Sef Lucrari Dr. Claudiu COBUZClaudiu COBUZMedic specialist diabet zaharat, nutritie

si boli metaboliceDoctor in stiinte medicale

CURS 2 - CURS 2 - Aspecte Aspecte fiziopatologice in malignitatefiziopatologice in malignitate

Cancerul este o boală mortală?

1. Boli cardiovasculare 28.0

2. Cancer 22.73. AVC 6.4

4. Afecţiuni respiratorii cronice 5.2

5. Accidente 4.5

6. Diabet zaharat 3.0

7. Gripă şi pneumonie 2.7

8. Boala Alzheimer 2.6

9. Nefrită 1.7

10. Septicemie 1.4

Cauza decesului

% Decese

a

R

Cancerul este o boală mortală?

Supravieţuirea la 1 an 75% 90% 50% 60%

Supravieţuirea la 5 ani 45% 85% 15% 20%

Infarct

miocardic

Boala

Hodgkin

Insuf. Cardiacă

NYHA III / IV

Cancer

mamar

metastatic

a

R

De ce este periculos cancerul?

Celule maligne

circulante

Melanom malign(tumora iniţială)

Creier

Ficat

a

R

Cele 6 caracteristici ale celulei canceroase

1. Independenţă de creştere (Se divide continuu)

2. Insensibilitate la stimulii inhibitori (Nu se opreşte din diviziune)

3. Evitarea apoptozei (Nu moare)

4. Imortalitate (Nu îmbătrâneşte)

5. Neoangiogeneză (Se hrăneşte)

6. Invazie şi metastazare (Se răspândeşte)

a

R

Ce determină apariţia cancerului?Viruşi, bacterii

EreditateDietă

Hormoni

RadiaţiiAgenţi fizici, chimici

a

R

Ce cauzează cancerul?

Un agent care cauzează cancer se numeşte carcinogen.

a

R

Care sunt cei mai frecvenţi carcinogeni?

• Viruşi: HPV -> cancer de col uterin

• Bacterii: H. Pylori -> cancer gastric • Agenţi chimici: B[a]P -> cancer bronhopulmonar• Radiaţii ultraviolete -> melanom malign (cancer de piele)• Raze X -> leucemie

Ce au toţi aceşti agenţi în comun?

PRODUC MUTAŢII

a

R

Ce cauzează cancerul?• Cancerul se datorează unei mutaţii a unei gene normale.• Genele mutante care produc cancer se numesc oncogene.• Se crede că sunt necesare mai multe mutaţii pentru a apare

cancerul.

a

R

Cum apar oncogenele?

• Prin activarea Proto-oncogenelor– gene care controlează creşterea celulară– gene care controlează transcripţia

• Prin inactivarea Genelor supresoare tumorale– gene care controlează repararea ADN– gene care controlează ciclul celular– Gene care controlează apoptoza

a

R

Exemple de proto-oncogeneFactor de creştereReceptor

Transmitere de semnal

Activarea transcripţiei

citoplasmă

nucleu

Celulă normală

a

R

Factor de creştere în exces

Receptoriîn exces

Transmitereîn exces

Activare de transcripţie

în exces

Celulă malignă

Activarea proto-oncogenelor

a

R

Gene supresoare tumorale – p53

• “Gardianul genomic”

• Sesizează alterarea genelor• Blochează ciclul celular şi activează repararea ADN• Dacă nu se poate repara ADN, activează apoptoza

INACTIVAREA p53 PERMITE ACUMULAREA DE MUTAŢII LA FIECARE DIVIZIUNE

a

R

Mutaţie la nivelul ADN-ului nuclear

Carcinogeneza debutează printr-o mutaţie La nivelul ADN-ului nuclear

ADN

nucleu

a

R

Celula alterată genetic → Hiperplazia

Mutaţia creşte viteza de diviziune a celulei afectate

Celulă alterată genetic

Hiperplazie

a

R

A doua mutaţie → Displazia

Celulele au un aspect alterat, se divin şi mai rapid.Apare displazia

DisplazieHiperplazie

Celulele se înmulţesc exagerat (hiperplazie)Ulterior, la circa 1 milion de celule apare o altă mutaţie celulară

a

R

A treia mutaţie → Cancer in situ

Se formează tumora in situ, limitată la membrana bazală

Displazie

Cancer in situ

O a treia mutaţie generează apariţia unei celule şi mai agresive, cu diviziune rapidă şi necontrolată

a

R

A patra mutaţie → Cancer invaziv

Cancer invaziv

Cancer in situ

A patra mutaţie formează celule maligne, capabile să străbată membrana bazală şi să invadeze ţesuturile subiacente

Vas de sânge

a

R

Penetrarea membranei bazale

Distrugerea membranei bazale permite contactul tumorii cu reţeaua sangvină şi limfatică

Cancer invaziv

Vase de sânge normale

a

R

Angiogeneza

Cancer invaziv

Vascularizaţie tumorală

Conectarea la vascularizaţia normală (angiogeneza) este esenţială pentru supravieţuirea şi dezvoltarea tumorii.

Vase de sânge normale

a

R

Invazia şi împrăştierea

Tumora invadează vasele sangvine şi determină metastaze.Ucide prin distrucţia organului primar sau metastazat.

Cancer invaziv

Cancer in situ

Vas de sânge

a

R

MetastazareaPentru a metastaza, celula malignă trebuie sa fie capabilă să

penetreze vasul şi se ataşeze de peretele vascular.

Metastază ganglionară

Metastază pulmonară

Mai puţin de 1 din 10 000 celule supravieţuiesc şi dau naştere la colonii metastatice.

a

R

• Carcinogeneza umană este un proces multistadial proces multistadial atît la nivel fenotipic cât şi genetic care reflectă alterările genetice alterările genetice ce conduc la transformarea progresivă a celulei normale spre o celulă malignă.

• Acest proces este unul de durată care include mai multe stadii mai multe stadii ce pot fi arbitrar împărţite în: iniţierea tumorală, promoţia tumorală, conversia malignă şi iniţierea tumorală, promoţia tumorală, conversia malignă şi progresia tumorală.progresia tumorală. Iniţierea şi progresia spre malignitate este bazată pe acumularea defectelor sau mutaţiilor în anumite gene ce codifică factorii de creştere tumorali.

• Cancerul este o boală a alterării expresiei geniceCancerul este o boală a alterării expresiei genice• Cancerul este o boală cu mecanism genetic la nivel celular. Progresia de la un ţesut

normal spre un cancer invaziv are loc în decurs de 5-20 de ani 5-20 de ani şi este influenţată de factori genetici ereditari precum.

• Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui număr de alterări genetice. Procesul este numit oncogenezăalterări genetice. Procesul este numit oncogeneză.

• Alterările genetice pot lua forma mutaţiilormutaţiilor ( modificarea în secvenţa codului ADN), deleţiideleţii ( pierederea une secţiuni a ADN), amplificări (copii multiple ale aceleiaşi secvenţe de ADN), dar şi modificări epigenetice modificări epigenetice ( modificări în statusul de metilare a ADN, rezultnd în activarea sau supresia unor gene în regiune).

• Repararea ADN şi răspunsul celular la modificarea ADN datorată surselor Repararea ADN şi răspunsul celular la modificarea ADN datorată surselor exogene sau endogene determină rata crescută de mutaţiiexogene sau endogene determină rata crescută de mutaţii, conducând frecvent la producerea cancerului. Mutaţiile moştenite ale ADN determină frecfvent susceptibilitatea la cancer.

a

R

NutrigenomicaNutrigenomica• Genomul umanGenomul uman:

conţinutul ADN celular,

ansamblul integrat al celor 25 molecule ADN din celule: 24 nucleu (22A+X+Y) +1 mitocondrii

3.2 miliarde pb

a

R

GENOMICĂ STRUCTURALĂ

1. Numărul genelor umane este surprinzător de mic (~25.000).

• Genele sunt distribuite inegal între şi în interiorul cromozomilor

• Reprezintă mai puţin de ... 5 % din GU

Cine face diferenţa dintre OM şi alte specii?

Modul în care “lucrează” genele (mai intens, mai complex);

Structura mai complexă (modulară) a proteinelor.

“Istoria omului poate fi de fapt o arhitectură nouă cu piese vechi” (Baltimore, 2001)

a

R

GENOMICĂ STRUCTURALĂ

2. Genomul a două persoane neînrudite, din populaţii diferite, are în comun 99,9% din secvenţele nu-cleotidice din ADN.

Ce deosebeşte atunci un om de altul, făcându-ne pe fiecare dintre noi UNIC?

diferenţa de 0,1% (3 mil pb):SNPsMicro- şi minisateliţiiCNP (!).

“Răspunsul diferit la agresiuni şi medicamente,

susceptibilitatea individuală diferită la boli comune”Se spulberă definitivSe spulberă definitiv

ideea raselor umaneideea raselor umane

a

R

GENOMICĂ STRUCTURALĂ

3. Descifrarea secvenţei GU şi identificarea genelor – nu explică: cum este structurată şi

funcţionează o fiinţă umană;

rolul genelor în starea de sănătate şi boală.

Ce se va întâmpla în epoca postgenomică?

• se va stabili funcţia precisă a fiecărei gene (“adnotare funcţională”)

• Se vor descifra relaţiile funcţionale dintre gene: la nivelul trasnscripţiei

(“transcriptom”) la nivelul proteinelor

(“proteom”)

GENOMICĂ FUNCŢIONALĂ

a

R

NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA in relatie cu ONCOLOGIA

• Hrana= factor epigenetic major, are rol integrator.

• Trasatura esentiala a alimentului=calitatea informatiei furnizate sistemului viu consumator.

• Dieta mai importanta decat fiecare aliment separat=> reteaua informationala a dietei= semnificatie biologica esentiala pt sanatatea indivdului si a speciei sale.• Genetica nutritiei- mediul= nutrientii• Cunoasterea mecanismelor genetice prin care dieta predispune la boli comune: cardiace, obezitate, DZ = aplicatii clinice imediate.• cercetari intense -> a descoperi potentiali nutrienti sau non-nutrienti

din alimente, care interactioneaza cu receptorii celulari relevanti -> imbunatatesc starea de sanatate si confort al consumatorilor.

a

R

NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA

GENE (Genom) MEDIU (Nutrienti)

• Genetica clasica: boli monogenice (rare)

Ex: fenilcetonuria, galactosemia

• La inceputul acestui mileniu, in societati dezvoltate:boli cronice, poligenice (frecvente)

Ex: -cancer-boli cardiovasculare BCV-diabet zaharat, sindrom metabolic-obezitate, dislipidemii-osteoporoza

Cunoasterea acestor mecanisme tratament prevenire

INTERACTIUNE

a

R

NUTRIGENOMICA= interactiunea complexa dintre genom si nutrienti; rolul nutrientilor in modularea expresiei genice

NUTRIGENETICA=raspunsul individual, diferit la dieta in functie de structura genetica particulara

NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA

a

R

• prin cunoasterea efectelor nutrientilor si aditivilor la nivel molecular => evaluarea efectului acestora asupra cailor metabolice esentiale, raspunsului imun si consumului energetic;

• alimentele contin reglatori dieto-derivati ai expresiei genice care pot fi:– nutrienti (ex. acizi grasi, seleniu, zinc);– non-nutrienti (ex. fitochimicale, izoflavone);– metaboliti ai componentilor alimentari (ex. ac. retinoic); – compusi rezultati in urma procesarii alimentelor (ex. amine

heterociclice);– produsi finali ai metabolismului bacterian intestinal (ex. acizi grasi cu

lant scurt)

• controlul expresiei genice poate fi realizat de catre:– un singur nutrient component al alimentelor; – controlul complex, exercitandu-se prin interconexiunile dintre nutrienti

(ex. retinoizi si acizi grasi) sau nutrienti si hormoni (hormonul tiroidian si acizi grasi).

NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA

a

R

Interactiunile gene - dieta• Componentii nutrienti si non-nutrienti din alimente:

– interactioneaza cu genele, – influenteaza concentratia si functiunile proteinelor celulare – regleaza expresia genica la diferite nivele: transcriptia genica, stabilitatea

ARNm, translatia si post-translatia .

Constituenti alimentari cu rol in reglarea cailor de expresie genetica a proteinelor

NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA

ACTIUNE SPECIFICA NUTRIENTI CU EFECT REGLATOR

Transcriptia genica Vit D, retinoizi, colesterol, acizi grasi, glucoza

Stabilitatea ARNm Fier, seleniu, acizi grasi, glucoza

Translatia ARNm Aminoacizi, fier

Procesarea ARNm Glucoza, acizi grasi polinesaturati

Modificari post-translationale Minerale, vitamine

a

R

Dieta si genele de susceptibilitate la cancer

-Exista dovezi epidemiologice ca dieta moduleaza aceste gene;-ex: - japonezi rata cancerului de colon erau mici in 1960 dar in prezent au depasit UK : se asociaza cu dieta occidentalizata+o susceptibilitate crescuta la aceasta -studii pe gemeni rata concordantei MZ decat DZ-Etiologia cancerelor =heterogena -Trebuie cercetate mai multe componente dietetice- Unele cancere sunt rare, E nevoie de studii pe numar mare de cazuri!

a

R

NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA

Dieta si genele susceptibile la cancer Cancere determinate nutritional :http://info.cancerresearchuk.org/healthyliving/dietandhealthyeating/foodcontroversies/

a

R

NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA

Dieta si genele de susceptibilitate la cancerCantitatea de grasime in alimentatie – cancerul de san => relatie puternica (trebuie verificata in mai multe populatii)

Consumul crescut de carne rosie – cancer colorectal-creste producerea endogena de compusi nitrozaminici -mutatii in gene cheie asociate cu tranzitia de la adenom/ carcinom !!!Cantitati crescute de nitrozamine in colon in urma consumului mare de carne rosie

Vitamina B / folatii – esentiali pt transferul Carbonului in reactiile de metilare a A D N. Reducerea folatului -> risc de neoplazii colorectale + mecanismele de sinteza si reparare a A D N (studii epidemiologice)

a

R

NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA

Acizii Grasi Polinesaturati cu Lant Lung

Studii epidemiologice au legat consumul crescut de AGPN LL de Efecte benefice asupra unor procese fiziologice:

- cresterea

- dezvoltarea neurologica

- cresterea proportionala de masa grasa si slaba

- reproducerea

- imunitatea innascuta si dobandita

- incidenta si severitatea bolilor cronice si degenerative

cancer, ats, osteoporoza, avc, artrita, b. neurodegenerative

Ex: uleiul de peste (concentrat in AG ω3) inhiba tumorile colonice

in vivo si in vitro

Nutritia si cancerul

Dieta si genele de susceptibilitate la cancer

a

R

NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA Nutritia si cancerul

Acizii Grasi Polinesaturati cu Lant Lung (AGPN LL)

Liganzi pentru factori de transcriptie: PPAR, SREBP,

Induc - alterari in metabolismul lipidic - remodelarea fosfolipidelor, trigliceri delor, esterilor

de colesterol

Mediaza -factori de transcriptie, -factori de reglare ai ciclului celular-procese de transcriptie RNA--sinteza prostaglandinelor-sinteza inductibila a acidului nitric

a

R

NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA

Dieta si genele de susceptibilitate la cancer !!!!! Risc individual de cancer datorita dietei sau a altor factori de mediu.

!!!!! Risc determiat de polimorfisme - asociat cu riscuri diferite la diferite nivele

!!!!!! La toata lumea

!!!!!! Fara fumat

!!!!!! fibre crescute

!!!!!! Putina carne rosie si preparate de carne

Gradul de protectie este diferit!!!!!

a

R

Studiul carcinogenezei modulate nutritional implica:

a) Efectul nutrienţilor asupra mecanismelor de reparare a ADN

b) Metilarea ADN-ului, care influenţează expresia genica şi fenotipurile celulare

c) Rearanjarea antioxidativa si stresul oxidativ,receptorii ţintă şi controlul cailor de transductie

d) Controlul ciclului celular, a punctelor de control ale diviziunii celulare, apoptoza şi controlulul proceselor antiangiogenice, etc

a

R

Nutrigenetica - Nutrigenetica - perspectiveperspective

Perspectivele nutrigenomicii includ dezvoltarea dietedietelorlor personalizate, obtinute prin personalizate, obtinute prin inginerie geneticainginerie genetica, ar reduce substantial riscul dezvoltarii unor afectiuni: DZ tip II, bolile cardiovasculare sau anumite forme de cancer

Aplicarea tehnologiei genomice in domeniul nutritiei umane => un aliment sau nutrient moduleaza expresia fenotipica a consumatorului (fenotipul nutritional).(fenotipul nutritional).

In concluzie, tehnologiile de nutritie genomica tehnologiile de nutritie genomica pot fi personalizate in functie de secventa genomica individuala, variabilitatea individuala, susceptibilitate individuala pentru anumite afectiuni, etc

Odata cu elucidarea mecanismelor prin care nutrientii influenteaza expresia genica, vom putea intelege bazele fiziopatologice a unor afectiuni precum hipertensiunea arteriala, cancerul, bolile cardiovasculare sau alte afectiuni cronice multifactoriale

a

R

Fiecare astfel de informaţie determinându-ne să fim cu un pas mai aproape de ceea ce numim “nutriţie personalizată”.