V501 V501 Placebo V503 (N=7,099) (N=7,105) (N=9,075) (N=9,075) vs. Placebo Incidence Incidence Incidence Incidence Rate per Rate per Rate per Rate per 100 100 100 100 Person- Person- Person- Person- Risk Analysis Population Years Years Years Years Reduction‡ Endpoint No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk (%) 95% CI‡ Persistent Infection ≥ 6 Months Duration 162 / 6,837 0.7 138 / 6,843 0.6 4 / 258 0.4 19 / 260 2.0 72.6 (21.8, 90.4) Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 68 / 7,024 0.3 61 / 7,022 0.2 77 / 8,963 0.3 396 / 8,975 1.3 78.3 (67.0, 85.8) Cervical Disease 27 / 6,882 0.1 19 / 6,871 0.1 18 / 8,819 0.1 105 / 8,854 0.4 75.2 (46.9, 88.4) CIN 1 23 / 6,882 0.1 16 / 6,871 0.1 17 / 8,819 0.1 88 / 8,854 0.3 71.8 (36.4, 87.5) CIN 2 or worse 6 / 6,882 0.0 5 / 6,871 0.0 2 / 8,819 0.0 29 / 8,854 0.1 89.9 (43.9, 98.2) Vulvar and Vaginal Disease 48 / 7,021 0.2 48 / 7,021 0.2 62 / 8,955 0.2 324 / 8,968 1.1 80.8 (68.9, 88.1) Condyloma 43 / 7,021 0.2 44 / 7,021 0.2 60 / 8,955 0.2 300 / 8,968 1.0 80.4 (67.6, 88.1) VIN 1 or VaIN 1 7 / 7,021 0.0 6 / 7,021 0.0 10 / 8,955 0.0 31 / 8,968 0.1 61.3 (-36.7, 89.0) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 1 / 7,021 0.0 2 / 7,021 0.0 1 / 8,955 0.0 11 / 8,968 0.0 92.1 (-10.9, 99.4) † Historical cohorts included V501 and placebo groups from V501 protocols 007, 011, 012, and 015. Data on HPV 6/11-related persistent infection are available only from protocol 007. ‡ Percent reduction in the historical placebo group incidence that was observed in the V503 group. The point estimate and its associated 95% confidence interval were computed using the indirect method

proposed by Hasselblad and Kong. Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine

CI = Confidence interval; CIN = Cervical intraepithelial neoplasia; HPV = Human papillomavirus; VaIN = Vaginal intraepithelial neoplasia; VIN = Vulvar intraepithelial neoplasia Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 402 -

付録 2.7.3: 12 HPV 31/33/45/52/58 型に関連した CIN 2/3、AIS、子宮頸癌、VIN 2/3、VaIN 2/3、外陰癌、及び腟癌に対する有効性解析（FAS、HN-TS、S1P0、S0P1 及び S1P1 解析対象集団）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk of Years Years of Years Years Reduction†

Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HPV 31/33/45/52/58-Related High-grade Cervical, Vulvar, and

Vaginal Disease （Full Analysis Set） 7,024 129 24,866.4 0.5 7,022 155 24,936.6 0.6 16.5 (-5.8, 34.4)

HN-TS 6,873 6 24,659.4 0.0 6,866 42 24,668.0 0.2 85.7 (68.4, 94.1) S1P0 1,153 1 4,152.0 0.0 1,146 3 4,155.7 0.1 66.6 (-202.5, 98.7) S0P1 849 71 2,860.5 2.5 865 68 2,926.4 2.3 -6.8 (-51.2, 24.0) S1P1 425 56 1,425.6 3.9 395 45 1,334.3 3.4 -16.5 (-75.7, 22.7) HPV-31 Related （Full Analysis Set） 7,024 41 25,109.7 0.2 7,022 52 25,175.4 0.2 20.9 (-20.5, 47.5) HN-TS 6,110 2 21,938.6 0.0 6,104 12 21,917.7 0.1 83.3 (28.0, 97.3) S1P0 394 0 1,406.5 0.0 408 1 1,490.7 0.1 100 (≤ -999, 100) S0P1 234 23 767.4 3.0 233 19 807.1 2.4 -27.3 (-145.4, 33.7) S1P1 136 14 475.2 2.9 134 19 439.8 4.3 31.8 (-38.1, 66.0) HPV-33 Related （Full Analysis Set） 7,024 32 25,120.0 0.1 7,022 33 25,214.5 0.1 2.7 (-63.3, 42.1) HN-TS 6,444 1 23,116.3 0.0 6,467 8 23,293.2 0.0 87.4 (19.7, 99.4) S1P0 259 0 934.6 0.0 237 1 845.1 0.1 100 (≤ -999, 100) S0P1 110 15 359.4 4.2 106 13 335.5 3.9 -7.7 (-146.0, 48.6)


2.7.3 臨床的有効性 - 403 -

付録 2.7.3: 12 HPV 31/33/45/52/58 型に関連した CIN 2/3、AIS、子宮頸癌、VIN 2/3、VaIN 2/3、外陰癌、及び腟癌に対する有効性解析（FAS、HN-TS、S1P0、S0P1 及び S1P1 解析対象集団）（続き）


Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI S1P1 63 16 185.4 8.6 55 10 168.2 5.9 -45.1 (-237.8, 34.2) HPV-45 Related （Full Analysis Set） 7,024 4 25,200.3 0.0 7,022 10 25,263.2 0.0 59.9 (-39.0, 88.4) HN-TS 6,562 0 23,549.9 0.0 6,571 3 23,663.4 0.0 100 (-72.3, 100) S1P0 98 0 350.6 0.0 91 0 337.6 0.0 NA NA S0P1 159 2 565.1 0.4 165 6 555.8 1.1 67.2 (-83.3, 95.2) S1P1 37 2 129.2 1.5 32 1 117.3 0.9 -81.6 (≤ -999, 85.8) HPV-52 Related （Full Analysis Set） 7,024 47 25,084.7 0.2 7,022 46 25,188.5 0.2 -2.6 (-57.5, 33.1) HN-TS 6,140 2 22,010.2 0.0 6,129 17 22,063.3 0.1 88.2 (53.7, 98.1) S1P0 256 1 926.9 0.1 286 0 1,035.7 0.0 NA NA S0P1 342 24 1,170.3 2.1 345 20 1,155.1 1.7 -18.4 (-117.9, 36.9) S1P1 135 19 446.4 4.3 116 6 415.0 1.4 -194.4 (-651.8, -22.9) HPV-58 Related （Full Analysis Set） 7,024 23 25,158.1 0.1 7,022 34 25,214.0 0.1 32.2 (-17.7, 61.9) HN-TS 6,173 1 22,105.8 0.0 6,193 9 22,253.0 0.0 88.8 (19.6, 99.5) S1P0 432 0 1,582.4 0.0 409 1 1,487.5 0.1 100 (≤ -999, 100)


2.7.3 臨床的有効性 - 404 -

付録 2.7.3: 12 HPV 31/33/45/52/58 型に関連した CIN 2/3、AIS、子宮頸癌、VIN 2/3、VaIN 2/3、外陰癌、及び腟癌に対する有効性解析（FAS、HN-TS、S1P0、S0P1 及び S1P1 解析対象集団）（続き）


Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI S0P1 173 10 613.4 1.6 163 13 565.4 2.3 29.1 (-63.8, 69.8) S1P1 98 11 340.8 3.2 99 10 338.7 3.0 -9.3 (-161.1, 57.8) † Percent reduction in the V501 group incidence that was observed in the V503 group, computed as 100x(1 - (V503 incidence/V501 incidence)). Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine AIS = Adenocarcinoma in situ; CI = Confidence interval; CIN = Cervical intraepithelial neoplasia; FAS = Full Analysis Set; HN-TS=HPV-Naive Type-Specific Analysis Population; HPV = Human papillomavirus; S0P1 = Day 1 Seronegative/PCR-Positive Analysis Population; S1P0 = Day 1 Seropositive/PCR-Negative Analysis Population; S1P1 = Day 1 Seropositive/PCR-Positive Analysis Population; VaIN = Vaginal intraepithelial neoplasia; VIN = Vulvar intraepithelial neoplasia. Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 405 -

付録 2.7.3: 13 HPV 31/33/45/52/58 型に関連した子宮頸部、外陰及び腟の疾患に対する有効性解析（FAS、HN-TS、S1P0、S0P1 及び S1P1 解析対象集団）


Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HPV 31/33/45/52/58-Related Cervical, Vulvar, and Vaginal

Disease (Any Grade) （Full Analysis Set） 7,024 208 24,626.1 0.8 7,022 354 24,501.9 1.4 41.5 (30.8, 51.0)

HN-TS 6,873 12 24,648.9 0.0 6,866 144 24,512.6 0.6 91.7 (85.4, 95.4) S1P0 1,153 1 4,152.0 0.0 1,146 4 4,153.8 0.1 75.0 (-92.0, 99.0) S0P1 849 118 2,716.0 4.3 865 138 2,725.3 5.1 14.2 (-10.5, 33.5) S1P1 425 87 1,322.9 6.6 395 69 1,267.9 5.4 -20.8 (-68.2, 12.9) HPV-31 Related （Full Analysis Set） 7,024 70 25,024.9 0.3 7,022 98 25,059.2 0.4 28.5 (2.7, 48.1) HN-TS 6,110 3 21,936.1 0.0 6,104 29 21,883.6 0.1 89.7 (69.0, 97.3) S1P0 394 0 1,406.5 0.0 408 1 1,490.7 0.1 100 (≤ -999, 100) S0P1 234 40 722.2 5.5 233 39 751.4 5.2 -6.7 (-66.0, 32.1) S1P1 136 25 438.3 5.7 134 25 420.4 5.9 4.1 (-74.1, 47.1) HPV-33 Related （Full Analysis Set） 7,024 46 25,075.7 0.2 7,022 60 25,150.5 0.2 23.1 (-14.8, 48.8) HN-TS 6,444 1 23,116.3 0.0 6,467 21 23,274.4 0.1 95.2 (73.7, 99.8) S1P0 259 0 934.6 0.0 237 1 845.1 0.1 100 (≤ -999, 100) S0P1 110 21 338.0 6.2 106 23 303.8 7.6 17.9 (-55.1, 56.8)


2.7.3 臨床的有効性 - 406 -

付録 2.7.3: 13 HPV 31/33/45/52/58 型に関連した子宮頸部、外陰及び腟の疾患に対する有効性解析（FAS、HN-TS、S1P0、S0P1 及び S1P1 解析対象集団）（続き）


Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI S1P1 63 24 162.4 14.8 55 13 158.4 8.2 -80.1 (-277.4, 7.7) HPV-45 Related （Full Analysis Set） 7,024 12 25,175.5 0.0 7,022 27 25,225.2 0.1 55.5 (10.5, 79.4) HN-TS 6,562 1 23,549.3 0.0 6,571 13 23,644.9 0.1 92.3 (54.4, 99.6) S1P0 98 0 350.6 0.0 91 0 337.6 0.0 NA NA S0P1 159 8 544.3 1.5 165 12 540.1 2.2 33.9 (-76.0, 73.8) S1P1 37 3 125.9 2.4 32 2 113.5 1.8 -35.3 (-989.6, 78.9) HPV-52 Related （Full Analysis Set） 7,024 71 25,013.7 0.3 7,022 126 25,032.6 0.5 43.6 (24.3, 58.4) HN-TS 6,140 5 22,005.6 0.0 6,129 61 22,002.8 0.3 91.8 (81.0, 96.9) S1P0 256 1 926.9 0.1 286 1 1,033.7 0.1 -11.5 (≤ -999, 97.1) S0P1 342 35 1,138.4 3.1 345 46 1,083.2 4.2 27.6 (-14.9, 54.7) S1P1 135 29 412.0 7.0 116 12 399.6 3.0 -134.4 (-404.3, -20.9) HPV-58 Related （Full Analysis Set） 7,024 41 25,093.9 0.2 7,022 95 25,082.9 0.4 56.9 (37.6, 70.8) HN-TS 6,173 2 22,103.1 0.0 6,193 40 22,207.4 0.2 95.0 (81.3, 99.1) S1P0 432 0 1,582.4 0.0 409 1 1,487.5 0.1 100 (≤ -999, 100)


2.7.3 臨床的有効性 - 407 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI S0P1 173 22 572.4 3.8 163 29 517.0 5.6 31.5 (-20.5, 61.4) S1P1 98 17 318.3 5.3 99 19 317.0 6.0 10.9 (-81.1, 53.8) HPV 31/33/45/52/58-Related Cervical Disease (Any

Grade) （Full Analysis Set） 6,882 192 23,096.3 0.8 6,871 323 23,043.5 1.4 40.7 (29.3, 50.6)

HN-TS 6,735 9 22,833.5 0.0 6,718 125 22,781.4 0.5 92.8 (86.5, 96.5) S1P0 1,123 1 3,772.5 0.0 1,115 2 3,836.1 0.1 49.2 (-549.6, 98.2) S0P1 833 106 2,556.3 4.1 850 127 2,555.7 5.0 16.6 (-8.5, 36.1) S1P1 421 85 1,248.0 6.8 388 68 1,162.5 5.8 -16.4 (-62.6, 16.3) HPV-31 Related （Full Analysis Set） 6,882 68 23,247.7 0.3 6,871 94 23,308.8 0.4 27.5 (1.1, 47.7) HN-TS 5,995 3 20,412.5 0.0 5,970 26 20,354.3 0.1 88.5 (64.1, 97.0) S1P0 380 0 1,273.8 0.0 399 1 1,392.7 0.1 100 (≤ -999, 100) S0P1 226 39 664.3 5.9 231 38 691.8 5.5 -6.9 (-71.7, 32.8) S1P1 135 24 408.9 5.9 131 25 385.7 6.5 9.4 (-65.3, 49.6) HPV-33 Related （Full Analysis Set） 6,882 42 23,278.9 0.2 6,871 55 23,347.4 0.2 23.4 (-16.6, 50.0) HN-TS 6,311 1 21,434.3 0.0 6,331 17 21,611.1 0.1 94.1 (64.5, 99.7)


2.7.3 臨床的有効性 - 408 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI S1P0 255 0 873.1 0.0 230 0 781.4 0.0 NA NA S0P1 109 17 328.6 5.2 102 23 279.7 8.2 37.1 (-23.0, 67.4) S1P1 63 24 155.8 15.4 54 13 147.8 8.8 -75.1 (-267.0, 10.2) HPV-45 Related （Full Analysis Set） 6,882 9 23,319.6 0.0 6,871 23 23,389.8 0.1 60.8 (13.8, 82.0) HN-TS 6,425 1 21,806.5 0.0 6,428 10 21,929.6 0.0 89.9 (35.6, 99.5) S1P0 97 0 314.2 0.0 91 0 314.2 0.0 NA NA S0P1 159 5 516.3 1.0 160 11 501.6 2.2 55.8 (-29.1, 85.2) S1P1 37 3 121.2 2.5 32 2 96.6 2.1 -19.5 (-862.9, 81.4) HPV-52 Related （Full Analysis Set） 6,882 64 23,256.1 0.3 6,871 109 23,300.4 0.5 41.2 (20.3, 57.5) HN-TS 6,017 2 20,470.9 0.0 5,999 51 20,458.6 0.2 96.1 (86.0, 99.3) S1P0 250 1 842.0 0.1 273 1 971.6 0.1 -15.4 (≤ -999, 97.0) S0P1 334 31 1,061.9 2.9 340 39 1,015.9 3.8 24.0 (-25.1, 54.1) S1P1 134 29 387.0 7.5 115 12 364.0 3.3 -127.3 (-389.1, -17.3) HPV-58 Related （Full Analysis Set） 6,882 39 23,295.8 0.2 6,871 88 23,306.3 0.4 55.7 (35.8, 70.4)


2.7.3 臨床的有効性 - 409 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HN-TS 6,048 2 20,555.7 0.0 6,060 37 20,648.9 0.2 94.6 (79.4, 99.1) S1P0 424 0 1,441.2 0.0 400 0 1,370.2 0.0 NA NA S0P1 170 21 526.6 4.0 160 27 475.4 5.7 29.8 (-28.9, 62.3) S1P1 96 16 290.1 5.5 97 18 283.9 6.3 13.0 (-71.8, 58.5) HPV 31/33/45/52/58-Related CIN 1 （Full Analysis Set） 6,882 116 23,176.7 0.5 6,871 228 23,122.6 1.0 49.2 (36.6, 59.5) HN-TS 6,735 5 22,836.3 0.0 6,718 99 22,801.0 0.4 95.0 (88.2, 98.1) S1P0 1,123 0 3,772.5 0.0 1,115 1 3,836.1 0.0 100 (≤ -999, 100) S0P1 833 64 2,610.3 2.5 850 84 2,600.3 3.2 24.1 (-6.0, 46.0) S1P1 421 51 1,275.8 4.0 388 40 1,180.7 3.4 -18.0 (-83.2, 23.5) HPV-31 Related （Full Analysis Set） 6,882 47 23,269.2 0.2 6,871 62 23,323.9 0.3 24.0 (-12.8, 49.1) HN-TS 5,995 1 20,415.2 0.0 5,970 20 20,358.2 0.1 95.0 (72.2, 99.8) S1P0 380 0 1,273.8 0.0 399 0 1,392.7 0.0 NA NA S0P1 226 26 677.4 3.8 231 24 700.0 3.4 -12.0 (-103.7, 38.2) S1P1 135 20 414.6 4.8 131 15 388.6 3.9 -25.0 (-162.3, 39.2)


2.7.3 臨床的有効性 - 410 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HPV-33 Related （Full Analysis Set） 6,882 23 23,303.4 0.1 6,871 31 23,369.9 0.1 25.6 (-31.8, 58.6) HN-TS 6,311 0 21,434.3 0.0 6,331 11 21,613.6 0.1 100 (66.5, 100) S1P0 255 0 873.1 0.0 230 0 781.4 0.0 NA NA S0P1 109 8 343.7 2.3 102 14 292.5 4.8 51.4 (-18.7, 80.4) S1P1 63 13 165.3 7.9 54 5 155.1 3.2 -144.0 (-612.1, 18.4) HPV-45 Related （Full Analysis Set） 6,882 7 23,322.5 0.0 6,871 15 23,400.2 0.1 53.2 (-22.0, 83.9) HN-TS 6,425 1 21,806.5 0.0 6,428 7 21,934.2 0.0 85.6 (-0.6, 99.4) S1P0 97 0 314.2 0.0 91 0 314.2 0.0 NA NA S0P1 159 4 519.0 0.8 160 7 507.4 1.4 44.1 (-95.9, 84.7) S1P1 37 2 121.3 1.6 32 1 96.6 1.0 -59.2 (≤ -999, 87.5) HPV-52 Related （Full Analysis Set） 6,882 33 23,286.2 0.1 6,871 75 23,329.5 0.3 55.9 (33.9, 70.9) HN-TS 6,017 2 20,471.0 0.0 5,999 39 20,469.6 0.2 94.9 (80.8, 99.1) S1P0 250 0 842.0 0.0 273 1 971.6 0.1 100 (≤ -999, 100) S0P1 334 17 1,080.0 1.6 340 24 1,029.9 2.3 32.5 (-31.1, 65.2)


2.7.3 臨床的有効性 - 411 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI S1P1 134 14 398.9 3.5 115 7 368.1 1.9 -84.6 (-440.3, 24.8) HPV-58 Related （Full Analysis Set） 6,882 23 23,305.7 0.1 6,871 72 23,320.3 0.3 68.0 (48.4, 80.5) HN-TS 6,048 1 20,555.7 0.0 6,060 32 20,652.4 0.2 96.9 (81.4, 99.8) S1P0 424 0 1,441.2 0.0 400 0 1,370.2 0.0 NA NA S0P1 170 14 532.1 2.6 160 21 482.1 4.4 39.6 (-24.6, 69.8) S1P1 96 8 294.6 2.7 97 13 287.9 4.5 39.9 (-47.6, 76.0) HPV 31/33/45/52/58-Related CIN 2 or worse （Full

Analysis Set） 6,882 125 23,229.8 0.5 6,871 149 23,318.6 0.6 15.8 (-7.5, 34.1)

HN-TS 6,735 5 22,834.7 0.0 6,718 39 22,867.2 0.2 87.2 (67.8, 95.2) S1P0 1,123 1 3,772.5 0.0 1,115 1 3,838.0 0.0 -1.7 (≤ -999, 97.4) S0P1 833 69 2,619.9 2.6 850 67 2,683.4 2.5 -5.5 (-49.9, 25.7) S1P1 421 55 1,316.6 4.2 388 45 1,211.6 3.7 -12.5 (-70.7, 25.5) HPV-31 Related （Full Analysis Set） 6,882 40 23,301.4 0.2 6,871 52 23,391.2 0.2 22.8 (-18.9, 50.1) HN-TS 5,995 2 20,412.5 0.0 5,970 12 20,377.6 0.1 83.4 (28.0, 97.3) S1P0 380 0 1,273.8 0.0 399 1 1,392.7 0.1 100 (≤ -999, 100)


2.7.3 臨床的有効性 - 412 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI S0P1 226 23 688.7 3.3 231 19 726.6 2.6 -27.7 (-146.2, 33.5) S1P1 135 13 438.2 3.0 131 19 404.2 4.7 36.9 (-27.6, 71.4) HPV-33 Related （Full Analysis Set） 6,882 32 23,298.3 0.1 6,871 31 23,389.5 0.1 -3.6 (-71.4, 38.8) HN-TS 6,311 1 21,434.3 0.0 6,331 7 21,620.7 0.0 85.6 (-0.9, 99.4) S1P0 255 0 873.1 0.0 230 0 781.4 0.0 NA NA S0P1 109 15 333.7 4.5 102 13 303.7 4.3 -5.0 (-139.8, 49.9) S1P1 63 16 170.2 9.4 54 10 156.4 6.4 -47.0 (-242.2, 33.3) HPV-45 Related （Full Analysis Set） 6,882 4 23,330.2 0.0 6,871 10 23,402.6 0.0 59.9 (-39.1, 88.4) HN-TS 6,425 0 21,807.1 0.0 6,428 3 21,934.5 0.0 100 (-72.4, 100) S1P0 97 0 314.2 0.0 91 0 314.2 0.0 NA NA S0P1 159 2 523.4 0.4 160 6 509.4 1.2 67.6 (-81.4, 95.3) S1P1 37 2 124.1 1.6 32 1 96.6 1.0 -55.8 (≤ -999, 87.8) HPV-52 Related （Full Analysis Set） 6,882 44 23,293.8 0.2 6,871 46 23,379.4 0.2 4.0 (-48.4, 38.0) HN-TS 6,017 1 20,471.4 0.0 5,999 17 20,489.3 0.1 94.1 (64.8, 99.7)


2.7.3 臨床的有効性 - 413 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI S1P0 250 1 842.0 0.1 273 0 973.5 0.0 NA NA S0P1 334 22 1,075.0 2.0 340 20 1,051.0 1.9 -7.5 (-97.5, 44.0) S1P1 134 19 411.0 4.6 115 6 369.3 1.6 -184.6 (-626.7, -18.8) HPV-58 Related （Full Analysis Set） 6,882 23 23,322.7 0.1 6,871 30 23,393.8 0.1 23.1 (-36.9, 56.9) HN-TS 6,048 1 20,555.7 0.0 6,060 7 20,676.6 0.0 85.6 (-0.6, 99.4) S1P0 424 0 1,441.2 0.0 400 0 1,370.2 0.0 NA NA S0P1 170 10 543.9 1.8 160 12 513.6 2.3 21.3 (-94.8, 66.7) S1P1 96 11 299.1 3.7 97 10 300.7 3.3 -10.6 (-164.1, 57.4) HPV 31/33/45/52/58-Related Vulvar and Vaginal Disease

(Any Grade) （Full Analysis Set） 7,021 19 25,108.3 0.1 7,021 36 25,182.4 0.1 47.1 (8.4, 71.3)

HN-TS 6,870 3 24,629.3 0.0 6,865 22 24,666.3 0.1 86.3 (56.4, 96.5) S1P0 1,153 0 4,149.7 0.0 1,146 2 4,152.6 0.0 100 (-247.5, 100) S0P1 847 14 2,996.6 0.5 865 13 3,065.4 0.4 -10.2 (-154.5, 52.0) S1P1 423 4 1,551.3 0.3 395 1 1,440.0 0.1 -271.3 (≤ -999, 51.6) HPV-31 Related （Full Analysis Set） 7,021 3 25,160.5 0.0 7,021 5 25,252.4 0.0 39.8 (-146.6, 87.5)


2.7.3 臨床的有効性 - 414 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HN-TS 6,109 0 21,910.7 0.0 6,103 4 21,907.3 0.0 100 (-11.5, 100) S1P0 394 0 1,404.4 0.0 408 0 1,490.7 0.0 NA NA S0P1 233 1 815.0 0.1 233 1 853.3 0.1 -4.7 (≤ -999, 97.3) S1P1 135 2 503.5 0.4 134 0 481.3 0.0 NA NA HPV-33 Related （Full Analysis Set） 7,021 6 25,151.3 0.0 7,021 5 25,252.8 0.0 -20.5 (-302.7, 66.6) HN-TS 6,442 0 23,082.0 0.0 6,466 4 23,270.6 0.0 100 (-12.4, 100) S1P0 259 0 933.7 0.0 237 1 844.5 0.1 100 (≤ -999, 100) S0P1 110 4 391.1 1.0 106 0 371.0 0.0 NA NA S1P1 62 2 220.4 0.9 55 0 195.5 0.0 NA NA HPV-45 Related （Full Analysis Set） 7,021 3 25,161.9 0.0 7,021 5 25,246.3 0.0 39.8 (-146.6, 87.5) HN-TS 6,560 0 23,511.8 0.0 6,570 4 23,635.6 0.0 100 (-12.1, 100) S1P0 98 0 350.1 0.0 91 0 337.4 0.0 NA NA S0P1 159 3 559.2 0.5 165 1 564.7 0.2 -202.9 (≤ -999, 66.6) S1P1 37 0 135.7 0.0 32 0 120.9 0.0 NA NA


2.7.3 臨床的有効性 - 415 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HPV-52 Related （Full Analysis Set） 7,021 8 25,147.4 0.0 7,021 18 25,223.7 0.1 55.4 (-2.6, 81.7) HN-TS 6,138 3 21,972.5 0.0 6,128 10 22,049.3 0.0 69.9 (-8.6, 92.9) S1P0 256 0 929.9 0.0 286 0 1,033.7 0.0 NA NA S0P1 341 5 1,220.7 0.4 345 8 1,184.9 0.7 39.3 (-99.5, 80.7) S1P1 135 0 492.3 0.0 116 0 433.7 0.0 NA NA HPV-58 Related （Full Analysis Set） 7,021 3 25,161.3 0.0 7,021 9 25,242.4 0.0 66.6 (-22.6, 92.2) HN-TS 6,171 0 22,073.6 0.0 6,192 4 22,239.9 0.0 100 (-12.3, 100) S1P0 432 0 1,579.1 0.0 409 1 1,485.9 0.1 100 (≤ -999, 100) S0P1 173 2 631.7 0.3 163 3 591.8 0.5 37.5 (-301.3, 92.2) S1P1 97 1 358.9 0.3 99 1 356.6 0.3 0.6 (≤ -999, 97.4) HPV 31/33/45/52/58-Related Condyloma （Full Analysis

Set） 7,021 9 25,142.7 0.0 7,021 11 25,238.4 0.0 17.9 (-118.0, 69.9)

HN-TS 6,870 1 24,633.5 0.0 6,865 6 24,690.0 0.0 83.3 (-24.6, 99.3) S1P0 1,153 0 4,149.7 0.0 1,146 1 4,155.6 0.0 100 (≤ -999, 100) S0P1 847 6 3,026.0 0.2 865 6 3,091.1 0.2 -2.2 (-231.6, 68.5)


2.7.3 臨床的有効性 - 416 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI S1P1 423 2 1,559.4 0.1 395 0 1,443.8 0.0 NA NA HPV-31 Related （Full Analysis Set） 7,021 2 25,165.6 0.0 7,021 0 25,262.7 0.0 NA NA HN-TS 6,109 0 21,910.7 0.0 6,103 0 21,913.7 0.0 NA NA S1P0 394 0 1,404.4 0.0 408 0 1,490.7 0.0 NA NA S0P1 233 1 817.1 0.1 233 0 857.1 0.0 NA NA S1P1 135 1 506.5 0.2 134 0 481.3 0.0 NA NA HPV-33 Related （Full Analysis Set） 7,021 4 25,158.3 0.0 7,021 1 25,259.0 0.0 -301.6 (≤ -999, 47.7) HN-TS 6,442 0 23,082.0 0.0 6,466 1 23,273.9 0.0 100 (≤ -999, 100) S1P0 259 0 933.7 0.0 237 0 847.5 0.0 NA NA S0P1 110 2 397.2 0.5 106 0 371.0 0.0 NA NA S1P1 62 2 221.3 0.9 55 0 195.5 0.0 NA NA HPV-45 Related （Full Analysis Set） 7,021 2 25,165.7 0.0 7,021 1 25,259.8 0.0 -100.7 (≤ -999, 84.3) HN-TS 6,560 0 23,511.8 0.0 6,570 1 23,643.7 0.0 100 (≤ -999, 100) S1P0 98 0 350.1 0.0 91 0 337.4 0.0 NA NA


2.7.3 臨床的有効性 - 417 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI S0P1 159 2 563.1 0.4 165 0 570.0 0.0 NA NA S1P1 37 0 135.7 0.0 32 0 120.9 0.0 NA NA HPV-52 Related （Full Analysis Set） 7,021 3 25,162.6 0.0 7,021 9 25,242.9 0.0 66.6 (-22.6, 92.2) HN-TS 6,138 1 21,976.7 0.0 6,128 4 22,058.3 0.0 74.9 (-92.6, 99.0) S1P0 256 0 929.9 0.0 286 0 1,033.7 0.0 NA NA S0P1 341 2 1,231.6 0.2 345 5 1,195.2 0.4 61.2 (-87.3, 94.5) S1P1 135 0 492.3 0.0 116 0 433.7 0.0 NA NA HPV-58 Related （Full Analysis Set） 7,021 0 25,172.0 0.0 7,021 2 25,258.1 0.0 100 (-248.4, 100) HN-TS 6,171 0 22,073.6 0.0 6,192 0 22,245.6 0.0 NA NA S1P0 432 0 1,579.1 0.0 409 1 1,485.9 0.1 100 (≤ -999, 100) S0P1 173 0 638.2 0.0 163 1 598.1 0.2 100 (≤ -999, 100) S1P1 97 0 363.2 0.0 99 0 360.3 0.0 NA NA HPV 31/33/45/52/58-Related VIN 1 or VaIN 1 （Full

Analysis Set） 7,021 10 25,142.4 0.0 7,021 23 25,211.5 0.1 56.4 (6.8, 81.5)

HN-TS 6,870 1 24,636.8 0.0 6,865 16 24,679.0 0.1 93.7 (61.4, 99.7)


2.7.3 臨床的有効性 - 418 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI S1P0 1,153 0 4,149.7 0.0 1,146 0 4,158.5 0.0 NA NA S0P1 847 8 3,020.2 0.3 865 6 3,082.6 0.2 -36.1 (-293.2, 53.7) S1P1 423 3 1,554.3 0.2 395 1 1,440.0 0.1 -177.9 (≤ -999, 69.3) HPV-31 Related （Full Analysis Set） 7,021 2 25,163.5 0.0 7,021 5 25,252.4 0.0 59.9 (-93.7, 94.3) HN-TS 6,109 0 21,910.7 0.0 6,103 4 21,907.3 0.0 100 (-11.5, 100) S1P0 394 0 1,404.4 0.0 408 0 1,490.7 0.0 NA NA S0P1 233 1 815.0 0.1 233 1 853.3 0.1 -4.7 (≤ -999, 97.3) S1P1 135 1 506.5 0.2 134 0 481.3 0.0 NA NA HPV-33 Related （Full Analysis Set） 7,021 4 25,157.8 0.0 7,021 3 25,260.2 0.0 -33.9 (-579.4, 70.8) HN-TS 6,442 0 23,082.0 0.0 6,466 3 23,275.1 0.0 100 (-72.9, 100) S1P0 259 0 933.7 0.0 237 0 847.5 0.0 NA NA S0P1 110 2 397.5 0.5 106 0 371.0 0.0 NA NA S1P1 62 2 220.4 0.9 55 0 195.5 0.0 NA NA HPV-45 Related （Full Analysis Set） 7,021 2 25,167.7 0.0 7,021 5 25,246.9 0.0 59.9 (-93.6, 94.3)


2.7.3 臨床的有効性 - 419 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HN-TS 6,560 0 23,511.8 0.0 6,570 4 23,636.2 0.0 100 (-12.1, 100) S1P0 98 0 350.1 0.0 91 0 337.4 0.0 NA NA S0P1 159 2 565.1 0.4 165 1 564.7 0.2 -99.9 (≤ -999, 84.4) S1P1 37 0 135.7 0.0 32 0 120.9 0.0 NA NA HPV-52 Related （Full Analysis Set） 7,021 2 25,168.5 0.0 7,021 10 25,242.2 0.0 79.9 (17.9, 96.8) HN-TS 6,138 1 21,980.0 0.0 6,128 7 22,055.0 0.0 85.7 (-0.3, 99.4) S1P0 256 0 929.9 0.0 286 0 1,033.7 0.0 NA NA S0P1 341 1 1,234.2 0.1 345 3 1,197.7 0.3 67.7 (-193.3, 98.7) S1P1 135 0 492.3 0.0 116 0 433.7 0.0 NA NA HPV-58 Related （Full Analysis Set） 7,021 3 25,161.3 0.0 7,021 4 25,251.5 0.0 24.7 (-245.0, 85.2) HN-TS 6,171 0 22,073.6 0.0 6,192 2 22,241.7 0.0 100 (-249.9, 100) S1P0 432 0 1,579.1 0.0 409 0 1,488.8 0.0 NA NA S0P1 173 2 631.7 0.3 163 1 596.3 0.2 -88.8 (≤ -999, 85.2) S1P1 97 1 358.9 0.3 99 1 356.6 0.3 0.6 (≤ -999, 97.4)


2.7.3 臨床的有効性 - 420 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HPV 31/33/45/52/58-Related VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse （Full Analysis Set）

7,021 5 25,153.5 0.0 7,021 6 25,251.0 0.0 16.3 (-201.9, 75.0)

HN-TS 6,870 1 24,633.4 0.0 6,865 3 24,700.5 0.0 66.6 (-203.1, 98.7) S1P0 1,153 0 4,149.7 0.0 1,146 2 4,152.6 0.0 100 (-247.5, 100) S0P1 847 2 3,036.6 0.1 865 1 3,102.8 0.0 -104.4 (≤ -999, 84.0) S1P1 423 2 1,559.8 0.1 395 0 1,443.8 0.0 NA NA HPV-31 Related （Full Analysis Set） 7,021 1 25,169.0 0.0 7,021 0 25,262.7 0.0 NA NA HN-TS 6,109 0 21,910.7 0.0 6,103 0 21,913.7 0.0 NA NA S1P0 394 0 1,404.4 0.0 408 0 1,490.7 0.0 NA NA S0P1 233 0 819.2 0.0 233 0 857.1 0.0 NA NA S1P1 135 1 507.8 0.2 134 0 481.3 0.0 NA NA HPV-33 Related （Full Analysis Set） 7,021 1 25,168.2 0.0 7,021 2 25,258.5 0.0 49.8 (-541.1, 98.3) HN-TS 6,442 0 23,082.0 0.0 6,466 1 23,276.3 0.0 100 (≤ -999, 100) S1P0 259 0 933.7 0.0 237 1 844.5 0.1 100 (≤ -999, 100) S0P1 110 0 403.7 0.0 106 0 371.0 0.0 NA NA


2.7.3 臨床的有効性 - 421 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI S1P1 62 1 224.7 0.4 55 0 195.5 0.0 NA NA HPV-45 Related （Full Analysis Set） 7,021 0 25,172.0 0.0 7,021 0 25,262.7 0.0 NA NA HN-TS 6,560 0 23,511.8 0.0 6,570 0 23,646.6 0.0 NA NA S1P0 98 0 350.1 0.0 91 0 337.4 0.0 NA NA S0P1 159 0 569.3 0.0 165 0 570.0 0.0 NA NA S1P1 37 0 135.7 0.0 32 0 120.9 0.0 NA NA HPV-52 Related （Full Analysis Set） 7,021 3 25,160.3 0.0 7,021 0 25,262.7 0.0 NA NA HN-TS 6,138 1 21,976.6 0.0 6,128 0 22,065.3 0.0 NA NA S1P0 256 0 929.9 0.0 286 0 1,033.7 0.0 NA NA S0P1 341 2 1,229.5 0.2 345 0 1,207.9 0.0 NA NA S1P1 135 0 492.3 0.0 116 0 433.7 0.0 NA NA HPV-58 Related （Full Analysis Set） 7,021 0 25,172.0 0.0 7,021 4 25,255.2 0.0 100 (-11.8, 100) HN-TS 6,171 0 22,073.6 0.0 6,192 2 22,243.8 0.0 100 (-249.9, 100) S1P0 432 0 1,579.1 0.0 409 1 1,485.9 0.1 100 (≤ -999, 100)


2.7.3 臨床的有効性 - 422 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI S0P1 173 0 638.2 0.0 163 1 597.0 0.2 100 (≤ -999, 100) S1P1 97 0 363.2 0.0 99 0 360.3 0.0 NA NA † Percent reduction in the V501 group incidence that was observed in the V503 group, computed as 100x(1 - (V503 incidence/V501 incidence)). Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501= Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine CIN = Cervical intraepithelial neoplasia; CI = Confidence interval; FAS = Full Analysis Set; HN-TS=HPV-Naive Type-Specific Analysis Population; HPV = Human papillomavirus; S0P1 = Day 1 Seronegative/PCR-Positive Analysis Population; S1P0 = Day 1 Seropositive/PCR-Negative Analysis Population; S1P1 = Day 1 Seropositive/PCR-Positive Analysis Population; VaIN = Vaginal intraepithelial neoplasia; VIN = Vulvar intraepithelial neoplasia. Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 423 -

付録 2.7.3: 14 HPV 31/33/45/52/58 型に関連した持続感染に対する有効性解析（FAS、HN-TS、S1P0、S0P1 及び S1P1 解析対象集団）


Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HPV 31/33/45/52/58-Related Persistent Infection

≥6 Months‡ （Full Analysis Set） 6,818 795 20,446.4 3.9 6,822 1,759 18,833.4 9.3 58.4 (54.7, 61.8)

HN-TS 6,704 148 21,635.5 0.7 6,699 1,150 19,998.4 5.8 88.1 (86.0, 90.0) S1P0 1,119 18 3,577.8 0.5 1,114 39 3,603.1 1.1 53.5 (20.6, 73.6) S0P1 826 496 1,366.5 36.3 846 521 1,336.4 39.0 6.9 (-5.5, 17.8) S1P1 418 208 809.0 25.7 387 213 696.9 30.6 15.9 (-2.3, 30.5) HPV-31 Related （Full Analysis Set） 6,839 240 21,836.8 1.1 6,842 462 21,498.2 2.1 48.9 (40.2, 56.4) HN-TS 5,971 31 19,558.0 0.2 5,953 234 19,150.7 1.2 87.0 (81.3, 91.4) S1P0 378 9 1,203.8 0.7 397 8 1,322.7 0.6 -23.6 (-224.4, 57.7) S0P1 222 134 358.6 37.4 231 139 370.0 37.6 0.5 (-27.0, 22.1) S1P1 134 72 253.2 28.4 131 78 216.5 36.0 21.1 (-9.9, 43.5) HPV-33 Related （Full Analysis Set） 6,845 114 22,157.1 0.5 6,844 243 21,985.0 1.1 53.5 (42.1, 62.8) HN-TS 6,281 12 20,579.6 0.1 6,314 152 20,486.1 0.7 92.1 (86.2, 95.7) S1P0 255 3 816.5 0.4 229 4 739.3 0.5 32.1 (-211.3, 86.6)


2.7.3 臨床的有効性 - 424 -

付録 2.7.3: 14 HPV 31/33/45/52/58 型に関連した持続感染に対する有効性解析（FAS、HN-TS、S1P0、S0P1 及び S1P1 解析対象集団）（続き）


Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI S0P1 109 70 176.3 39.7 100 59 171.5 34.4 -15.4 (-66.1, 19.5) S1P1 62 31 115.8 26.8 54 27 103.6 26.1 -2.6 (-78.7, 40.7) HPV-45 Related （Full Analysis Set） 6,847 112 22,160.5 0.5 6,852 267 21,966.5 1.2 58.4 (48.1, 67.0) HN-TS 6,395 21 20,911.2 0.1 6,412 170 20,783.2 0.8 87.7 (80.9, 92.3) S1P0 97 2 297.6 0.7 91 1 303.0 0.3 -103.6 (≤ -999, 84.1) S0P1 158 71 329.1 21.6 158 73 309.7 23.6 8.5 (-28.7, 34.9) S1P1 37 15 84.7 17.7 32 14 64.7 21.6 18.2 (-78.8, 60.8) HPV-52 Related （Full Analysis Set） 6,835 304 21,654.7 1.4 6,843 831 20,842.0 4.0 64.8 (59.8, 69.2) HN-TS 5,991 58 19,545.6 0.3 5,983 552 18,742.8 2.9 89.9 (86.9, 92.4) S1P0 250 3 804.2 0.4 273 15 900.5 1.7 77.6 (22.2, 94.5) S0P1 331 187 585.3 32.0 338 200 530.7 37.7 15.2 (-4.0, 30.9) S1P1 133 60 262.4 22.9 113 52 228.5 22.8 -0.5 (-47.4, 31.9) HPV-58 Related （Full Analysis Set） 6,839 181 21,980.9 0.8 6,844 496 21,510.8 2.3 64.3 (57.8, 70.0)


2.7.3 臨床的有効性 - 425 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HN-TS 6,020 36 19,675.9 0.2 6,040 324 19,310.6 1.7 89.1 (84.7, 92.5) S1P0 422 3 1,381.1 0.2 401 13 1,287.6 1.0 78.5 (29.8, 94.8) S0P1 170 107 266.6 40.1 160 105 245.8 42.7 6.0 (-24.2, 28.9) S1P1 95 44 187.5 23.5 97 49 180.5 27.2 13.6 (-32.6, 43.8) HPV 31/33/45/52/58-Related Persistent Infection

≥12 Months‡ （Full Analysis Set） 6,799 613 20,821.7 2.9 6,818 1,297 19,675.4 6.6 55.3 (50.8, 59.5)

HN-TS 6,704 109 21,708.1 0.5 6,699 802 20,509.3 3.9 87.2 (84.3, 89.6) S1P0 1,119 15 3,584.4 0.4 1,114 25 3,630.3 0.7 39.2 (-19.9, 70.2) S0P1 826 395 1,609.3 24.5 846 407 1,619.6 25.1 2.3 (-12.5, 15.2) S1P1 418 174 891.4 19.5 387 169 806.0 21.0 6.9 (-15.7, 25.1) HPV-31 Related （Full Analysis Set） 6,832 184 21,943.3 0.8 6,840 344 21,716.0 1.6 47.1 (36.8, 56.0) HN-TS 5,971 20 19,581.4 0.1 5,953 159 19,263.8 0.8 87.6 (80.6, 92.6) S1P0 378 8 1,206.7 0.7 397 5 1,326.8 0.4 -75.9 (-453.8,

46.5) S0P1 222 114 405.5 28.1 231 118 421.4 28.0 -0.4 (-31.0, 23.1)


2.7.3 臨床的有効性 - 426 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI S1P1 134 58 280.6 20.7 131 63 258.5 24.4 15.2 (-23.1, 41.1) HPV-33 Related （Full Analysis Set） 6,841 92 22,196.3 0.4 6,846 178 22,105.9 0.8 48.5 (34.0, 60.4) HN-TS 6,281 11 20,580.3 0.1 6,314 109 20,550.3 0.5 89.9 (81.8, 94.9) S1P0 255 3 816.5 0.4 229 3 742.6 0.4 9.1 (-402.8, 83.6) S0P1 109 55 209.5 26.3 100 46 201.1 22.9 -14.8 (-70.6, 23.8) S1P1 62 29 121.2 23.9 54 19 121.0 15.7 -52.4 (-174.5, 17.4) HPV-45 Related （Full Analysis Set） 6,847 84 22,212.4 0.4 6,850 175 22,106.6 0.8 52.2 (38.3, 63.3) HN-TS 6,395 16 20,920.6 0.1 6,412 101 20,872.3 0.5 84.2 (73.4, 91.3) S1P0 97 1 299.2 0.3 91 1 303.0 0.3 -1.3 (≤ -999, 97.4) S0P1 158 54 366.2 14.7 158 61 341.6 17.9 17.4 (-20.2, 43.8) S1P1 37 12 87.7 13.7 32 11 70.8 15.5 11.9 (-120.3, 62.6) HPV-52 Related （Full Analysis Set） 6,828 224 21,831.5 1.0 6,843 555 21,301.2 2.6 60.6 (53.9, 66.4) HN-TS 5,991 43 19,577.6 0.2 5,983 356 19,019.7 1.9 88.3 (84.0, 91.7)


2.7.3 臨床的有効性 - 427 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI S1P0 250 2 804.6 0.2 273 11 908.0 1.2 79.5 (13.5, 96.7) S0P1 331 142 699.4 20.3 338 144 663.9 21.7 6.4 (-18.2, 26.1) S1P1 133 52 285.2 18.2 113 37 265.0 14.0 -30.6 (-104.8, 16.0) HPV-58 Related （Full Analysis Set） 6,836 136 22,079.0 0.6 6,841 335 21,774.7 1.5 60.0 (51.0, 67.4) HN-TS 6,020 28 19,683.4 0.1 6,040 218 19,457.9 1.1 87.3 (81.4, 91.8) S1P0 422 2 1,384.2 0.1 401 7 1,299.9 0.5 73.2 (-18.7, 96.0) S0P1 170 84 326.8 25.7 160 73 323.4 22.6 -13.9 (-56.2, 17.8) S1P1 95 34 214.8 15.8 97 39 203.7 19.1 17.3 (-34.4, 48.2) † Percent reduction in the V501 group incidence that was observed in the V503 group, computed as 100x(1 - (V503 incidence/V501 incidence)). ‡ ±1 month visit window. Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine CI = Confidence interval; FAS = Full Analysis Set; HN-TS=HPV-Naive Type-Specific Analysis Population; HPV = Human papillomavirus; S0P1 = Day 1 Seronegative/PCR-Positive Analysis Population; S1P0 = Day 1 Seropositive/PCR-Negative Analysis Population; S1P1 = Day 1 Seropositive/PCR-Positive Analysis Population.



2.7.3 臨床的有効性 - 428 -


（FAS 解析対象集団） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk of Years Years of Years Years Reduction†

Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI HPV 35/39/51/56/59-Related Persistent Infection, Cervical,

Vulvar, and Vaginal Disease 6,978 2,421 18,932.3 12.8 6,980 2,516 18,822.3 13.4 4.3 (-1.2, 9.6)

Persistent Infection ≥ 6 Months Duration 6,809 2,397 17,421.5 13.8 6,812 2,489 17,329.1 14.4 4.2 (-1.3, 9.5) Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 7,024 431 24,267.4 1.8 7,022 459 24,292.1 1.9 6.0 (-7.4, 17.8) Cervical Disease 6,882 393 22,816.0 1.7 6,871 418 22,851.5 1.8 5.8 (-8.3, 18.2) CIN 1 6,882 325 22,887.9 1.4 6,871 349 22,913.4 1.5 6.8 (-8.7, 20.1) CIN 2 or worse 6,882 111 23,246.5 0.5 6,871 110 23,328.2 0.5 -1.3 (-32.7, 22.6) CIN 2/3 or AIS 6,882 111 23,246.5 0.5 6,871 110 23,328.2 0.5 -1.3 (-32.7, 22.6) CIN 2/3 6,882 109 23,246.5 0.5 6,871 110 23,328.2 0.5 0.6 (-30.8, 24.4) CIN 2 6,882 86 23,260.1 0.4 6,871 88 23,337.8 0.4 1.9 (-33.5, 28.0) CIN 3 6,882 42 23,317.2 0.2 6,871 34 23,401.7 0.1 -24.0 (-100.9, 21.2) AIS 6,882 2 23,333.1 0.0 6,871 0 23,412.9 0.0 NA NA Cervical Cancer 6,882 0 23,333.1 0.0 6,871 0 23,412.9 0.0 NA NA Vulvar and Vaginal Disease 7,021 62 25,029.0 0.2 7,021 57 25,123.6 0.2 -9.2 (-58.1, 25.0)


2.7.3 臨床的有効性 - 429 -


（FAS 解析対象集団）（続き） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk of Years Years of Years Years Reduction†

Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Condyloma 7,021 15 25,132.9 0.1 7,021 16 25,223.7 0.1 5.9 (-103.2, 55.0) VIN 1 or VaIN 1 7,021 41 25,086.9 0.2 7,021 36 25,172.8 0.1 -14.3 (-84.0, 27.2) VIN 1 7,021 5 25,160.4 0.0 7,021 2 25,255.1 0.0 -150.9 (≤ -999, 48.0) VaIN 1 7,021 38 25,093.7 0.2 7,021 34 25,180.3 0.1 -12.2 (-78.5, 31.3) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 7,021 10 25,145.2 0.0 7,021 6 25,249.2 0.0 -67.4 (-364.5, 44.9) VIN 2/3 or worse 7,021 4 25,157.8 0.0 7,021 1 25,261.9 0.0 -301.7 (≤ -999, 47.7) VIN 2/3 7,021 4 25,157.8 0.0 7,021 1 25,261.9 0.0 -301.7 (≤ -999, 47.7) Vulvar Cancer 7,021 0 25,172.0 0.0 7,021 0 25,262.7 0.0 NA NA VaIN 2/3 or worse 7,021 6 25,159.4 0.0 7,021 5 25,249.9 0.0 -20.4 (-302.5, 66.6) VaIN 2/3 7,021 6 25,159.4 0.0 7,021 5 25,249.9 0.0 -20.4 (-302.5, 66.6) Vaginal Cancer 7,021 0 25,172.0 0.0 7,021 0 25,262.7 0.0 NA NA HPV 35-Related Persistent Infection, Cervical, Vulvar, and

Vaginal Disease 7,019 186 24,749.1 0.8 7,020 218 24,784.5 0.9 14.6 (-4.4, 30.1)

Persistent Infection ≥ 6 Months Duration 6,843 183 22,093.2 0.8 6,849 213 22,074.3 1.0 14.2 (-4.7, 29.9)


2.7.3 臨床的有効性 - 430 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 7,024 36 25,128.7 0.1 7,022 28 25,229.2 0.1 -29.1 (-119.6, 23.4) Cervical Disease 6,882 30 23,299.4 0.1 6,871 25 23,384.9 0.1 -20.4 (-113.6, 31.5) CIN 1 6,882 21 23,305.9 0.1 6,871 17 23,388.8 0.1 -24.0 (-138.4, 36.1) CIN 2 or worse 6,882 15 23,326.0 0.1 6,871 12 23,407.1 0.1 -25.4 (-172.3, 42.5) Vulvar and Vaginal Disease 7,021 7 25,155.2 0.0 7,021 4 25,251.1 0.0 -75.7 (-542.8, 49.9) Condyloma 7,021 2 25,167.5 0.0 7,021 2 25,255.3 0.0 -0.3 (-827.7, 89.1) VIN 1 or VaIN 1 7,021 2 25,165.5 0.0 7,021 2 25,258.5 0.0 -0.4 (-827.9, 89.1) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 7,021 3 25,166.1 0.0 7,021 0 25,262.7 0.0 NA NA HPV 39-Related Persistent Infection, Cervical, Vulvar, and

Vaginal Disease 7,016 672 23,624.2 2.8 7,016 688 23,677.0 2.9 2.1 (-9.0, 12.1)

Persistent Infection ≥ 6 Months Duration 6,839 663 21,195.3 3.1 6,845 678 21,200.3 3.2 2.2 (-9.0, 12.3) Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 7,024 95 25,026.5 0.4 7,022 89 25,102.1 0.4 -7.1 (-44.6, 20.7) Cervical Disease 6,882 90 23,235.0 0.4 6,871 83 23,305.1 0.4 -8.8 (-48.4, 20.2) CIN 1 6,882 76 23,240.6 0.3 6,871 73 23,311.3 0.3 -4.4 (-46.0, 25.3)


2.7.3 臨床的有効性 - 431 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI CIN 2 or worse 6,882 26 23,327.2 0.1 6,871 16 23,403.7 0.1 -63.0 (-205.3, 15.8) Vulvar and Vaginal Disease 7,021 7 25,155.3 0.0 7,021 7 25,248.3 0.0 -0.4 (-235.3, 70.0) Condyloma 7,021 2 25,165.2 0.0 7,021 3 25,259.3 0.0 33.1 (-330.0, 91.7) VIN 1 or VaIN 1 7,021 6 25,159.1 0.0 7,021 4 25,251.6 0.0 -50.6 (-468.6, 63.4) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 7,021 0 25,172.0 0.0 7,021 0 25,262.7 0.0 NA NA HPV 51-Related Persistent Infection, Cervical, Vulvar, and

Vaginal Disease 7,007 995 22,784.5 4.4 7,002 991 22,864.8 4.3 -0.8 (-10.1, 7.8)

Persistent Infection ≥ 6 Months Duration 6,831 980 20,531.6 4.8 6,830 977 20,614.4 4.7 -0.7 (-10.2, 7.9) Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 7,024 164 24,840.7 0.7 7,022 173 24,901.6 0.7 5.0 (-18.3, 23.7) Cervical Disease 6,882 152 23,137.4 0.7 6,871 160 23,196.2 0.7 4.8 (-19.7, 24.2) CIN 1 6,882 121 23,184.6 0.5 6,871 126 23,238.0 0.5 3.7 (-24.5, 25.6) CIN 2 or worse 6,882 47 23,282.6 0.2 6,871 55 23,360.0 0.2 14.3 (-28.9, 42.6) Vulvar and Vaginal Disease 7,021 20 25,124.7 0.1 7,021 16 25,224.6 0.1 -25.5 (-159.0, 38.2) Condyloma 7,021 5 25,160.6 0.0 7,021 5 25,250.4 0.0 -0.4 (-250.8, 71.3)


2.7.3 臨床的有効性 - 432 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI VIN 1 or VaIN 1 7,021 14 25,140.6 0.1 7,021 9 25,239.4 0.0 -56.2 (-306.4, 37.0) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 7,021 3 25,160.6 0.0 7,021 3 25,256.9 0.0 -0.4 (-455.0, 81.8) HPV 56-Related Persistent Infection, Cervical, Vulvar, and

Vaginal Disease 7,012 1,293 22,045.3 5.9 7,008 1,324 22,081.1 6.0 2.2 (-5.7, 9.5)

Persistent Infection ≥ 6 Months Duration 6,840 1,279 19,966.4 6.4 6,840 1,312 19,943.1 6.6 2.6 (-5.2, 9.9) Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 7,024 178 24,831.2 0.7 7,022 198 24,877.2 0.8 9.9 (-10.3, 26.9) Cervical Disease 6,882 155 23,116.4 0.7 6,871 182 23,189.8 0.8 14.6 (-5.9, 31.5) CIN 1 6,882 134 23,135.7 0.6 6,871 157 23,211.4 0.7 14.4 (-8.5, 32.5) CIN 2 or worse 6,882 34 23,309.0 0.1 6,871 34 23,390.4 0.1 -0.3 (-66.4, 39.5) Vulvar and Vaginal Disease 7,021 32 25,106.9 0.1 7,021 21 25,215.9 0.1 -53.0 (-179.3, 14.4) Condyloma 7,021 8 25,151.4 0.0 7,021 4 25,254.7 0.0 -100.8 (-616.9, 46.2) VIN 1 or VaIN 1 7,021 21 25,134.8 0.1 7,021 16 25,227.2 0.1 -31.7 (-167.5, 34.1) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 7,021 3 25,164.7 0.0 7,021 1 25,259.3 0.0 -201.1 (≤ -999, 66.8) HPV 59-Related Persistent Infection, Cervical, Vulvar, and

Vaginal Disease 7,013 577 23,824.7 2.4 7,020 573 23,911.0 2.4 -1.1 (-13.6, 10.1)


2.7.3 臨床的有効性 - 433 -



Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Persistent Infection ≥ 6 Months Duration 6,838 572 21,335.4 2.7 6,850 559 21,411.8 2.6 -2.7 (-15.6, 8.8) Cervical, Vulvar, and Vaginal Disease 7,024 61 25,084.4 0.2 7,022 75 25,123.4 0.3 18.5 (-15.6, 42.2) Cervical Disease 6,882 48 23,269.8 0.2 6,871 62 23,319.3 0.3 22.4 (-14.9, 47.9) CIN 1 6,882 40 23,278.1 0.2 6,871 56 23,324.4 0.2 28.4 (-9.3, 52.3) CIN 2 or worse 6,882 11 23,324.1 0.0 6,871 6 23,407.7 0.0 -84.0 (-402.9, 31.3) Vulvar and Vaginal Disease 7,021 15 25,134.3 0.1 7,021 19 25,213.3 0.1 20.8 (-64.5, 62.5) Condyloma 7,021 4 25,157.4 0.0 7,021 3 25,252.2 0.0 -33.8 (-579.2, 70.8) VIN 1 or VaIN 1 7,021 10 25,151.2 0.0 7,021 14 25,228.2 0.1 28.4 (-73.4, 69.4) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 7,021 1 25,169.7 0.0 7,021 2 25,258.3 0.0 49.8 (-541.1, 98.3) †Percent reduction in the V501 group incidence that was observed in the V503 group, computed as 100x(1 - (V503incidence/V501 incidence)). Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine

AIS = Adenocarcinoma in situ; CI = Confidence interval; CIN = Cervical intraepithelial neoplasia; HPV = Human papillomavirus; VaIN = Vaginal intraepithelial neoplasia; VIN = Vulvar intraepithelial neoplasia



2.7.3 臨床的有効性 - 434 -

付録 2.7.3: 16 HPV との関連を問わない CIN、AIS 及び子宮頸癌の発生率に対する V503 の効果（FAS 解析対象集団）


Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI CIN, AIS or Cervical Cancer 6,882 758 22,305.9 3.4 6,871 864 22,243.2 3.9 12.5 (3.7, 20.8) CIN 1 6,882 576 22,521.9 2.6 6,871 680 22,425.9 3.0 15.7 (5.7, 24.6) CIN 2 or worse 6,882 325 23,053.6 1.4 6,871 326 23,185.8 1.4 -0.3 (-17.3, 14.3) Related to HPV types in V503‡ 6,882 221 23,161.0 1.0 6,871 229 23,271.9 1.0 3.0 (-17.2, 19.8) Related to HPV types not in V503§ 6,882 111 23,246.5 0.5 6,871 110 23,328.2 0.5 -1.3 (-32.7, 22.6) Not Related to any of the 14 HPV types tested║ 6,882 41 21,029.7 0.2 6,871 49 20,842.1 0.2 17.1 (-28.2, 46.3) † Percent reduction in the V501 group incidence that was observed in the V503 group, computed as 100x(1 - (V503 incidence/V501 incidence)). ‡ Related to HPV types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, and 58. § Related to HPV types 35, 39, 51, 56, and 59. ║ Not related to any of the HPV types 6, 11, 16, 18, 31, 33,35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, and 59. Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine

AIS = Adenocarcinoma in situ; CI = Confidence interval; CIN = Cervical intraepithelial neoplasia; HPV = Human papillomavirus Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 435 -

付録 2.7.3: 17 HPV との関連を問わない CIN、AIS 及び子宮頸癌の発生率に対する V503 の効果 V503 とヒストリカルなプラセボ対照との比較

（FAS 解析対象集団） Current Study Historical Cohorts † V503 V501 V501 Placebo V503 (N=7,099) (N=7,105) (N=9,075) (N=9,075) vs. Placebo Incidence Incidence Incidence Incidence Rate per Rate per Rate per Rate per 100 100 100 100 Person- Person- Person- Person- Risk Analysis Population Years Years Years Years Reduction‡ Endpoint No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk (%) 95% CI‡ CIN, AIS, or Cervical Cancer 758 / 6,882 3.4 864 / 6,871 3.9 986 / 8,819 3.4 1,213 / 8,854 4.2 29.3 (19.5, 37.8) CIN 1 576 / 6,882 2.6 680 / 6,871 3.0 794 / 8,819 2.7 989 / 8,854 3.4 32.6 (22.1, 41.7) CIN 2 or worse 325 / 6,882 1.4 326 / 6,871 1.4 427 / 8,819 1.4 527 / 8,854 1.8 18.7 (0.8, 33.4) † Historical cohorts included V501 and placebo groups from V501 protocols 007, 011, 012, and 015. ‡ Percent reduction in the historical placebo group incidence that was observed in the V503 group. The point estimate and its associated 95% confidence interval were computed using the indirect method

proposed by Hasselblad and Kong. Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine

AIS = Adenocarcinoma in situ; CI = Confidence interval; CIN = Cervical intraepithelial neoplasia; HPV = Human papillomavirus Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 436 -

付録 2.7.3: 18 HPV との関連を問わない外陰及び腟の疾患の発生率に対する V503 の効果（FAS 解析対象集団）


Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Vulvar and Vaginal Disease Regardless of HPV Type 7,024 161 24,745.1 0.7 7,026 171 24,822.5 0.7 5.6 (-17.8, 24.3) Condyloma 7,024 73 24,975.3 0.3 7,026 82 25,059.5 0.3 10.7 (-24.0, 35.5) VIN 1 or VaIN 1 7,024 84 24,966.7 0.3 7,026 86 25,040.5 0.3 2.0 (-33.9, 28.3) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 7,024 22 25,102.9 0.1 7,026 23 25,207.8 0.1 3.9 (-80.3, 49.0) † Percent reduction in the V501 group incidence that was observed in the V503 group, computed as 100x(1 - (V503 incidence/V501 incidence)). Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine CI = Confidence interval; HPV = Human papillomavirus ; VaIN = Vaginal intraepithelial neoplasia; VIN = Vulvar intraepithelial neoplasia Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 437 -

付録 2.7.3: 19 HPV との関連を問わない外陰及び腟の疾患の発生率に対する V503 の効果 V503 とヒストリカルなプラセボ対照との比較

（FAS 解析対象集団） Current Study Historical Cohorts † V503 V501 V501 Placebo V503 (N=7,099) (N=7,105) (N=9,075) (N=9,075) vs. Placebo Incidence Incidence Incidence Incidence Rate per Rate per Rate per Rate per 100 100 100 100 Person- Person- Person- Person- Risk Analysis Population Years Years Years Years Reduction‡ Endpoint No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk (%) 95% CI‡ Vulvar and Vaginal Disease 161 / 7,024 0.7 171 / 7,026 0.7 230 / 8,955 0.8 477 / 8,968 1.6 54.7 (40.8, 65.3) Condyloma 73 / 7,024 0.3 82 / 7,026 0.3 133 / 8,955 0.4 353 / 8,968 1.2 66.4 (51.2, 76.8) VIN 1 or VaIN 1 84 / 7,024 0.3 86 / 7,026 0.3 90 / 8,955 0.3 126 / 8,968 0.4 29.7 (-5.2, 53.1) VIN 2/3 or VaIN 2/3 or worse 22 / 7,024 0.1 23 / 7,026 0.1 31 / 8,955 0.1 62 / 8,968 0.2 51.4 (0.3, 76.3) † Historical cohorts included V501 and placebo groups from V501 protocols 007, 011, 012, and 015. ‡ Percent reduction in the historical placebo group incidence that was observed in the V503 group. The point estimate and its associated 95% confidence interval were computed using the indirect method

proposed by Hasselblad and Kong. Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine CI = Confidence interval; HPV = Human papillomavirus; VaIN = Vaginal intraepithelial neoplasia; VIN = Vulvar intraepithelial neoplasia Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 438 -

付録 2.7.3: 20 HPV との関連を問わない Pap テスト異常の発生率に対する V503 の効果（FAS 解析対象集団）


Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI ASC-US HR-HPV positive or worse 6,177 1,566 17,893.4 8.8 6,170 1,777 17,639.7 10.1 13.1 (7.0, 18.9) ASC-US HR-HPV positive 6,633 812 20,571.4 3.9 6,591 991 20,295.8 4.9 19.2 (11.2, 26.4) LSIL 6,330 1,251 18,921.3 6.6 6,349 1,395 18,841.6 7.4 10.7 (3.7, 17.3) High Grade (ASC-H or worse) 6,748 99 22,101.5 0.4 6,736 105 22,137.8 0.5 5.6 (-25.4, 29.0) ASC-H 6,763 61 22,175.6 0.3 6,742 57 22,209.5 0.3 -7.2 (-56.1, 26.3) HSIL 6,754 42 22,177.1 0.2 6,747 49 22,224.2 0.2 14.1 (-32.4, 43.2) AGC 6,766 6 22,241.7 0.0 6,753 6 22,290.4 0.0 -0.2 (-225.3, 69.1) Adenocarcinoma 6,766 0 22,247.2 0.0 6,753 0 22,294.4 0.0 NA NA Squamous cell carcinoma 6,767 0 22,250.0 0.0 6,753 0 22,294.4 0.0 NA NA † Percent reduction in the V501 group incidence that was observed in the V503 group, computed as 100x(1 - (V503 incidence/V501 incidence)). Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine AGC = Atypical glandular cells; ASC-H = Atypical squamous cells, cannot exclude HSIL; ASC-US = Atypical squamous cells of undetermined significance; CI = Confidence interval; HPV = Human

papillomavirus; HR = High risk; HSIL = High-grade squamous intraepithelial lesion; LSIL = Low-grade squamous intraepithelial lesion; Pap = Papanicolaou Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 439 -

付録 2.7.3: 21 HPV との関連を問わない Pap テスト異常の発生率に対する V503 の効果 V503 とヒストリカルなプラセボ対照との比較

（FAS 解析対象集団） Current Study Historical Cohorts † V503 V501 V501 Placebo V503 (N=7,099) (N=7,105) (N=9,075) (N=9,075) vs. Placebo Incidence Incidence Incidence Incidence Rate per Rate per Rate per Rate per 100 100 100 100 Person- Person- Person- Person- Risk Analysis Population Years Years Years Years Reduction‡ Endpoint No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk (%) 95% CI‡ ASC-US HR-HPV positive or worse 1,566 / 6,177 8.8 1,777 / 6,170 10.1 2,687 / 8,814 10.6 3,007 / 8,844 12.1 23.7 (16.9, 30.0) ASC-US HR-HPV positive 812 / 6,633 3.9 991 / 6,591 4.9 862 / 8,814 3.0 980 / 8,844 3.5 29.2 (19.4, 37.9) LSIL 1,251 / 6,330 6.6 1,395 / 6,349 7.4 2,128 / 8,814 8.1 2,393 / 8,844 9.3 21.7 (13.8, 28.9) High Grade (ASC-H or worse) 99 / 6,748 0.4 105 / 6,736 0.5 326 / 8,814 1.1 415 / 8,844 1.4 26.1 (-0.7, 45.8) † Historical cohorts included V501 and placebo groups from V501 protocols 007, 011, 012, and 015. ‡ Percent reduction in the historical placebo group incidence that was observed in the V503 group. The point estimate and its associated 95% confidence interval were computed using the indirect method

proposed by Hasselblad and Kong. Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine ASC-H = Atypical squamous cells, cannot exclude HSIL; ASC-US = Atypical squamous cells of undetermined significance; CI = Confidence interval; HPV = Human papillomavirus; HR = High risk; HSIL =

High-grade squamous intraepithelial lesion; LSIL = Low-grade squamous intraepithelial lesion; Pap = Papanicolaou Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 440 -

付録 2.7.3: 22 V503 が子宮頸部及び性器周辺部の処置の実施率に及ぼす効果（FAS 解析対象集団）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk of Years Years of Years Years Reduction† Endpoint n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Colposcopy 6,837 2,368 18,379.8 12.9 6,828 2,554 18,112.6 14.1 8.6 (3.4, 13.6) Any Biopsy 6,980 2,130 19,810.6 10.8 6,976 2,296 19,520.3 11.8 8.6 (3.0, 13.9) External Genital Biopsy 7,024 284 24,462.1 1.2 7,026 310 24,478.9 1.3 8.3 (-8.0, 22.2) Cervical Biopsy 6,884 2,067 19,284.8 10.7 6,877 2,217 19,116.3 11.6 7.6 (1.9, 13.0) Any Definitive Therapy 6,979 387 24,166.1 1.6 6,975 411 24,158.4 1.7 5.9 (-8.4, 18.3) External Genital Definitive Therapy 7,024 66 24,991.8 0.3 7,026 73 25,051.5 0.3 9.4 (-26.4, 36.0) Cervical Definitive Therapy 6,884 336 23,345.2 1.4 6,877 356 23,436.8 1.5 5.2 (-10.3, 18.6) † Percent reduction in the V501 group incidence that was observed in the V503 group, computed as 100x(1 - (V503 incidence/V501 incidence)). Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine CI = Confidence interval ; HPV = Human papillomavirus Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 441 -

付録 2.7.3: 23 V503 が子宮頸部及び性器周辺部の処置の実施率に及ぼす効果 V503 とヒストリカルなプラセボ対照との比較

（FAS 解析対象集団） Current Study Historical Cohorts † V503 V501 V501 Placebo V503 (N=7,099) (N=7,105) (N=9,075) (N=9,075) vs. Placebo Incidence Incidence Incidence Incidence Rate per Rate per Rate per Rate per 100 100 100 100 Person- Person- Person- Person- Risk Analysis Population Years Years Years Years Reduction‡ Endpoint No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk No. of Cases/n At Risk (%) 95% CI‡ Colposcopy 2,368 / 6,837 12.9 2,554 / 6,828 14.1 2,558 / 8,822 9.8 2,863 / 8,856 11.1 19.3 (12.8, 25.3) Any Biopsy 2,130 / 7,027 10.7 2,296 / 7,027 11.6 2,351 / 8,947 8.8 2,740 / 8,965 10.4 22.6 (16.1, 28.6) External Genital Biopsy 284 / 7,024 1.2 310 / 7,026 1.3 447 / 8,955 1.5 712 / 8,968 2.4 42.7 (30.1, 53.1) Cervical Biopsy 2,067 / 6,884 10.7 2,217 / 6,877 11.6 2,225 / 8,821 8.2 2,523 / 8,856 9.4 19.2 (12.2, 25.6) Any Definitive Therapy 388 / 7,027 1.6 413 / 7,027 1.7 703 / 8,968 2.4 924 / 8,981 3.1 28.6 (15.4, 39.8) External Genital Definitive Therapy 66 / 7,024 0.3 73 / 7,026 0.3 130 / 8,956 0.4 204 / 8,969 0.7 42.0 (13.7, 61.1) Cervical Definitive Therapy 336 / 6,884 1.4 356 / 6,877 1.5 594 / 8,826 2.0 781 / 8,862 2.6 27.9 (13.4, 39.9) † Historical cohorts included V501 and placebo groups from V501 protocols 007, 011, 012, and 015. ‡ Percent reduction in the historical placebo group incidence that was observed in the V503 group. The point estimate and its associated 95% confidence interval were computed using the indirect method

proposed by Hasselblad and Kong. Subjects are counted once in each applicable endpoint category. A subject may appear in more than one category. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine CI = Confidence interval; HPV = Human papillomavirus Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 442 -

付録 2.7.3: 24 HPV 31/33/45/52/58 型に関連した CIN 2/3、AIS、子宮頸癌、VIN 2/3、VaIN 2/3、外陰癌、及び腟癌に対する有効性のサブグループ別解析

（FAS 解析対象集団） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk Demographics/Baseline Characteristics of Years Years of Years Years Reduction† Subgroup n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI All Subjects (all subgroups combined) 7,024 129 24,866.4 0.5 7,022 155 24,936.6 0.6 16.5 (-5.8, 34.4) Age ≤20 years old 2,123 37 7,541.2 0.5 2,224 62 7,796.1 0.8 38.3 (7.5, 60.1) ≥21 years old 4,901 92 17,325.2 0.5 4,798 93 17,140.4 0.5 2.1 (-32.0, 27.4) Race Asian 1,008 15 3,488.2 0.4 996 13 3,458.5 0.4 -14.4 (-161.2, 45.5) Black 240 4 825.4 0.5 226 4 782.2 0.5 5.2 (-296.5, 77.3) White 3,882 78 13,562.4 0.6 3,885 93 13,663.1 0.7 15.5 (-15.4, 37.8) All Others 1,894 32 6,990.4 0.5 1,915 45 7,032.8 0.6 28.5 (-15.1, 54.8) Ethnicity Hispanic 2,497 48 9,365.0 0.5 2,476 59 9,277.6 0.6 19.4 (-20.0, 46.1) Not Hispanic 4,527 81 15,501.4 0.5 4,546 96 15,659.0 0.6 14.8 (-15.1, 37.4)


2.7.3 臨床的有効性 - 443 -

付録 2.7.3: 24 HPV 31/33/45/52/58 型に関連した CIN 2/3、AIS、子宮頸癌、VIN 2/3、VaIN 2/3、外陰癌、及び腟癌に対する有効性のサブグループ別解析（FAS 解析対象集団）（続き）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk Demographics/Baseline Characteristics of Years Years of Years Years Reduction† Subgroup n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Geographic region Asia-Pacific 893 14 3,114.2 0.4 899 9 3,150.9 0.3 -57.4 (-309.6, 36.5) Europe 2,386 51 8,410.6 0.6 2,383 62 8,401.6 0.7 17.8 (-21.0, 43.6) Latin America 2,348 46 8,899.8 0.5 2,341 57 8,834.8 0.6 19.9 (-19.7, 46.0) North America 1,397 18 4,441.8 0.4 1,399 27 4,549.3 0.6 31.7 (-27.5, 64.6) Smoking status at Day 1 Currently a smoker 1,051 36 3,636.9 1.0 985 37 3,415.4 1.1 8.6 (-48.6, 43.9) Not currently a smoker 5,973 93 21,229.5 0.4 6,037 118 21,521.2 0.5 20.1 (-5.7, 39.8) Hormonal contraception use at Day 1 Using hormonal contraception 4,359 97 15,603.9 0.6 4,348 111 15,637.6 0.7 12.4 (-16.0, 34.0) Not using hormonal contraception 2,665 32 9,262.5 0.3 2,674 44 9,298.9 0.5 27.0 (-16.5, 54.3) Lifetime number of male/female sex partners at Day 1 None 167 0 563.2 0.0 197 0 676.4 0.0 NA NA 1 to 2 3,723 32 13,463.6 0.2 3,684 48 13,319.5 0.4 34.0 (-5.3, 58.2) ≥3 3,134 97 10,839.6 0.9 3,141 107 10,940.6 1.0 8.5 (-21.1, 31.2)


2.7.3 臨床的有効性 - 444 -

付録 2.7.3: 24 HPV 31/33/45/52/58 型に関連した CIN 2/3、AIS、子宮頸癌、VIN 2/3、VaIN 2/3、外陰癌、及び腟癌に対する有効性のサブグループ別解析（FAS 解析対象集団）（続き）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk Demographics/Baseline Characteristics of Years Years of Years Years Reduction† Subgroup n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Pap abnormality status at Day 1 Negative for SIL 6,125 51 21,913.6 0.2 6,130 86 21,946.3 0.4 40.6 (16.7, 58.2) ASC-US or worse 829 78 2,693.7 2.9 828 68 2,775.7 2.4 -18.2 (-65.2, 15.7) Borderline abnormal Pap‡ 285 19 935.9 2.0 307 20 1,061.8 1.9 -7.8 (-110.5, 45.6) Abnormal Pap§ 544 59 1,757.8 3.4 521 48 1,713.9 2.8 -19.8 (-79.2, 19.5) Vaccine-dose completion 3 doses completed 6,927 128 24,827.7 0.5 6,932 155 24,894.5 0.6 17.2 (-4.6, 35.0) ≤2 doses completed 97 1 38.7 2.6 90 0 42.0 0.0 NA NA 2 doses completed 85 0 35.7 0.0 78 0 39.5 0.0 NA NA 1 dose completed 12 1 3.0 33.1 12 0 2.6 0.0 NA NA

† Percent reduction in the V501 group incidence that was observed in the V503 group, computed as 100x(1 - (V503 incidence/V501 incidence)). ‡ Included ASC-US not positive for high-risk HPV types. § Included ASC-US positive for high-risk HPV types, LSIL, ASC-H, HSIL, or worse. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine AIS = Adenocarcinoma in situ; ASC-H = Atypical squamous cells, cannot exclude HSIL; ASC-US = Atypical squamous cells of undetermined significance; CI = Confidence interval; CIN = Cervical intraepithelial neoplasia; HPV = Human papillomavirus; HSIL = High-grade squamous intraepithelial lesion; LSIL = Low-grade squamous intraepithelial lesion; Pap = Papanicolaou; SIL = Squamous intraepithelial lesion; VaIN = Vaginal intraepithelial neoplasia; VIN = Vulvar intraepithelial neoplasia



2.7.3 臨床的有効性 - 445 -

付録 2.7.3: 25 HPV 31/33/45/52/58 型に関連した 6 ヵ月以上の持続感染（各来院の許容範囲はそれぞれ±1 ヵ月以内）に対する有効性のサブグループ別解析

（FAS 解析対象集団） V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk Demographics/Baseline Characteristics of Years Years of Years Years Reduction† Subgroup n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI All Subjects (all subgroups combined) 6,818 795 20,446.4 3.9 6,822 1,759 18,833.4 9.3 58.4 (54.7, 61.8) Age ≤20 years old 2,052 241 6,209.8 3.9 2,145 650 5,740.5 11.3 65.7 (60.3, 70.6) ≥21 years old 4,766 554 14,236.6 3.9 4,677 1,109 13,092.8 8.5 54.1 (49.2, 58.5) Race Asian 979 62 3,047.6 2.0 970 150 2,811.2 5.3 61.9 (48.8, 72.1) Black 224 38 653.1 5.8 213 73 556.1 13.1 55.7 (34.6, 70.5) White 3,767 450 11,160.4 4.0 3,767 952 10,425.7 9.1 55.8 (50.7, 60.6) All Others 1,848 245 5,585.3 4.4 1,872 584 5,040.5 11.6 62.1 (56.1, 67.5) Ethnicity Hispanic 2,440 327 7,490.1 4.4 2,429 759 6,664.9 11.4 61.7 (56.4, 66.4) Not Hispanic 4,378 468 12,956.2 3.6 4,393 1,000 12,168.5 8.2 56.0 (50.9, 60.7) Geographic region Asia-Pacific 867 60 2,708.3 2.2 874 142 2,552.4 5.6 60.2 (46.7, 71.1) Europe 2,314 322 6,774.5 4.8 2,316 629 6,238.2 10.1 52.9 (46.1, 58.9) Latin America 2,301 313 7,089.5 4.4 2,300 725 6,341.8 11.4 61.4 (55.9, 66.3) North America 1,336 100 3,874.1 2.6 1,332 263 3,701.0 7.1 63.7 (54.4, 71.4)


2.7.3 臨床的有効性 - 446 -

付録 2.7.3: 25 HPV 31/33/45/52/58 型に関連した 6 ヵ月以上の持続感染（各来院の許容範囲はそれぞれ±1 ヵ月以内）に対する有効性のサブグループ別解析（FAS 解析対象集団）（続き）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk Demographics/Baseline Characteristics of Years Years of Years Years Reduction† Subgroup n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Smoking status at Day 1 Currently a smoker 1,002 146 2,875.9 5.1 938 297 2,414.7 12.3 58.7 (49.8, 66.4) Not currently a smoker 5,816 649 17,570.5 3.7 5,884 1,462 16,418.7 8.9 58.5 (54.5, 62.2) Hormonal contraception use at Day 1 Using hormonal contraception 4,245 536 12,729.9 4.2 4,249 1,119 11,796.8 9.5 55.6 (50.9, 60.0) Not using hormonal contraception 2,573 259 7,716.4 3.4 2,573 640 7,036.6 9.1 63.1 (57.5, 68.2) Lifetime number of male/female sex partners at Day 1 None 159 0 512.2 0.0 189 16 589.9 2.7 100 (71.6, 100) 1 to 2 3,641 255 11,541.2 2.2 3,588 742 10,511.7 7.1 68.7 (64.0, 72.9) ≥3 3,018 540 8,393.0 6.4 3,045 1,001 7,731.8 12.9 50.3 (44.8, 55.3) Pap abnormality status at Day 1 Negative for SIL 5,973 579 18,428.1 3.1 5,980 1,411 17,020.8 8.3 62.1 (58.3, 65.7) ASC-US or worse 777 210 1,802.1 11.7 782 331 1,658.2 20.0 41.6 (30.5, 51.1) Borderline abnormal Pap‡ 266 60 664.7 9.0 294 117 679.6 17.2 47.6 (28.9, 62.2) Abnormal Pap§ 511 150 1,137.4 13.2 488 214 978.5 21.9 39.7 (25.6, 51.1)


2.7.3 臨床的有効性 - 447 -

付録 2.7.3: 25 HPV 31/33/45/52/58 型に関連した 6 ヵ月以上の持続感染（各来院の許容範囲はそれぞれ±1 ヵ月以内）に対する有効性のサブグループ別解析（FAS 解析対象集団）（続き）

V503 V501 (N=7,099) (N=7,105) Incidence Incidence Rate per Rate per 100 100 Number Person- Person- Number Person- Person- Risk Demographics/Baseline Characteristics of Years Years of Years Years Reduction† Subgroup n Cases at Risk at Risk n Cases at Risk at Risk (%) 95% CI Vaccine-dose completion 3 doses completed 6,809 794 20,434.8 3.9 6,814 1,756 18,816.6 9.3 58.4 (54.7, 61.8) 2 doses completed 9 1 11.5 8.7 8 3 16.7 17.9 51.6 (-338.9, 98.1) † Percent reduction in the V501 group incidence that was observed in the V503 group, computed as 100x(1 - (V503 incidence/V501 incidence)). ‡ Included ASC-US not positive for high-risk HPV types. § Included ASC-US positive for high-risk HPV types, LSIL, ASC-H, HSIL, or worse. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have at least one follow-up visit after Day 1. V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine AIS = Adenocarcinoma in situ; ASC-H = Atypical squamous cells, cannot exclude HSIL; ASC-US = Atypical squamous cells of undetermined significance; CI = Confidence interval; CIN = Cervical




2.7.3 臨床的有効性 - 448 -

付録 2.7.3: 26 各 HPV 型に関連した CIN（全グレード）、AIS 又は子宮頸癌の予想症例数及び観察症例数

HPV 抗体価の四分位群別の分布（Month 7）（001 試験 — V503 群 — PPE 解析対象集団）

V503 (N=7,099) HPV Type-Related Efficacy Endpoints Incidence in an Evaluable Total Unvaccinated HPV Type Subjects Person-Years Population‡ Count of Cases Anti-HPV cLIA Subgroup† (n) Follow-up (Per 100 PYRs) Expected§ Observed║ HPV 6 0.24¶ ≤25th percentile 1,158 3,328.6 — 8 0 >25th to ≤50th percentile 1,152 3,397.6 — 8 0 >50th to ≤75th percentile 1,153 3,407.8 — 8 0 >75th percentile 1,155 3,426.7 — 8 0 HPV 11 0.06¶ ≤25th percentile 1,158 3,364.8 — 2 0 >25th to ≤50th percentile 1,148 3,391.6 — 2 0 >50th to ≤75th percentile 1,165 3,439.0 — 2 0 >75th percentile 1,149 3,371.8 — 2 0 HPV 16 0.72¶ ≤25th percentile 1,175 3,452.0 — 25 0 >25th to ≤50th percentile 1,170 3,455.0 — 25 0 >50th to ≤75th percentile 1,179 3,488.5 — 25 0 >75th percentile 1,176 3,493.6 — 25 0 HPV 18 0.29¶ ≤25th percentile 1,314 3,782.6 — 11 1 >25th to ≤50th percentile 1,335 3,925.3 — 11 0 >50th to ≤75th percentile 1,317 3,866.0 — 11 0 >75th percentile 1,328 3,977.3 — 11 0 HPV 31 0.10# ≤25th percentile 1,293 3,718.5 — 4 1 >25th to ≤50th percentile 1,283 3,784.6 — 4 0 >50th to ≤75th percentile 1,291 3,831.1 — 4 0 >75th percentile 1,299 3,851.0 — 4 0 HPV 33 0.09# ≤25th percentile 1,377 4,006.9 — 3 0 >25th to ≤50th percentile 1,355 3,998.5 — 3 0 >50th to ≤75th percentile 1,365 4,026.7 — 3 0 >75th percentile 1,369 4,022.6 — 3 0 HPV 45 0.04# ≤25th percentile 1,397 3,991.7 — 1 0 >25th to ≤50th percentile 1,388 4,058.9 — 1 0 >50th to ≤75th percentile 1,382 4,113.3 — 1 0 >75th percentile 1,396 4,172.2 — 2 0


2.7.3 臨床的有効性 - 449 -

付録 2.7.3: 26 各 HPV 型に関連した CIN（全グレード）、AIS 又は子宮頸癌の予想症例数及び観察症例数

HPV 抗体価の四分位群別の分布（Month 7）（001 試験 — V503 群 — PPE 解析対象集団）（続き）

V503 (N=7,099) HPV Type-Related Efficacy Endpoints Incidence in an Evaluable Total Unvaccinated HPV Type Subjects Person-Years Population‡ Count of Cases Anti-HPV cLIA Subgroup† (n) Follow-up (Per 100 PYRs) Expected§ Observed║ HPV 52 0.24# ≤25th percentile 1,293 3,756.3 — 9 0 >25th to ≤50th percentile 1,291 3,810.7 — 9 0 >50th to ≤75th percentile 1,303 3,828.0 — 9 0 >75th percentile 1,295 3,828.4 — 9 0 HPV 58 0.15# ≤25th percentile 1,305 3,801.8 — 6 0 >25th to ≤50th percentile 1,290 3,779.6 — 6 1 >50th to ≤75th percentile 1,312 3,870.1 — 6 0 >75th percentile 1,307 3,879.7 — 6 0 † Subjects vaccinated with V503 whose Month 7 anti-HPV titer falls in the indicated range of the distribution of Month 7 anti-HPV titers of

all subjects eligible for the per-protocol efficacy analysis relative to the indicated HPV type. ‡ Incidence of the endpoint related to the indicated HPV type in a corresponding population of subjects who were not vaccinated with HPV

vaccine containing a virus-like particle of the indicated HPV type. § Total number of endpoint cases related to the indicated HPV type that was expected to be observed among the number of subjects

evaluable, under the assumption that the risk of becoming an endpoint case among these subjects is similar to the corresponding risk in the unvaccinated population. The expected cases were calculated as (total person-years/100) x (incidence in the unvaccinated population).

║ Total number of endpoint cases related to the indicated HPV type that was actually observed among the number of subjects evaluable within the indicated total person years of follow-up.

¶ Based on placebo groups from V501-007,-011,-012, and -015. # Based on V501 group from V503-001. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have a valid serology result at Month 7 and at least one follow-up visit after Month 7.

V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine

AIS = Adenocarcinoma in situ; CIN = Cervical intraepithelial neoplasia; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; HPV = Human papillomavirus; PYRs = Person-Years. Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 450 -

付録 2.7.3: 27 各 HPV 型に関連した外陰及び腟の疾患の予想症例数及び観察症例数 HPV 抗体価の四分位群別の分布（Month 7）（001 試験 — V503 群 — PPE 解析対象集団）



2.7.3 臨床的有効性 - 451 -

付録 2.7.3: 27 各 HPV 型に関連した外陰及び腟の疾患の予想症例数及び観察症例数 HPV 抗体価の四分位群別の分布（Month 7）

（001 試験 — V503 群 — PPE 解析対象集団）（続き） V503 (N=7,099) HPV Type-Related Efficacy Endpoints Incidence in an Evaluable Total Unvaccinated HPV Type Subjects Person-Years Population‡ Count of Cases Anti-HPV cLIA Subgroup† (n) Follow-up (Per 100 PYRs) Expected§ Observed║ HPV 52 0.05# ≤25th percentile 1,310 4,103.2 — 2 0 >25th to ≤50th percentile 1,301 4,127.4 — 2 0 >50th to ≤75th percentile 1,308 4,125.6 — 2 0 >75th percentile 1,303 4,133.4 — 2 1 HPV 58 0.02# ≤25th percentile 1,324 4,139.4 — 1 0 >25th to ≤50th percentile 1,303 4,124.5 — 1 0 >50th to ≤75th percentile 1,321 4,190.4 — 1 0 >75th percentile 1,315 4,166.3 — 1 0 † Subjects vaccinated with V503 whose Month 7 anti-HPV titer falls in the indicated range of the distribution of Month 7 anti-HPV titers of





¶ Based on placebo groups from V501-007,-011,-012, and -015. # Based on V501 group from V503-001. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have a valid serology result at Month 7 and at least one follow-up visit after Month 7.

V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine cLIA = Competitive Luminex immunoassay; HPV = Human papillomavirus; PYRs = Person-Years. Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 452 -

付録 2.7.3: 28 各 HPV 型に関連した 6 ヵ月以上の持続感染（各来院の許容範囲はそれぞれ±1 ヵ月以内）の予想症例数及び観察症例数

HPV 抗体価の四分位群別の分布（Month 7）（001 試験 — V503 群 — PPE 解析対象集団）



2.7.3 臨床的有効性 - 453 -

付録 2.7.3: 28 各 HPV 型に関連した 6 ヵ月以上の持続感染（各来院の許容範囲はそれぞれ±1 ヵ月以内）の予想症例数及び観察症例数

HPV 抗体価の四分位群別の分布（Month 7）（001 試験 — V503 群 — PPE 解析対象集団）（続き）

V503 (N=7,099) HPV Type-Related Efficacy Endpoints Incidence in an Evaluable Total Unvaccinated HPV Type Subjects Person-Years Population‡ Count of Cases Anti-HPV cLIA Subgroup† (n) Follow-up (Per 100 PYRs) Expected§ Observed║ HPV 52 2.79# ≤25th percentile 1,292 3,566.0 — 99 4 >25th to ≤50th percentile 1,290 3,628.2 — 101 2 >50th to ≤75th percentile 1,297 3,654.3 — 102 1 >75th percentile 1,293 3,663.0 — 102 3 HPV 58 1.56# ≤25th percentile 1,304 3,610.9 — 56 4 >25th to ≤50th percentile 1,286 3,596.8 — 56 4 >50th to ≤75th percentile 1,310 3,692.5 — 57 2 >75th percentile 1,305 3,702.2 — 58 2 † Subjects vaccinated with V503 whose Month 7 anti-HPV titer falls in the indicated range of the distribution of Month 7 anti-HPV titers of





¶ Based on placebo groups from V501-007 for HPV types 6 and 11; from V501-007 and -012 for HPV types 16 and 18. # Based on V501 group from V503-001. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects who have a valid serology result at Month 7 and at least one follow-up visit after Month 7.

V503 = Nine-Valent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Recombinant Vaccine; V501 = Quadrivalent Human papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine

cLIA = Competitive Luminex immunoassay; HPV = Human papillomavirus; PYRs = Person-Years. Data Source: [資料5.3.5.1: P001]


2.7.3 臨床的有効性 - 454 -

付録 2.7.3: 29 V503 に含まれる HPV 型に対して Month 7 に抗体陽性となった被験者の割合における 9～15 歳の女性被験者（ロット 1）と 16～26 歳の女性被験者（ロット 1）との比較

（PPI 解析対象集団） V503 V503 9- to 15-Year-Old Females (Lot 1) 16- to 26-Year-Old Females (Group A) (Group B) Estimated Percentage (N = 646) (N = 468) Point Difference Seroconversion Seroconversion Group A - Group B p-Value for

Anti-HPV cLIA Response n m (%) n m (%) (95% CI) Non-Inferiority§ HPV 6 cLIA ≥30 mMU/mL 517 516 99.8 328 327 99.7 0.1 (-0.8, 1.5) <0.001 HPV 11 cLIA ≥16 mMU/mL 517 517 100.0 332 332 100.0 0.0 (-0.7, 1.2) <0.001 HPV 16 cLIA ≥20 mMU/mL 529 529 100.0 329 329 100.0 0.0 (-0.7, 1.2) <0.001 HPV 18 cLIA ≥24 mMU/mL 531 530 99.8 345 344 99.7 0.1 (-0.8, 1.5) <0.001 HPV 31 cLIA ≥10 mMU/mL 522 522 100.0 340 339 99.7 0.3 (-0.4, 1.7) <0.001 HPV 33 cLIA ≥8 mMU/mL 534 534 100.0 354 353 99.7 0.3 (-0.4, 1.6) <0.001


2.7.3 臨床的有効性 - 455 -

付録 2.7.3: 29 V503 に含まれる HPV 型に対して Month 7 に抗体陽性となった被験者の割合における 9～15 歳の女性被験者（ロット 1）と 16～26 歳の女性被験者（ロット 1）との比較

（PPI 解析対象集団）（続き） V503 V503 9- to 15-Year-Old Females (Lot 1) 16- to 26-Year-Old Females (Group A) (Group B) Estimated Percentage (N = 646) (N = 468) Point Difference Seroconversion Seroconversion Group A - Group B p-Value for

Anti-HPV cLIA Response n m (%) n m (%) (95% CI) Non-Inferiority§ HPV 45 cLIA ≥8 mMU/mL 534 533 99.8 368 366 99.5 0.4 (-0.6, 1.8) <0.001 HPV 52 cLIA ≥8 mMU/mL 533 533 100.0 337 336 99.7 0.3 (-0.4, 1.7) <0.001 HPV 58 cLIA ≥8 mMU/mL 531 531 100.0 332 332 100.0 0.0 (-0.7, 1.2) <0.001 ‡ The noninferiority criterion for endpoints reported in this table is defined as statistically less than 5 percentage points decrease in Group A compared to Group B. Noninferiority of seroconversion rates in

Group A relative to Group B is demonstrated if the lower limit of the 95% CI for the percentage point difference is greater than -5. § Point and interval estimates for the difference of proportions were obtained using the methods developed by Miettinen and Nurminen. Seroconversion was defined as changing serostatus from seronegative to seropositive. Cutoff values for HPV seropositivity are ≥30, 16, 20, 24, 10, 8, 8, 8, and 8 mMU/mL for HPV types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, and 58 respectively. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects with evaluable serology data and are eligible for the indicated analysis population. m = Number of subjects who had seroconversion. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; HPV = Human papillomavirus; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P002]


2.7.3 臨床的有効性 - 456 -

付録 2.7.3: 30 V503 に含まれる HPV 型に対して Month 7 に抗体陽性となった被験者の割合における 9～15 歳の男性被験者（ロット 1）と 16～26 歳の女性被験者（ロット 1）との比較

（PPI 解析対象集団） V503 V503 9- to 15-Year-Old Males 16- to 26-Year-Old Females (Group A) (Group B) Estimated Percentage (N = 666) (N = 468) Point Difference Seroconversion Seroconversion Group A - Group B p-Value for

Anti-HPV cLIA Response n m (%) n m (%) (95% CI) Non-Inferiority§ HPV 6 cLIA ≥30 mMU/mL 559 558 99.8 328 327 99.7 0.1 (-0.7, 1.5) <0.001 HPV 11 cLIA ≥16 mMU/mL 559 559 100.0 332 332 100.0 0.0 (-0.7, 1.2) <0.001 HPV 16 cLIA ≥20 mMU/mL 569 569 100.0 329 329 100.0 0.0 (-0.7, 1.2) <0.001 HPV 18 cLIA ≥24 mMU/mL 567 567 100.0 345 344 99.7 0.3 (-0.4, 1.6) <0.001 HPV 31 cLIA ≥10 mMU/mL 564 564 100.0 340 339 99.7 0.3 (-0.4, 1.7) <0.001 HPV 33 cLIA ≥8 mMU/mL 567 567 100.0 354 353 99.7 0.3 (-0.4, 1.6) <0.001


2.7.3 臨床的有効性 - 457 -

付録 2.7.3: 30 V503 に含まれる HPV 型に対して Month 7 に抗体陽性となった被験者の割合における 9～15 歳の男性被験者（ロット 1）と 16～26 歳の女性被験者（ロット 1）との比較

（PPI 解析対象集団）（続き） V503 V503 9- to 15-Year-Old Males 16- to 26-Year-Old Females (Group A) (Group B) Estimated Percentage (N = 666) (N = 468) Point Difference Seroconversion Seroconversion Group A - Group B p-Value for

Anti-HPV cLIA Response n m (%) n m (%) (95% CI) Non-Inferiority§ HPV 45 cLIA ≥8 mMU/mL 570 570 100.0 368 366 99.5 0.5 (-0.1, 2.0) <0.001 HPV 52 cLIA ≥8 mMU/mL 568 568 100.0 337 336 99.7 0.3 (-0.4, 1.7) <0.001 HPV 58 cLIA ≥8 mMU/mL 566 566 100.0 332 332 100.0 0.0 (-0.7, 1.2) <0.001 ‡ The noninferiority criterion for endpoints reported in this table is defined as statistically less than 5 percentage points decrease in Group A compared to Group B. Noninferiority of seroconversion rates in

Group A relative to Group B is demonstrated if the lower limit of the 95% CI for the percentage point difference is greater than -5. § Point and interval estimates for the difference of proportions were obtained using the methods developed by Miettinen and Nurminen. Seroconversion was defined as changing serostatus from seronegative to seropositive. Cutoff values for HPV seropositivity are ≥30, 16, 20, 24, 10, 8, 8, 8, and 8 mMU/mL for HPV types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, and 58 respectively. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects with evaluable serology data and are eligible for the indicated analysis population. m = Number of subjects who had seroconversion. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; HPV = Human papillomavirus; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P002]


2.7.3 臨床的有効性 - 458 -

付録 2.7.3: 31 各 HPV 型の GMT の比較（Month 7） V503 ロット 1、2、3 の比較

（PPI 解析対象集団） V503 Estimated Comparison Group A Comparison Group B Fold Difference p-Value for Type Estimated Estimated Group A / Group B Equivalence Specific Comparison

Group A vs. GMT‡ GMT‡ Conclusion

Assay (cLIA) Comparison Group B

N n (mMU/mL) N n (mMU/mL) (95% CI) Left§ Right¦¦

Anti-HPV 6 Lot 1 vs. Lot 2 646 517 1,603.6 642 536 1,645.8 0.97 (0.88, 1.08) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 6 Lot 1 vs. Lot 3 646 517 1,603.6 644 544 1,550.0 1.03 (0.93, 1.16) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 6 Lot 2 vs. Lot 3 642 536 1,645.8 644 544 1,550.0 1.06 (0.95, 1.19) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 11 Lot 1 vs. Lot 2 646 517 1,221.9 642 536 1,223.2 1.00 (0.90, 1.11) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 11 Lot 1 vs. Lot 3 646 517 1,221.9 644 544 1,143.6 1.07 (0.95, 1.20) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 11 Lot 2 vs. Lot 3 642 536 1,223.2 644 544 1,143.6 1.07 (0.95, 1.20) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 16 Lot 1 vs. Lot 2 646 529 6,465.1 642 542 6,764.7 0.96 (0.86, 1.06) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 16 Lot 1 vs. Lot 3 646 529 6,465.1 644 556 6,456.5 1.00 (0.90, 1.12) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 16 Lot 2 vs. Lot 3 642 542 6,764.7 644 556 6,456.5 1.05 (0.94, 1.17) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 18 Lot 1 vs. Lot 2 646 531 1,976.8 642 547 1,969.5 1.00 (0.89, 1.14) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 18 Lot 1 vs. Lot 3 646 531 1,976.8 644 563 1,778.3 1.11 (0.98, 1.26) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 18 Lot 2 vs. Lot 3 642 547 1,969.5 644 563 1,778.3 1.11 (0.97, 1.26) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 31 Lot 1 vs. Lot 2 646 522 1,742.3 642 542 1,736.2 1.00 (0.89, 1.13) <0.001 <0.001 Equivalence is met


2.7.3 臨床的有効性 - 459 -

付録 2.7.3: 31 各 HPV 型の GMT の比較（Month 7） V503 ロット 1、2、3 の比較（PPI 解析対象集団）（続き）

V503 Estimated Comparison Group A Comparison Group B Fold Difference p-Value for Type Estimated Estimated Group A / Group B Equivalence Specific Comparison




Anti-HPV 31 Lot 1 vs. Lot 3 646 522 1,742.3 644 553 1,701.7 1.02 (0.91, 1.16) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 31 Lot 2 vs. Lot 3 642 542 1,736.2 644 553 1,701.7 1.02 (0.90, 1.15) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 33 Lot 1 vs. Lot 2 646 534 913.6 642 543 873.0 1.05 (0.94, 1.16) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 33 Lot 1 vs. Lot 3 646 534 913.6 644 560 868.6 1.05 (0.94, 1.17) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 33 Lot 2 vs. Lot 3 642 543 873.0 644 560 868.6 1.01 (0.90, 1.12) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 45 Lot 1 vs. Lot 2 646 534 643.3 642 548 770.3 0.84 (0.73, 0.95) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 45 Lot 1 vs. Lot 3 646 534 643.3 644 565 620.8 1.04 (0.91, 1.18) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 45 Lot 2 vs. Lot 3 642 548 770.3 644 565 620.8 1.24 (1.08, 1.42) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 52 Lot 1 vs. Lot 2 646 533 862.7 642 547 934.1 0.92 (0.83, 1.03) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 52 Lot 1 vs. Lot 3 646 533 862.7 644 562 905.4 0.95 (0.85, 1.07) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 52 Lot 2 vs. Lot 3 642 547 934.1 644 562 905.4 1.03 (0.92, 1.16) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 58 Lot 1 vs. Lot 2 646 531 1,197.7 642 539 1,255.5 0.95 (0.86, 1.06) <0.001 <0.001 Equivalence is met Anti-HPV 58 Lot 1 vs. Lot 3 646 531 1,197.7 644 560 1,118.3 1.07 (0.96, 1.20) <0.001 <0.001 Equivalence is met


2.7.3 臨床的有効性 - 460 -

付録 2.7.3: 31 各 HPV 型の GMT の比較（Month 7） V503 ロット 1、2、3 の比較（PPI 解析対象集団）（続き）

V503 Estimated Comparison Group A Comparison Group B Fold Difference p-Value for Type Estimated Estimated Group A / Group B Equivalence Specific Comparison




Anti-HPV 58 Lot 2 vs. Lot 3 642 539 1,255.5 644 560 1,118.3 1.12 (1.00, 1.26) <0.001 <0.001 Equivalence is met Overall conclusion: The Equivalent criteria was met for all 9 HPV types. The per-protocol immunogenicity population includes all subjects who were not general protocol violators, received all 3 vaccinations within acceptable day ranges, were seronegative at Day 1 for the relevant HPV type(s), and had a Month 7 serum sample collected within an acceptable day range. ‡ The estimated GMT, fold difference, associated confidence intervals, and p-value are based on an ANCOVA model with a response of the natural log of individual titers and fixed effects for lots and age strata. § p-value for the comparison of the GMT ratio to the lower bound (0.5). ¦¦ p-value for the comparison of the GMT ratio to the upper bound (2.0). A p-value (Left) <= 0.025 and a p-value (Right) <= 0.025 together support a conclusion of equivalence. If equivalence can be established in all 3 pairwise comparison for a given HPV type and endpoint, the 3 lots will be considered consistent for that HPV type. Equivalence must be established for all 9 HPV types for the 3 HPV vaccine lots to be considered consistent. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects with evaluable serology data and are eligible for the indicated analysis population. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. PCR = Polymerase chain reaction, HPV = Human papillomavirus, VLP = Virus-like particles. Data Source: [資料5.3.5.1: P002]


2.7.3 臨床的有効性 - 461 -

付録 2.7.3: 32 抗体陽転した被験者の割合の比較（Month 7） V503 ロット 1、2、3 の比較

（PPI 解析対象集団） V503 Estimated Seroconversion Rate Comparison

Group A Seroconversion Rate Comparison

Group B Percentage Point

Estimated Estimated Difference p-Value for Type Comparison

Group A vs. Response Response Group A / Group B Equivalence Specific


N n (%) N n (%) (95% CI) Left§ Right¦¦ Conclusion

cLIA 6 Lot 1 vs. Lot 2 517 516 99.8 536 535 99.8 -0.0 (-0.9, 0.9) <0.001 <0.001 Equivalence is met Lot 1 vs. Lot 3 517 516 99.8 544 540 99.3 0.5 (-0.4, 1.7) <0.001 <0.001 Equivalence is met Lot 2 vs. Lot 3 536 535 99.8 544 540 99.3 0.6 (-0.4, 1.7) <0.001 <0.001 Equivalence is met cLIA 11 Lot 1 vs. Lot 2 517 517 100 536 536 100 0.0 (-0.7, 0.7) <0.001 <0.001 Equivalence is met Lot 1 vs. Lot 3 517 517 100 544 542 99.6 0.4 (-0.4, 1.3) <0.001 <0.001 Equivalence is met Lot 2 vs. Lot 3 536 536 100 544 542 99.6 0.4 (-0.4, 1.3) <0.001 <0.001 Equivalence is met cLIA 16 Lot 1 vs. Lot 2 529 529 100 542 542 100 0.0 (-0.7, 0.7) <0.001 <0.001 Equivalence is met Lot 1 vs. Lot 3 529 529 100 556 554 99.6 0.4 (-0.4, 1.3) <0.001 <0.001 Equivalence is met


2.7.3 臨床的有効性 - 462 -

付録 2.7.3: 32 抗体陽転した被験者の割合の比較（Month 7） V503 ロット 1、2、3 の比較（PPI 解析対象集団）（続き）

V503 Estimated Seroconversion Rate Comparison







cLIA 16 Lot 2 vs. Lot 3 542 542 100 556 554 99.6 0.4 (-0.4, 1.3) <0.001 <0.001 Equivalence is met cLIA 18 Lot 1 vs. Lot 2 531 530 99.8 547 547 100 -0.2 (-1.1, 0.5) <0.001 <0.001 Equivalence is met Lot 1 vs. Lot 3 531 530 99.8 563 561 99.7 0.2 (-0.7, 1.1) <0.001 <0.001 Equivalence is met Lot 2 vs. Lot 3 547 547 100 563 561 99.6 0.4 (-0.4, 1.3) <0.001 <0.001 Equivalence is met cLIA 31 Lot 1 vs. Lot 2 522 522 100 542 542 100 0.0 (-0.7, 0.7) <0.001 <0.001 Equivalence is met Lot 1 vs. Lot 3 522 522 100 553 552 99.8 0.2 (-0.6, 1.0) <0.001 <0.001 Equivalence is met Lot 2 vs. Lot 3 542 542 100 553 552 99.8 0.2 (-0.5, 1.0) <0.001 <0.001 Equivalence is met


2.7.3 臨床的有効性 - 463 -









cLIA 33 Lot 1 vs. Lot 2 534 534 100 543 543 100 0.0 (-0.7, 0.7) <0.001 <0.001 Equivalence is met Lot 1 vs. Lot 3 534 534 100 560 558 99.6 0.4 (-0.4, 1.3) <0.001 <0.001 Equivalence is met Lot 2 vs. Lot 3 543 543 100 560 558 99.6 0.4 (-0.4, 1.3) <0.001 <0.001 Equivalence is met cLIA 45 Lot 1 vs. Lot 2 534 533 99.8 548 548 100 -0.2 (-1.1, 0.5) <0.001 <0.001 Equivalence is met Lot 1 vs. Lot 3 534 533 99.8 565 563 99.7 0.2 (-0.7, 1.1) <0.001 <0.001 Equivalence is met Lot 2 vs. Lot 3 548 548 100 565 563 99.6 0.4 (-0.4, 1.3) <0.001 <0.001 Equivalence is met cLIA 52 Lot 1 vs. Lot 2 533 533 100 547 547 100 0.0 (-0.7, 0.7) <0.001 <0.001 Equivalence is met Lot 1 vs. Lot 3 533 533 100 562 560 99.7 0.3 (-0.4, 1.3) <0.001 <0.001 Equivalence is met


2.7.3 臨床的有効性 - 464 -









cLIA 52 Lot 2 vs. Lot 3 547 547 100 562 560 99.6 0.4 (-0.4, 1.3) <0.001 <0.001 Equivalence is met cLIA 58 Lot 1 vs. Lot 2 531 531 100 539 539 100 0.0 (-0.7, 0.7) <0.001 <0.001 Equivalence is met Lot 1 vs. Lot 3 531 531 100 560 558 99.6 0.4 (-0.4, 1.3) <0.001 <0.001 Equivalence is met Lot 2 vs. Lot 3 539 539 100 560 558 99.6 0.4 (-0.4, 1.3) <0.001 <0.001 Equivalence is met Overall conclusion: Equivalence criteria was met. The per-protocol immunogenicity population includes all subjects who were not general protocol violators, received all 3 vaccinations within acceptable day ranges, were seronegative at Day 1 for the relevant HPV type(s), and had a Month 7 serum sample collected within an acceptable day range. ‡ Seroconversion was defined as changing serostatus from seronegative to seropositive. Cutoff values for HPV seropositivity are ≥ 30, 16, 20, 24, 10, 8, 8, 8, and 8 mMU/mL for HPV types 6, 11, 16, 18, 31,

33, 45, 52, and 58, respectively. § p-value for the comparison of the difference of seroconversion rates to the lower bound (-5%). ║ p-value for the comparison of the difference of seroconversion rates to the upper bound (5%). A p-value (Left) ≤ 0.025 and a p-value (Right) ≤ 0.025 together support a conclusion of equivalence. If equivalence can be established in all 3 pairwise comparison for a given HPV type and endpoint, the 3 lots will be considered consistent for that HPV type. Equivalence must be established for all 9 HPV types for the 3 HPV vaccine lots to be considered consistent. The estimated proportions, proportion difference, associated confidence intervals, and p-values are based on the method of Miettinen and Nurminen, stratified by age strata using CMH weights. N = Number of subjects with evaluable serology data and are eligible for the indicated analysis population. n = Number of subjects who had seroconversion. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. HPV = Human papillomavirus; VLP = Virus-like particles. Data Source: [資料5.3.5.1: P002]


2.7.3 臨床的有効性 - 465 -

付録 2.7.3: 33 各 HPV 型の GMT の要約（ワクチン接種群別）（mPPI 解析対象集団†）

V503 Placebo (N=615) (N=306)

Time GMT GMT Assay (cLIA) Point n (mMU/mL) 95% CI n (mMU/mL) 95% CI

Anti-HPV 6 Day 1 499 348.2 (320.2, 378.8) 248 372.4 (330.6, 419.6) Month 02 505 2,426.7 (2,254.2, 2,612.3) 245 363.4 (326.9, 404.0) Month 07 511 2,207.4 (2,052.7, 2,373.9) 251 323.8 (291.9, 359.2) Anti-HPV 11 Day 1 513 253.0 (232.3, 275.6) 261 263.6 (233.8, 297.1) Month 02 511 2,077.8 (1,925.9, 2,241.6) 256 253.3 (227.6, 282.0) Month 07 515 1,824.0 (1,695.5, 1,962.2) 261 225.4 (203.4, 249.7) Anti-HPV 16 Day 1 513 1,066.1 (973.8, 1,167.1) 261 1,103.7 (972.2, 1,253.1) Month 02 511 13,877.6 (12,846.3, 14,991.7) 256 1,076.1 (964.9, 1,200.1) Month 07 515 11,192.8 (10,393.6, 12,053.6) 261 966.9 (871.3, 1,072.9) Anti-HPV 18 Day 1 513 154.2 (135.4, 175.5) 261 136.1 (113.4, 163.2) Month 02 511 2,187.9 (1,975.2, 2,423.5) 256 130.1 (112.6, 150.3) Month 07 515 2,285.8 (2,067.4, 2,527.3) 261 112.8 (98.0, 129.9) Anti-HPV 31 Day 1 513 4.1 (<4, 4.5) 261 4.3 (<4, 5.0)


2.7.3 臨床的有効性 - 466 -

付録 2.7.3: 33 各 HPV 型の GMT の要約（ワクチン接種群別）（mPPI 解析対象集団†）（続き）

V503 Placebo (N=615) (N=306)


Month 02 511 201.1 (180.5, 224.0) 256 4.3 (<4, 5.0) Month 07 515 260.0 (237.6, 284.5) 261 4.7 (4.1, 5.3) Anti-HPV 33 Day 1 513 < 4 (<4, <4) 261 < 4 (<4, <4) Month 02 511 70.0 (63.2, 77.4) 256 < 4 (<4, <4) Month 07 515 175.2 (162.5, 188.9) 261 < 4 (<4, <4) Anti-HPV 45 Day 1 513 < 3 (<3, <3) 261 < 3 (<3, <3) Month 02 511 15.1 (13.5, 16.8) 256 < 3 (<3, <3) Month 07 515 97.4 (89.8, 105.7) 261 < 3 (<3, <3) Anti-HPV 52 Day 1 513 < 3 (<3, <3) 261 < 3 (<3, <3) Month 02 511 56.0 (51.2, 61.2) 256 < 3 (<3, <3) Month 07 515 264.1 (244.6, 285.1) 261 < 3 (<3, <3) Anti-HPV 58 Day 1 513 < 4 (<4, <4) 261 < 4 (<4, <4) Month 02 511 83.2 (76.4, 90.5) 256 < 4 (<4, <4)


2.7.3 臨床的有効性 - 467 -

付録 2.7.3: 33 各 HPV 型の GMT の要約（ワクチン接種群別）（mPPI 解析対象集団†）（続き）

V503 Placebo (N=615) (N=306)


Month 07 515 269.7 (250.8, 290.0) 261 < 4 (<4, <4) † The mPPI population includes all subjects who were not general protocol violators, received all 3 vaccinations within acceptable day ranges, and had a Month 7 serum sample collected within an acceptable

day range. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P006]


2.7.3 臨床的有効性 - 468 -

付録 2.7.3: 34 9～15 歳の女性被験者の内訳（Day 1 から Month 7 まで）1)

免疫原性解析対象集団（002 試験、005 試験及び 007 試験）

V503 n (%) Subjects in population 2,509 Vaccinated at Vaccination 1 2,505 (99.8) Vaccination 2 2,468 (98.4) Vaccination 3 2,453 (97.8) Trial Disposition Completed 2,426 (96.7) Discontinued 62 (2.5) Lost To Follow-Up 26 (1.0) Physician Decision 1 (0.0) Pregnancy 1 (0.0) Protocol Violation 1 (0.0) Withdrawal By Subject 33 (1.3) Unknown 21 (0.8) Subject Study Medication Disposition Completed 2,452 (97.7) Did Not Take Study Medication 3 (0.1) Discontinued 53 (2.1) Lost To Follow-Up 18 (0.7) Physician Decision 1 (0.0) Pregnancy 2 (0.1) Protocol Violation 3 (0.1) Withdrawal By Subject 29 (1.2) Unknown 1 (0.0) Each subject is counted once for Trial Disposition, Study Medication Disposition based on the latest corresponding disposition record. Unknown: A disposition record did not exist at the time of reporting. For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included and the study medication disposition is based on both the V503 and other study vaccine. 1) For Protocol 002 the disposition records were collected at Month 12. Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 469 -

付録 2.7.3: 35 免疫原性解析対象集団の内訳 9～15 歳の女性被験者（002 試験、005 試験及び 007 試験）

V503 (N=2509) Number of Subjects who received at least 1 injection† 2,505 Included in Per-Protocol Immunogenicity Population HPV 6 2,076 HPV 11 2,077 HPV 16 2,129 HPV 18 2,144 HPV 31 2,121 HPV 33 2,143 HPV 45 2,155 HPV 52 2,150 HPV 58 2,130 Excluded From Per-Protocol Immunogenicity Population HPV 6 429 HPV 11 428 HPV 16 376 HPV 18 361 HPV 31 384 HPV 33 362 HPV 45 350 HPV 52 355 HPV 58 375 Reason for Exclusion‡ General protocol violation 76 Incorrectly randomized 3 Enrolled in another clinical trial 2 Received incorrect clinical material or dose amount 9 Received non-study vaccination§ 51 Received immunosuppressives, IgG, or blood products 4 With a history of immune disorder 6 Sexually active at Day 1 3 Received corticosteroids prior to Month 7 1 Missed 1st, 2nd and 3rd vaccination 4 Missed 2nd and 3rd vaccination 37 Missed 3rd vaccination 15 Missing Day 1 serology samples/results# 13 Missing Month 7 serology samples/results║# 206


2.7.3 臨床的有効性 - 470 -

付録 2.7.3: 35 免疫原性解析対象集団の内訳 9～15 歳の女性被験者（002 試験、005 試験及び 007 試験）（続き）

V503 (N=2509) Vaccination 2 or 3 out of acceptable day range 79 Positive to HPV 6 or 11†† At Day 1 70 Positive to HPV 16†† At Day 1 36 Positive to HPV 18†† At Day 1 15 Positive to HPV 31†† At Day 1 37 Positive to HPV 33†† At Day 1 17 Positive to HPV 45†† At Day 1 3 Positive to HPV 52†† At Day 1 10 Positive to HPV 58†† At Day 1 25 Subjects who did not receive at least 1 injection were excluded from all analysis populations. ‡ Subjects are counted once in each applicable exclusion category. A subject may appear in more than one category. § Includes live virus vaccines received within 21 days before or 14 days after study vaccination or inactivated or recombinant vaccines

received within 14 days of study vaccination. ║ Among subjects who received all 3 vaccinations. # Includes subjects with a missing serum sample or missing cLIA results for ≥ 1 HPV-type. †† Day 1 includes seropositivity or PCR positivity. Applies only to the analysis populations for the respective HPV-type(s). For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group. cLIA = Competitive Luminex immunoassay; HPV = Human papillomavirus; PCR = Polymerase chain reaction; Placebo = aluminum adjuvant; PPI = Per-Protocol Immunogenicity. Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 471 -

付録 2.7.3: 36 9～15 歳の女性被験者の被験者背景免疫原性解析対象集団

（002 試験、005 試験及び 007 試験） V503 n (%) Subjects in population 2,509 Gender Female 2,509 (100.0) Age (Yrs) Subjects with data 2509 Mean 12 SD 2 Median 12 Range 9 to 15 Race Caucasian 1,453 (57.9) Black 181 (7.2) Asian 470 (18.7) Other 405 (16.1) Ethnicity Hispanic or Latino 748 (29.8) Not Hispanic or Latino 1,761 (70.2) Region Africa 95 (3.8) Asia-Pacific 458 (18.3) Europe 802 (32.0) Latin America 545 (21.7) North America 609 (24.3) Smoking Status Current smoker 10 (0.4) Ex-smoker 6 (0.2) Never smoked 2,493 (99.4) The category 'Other' for the race variable includes Multi-Racial, American Indian or Alaska Native, Native Hawaiian or Pacific Islander, Unknown and missing race information. For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 472 -

付録 2.7.3: 37 試験別及び地域別の組入れ被験者数免疫原性解析対象集団

（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験） Number of Subjects Enrolled by Region Protocol Africa Asia-Pacific Europe Latin America North America V503-001 0 873 2348 2259 1319 V503-002 165 733 899 628 649 V503-005 0 0 0 263 357 V503-007 0 69 459 0 0 Total Number of Subjects per Region 165 1675 3706 3150 2325 Only V503 group was included. For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 473 -

付録 2.7.3: 38 組入れ時の年齢分布免疫原性解析対象集団

（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）

注）9vHPV Vaccine : V503


Num

ber o

f Sub

ject

s R

ando

miz

ed(9

vHP

V V

acci

ne)

0

200

400

600

800

1000

1200

Age at Enrollment (Years)9

Females, 9 to 15 Years of Age

Males, 9 to 15 Years of Age

Females, 16 to 26 Years of Age

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26


2.7.3 臨床的有効性 - 474 -

付録 2.7.3: 39 年齢別及び性別の組入れ被験者数免疫原性解析対象集団の全無作為化例

（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験） V503 Male Female Total Subjects in population 1,243 9,778 11,021 Age (Years) 9 to 12 797 1,688 2,485 13 to 15 446 821 1,267 16 to 17 0 206 206 18 to 26 0 7,063 7,063 Mean 12.0 19.3 18.4 SD 1.6 5.0 5.3 Median 12.0 21.0 20.0 Range 9 to 15 9 to 26 9 to 26 For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. SD = Standard Deviation. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 475 -

付録 2.7.3: 40 試験別及び年齢別の組入れ被験者数免疫原性解析対象集団（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）

Number of Subjects Enrolled by Age (Years) Protocol 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 V503-001 0 0 0 0 0 0 0 76 91 476 626 779 978 945 849 759 692 521 V503-002 (Female) 265 363 338 336 271 200 159 21 17 40 45 62 65 54 46 38 49 31 V503-002 (Male) 90 118 104 135 95 70 54 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 V503-005 (Female) 0 0 150 70 30 27 32 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 V503-005 (Male) 0 0 145 64 46 34 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 V503-007 (Female) 0 0 66 97 54 35 12 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 V503-007 (Male) 0 0 70 68 62 45 19 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Total Number of Subjects per Age Category 355 481 873 770 558 411 296 97 108 516 671 841 1043 999 895 797 741 552 Only V503 group was included. Note: A total of 11004 subjects were randomized and received at least 1 injection. For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 476 -

付録 2.7.3: 41 カテゴリー別の特定の避妊法を使用した被験者数（%）（ワクチン接種群で使用率が 0%超）（ワクチン接種来院 1 の開始前）

免疫原性解析対象集団の 16～26 歳の女性被験者（001 試験及び 002 試験）（アフリカ）

V503 (N=40) n (%) Number of subjects vaccinated 40 Subjects with contraceptive use information 40 Subjects without contraceptive use information 0 Contraceptive Use: Barrier 22 (55.0) Male condom 22 (55.0) Behavior 4 (10.0) Abstinence (male partner no penetration) 4 (10.0) Hormonal 25 (62.5) Injectable contraceptive, progestin only 23 (57.5) Oral contraceptives, combination 1 (2.5) Oral contraceptives, progestin only 1 (2.5) Percentages are calculated based on the number of subjects with contraceptive use information. Although a subject may use two or more contraceptive methods, the subject is counted only once within the category. The same subject may

appear in different categories. N = Number of allocated subjects. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002]


2.7.3 臨床的有効性 - 477 -


免疫原性解析対象集団の 16～26 歳の女性被験者（001 試験及び 002 試験）（アジア太平洋）

V503 (N=998) n (%) Number of subjects vaccinated 998 Subjects with contraceptive use information 998 Subjects without contraceptive use information 0 Contraceptive Use: Barrier 483 (48.4) Male condom 482 (48.3) Spermicidal 1 (0.1) Behavior 290 (29.1) Abstinence (male partner no penetration) 206 (20.6) Female partner 4 (0.4) Rhythm 31 (3.1) Withdrawal 67 (6.7) Hormonal 284 (28.5) Emergency contraceptive 6 (0.6) Hormonal patch 3 (0.3) Implanted contraceptive 2 (0.2) Injectable contraceptive, combination 5 (0.5) Injectable contraceptive, progestin only 44 (4.4) Injectable contraceptive, unknown type 2 (0.2) Medicated IUD 3 (0.3) Oral contraceptives, combination 195 (19.5) Oral contraceptives, progestin only 16 (1.6) Oral contraceptives, unknown type 8 (0.8) Other 28 (2.8) Female sterilization 18 (1.8) Non-medicated IUD 9 (0.9) Male sterilization 1 (0.1) None 10 (1.0)

Percentages are calculated based on the number of subjects with contraceptive use information. Although a subject may use two or more contraceptive methods, the subject is counted only once within the category. The same subject may



2.7.3 臨床的有効性 - 478 -


免疫原性解析対象集団の 16～26 歳の女性被験者（001 試験及び 002 試験）（ヨーロッパ）

V503 (N=2,531) n (%) Number of subjects vaccinated 2,531 Subjects with contraceptive use information 2,523 Subjects without contraceptive use information 8 Contraceptive Use: Barrier 519 (20.6) Contraceptive diaphragm 2 (0.1) Female condom 2 (0.1) Male condom 516 (20.5) Spermicidal 22 (0.9) Behavior 233 (9.2) Abstinence (male partner no penetration) 211 (8.4) Female partner 10 (0.4) Rhythm 10 (0.4) Withdrawal 4 (0.2) Hormonal 1,863 (73.8) Hormonal patch 13 (0.5) Implanted contraceptive 20 (0.8) Injectable contraceptive, combination 15 (0.6) Injectable contraceptive, progestin only 4 (0.2) Medicated IUD 20 (0.8) Oral contraceptives, combination 1,632 (64.7) Oral contraceptives, progestin only 50 (2.0) Oral contraceptives, unknown type 19 (0.8) Vaginal ring contraceptive, combination 95 (3.8) Other 38 (1.5) Non-medicated IUD 37 (1.5) Male sterilization 1 (0.0) None 2 (0.1)




2.7.3 臨床的有効性 - 479 -


免疫原性解析対象集団の 16～26 歳の女性被験者（001 試験及び 002 試験）（ラテンアメリカ）

V503 (N=2,319) n (%) Number of subjects vaccinated 2,319 Subjects with contraceptive use information 2,319 Subjects without contraceptive use information 0 Contraceptive Use: Barrier 822 (35.4) Cervical cap 1 (0.0) Female condom 9 (0.4) Male condom 813 (35.1) Behavior 338 (14.6) Abstinence (male partner no penetration) 317 (13.7) Female partner 6 (0.3) Rhythm 11 (0.5) Withdrawal 4 (0.2) Hormonal 1,271 (54.8) Emergency contraceptive 9 (0.4) Hormonal patch 9 (0.4) Implanted contraceptive 96 (4.1) Injectable contraceptive, combination 322 (13.9) Injectable contraceptive, progestin only 105 (4.5) Medicated IUD 18 (0.8) Oral contraceptives, combination 705 (30.4) Oral contraceptives, progestin only 9 (0.4) Oral contraceptives, unknown type 4 (0.2) Vaginal ring contraceptive, combination 5 (0.2) Other 123 (5.3) Female sterilization 15 (0.6) Non-medicated IUD 96 (4.1) Male sterilization 12 (0.5) None 2 (0.1)




2.7.3 臨床的有効性 - 480 -


免疫原性解析対象集団の 16～26 歳の女性被験者（001 試験及び 002 試験）（北アメリカ）

V503 (N=1,381) n (%) Number of subjects vaccinated 1,381 Subjects with contraceptive use information 1,380 Subjects without contraceptive use information 1 Contraceptive Use: Barrier 512 (37.1) Female condom 1 (0.1) Male condom 512 (37.1) Spermicidal 64 (4.6) Behavior 184 (13.3) Abstinence (male partner no penetration) 163 (11.8) Female partner 9 (0.7) Rhythm 3 (0.2) Withdrawal 9 (0.7) Hormonal 924 (67.0) Emergency contraceptive 1 (0.1) Hormonal patch 18 (1.3) Implanted contraceptive 4 (0.3) Injectable contraceptive, combination 13 (0.9) Injectable contraceptive, progestin only 31 (2.2) Medicated IUD 38 (2.8) Oral contraceptives, combination 725 (52.5) Oral contraceptives, progestin only 24 (1.7) Oral contraceptives, unknown type 22 (1.6) Vaginal ring contraceptive, combination 49 (3.6) Other 18 (1.3) Female sterilization 5 (0.4) Non-medicated IUD 10 (0.7) Male sterilization 3 (0.2)




2.7.3 臨床的有効性 - 481 -

付録 2.7.3: 46 Day 1 の血清検査による HPV 感染状態の要約（ワクチン接種群別）免疫原性解析対象集団の 9～15 歳の女性被験者

（002 試験、005 試験及び 007 試験） V503 (N=2,509) Day 1 Serostatus† Positive Negative

HPV Type n m (% ) m (%) Anti-HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, or 58‡ 2,492 221 (8.9) 2,271 (91.1) Anti-HPV 6 2,492 93 (3.7) 2,399 (96.3) Anti-HPV 11 2,492 41 (1.6) 2,451 (98.4) Anti-HPV 16 2,492 49 (2.0) 2,443 (98.0) Anti-HPV 18 2,492 25 (1.0) 2,467 (99.0) Anti-HPV 31 2,492 43 (1.7) 2,449 (98.3) Anti-HPV 33 2,492 21 (0.8) 2,471 (99.2) Anti-HPV 45 2,492 5 (0.2) 2,487 (99.8) Anti-HPV 52 2,492 12 (0.5) 2,480 (99.5) Anti-HPV 58 2,492 35 (1.4) 2,457 (98.6) † Serostatus positive [negative] is defined as an anti-HPV cLIA antibody level ≥ (<) 30, 16, 20, 24, 10, 8, 8, 8 and 8 milli Merck Units/mL at

Day 1 for HPV types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 or 58 respectively. ‡ A subject is counted as positive to anti-HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 or 58 if she/he is positive to 1 or more of the respective types. A

subject is counted as negative if he/she is negative to all 9 types. Percentages are calculated as 100*(m/n). N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group. n = Number of subjects with non-missing Day 1 anti-HPV cLIA results. m = Number of subjects who are serostatus positive (or negative) at Day 1. HPV = Human papillomavirus Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 482 -

付録 2.7.3: 47 各 HPV 型の GMT 及び抗体陽転率（Month 7） 9～15 歳の女性被験者

（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験及び 007 試験） V503 (N = 2,505) GMT (mMU/mL) Seroconversion

Assay (cLIA) n GMT (95% CI) m Percent (95% CI) Anti-HPV 6 Overall 2,076 1,753.4 (1,689.2, 1,820.1) 2,070 99.7 (99.4%, 99.9%) Protocol 002 1,597 1,712.0 (1,638.9, 1,788.4) 1,591 99.6 (99.2%, 99.9%) Protocol 005* 255 2,116.6 (1,910.3, 2,345.3) 255 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 224 1,677.7 (1,528.1, 1,841.9) 224 100 (98.4%, 100%) Anti-HPV 11 Overall 2,077 1,286.3 (1,238.2, 1,336.3) 2,075 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 002 1,597 1,278.7 (1,223.1, 1,336.8) 1,595 99.9 (99.5%, 100%) Protocol 005* 255 1,449.3 (1,304.2, 1,610.5) 255 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 225 1,172.1 (1,059.7, 1,296.4) 225 100 (98.4%, 100%) Anti-HPV 16 Overall 2,129 7,216.3 (6,957.1, 7,485.2) 2,127 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 002 1,627 7,071.6 (6,776.1, 7,380.1) 1,625 99.9 (99.6%, 100%) Protocol 005* 263 8,637.7 (7,829.1, 9,529.8) 263 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 239 6,796.3 (6,160.9, 7,497.3) 239 100 (98.5%, 100%) Anti-HPV 18 Overall 2,144 2,102.7 (2,013.4, 2,196.0) 2,141 99.9 (99.6%, 100%) Protocol 002 1,641 2,081.2 (1,978.8, 2,188.9) 1,638 99.8 (99.5%, 100%) Protocol 005* 267 2,516.7 (2,237.6, 2,830.7) 267 100 (98.6%, 100%)


2.7.3 臨床的有効性 - 483 -


（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験及び 007 試験）（続き） V503 (N = 2,505) GMT (mMU/mL) Seroconversion

Assay (cLIA) n GMT (95% CI) m Percent (95% CI) Protocol 007* 236 1,842.9 (1,635.8, 2,076.2) 236 100 (98.4%, 100%) Anti-HPV 31 Overall 2,121 1,898.5 (1,821.0, 1,979.2) 2,120 100 (99.7%, 100%) Protocol 002 1,617 1,879.3 (1,791.3, 1,971.6) 1,616 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 005* 269 2,210.2 (1,960.3, 2,492.1) 269 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 235 1,710.6 (1,522.8, 1,921.6) 235 100 (98.4%, 100%) Anti-HPV 33 Overall 2,143 963.7 (928.4, 1,000.4) 2,141 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 002 1,637 944.1 (904.3, 985.7) 1,635 99.9 (99.6%, 100%) Protocol 005* 268 1,169.1 (1,051.6, 1,299.8) 268 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 238 893.0 (806.1, 989.2) 238 100 (98.5%, 100%) Anti-HPV 45 Overall 2,155 743.6 (710.0, 778.7) 2,152 99.9 (99.6%, 100%) Protocol 002 1,647 737.1 (698.4, 777.8) 1,644 99.8 (99.5%, 100%) Protocol 005* 270 836.9 (739.6, 947.0) 270 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 238 690.8 (607.1, 786.1) 238 100 (98.5%, 100%) Anti-HPV 52 Overall 2,150 984.9 (946.8, 1,024.6) 2,148 99.9 (99.7%, 100%)


2.7.3 臨床的有効性 - 484 -



Assay (cLIA) n GMT (95% CI) m Percent (95% CI) Protocol 002 1,642 970.5 (927.1, 1,016.0) 1,640 99.9 (99.6%, 100%) Protocol 005* 269 1,072.8 (959.9, 1,199.0) 269 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 239 990.0 (887.8, 1,103.9) 239 100 (98.5%, 100%) Anti-HPV 58 Overall 2,130 1,300.8 (1,251.6, 1,351.9) 2,128 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 002 1,630 1,277.7 (1,222.0, 1,336.0) 1,628 99.9 (99.6%, 100%) Protocol 005* 267 1,468.2 (1,314.0, 1,640.5) 267 100 (98.6%, 100%) Protocol 007* 233 1,283.2 (1,156.6, 1,423.7) 233 100 (98.4%, 100%) * Only subjects from the non-concomitant groups in 005 and 007. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n=Number of subjects contributing to the analysis.

m = Number of seropositive subjects. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 485 -

付録 2.7.3: 48 各 HPV 型の GMT 及び抗体陽転率（Month 7） 9～15 歳の男女被験者

（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験及び 007 試験） V503 (N = 3,744) GMT (mMU/mL) Seroconversion

Assay (cLIA) n GMT (95% CI) m Percent (95% CI) Anti-HPV 6 Overall 3,131 1,858.9 (1,803.9, 1,915.5) 3,124 99.8 (99.5%, 99.9%) Protocol 002 2,156 1,801.7 (1,735.6, 1,870.4) 2,149 99.7 (99.3%, 99.9%) Protocol 005* 514 2,262.5 (2,107.0, 2,429.4) 514 100 (99.3%, 100%) Protocol 007* 461 1,727.9 (1,618.9, 1,844.3) 461 100 (99.2%, 100%) Anti-HPV 11 Overall 3,132 1,345.2 (1,304.9, 1,386.8) 3,130 99.9 (99.8%, 100%) Protocol 002 2,156 1,329.8 (1,280.4, 1,381.0) 2,154 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 005* 514 1,548.4 (1,439.1, 1,666.1) 514 100 (99.3%, 100%) Protocol 007* 462 1,214.2 (1,134.4, 1,299.6) 462 100 (99.2%, 100%) Anti-HPV 16 Overall 3,205 7,607.4 (7,389.0, 7,832.4) 3,203 99.9 (99.8%, 100%) Protocol 002 2,196 7,445.9 (7,181.7, 7,719.8) 2,194 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 005* 530 9,032.7 (8,423.4, 9,686.1) 530 100 (99.3%, 100%) Protocol 007* 479 6,941.6 (6,498.9, 7,414.4) 479 100 (99.2%, 100%) Anti-HPV 18 Overall 3,218 2,263.0 (2,185.5, 2,343.3) 3,215 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 002 2,208 2,250.7 (2,156.1, 2,349.4) 2,205 99.9 (99.6%, 100%) Protocol 005* 535 2,634.3 (2,422.6, 2,864.6) 535 100 (99.3%, 100%)


2.7.3 臨床的有効性 - 486 -



Assay (cLIA) n GMT (95% CI) m Percent (95% CI) Protocol 007* 475 1,956.2 (1,802.3, 2,123.2) 475 100 (99.2%, 100%) Anti-HPV 31 Overall 3,190 1,986.5 (1,921.4, 2,053.9) 3,189 100 (99.8%, 100%) Protocol 002 2,181 1,962.3 (1,883.8, 2,044.1) 2,180 100 (99.7%, 100%) Protocol 005* 536 2,333.7 (2,153.0, 2,529.6) 536 100 (99.3%, 100%) Protocol 007* 473 1,751.4 (1,615.6, 1,898.7) 473 100 (99.2%, 100%) Anti-HPV 33 Overall 3,219 1,030.8 (1,000.2, 1,062.4) 3,217 99.9 (99.8%, 100%) Protocol 002 2,204 1,003.9 (967.4, 1,041.7) 2,202 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 005* 537 1,276.6 (1,184.8, 1,375.4) 537 100 (99.3%, 100%) Protocol 007* 478 915.8 (855.1, 980.7) 478 100 (99.2%, 100%) Anti-HPV 45 Overall 3,234 775.0 (746.5, 804.5) 3,231 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 002 2,217 777.4 (742.4, 814.2) 2,214 99.9 (99.6%, 100%) Protocol 005* 539 863.7 (789.4, 944.9) 539 100 (99.3%, 100%) Protocol 007* 478 675.7 (619.1, 737.4) 478 100 (99.2%, 100%) Anti-HPV 52 Overall 3,227 1,010.1 (978.5, 1,042.7) 3,225 99.9 (99.8%, 100%)


2.7.3 臨床的有効性 - 487 -



Assay (cLIA) n GMT (95% CI) m Percent (95% CI) Protocol 002 2,210 987.4 (949.5, 1,026.8) 2,208 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 005* 538 1,103.7 (1,021.8, 1,192.2) 538 100 (99.3%, 100%) Protocol 007* 479 1,015.3 (941.5, 1,095.0) 479 100 (99.2%, 100%) Anti-HPV 58 Overall 3,202 1,378.1 (1,336.4, 1,421.1) 3,200 99.9 (99.8%, 100%) Protocol 002 2,196 1,346.9 (1,296.8, 1,398.9) 2,194 99.9 (99.7%, 100%) Protocol 005* 537 1,555.9 (1,442.6, 1,678.1) 537 100 (99.3%, 100%) Protocol 007* 469 1,335.4 (1,245.0, 1,432.3) 469 100 (99.2%, 100%) * Only subjects from the non-concomitant groups in 005 and 007. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n=Number of subjects contributing to the analysis.

m = Number of seropositive subjects. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 488 -

付録 2.7.3: 49 HPV 6 型抗体価の反転された累積分布プロット（Month 7） 16～26 歳の女性被験者（001 試験及び 002 試験）、

9～15 歳の女性被験者（002 試験、005 試験及び 007 試験）及び 9～15 歳の男性被験者（002 試験、005 試験及び 007 試験）



Per

cent

>=

Tite

r

0

10

20

30

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60

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80

90

100

Titer, mMU/ml (Log 10 scale)

16 to 26 year old females9 to 15 year old females9 to 15 year old males


2.7.3 臨床的有効性 - 489 -





Perc

ent >

= Ti

ter

0

10

20

30

40

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100




2.7.3 臨床的有効性 - 490 -





Perc

ent >

= Ti

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2.7.3 臨床的有効性 - 491 -





Perc

ent >

= Ti

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2.7.3 臨床的有効性 - 492 -





Perc

ent >

= Ti

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80

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2.7.3 臨床的有効性 - 493 -





Perc

ent >

= Ti

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60

70

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100




2.7.3 臨床的有効性 - 494 -





Perc

ent >

= Ti

ter

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20

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40

50

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70

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90

100




2.7.3 臨床的有効性 - 495 -





Perc

ent >

= Ti

ter

0

10

20

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60

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100




2.7.3 臨床的有効性 - 496 -





Per

cent

>=

Tite

r

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100




2.7.3 臨床的有効性 - 497 -

付録 2.7.3: 58 HPV 6 型、11 型、16 型及び 18 型の各抗体価の GMT（Month 7）（被験者背景別） V503 接種を受けた 9～15 歳の女性被験者

（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験及び 007 試験） V503 Baseline HPV6 HPV11 HPV16 HPV18 Characteristics n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI

(mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) Race Asian 426 1,561.4 (1,438.7, 1,694.7) 426 1,094.3 (1,006.5, 1,189.8) 435 6,532.9 (6,029.5, 7,078.3) 436 2,048.3 (1,861.9, 2,253.4) Black 135 2,138.5 (1,849.1, 2,473.4) 135 1,600.0 (1,379.1, 1,856.4) 141 9,753.6 (8,472.1, 11,228.8) 144 3,062.8 (2,594.3, 3,615.8) Caucasian 1,158 1,702.4 (1,619.9, 1,789.1) 1,159 1,277.5 (1,214.3, 1,344.0) 1,191 6,852.9 (6,528.7, 7,193.1) 1,195 1,919.5 (1,812.0, 2,033.3) Other+ 357 2,055.6 (1,879.7, 2,247.9) 357 1,468.9 (1,340.6, 1,609.5) 362 8,572.8 (7,851.4, 9,360.5) 369 2,516.2 (2,268.4, 2,791.2) Ethnicity Hispanic or Latino 604 1,819.5 (1,697.9, 1,949.8) 604 1,323.3 (1,232.9, 1,420.3) 621 7,527.7 (7,034.8, 8,055.1) 628 2,135.2 (1,970.6, 2,313.5) Not Hispanic or Latino 1,472 1,727.0 (1,652.1, 1,805.2) 1,473 1,271.5 (1,215.2, 1,330.4) 1,508 7,091.9 (6,790.3, 7,406.9) 1,516 2,089.4 (1,984.3, 2,200.1) Age (Years) 9 to 12 1,366 2,021.4 (1,932.8, 2,114.0) 1,367 1,480.7 (1,414.3, 1,550.2) 1,404 8,431.2 (8,071.4, 8,807.0) 1,415 2,526.9 (2,399.4, 2,661.0) 13 to 15 710 1,333.6 (1,253.3, 1,419.2) 710 981.1 (920.6, 1,045.5) 725 5,339.0 (5,024.6, 5,673.0) 729 1,472.0 (1,369.6, 1,582.0)


2.7.3 臨床的有効性 - 498 -

付録 2.7.3: 58 HPV 6 型、11 型、16 型及び 18 型の各抗体価の GMT（Month 7）（被験者背景別） V503 接種を受けた 9～15 歳の女性被験者

（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験及び 007 試験）（続き） V503 Baseline HPV6 HPV11 HPV16 HPV18 Characteristics n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI

(mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) Region Africa 73 1,784.7 (1,467.7, 2,170.2) 73 1,385.4 (1,134.2, 1,692.2) 78 8,669.8 (7,188.6, 10,456.2) 79 2,869.8 (2,298.9, 3,582.5) Asia-Pacific 416 1,546.1 (1,424.5, 1,678.1) 416 1,086.4 (999.1, 1,181.4) 425 6,469.4 (5,970.5, 7,010.1) 426 2,029.6 (1,844.7, 2,233.1) Europe 659 1,487.6 (1,393.9, 1,587.7) 660 1,118.7 (1,046.7, 1,195.7) 679 5,937.1 (5,571.9, 6,326.4) 681 1,614.1 (1,496.6, 1,740.7) Latin America 460 1,944.0 (1,798.3, 2,101.5) 460 1,407.2 (1,299.4, 1,523.9) 469 8,157.1 (7,557.1, 8,804.8) 474 2,389.4 (2,182.6, 2,615.9) North America 468 2,227.1 (2,061.5, 2,405.9) 468 1,646.9 (1,521.8, 1,782.3) 478 9,029.3 (8,371.2, 9,739.2) 484 2,639.4 (2,413.2, 2,886.9) Body Mass Index <20 1,285 1,863.8 (1,777.7, 1,954.0) 1,285 1,370.7 (1,306.1, 1,438.6) 1,313 7,795.2 (7,442.4, 8,164.7) 1,320 2,359.4 (2,233.6, 2,492.3) ≥20 and <22 325 1,586.9 (1,444.5, 1,743.3) 325 1,185.7 (1,077.1, 1,305.3) 333 6,364.0 (5,804.9, 6,976.9) 338 1,782.6 (1,599.7, 1,986.4) ≥22 and <25 252 1,559.9 (1,402.0, 1,735.7) 253 1,089.7 (977.3, 1,215.0) 262 6,217.5 (5,605.2, 6,896.7) 263 1,720.9 (1,522.2, 1,945.7) ≥25 214 1,622.8 (1,445.3, 1,822.1) 214 1,209.3 (1,074.3, 1,361.2) 221 6,579.4 (5,877.1, 7,365.6) 223 1,730.0 (1,514.1, 1,976.7) + Other includes Multi-Racial, American Indian or Alaska Native, Native Hawaiian or Pacific Islander, Unknown and missing race information. For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 499 -

付録 2.7.3: 59 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型の各抗体価の GMT（Month 7）（被験者背景別） V503 接種を受けた 9～15 歳の女性被験者

（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験及び 007 試験） V503 Baseline HPV31 HPV33 HPV45 HPV52 HPV58 Characteristics n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI

(mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) Race Asian 428 1,787.8 (1,630.7,

1,959.9) 437 863.8 (795.7,

937.9) 440 778.8 (704.0,

861.7) 437 847.3 (776.6,

924.4) 433 1,231.3 (1,130.5,

1,341.1) Black 143 2,615.6 (2,231.0,

3,066.6) 146 1,183.9 (1,026.9,

1,364.8) 147 1,100.0 (923.6,

1,310.1) 146 1,298.4 (1,116.7,

1,509.6) 146 1,523.5 (1,315.1,

1,764.8) Caucasian 1,187 1,757.7 (1,663.3,

1,857.5) 1,195 935.1 (889.8,

982.8) 1,198 650.7 (612.0,

691.8) 1,197 974.8 (924.8,

1,027.4) 1,185 1,266.3 (1,202.6,

1,333.4) Other+ 363 2,310.6 (2,091.0,

2,553.1) 365 1,116.6 (1,020.5,

1,221.7) 370 927.8 (831.0,

1,035.9) 370 1,091.2 (992.6,

1,199.6) 366 1,421.8 (1,295.7,

1,560.1) Ethnicity Hispanic or

Latino 621 1,986.1 (1,839.0,

2,145.0) 625 1,007.2 (939.9,

1,079.2) 630 771.5 (708.3,

840.4) 629 983.8 (914.5,

1,058.4) 621 1,258.8 (1,172.0,

1,352.0) Not Hispanic or

Latino 1,500 1,863.3 (1,773.3,

1,957.9) 1,518 946.4 (905.3,

989.3) 1,525 732.3 (693.2,

773.6) 1,521 985.4 (940.2,

1,032.8) 1,509 1,318.5 (1,259.4,

1,380.3) Age (Years) 9 to 12 1,399 2,250.9 (2,141.6,

2,365.7) 1,410 1,106.0 (1,057.4,

1,156.9) 1,419 891.0 (843.0,

941.8) 1,419 1,150.8 (1,097.6,

1,206.6) 1,407 1,508.2 (1,440.0,

1,579.5) 13 to 15 722 1,365.0 (1,273.6,

1,462.9) 733 739.4 (694.7,

786.9) 736 524.6 (485.8,

566.6) 731 728.1 (681.7,

777.7) 723 975.4 (914.5,

1,040.3)


2.7.3 臨床的有効性 - 500 -

付録 2.7.3: 59 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型の各抗体価の GMT（Month 7）（被験者背景別） V503 接種を受けた 9～15 歳の女性被験者

（PPI 解析対象集団）（002 試験、005 試験及び 007 試験）（続き） V503 Baseline HPV31 HPV33 HPV45 HPV52 HPV58 Characteristics n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI n GMT 95% CI

(mMU/mL)

(mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL) (mMU/mL)

Region Africa 79 2,545.6 (2,059.2,

3,146.9) 79 1,036.5 (856.5,

1,254.4) 80 1,043.8 (824.7,

1,321.1) 80 1,254.8 (1,025.3,

1,535.5) 79 1,342.1 (1,101.2,

1,635.7) Asia-Pacific 418 1,764.7 (1,609.3,

1,935.2) 427 852.7 (785.5,

925.6) 430 770.0 (695.6,

852.4) 427 836.4 (766.4,

912.8) 423 1,215.4 (1,115.8,

1,323.9) Europe 671 1,507.3 (1,401.5,

1,621.0) 680 802.0 (751.5,

855.9) 681 555.4 (512.3,

602.1) 681 860.7 (803.1,

922.4) 671 1,111.7 (1,038.7,

1,189.8) Latin America 468 2,150.3 (1,970.9,

2,346.0) 472 1,074.7 (994.0,

1,161.9) 475 863.7 (784.1,

951.4) 474 1,049.7 (966.1,

1,140.5) 470 1,352.1 (1,246.8,

1,466.4) North America 485 2,352.0 (2,159.1,

2,562.2) 485 1,234.1 (1,142.7,

1,332.9) 489 885.4 (805.0,

974.0) 488 1,239.3 (1,142.1,

1,344.9) 487 1,641.9 (1,516.2,

1,778.1) Body Mass Index <20 1,302 2,090.2 (1,982.8,

2,203.5) 1,315 1,035.3 (987.3,

1,085.6) 1,323 846.2 (798.2,

897.0) 1,318 1,058.3 (1,006.4,

1,112.9) 1,310 1,409.5 (1,342.2,

1,480.1) ≥20 and <22 338 1,683.0 (1,517.4,

1,866.7) 339 847.8 (772.2,

930.8) 341 633.0 (564.3,

710.1) 341 895.1 (810.9,

988.1) 335 1,195.2 (1,085.1,

1,316.5) ≥22 and <25 259 1,547.9 (1,375.1,

1,742.4) 265 843.8 (759.2,

937.9) 267 587.8 (516.2,

669.3) 266 849.3 (759.4,

949.8) 261 1,054.8 (945.4,

1,176.9) ≥25 222 1,645.7 (1,448.2,

1,870.1) 224 898.9 (801.3,

1,008.4) 224 586.0 (508.5,

675.2) 225 890.6 (788.6,

1,005.8) 224 1,178.8 (1,047.4,

1,326.7) + Other includes Multi-Racial, American Indian or Alaska Native, Native Hawaiian or Pacific Islander, Unknown and missing race information. For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 501 -

付録 2.7.3: 60 HPV 6 型の GMT 及び 95% CI（Month 7）（組入れ時の年齢別）


（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）


Age 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 n 214 297 451 404 304 228 178 69 66 319 409 492 625 615 519 464 424 319



2.7.3 臨床的有効性 - 502 -



（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）


Age 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 n 214 297 451 405 304 228 178 69 67 319 409 493 625 617 520 464 424 320



2.7.3 臨床的有効性 - 503 -



（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）


Age 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 n 219 306 465 414 309 234 182 72 76 308 397 493 617 609 521 499 448 321



2.7.3 臨床的有効性 - 504 -



（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）


Age 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 n 217 312 467 419 314 233 182 73 77 340 449 559 698 670 594 530 512 382



2.7.3 臨床的有効性 - 505 -



（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）


Age 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 n 218 307 460 414 312 231 179 79 74 337 440 547 691 661 586 519 497 375



2.7.3 臨床的有効性 - 506 -



（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）


Age 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 n 216 307 467 420 315 235 183 78 80 354 465 581 724 694 613 558 518 391



2.7.3 臨床的有効性 - 507 -



（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）


Age 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 n 219 312 468 420 316 236 184 79 77 367 475 582 745 716 630 558 542 389



2.7.3 臨床的有効性 - 508 -



（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）


Age 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 n 218 312 468 421 313 235 183 75 77 345 440 554 685 667 585 515 491 358



2.7.3 臨床的有効性 - 509 -



（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）


Age 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 n 217 312 463 415 310 232 181 74 76 352 450 555 688 669 587 512 491 364



2.7.3 臨床的有効性 - 510 -

付録 2.7.3: 69 Day 1 から Month 7 までのステロイド又は免疫抑制薬の使用状況別 Month 7 の GMT V503 接種を受けた 9～26 歳の男女被験者

（Day 1 から Month 7 までのステロイド及び免疫抑制薬の使用の有無を問わない PPI 解析対象集団）（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）

V503 Subjects With Steroid or Immunosuppressive Use Subjects Without Steroid or Immunosuppressive Use During the Vaccination Period During the Vaccination Period (N=12) (N=10,992) GMT GMT

Assay n (mMU/mL) 95% CI n (mMU/mL) 95% CI (cLIA)

Anti-HPV 6 7 1,806.4 (939.5, 3,473.1) 7,439 1,215.5 (1,191.4, 1,240.1) Anti-HPV 11 7 1,372.7 (706.2, 2,667.9) 7,446 897.0 (878.9, 915.5) Anti-HPV 16 7 5,618.5 (2,870.5, 10,997.3) 7,554 4,581.7 (4,489.0, 4,676.3) Anti-HPV 18 7 1,574.7 (707.0, 3,507.0) 8,089 1,217.6 (1,189.2, 1,246.6) Anti-HPV 31 7 1,050.5 (469.0, 2,352.8) 7,984 1,028.2 (1,003.9, 1,053.0) Anti-HPV 33 6 902.0 (418.2, 1,945.5) 8,263 594.8 (582.6, 607.3) Anti-HPV 45 7 673.6 (279.2, 1,625.3) 8,381 390.4 (380.6, 400.4) Anti-HPV 52 7 691.8 (326.0, 1,468.0) 8,007 565.2 (552.8, 578.0) Anti-HPV 58 6 1,174.5 (524.6, 2,629.5) 8,008 739.3 (723.2, 755.8)

For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. N = Number of subjects who were randomized and belonged to the respective group of immunosuppressive use and received at least 1 injection of V503. The steroid and immunosuppressive medications were

judged to potentially interfere with immunogenicity evaluation. n = Number of subjects evaluable. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer. HPV = Human papillomavirus; mMU = Milli Merck units; PCR = Polymerase chain reaction. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 511 -

付録 2.7.3: 70 HPV 6 型、11 型、16 型及び 18 型の各抗体価の GMT（Month 7） V501 既接種被験者（006 試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）との年齢層別比較


Previous V501 recipients Subjects naïve to HPV vaccination (N = 615) (N = 8,583)

Age GMT GMT Assay (cLIA) Group n (mMU/mL) 95% CI n (mMU/mL) 95% CI Anti-HPV 6 12 to 15 years old 98 3,208.7 (2,708.4, 3,801.5) 1,114 1,492.0 (1,418.9, 1,569.0)

16 to 26 years old 413 2,020.0 (1,875.2, 2,175.9) 4,321 893.7 (873.4, 914.5)

Anti-HPV 11 12 to 15 years old 100 2,747.1 (2,321.5, 3,250.7) 1,115 1,097.9 (1,044.0, 1,154.7) 16 to 26 years old 415 1,652.6 (1,531.2, 1,783.5) 4,327 669.3 (653.7, 685.3)

Anti-HPV 16 12 to 15 years old 100 16,122.5 (13,725.0, 18,938.8) 1,139 6,069.5 (5,786.8, 6,366.1) 16 to 26 years old 415 10,250.6 (9,525.8, 11,030.6) 4,361 3,159.0 (3,088.4, 3,231.3)

Anti-HPV 18 12 to 15 years old 100 3,646.6 (2,990.4, 4,446.9) 1,148 1,704.4 (1,607.5, 1,807.2) 16 to 26 years old 415 2,042.5 (1,869.5, 2,231.5) 4,884 809.9 (789.3, 831.1)

For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P006], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 512 -

付録 2.7.3: 71 HPV 6 型、11 型、16 型及び 18 型の抗体陽性率（Month 7） V501 既接種被験者（006 試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）との年齢層別比較


Previous V501 recipients Subjects naïve to HPV vaccination (N = 615) (N = 8,583) Age Seropositivity Seropositivity

Assay (cLIA) Group n m Percent 95% CI n m Percent 95% CI Anti-HPV 6 12 to 15 years old 98 98 100 (96.3%, 100%) 1,114 1,110 99.6 (99.1%, 99.9%)

16 to 26 years old 413 413 100 (99.1%, 100%) 4,321 4,312 99.8 (99.6%, 99.9%)

Anti-HPV 11 12 to 15 years old 100 100 100 (96.4%, 100%) 1,115 1,115 100 (99.7%, 100%) 16 to 26 years old 415 415 100 (99.1%, 100%) 4,327 4,326 100 (99.9%, 100%)

Anti-HPV 16 12 to 15 years old 100 100 100 (96.4%, 100%) 1,139 1,139 100 (99.7%, 100%) 16 to 26 years old 415 415 100 (99.1%, 100%) 4,361 4,360 100 (99.9%, 100%)

Anti-HPV 18 12 to 15 years old 100 100 100 (96.4%, 100%) 1,148 1,147 99.9 (99.5%, 100%) 16 to 26 years old 415 415 100 (99.1%, 100%) 4,884 4,876 99.8 (99.7%, 99.9%)

For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. Seropositive is defined as anti-HPV serum cLIA levels ≥30, 16, 20, 24 mMU/mL for HPV types 6, 11, 16 and 18 respectively. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. m = Number of subjects seropositive to the relevant HPV type(s). CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P006], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 513 -

付録 2.7.3: 72 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型の各抗体価の GMT（Month 7） V501 既接種被験者（006 試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）との年齢層別比較



Assay (cLIA) Group n (mMU/mL) 95% CI n (mMU/mL) 95% CI Anti-HPV 31 12 to 15 years old 100 423.4 (351.7, 509.9) 1,136 1,538.1 (1,455.6, 1,625.2)

16 to 26 years old 415 231.1 (211.1, 253.0) 4,806 664.8 (647.3, 682.7)

Anti-HPV 33 12 to 15 years old 100 256.2 (217.0, 302.3) 1,153 820.4 (781.3, 861.4) 16 to 26 years old 415 159.9 (147.3, 173.5) 5,056 419.2 (409.5, 429.2)



Anti-HPV 58 12 to 15 years old 100 425.1 (359.1, 503.2) 1,138 1,097.5 (1,044.0, 1,153.7) 16 to 26 years old 415 241.7 (222.6, 262.4) 4,818 489.2 (477.5, 501.2)

For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; GMT = Geometric mean titer; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P006], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 514 -

付録 2.7.3: 73 HPV 31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型の抗体陽性率（Month 7） V501 既接種被験者（006 試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）との年齢層別比較


Previous V501 recipients Subjects naïve to HPV vaccination (N = 615) (N = 8,583)

Age Seropositivity Seropositivity Assay (cLIA) Group n m Percent 95% CI n m Percent 95% CI Anti-HPV 31 12 to 15 years old 100 100 100 (96.4%, 100%) 1,136 1,136 100 (99.7%, 100%)

16 to 26 years old 415 414 99.8 (98.7%, 100%) 4,806 4,796 99.8 (99.6%, 99.9%)

Anti-HPV 33 12 to 15 years old 100 100 100 (96.4%, 100%) 1,153 1,153 100 (99.7%, 100%) 16 to 26 years old 415 414 99.8 (98.7%, 100%) 5,056 5,042 99.7 (99.5%, 99.8%)

Anti-HPV 45 12 to 15 years old 100 99 99.0 (94.6%, 100%) 1,156 1,155 99.9 (99.5%, 100%) 16 to 26 years old 415 407 98.1 (96.2%, 99.2%) 5,160 5,139 99.6 (99.4%, 99.7%)

Anti-HPV 52 12 to 15 years old 100 99 99.0 (94.6%, 100%) 1,152 1,152 100 (99.7%, 100%) 16 to 26 years old 415 414 99.8 (98.7%, 100%) 4,792 4,782 99.8 (99.6%, 99.9%)

Anti-HPV 58 12 to 15 years old 100 100 100 (96.4%, 100%) 1,138 1,138 100 (99.7%, 100%) 16 to 26 years old 415 414 99.8 (98.7%, 100%) 4,818 4,808 99.8 (99.6%, 99.9%)

For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. Seropositive is defined as anti-HPV serum cLIA levels ≥10, 8, 8, 8, 8 mMU/mL for HPV types 31, 33, 45, 52 and 58 respectively. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. m = Number of subjects seropositive to the relevant HPV type(s). CI = Confidence interval; cLIA = Competitive Luminex immunoassay; mMU = Milli Merck units. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P006], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 515 -

付録 2.7.3: 74 HPV6 型、11 型、16 型及び 18 型の各抗体価の GMT（Month 7） V501 既接種被験者（006 試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）との年齢層別比較


Comparison Group Previous V501 recipients Subjects naïve to HPV vaccination (Comparison Group A) (Comparison Group B) Estimated (N = 615) (N = 8,583) Fold Difference

Age Estimated GMT Estimated GMT Group A / Group B Assay (cLIA) Group n (mMU/mL) n (mMU/mL) (95% CI) Anti-HPV 6 12 to 15 years old 98 3,208.7 1,114 1,492.0 2.15 (1.80, 2.57)

16 to 26 years old 413 2,020.0 4,321 893.7 2.26 (2.09, 2.44)

Anti-HPV 11 12 to 15 years old 100 2,747.1 1,115 1,097.9 2.50 (2.10, 2.98) 16 to 26 years old 415 1,652.6 4,327 669.3 2.47 (2.28, 2.67)

Anti-HPV 16 12 to 15 years old 100 16,122.5 1,139 6,069.5 2.66 (2.25, 3.14) 16 to 26 years old 415 10,250.6 4,361 3,159.0 3.24 (3.01, 3.50)

Anti-HPV 18 12 to 15 years old 100 3,646.6 1,148 1,704.4 2.14 (1.74, 2.63) 16 to 26 years old 415 2,042.5 4,884 809.9 2.52 (2.30, 2.77)

The estimated GMT, fold difference, and associated confidence intervals are based on an ANOVA model with group as independent variable. For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; GMT = Geometric mean titer. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P006], [資料5.3.5.1: P007]


2.7.3 臨床的有効性 - 516 -

付録 2.7.3: 75 HPV31 型、33 型、45 型、52 型及び 58 型の各抗体価の GMT（Month 7） V501 既接種被験者（006 試験）と HPV ワクチン未接種被験者（001 試験、002 試験、005 試験及び 007 試験）との年齢層別比較


Comparison Group Previous V501 recipients Subjects naïve to HPV vaccination (Comparison Group A) (Comparison Group B) Estimated (N = 615) (N = 8,583) Fold Difference

Age Estimated GMT Estimated GMT Group A / Group B Assay (cLIA) Group n (mMU/mL) n (mMU/mL) (95% CI) Anti-HPV 31 12 to 15 years old 100 423.4 1,136 1,538.1 0.28 (0.23, 0.33)

16 to 26 years old 415 231.1 4,806 664.8 0.35 (0.32, 0.38)

Anti-HPV 33 12 to 15 years old 100 256.2 1,153 820.4 0.31 (0.26, 0.37) 16 to 26 years old 415 159.9 5,056 419.2 0.38 (0.35, 0.42)



Anti-HPV 58 12 to 15 years old 100 425.1 1,138 1,097.5 0.39 (0.32, 0.46) 16 to 26 years old 415 241.7 4,818 489.2 0.49 (0.45, 0.54)

The estimated GMT, fold difference, and associated confidence intervals are based on an ANOVA model with group as independent variable. For 005 and 007, only subjects from the non-concomitant groups are included. N = Number of subjects randomized to the respective vaccination group who received at least 1 injection. n = Number of subjects contributing to the analysis. CI = Confidence interval; GMT = Geometric mean titer. Data Source: [資料5.3.5.1: P001], [資料5.3.5.1: P002], [資料5.3.5.1: P005], [資料5.3.5.1: P006], [資料5.3.5.1: P007]

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CTD 第2 部 - 医薬品医療機器総合機構...V503の効果 （PPE解析対象集団）（001試験） ..... 117 表2.7.3: 23 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連したPapテスト異常発生に対する

CTD 第2 部 - 医薬品医療機器総合機構...V503の効果（PPE解析対象集団）（001試験） ..... 117 表2.7.3: 23 HPV 31型、33型、45型、52型及び58型に関連したPapテスト異常発生に対する