CURSUL IIIBOALA HODGKIN (B.H.)I. INTRODUCERE Boala Hodgkin este o afec]iune tumoral\ malign\ a ]esutului limfoid (entitate distinct\ n cadrul limfoamelor maligne) al c\rei diagnostic se bazeaz\ pe un criteriu strict morfologic : prezen]a de celule Sternberg-Reed pe fondul unui infiltrat celular limfoid polimorf [i variabil. BH prezint\, n general, un debut ganglionar unifocal. Extinderea se realizeaz\ n majoritatea cazurilor pe cale limfatic\, din aproape n aproape, c\tre teritoriile ganglionare adiacente urm^nd sensul fiziologic al fluxului limfatic. Exist\ forme rare, generalizate de la debut. Diagnosticul de BH se bazeaza pe biopsia unei adenopatii infiltrate sau, mai rar, a unei alte mase tumorale extraganglionare. O vindecare este ob]inut\ la aproximativ 80% dintre pacien]i, `ns\ evolu]ia difer\ mult, `n func]ie de stadiul bolii la diagnostic. II. EPIDEMIOLOGIE Inciden]a bolii `n Europa [i America de Nord este de aproximativ 2-3 cazuri la 100.000 locuitori. Inciden]a a r\mas constant\ `n ultimii dou\zeci de ani, `n timp ce mortalitatea prin boala Hodgkin a sc\zut de la peste 2 la aproximativ 0,5 la 100.000 locuitori (datorit\ progreselor realizate `n strategia terapeutic\). Boala poate surveni la orice v^rst\ dar prezint\ o distribu]ie predominant bimodal\ cu cre[terea frecven]ei de la pubertate ating^nd un maximum c\tre 30 de ani, o nou\ cre[tere a frecven]ei nregistr^ndu-se dup\ v^rsta de 50 de ani. Boala predomin\ la b\rba]i (2/1). III. PATOGENIE Originea celulei Sternberg-Reed a r\mas mult timp necunoscut\. Recent, a fost demonstrat ca aceasta celul\, `n majoritatea cazurilor, este de origine limfoid\ B. Anchetele epidemiologice n-au permis sa se obiectiveze cu certitudine factori etiologici genetici, de mediu sau virali (mai ales rolul jucat de virusul EBV). Totusi, in 50% din cazuri, genomul EBV poate fi pus in eviden]\ `n celulele tumorale. Acest virus este reg\sit `n 100% din cazuri de BH la pacien]ii purtatori de HIV. Cre[terea inciden]ei BH a fost observat\ la pacien]ii cu SIDA. Extensia bolii se face pe trei c\i : o calea limfatic\ (principal\) : extensie tumoral\ ganglionar\ din aproape `n aproape. o calea sanguin\ sau hematogen\ : extensia la splin\ [i organele extralimfatice (ficat, m\duva osoas\ ). o extensie prin contiguitate plec^nd de la ganglioni infiltra]i (pericard, perete toracic) IV. DIAGNOSTIC 1. Circumstante de diagnostic Adenopatii superficiale : prezente n 80% din cazuri ; n 70% din cazuri sunt cervicale sau supraclaviculare (asociate de obicei cu adenopatii mediastinale [i para-aortice), iar n 10% din cazuri axilare sau inghinale ; sunt asimetrice, de talie inegal\, consisten]\ ferm\, nedureroase, neinflamatorii [i necompresive, de[i uneori pot cre[te rapid de volum asociind fenomene inflamatorii [i compresive locale ; 1

apari]ia durerii ntr-un teritoriu ganglionar dup\ ingestia de alcool este sugestiv\ pentru BH. Adenopatii mediastinale eviden]iate prin tuse, dispnee, disfonie, sindrom de ven\ cav\ superioar\ sau descoperite fortuit la un examen radiologic toracic sistematic (10%) : au aspect de opacit\]i policiclice, asimetrice n mediastinul antero-superior; uneori prezen]a de adenopatii hilare pulmonare, mai ales `n formele cu mas\ voluminoas\. Splenomegalie splina poate fi implicat\ [i f\r\ m\rirea sa de volum. este implicat\, mai ales, `n cazul prezen]ei de adenopatii de ambele p\r]i ale diafragmului, `n asociere cu simptome generale, [i `n tipurile histologice cu celularitate mixt\ [i cu deple]ie limfocitar\. Hepatomegalie - implicarea hepatic\ precoce, este rar\ (5-6%), `n acelea[i contexte ca pentru splin\ . Semne generale febr\ prelungit\, neregulat\ (38-390 C), f\r\ focar infec]ios decelabil; diminuarea apetitului cu sc\dere n greutate peste 10% `n ultimile 6 luni; transpira]ii abundente, predominant vesperale [i/sau nocturne ; prurit generalizat cu semne de grataj. Rareori forme generalizate de la debut, cu poliadenopatii, organomegalie, alterarea st\rii generale, febr\ prelungit\. Afectarea organelor extralimfatice poate surveni prin extensie de la un teritoriu ganglionar din vecin\tate sau independent : Hepatic\ - hepatomegalie, colestaz\. Pulmonar\ - opacit\]i mai mult sau mai pu]in regulate, uneori nodulare. Medulare - asociate cu citopenii variabile. Osoase (rare) - dureri adesea inflamatorii, leziuni adesea litice, uneori condensante. ORL : implicarea inelului Waldeyer de c\utat sistematic, mai ales la cei cu adenopatii cervicale `nalte. Seroase : pleuezie, pericardita. Modul de debut al bolii este adesea dependent de subtipul histologic : predominan]\ limfocitar\ : ganglionii cervicali superiori scleroz\ nodular\ : implicare supradiafragmatic\ [i mediastinal\ celularitate mixt\ : toracic superior sau de ambele p\r]i ale diafragmului deple]ie limfocitar\ : adenopatii abdominale [i implicare extralimfatic\. 2. Examene biologice : Hemograma : anemie normocrom\, normocitar\ de tip inflamator; leucocitoz\ moderat\, cu polinucleoz\ neutrofil\, eventual eozinofilie, monocitoz\ [i limfopenie; uneori trombocitoz\ moderat\; rareori pancitopenie (prin invazie medular\); excep]ional anemie [i/sau trombocitopenie autoimune. Maduva osoas\ : este adesea normal\; poate fi invadat\ (de proliferatul patologic) n momentul diagnosticului n 15% din cazuri, [i n 50% din cazurile aflate n stadiul IV, invadarea fiind adesea f\r\ manifestare n s^ngele periferic; invadarea este mai frecvent\ n cazurile cu mas\ tumoral\ mare [i semne de evolutivitate, [i se caracterizeaz\ prin mielofibroz\ [i prezen]a de granuloame limfocitare cu sau f\r\ celule Sternberg-Reed. Examene biologice : VSH accelerat\, hiperfibrinogenemie; 2

hipoalbuminemie cu cre[terea alfa-2 si gamaglobulinelor; hiperuricemie; diminuarea imunit\]ii celulare : negativarea testelor cutanate. Examenul histopatologic : r\mne examenul fundamental, asigurnd diagnosticul de certitudine al bolii prin punerea n eviden]\ a celulei Sternberg-Reed . examenul impune realizarea unei biopsii gangionare dintr-o adenopatie periferic\ (suficient de voluminoas\) sau profund\, ocazional diagnosticul stabilindu-se n urma unei biopsii osteo-medulare, hepatice sau dintr-un alt organ ce apare implicat. examenul eviden]iaz\ celulele tumorale, deobicei pu]in numeroase (n jur de 5%), nconjurate de o popula]ie de celule netumorale [i un grad de fibroz\ variabil\ ce creaz\ un fond reac]ional de aspect variabil, subclasificabil, cu implica]ie evolutiv\ [i prognostic\. Celula Sternberg-Reed reprezint\ celula indispensabil\ diagnosticului. Aspectul clasic este cel de celul\ gigantic\ cu citoplasm\ abundent\, u[or eozinofil\, cu un nucleu bi- sau multilobat [i nucleoli mari, eozinofilici. Nucleolii sunt mari, cam de talia unui eritrocit [i sunt nconjura]i de un halou clar dnd aspectul de ochi de bufni]\ (mai ales n cazul nucleilor biloba]i, n oglind\). La analiza fenotipic\ se eviden]iaz\ : Ki-1/CD30 (pozitivitate `n 90% din cazuri), CD40, [i CD15 (pozitivitate n 80% din cazuri). Pe celulele aflate n ciclu celular se pot pune n eviden]\ antigenul Ki-67. Aproximativ 30% din celule exprim\ antigene specifice liniei limfoide B de tipul CD20. Celula de origine este o celul\ B postgerminal\ transformat\. 3. Clasificare histologica De[i punerea n eviden]\ a celulelor neoplazice este esen]ial\ pentru stabilirea diagnosticului pozitiv, aprecierea fondului histologic nconjur\tor este important\ pentru ncadrarea n subtipul histologic [i aprecierea prognosticului. Dintre diferitele clasific\ri histologice la ora actual\ se utilizeaz\ cea a lui Rye modificat\ de OMS `n 1998 . Aceast\ ultim\ clasificare a r\mas valabil\ dar tendin]a actual\ este de a considera c\ exist\ dou\ tipuri de leziuni : unele corespunz^nd bolii Hodgkin clasice sau adev\rata boal\ Hodgkin ce regrupeaz\ primele trei subtipuri ; [i formele cu predominan]\ limfocitar\ care sunt considerate limfoame maligne nehodgkiniene cu fenotip B . Forma scleronodular\ - reprezint\ 60-70% din totalul cazurilor [i mai frecvent\ la sexul feminin. Se caracterizeaz\ prin prezen]a de celule tumorale pu]in numeroase `nconjurate de celule inflamatorii (limfocite, plasmocite, polinucleare, histiocite, fibrobla[ti), numeroase celule lacunare [i o fibroz\ care delimiteaz\ noduli celulari. Forma cu celularitate mixt\ - reprezint\ 20-30% din cazuri, fiind a doua form\ ca frecven]\. n aceast\ form\, celulele SR u[or de recunoscut sunt nconjurate de o bogat\ popula]ie celular\ reac]ional\ format\ din polinucleare, predominant eozinofile, limfocite (T4>>T8), plasmocite, histiocite, fibroblaste, celule epitelioide. Forma cu deple]ie limfocitar\ - denumit\ [i forma bogat\ n celule tumorale (sarcomul Hodgkin). Reprezint\ 0,8-1% din cazuri, nt^lnit\ mai frecvent la pacien]ii mai v^rstnici, [i cu predominan]\ masculin\. Este considerat\ ca cea mai agresiv\ form\ [i este adesea n stadiul III sau IV la diagnostic. Aspectul histologic preteaz\ la confuzii cu un limfom anaplazic cu celule mari. Diferen]ierea se face pe baza analizei imunohistochimice. Forma bogat\ n limfocite - Este o form\ destul de rar\, sub 3-5% din cazuri, definit\ prin prezen]a de celule SR nconjurate de o popula]ie celular\ netumoral\ constituit\ aproape exclusiv din limfocite, mai ales T. Pot fi prezente rare histiocite, dar polinuclearele [i plasmocitele sunt absente. Comport\ dou\ variet\]i histopatologice : una nodular\ [i una difuz\. V. BILANTUL DE EXTENSIE, STADIALIZARE Odat\ ce diagnosticul este stabilit, bilan]ul de extensie trebuie relizat c^t mai complet pentru ientificarea tuturor situsurilor tumorale ini]iale, cu rol prognostic [i terapeutic. Cuprinde : 3

Anamnez\ - informa]iile necesare : v^rst\, sex, prezen]a sau absen]a semnelor B, de evolutivitate clinic\ (sc\dere n geutate cu peste 10% n ultimile 6 luni, febr\ peste 38 0 C f\r\ focar infec]ios, transpira]ii nocturne abundente), prezen]a unui prurit inexplicabil, dureri adenopatice induse de consumul de alcool, antecedente personale de contexte imunosupresive sau alte malignit\]i, antecedente familiale ; Examen clinic pentru bilan]ul adenopatiilor superficiale (cu toate caracteristicile) si organomegaliilor accesibile ; Examenul ORL pentru analiza inelului Waldayer. Bilan]ul adenopatiilor profunde supradiafragmatice : - Rx toracic\ (inciden]\ fa]\ [i profil), tomografie simpl\ sau computerizat\. Bilan]ul adenopatiilor profunde subdiafragmatice : - limfografie pedioas\ bilateral\ (examen de referin]\) cu fiabilitate mare pentru regiunile iliac\ si aortic\ joas\ - tinde s\ fie `nlocuit\ de tehnicile noi scintigrafia cu galiu, tomografia cu emisie de pozitroni; - tomografie computerizat\ - mai fiabil\ pentru grupele ganglionare din abdomenul superior; - echografia abdominal\ - prezint\ un interes limitat; Bilan] medular - mielogram\ si biopsie medular\ pentru aprecierea implic\rii medulare. Biopsia medular\ este de preferat. Se recomand\ `n special, in cazurile extinse, std III, IV, cu mase tumorale mari, cu semen B, cu hemograma modificat\. Bilan]ul biologic cuprinde : hemograma, electroforeza, VSH, proteina-C reactiv\, LDH [i Beta2-microglobulina (marker-i indirec]i ai masei tumorale), func]ia hepatic\ (TGO, TGP, ALP, GGT, bilirubina) [i renal\ (uree, creatinina, ac uric, ionograma), electroforeza proteinelor serice. Bilan]ul viral : HIV, EBV, virusurile hepatitice B [i C Eventual : fibroscopie bron[ic\ ( la cei cu mas\ tumoral\ mare), probe func]ionale respiratorii, biopsie hepatic\, echocardiografie. In centrele dotate, se recomand\ o CT cu Gallium (67Ga) la debut [i la sf^r[itul tratamentului, aceast\ metod\ permi]^nd diferen]ierea `ntre un ]esut tumoral activ sau o fibroz\ rezidual\. Tomografia cu emisie de pozitroni (Pet-Scan) tehnica utilizeaz\ ca trasor fluorodeoxiglucoza marcat\ cu Fluor 18 (18F-FDG). Trasorul se fixeaz\ `n situs-urile cu consum crescut de glucoz\. Fa]\ de scintigrafia cu gallium, aceast\ tehnic\ posed\ o rezolu]ie spa]ial\ superioar\, contrast mai bun, cu eliminarea artefactelor intestinale. Este util\ `n bilan]ul de extensie pre-terapeutic [i `n supraveghere. Are o fiabilitate superioar\ `n diferen]ierea leziunilor `ndoielnice. Este o tehnic\ recent\ care necesit\ evaluare protocolar\ dar exist\ tendin]a de a o utiliza in evaluarea r\spunsului terapeutic intermediar pentru evaluarea strategiei terapeutice ulterioare. n urma acestui bilan] complet se precizeaz\ stadiul bolii conform clasific\rii anatomoclinice. O prim\ clasificare stadial\ s-a f\cut la Rye `n 1965, apoi la Ann-Arbor, `n 1971, pentru ca `n 1989, la Cotswold, s\ se sduc\ ultimile modific\ri (Tabelul I).

Tabelul I

CLASIFICAREA STADIALA (ANATOMO-CLINICA) COTSWOLDS

4

Stadiul I : Stadiul II :

Stadiul III:

Stadiul IV :

Implicarea unui singur grup ganglionar supra sau subdiafragmatic sau structur\ limfoid\ (splin\, timus, inel Waldayer), sau implicarea unui singur teritoriu extralimfatic (IE) Implicarea a dou\ sau mai multe teritorii ganglionare de aceea[i parte a diafragmului (atunci cnd ganglionii hilari sunt implica]i bilateral, este stadiul II); implicarea local\, prin contiguitate a unui singur organ sau teritoriu extralimfatic de aceea[i parte a diafragmului (IIE). Se precizeaz\ num\rul teritoriilor implicate (ex. II2, II3,* etc...) Implic\ri ganglionare de ambele p\r]i ale diafragmului (splina reprezint\ un teritoriu ganglionar IIIS) cu eventuala implicare, prin contiguitate a unui teritoriu sau organ extralimfatic (IIIE); III1 : cu atingere abdominal\ superioar\ : splin\, ganglioni hilari hepatici, celiaci, portali ; III2 : cu atingere abdominal\ inferioar\ : ganglioni para-aortici, iliaci, mezenterici Invadarea a unui sau mai multo organe sau ]esuturi extralimfatice (nu prin extensie de la un ganglion de vecin\tate) cu sau f\r\ prindere ganglionar\.

Fiecare stadiu se subdivide n : A/B : absen]\/prezen]\ sc\dere n greutate, febr\, transpira]ii predominant nocturne; a/b : absen]\/prezen]\ semne biologice inflamatorii (VSH>>, alfa2-glob >>) Nota]ia E : marcheaz\ invadarea unui organ extralimfatic prin contiguitate de la un grup ganglionar de vecin\tate. X : marcheaz\ o mas\ tumoral\ mare (l\rgirea mediastinului peste o treime din diametrul toracic, sau o mas\ tumoral\ cu diametrul maxim peste 10 cm. CS : Stadiu clinic (Clinical stage) PS : Stadiu anatomo-patologic (Pathological stage - dup\ laparotomie) pentru stadiul II supradiafragmatic se disting 5 arii ganglionare : cervicale drept [i axilare drept [i stng, mediastinale.*

st^ng,

VI. PROGNOSTIC Factorii de prognostic ob]inu]i prin analiza statistic\ multivariat\ a numeroase loturi de pacien]i, n diferite centre de specialitate, joac\ un rol important n adoptarea atitudinii terapeutice. n func]ie de prezen]a sau absen]a lor se poate aprecia [ansa de ob]inerea r\spunsului terapeutic, de men]inere a acestuia, riscul de rec\dere [i, n consecin]\ se poate modula protocolul terapeutic. ntr-o prim\ etap\ s-a putut face o departajare ntre formele localizate (stadiile I [i II) [i cele avansate (stadiile II [i IV). Principalii factori de prognostic lua]i n calcul depind de forma localizat\ sau extins\ a bolii. Pentru formele localizate (stadiile I-II) parametrii cu rol prognostic negativ (cu semnifica]ie statistic\) sunt : - varsta pacien]ilor peste 50 ani - num\rul de arii ganglionare implicate 3 - implicare extralimfatic\ prezent\ - VSH > 50 mm/1h - masa tumorala mare prezen]a - semnele B prezente (diametru tumoral 10 cm sau mediastin/torace < 0,33) ~n func]ie de ace[ti factori formele localizate se `mpart `n : a. Forme localizate cu prognostic favorabil stadii I sau II f\r\ factori de risc b. Forme localizate cu prognostic negativ stadii I sau II cu factori de risc : Pentru formele extinse (stadiile III [i IV) parametrii cu valoare prognostic\ independent\, demonstrat\ sunt : - Albumina < 4.0 g/dL. - Hemoglobina < 10.5 g/dL. - Sexul masculin. - V^rsta 45 ani. - Stadiul IV. 5

Leucocitoz\ (GA 15.000/mm3). Limfopenie (limfocitele < 600/mm3 `n valoare absolut\ sau procentul de limfocite < 8% din num\rul de leucocite) Pe baza acestor factori de prognostic (cu semnifica]ie statistic\ determinat\ prin studii clinice [i analize statistice uni [i multivariate) s-a stabilit un Indice prognostic interna]ional (IPI) notat de la 0 la 7. ~n func]ie de indice, pacien]ii cu forme extinse (avansate) se `mpart : a. Pacien]i cu form\ extins\ cu prognostic favorabil IPI = 0-3 cu o supravie]uire f\r\ progresie la 5 ani de 60-80% b. Pacien]i cu form\ extins\ cu prognostic rezervat IPI = 4-7 cu o supravie]uire f\r\ progresie la 5 ani de 42-51% (`n contextul tratamentului de prim\ linie utilizat `n mod curent VII. TRATAMENT Tratamentul bolii Hodgkin a evoluat `n mod constant, mai ales `n cursul anilor 60 [i 70 c^nd au fost introduse protocoalele polichimioterapice, deja consacrate, astfel `nc^t, `n prezent, aproximativ 70 - 80% dintre pacien]i pot fi vindeca]i. Important este faptul c\ pentru majoritatea stadiilor exist\ posibilitatea de alegere `ntre diferite atitudini terapeutice. ~n adoptarea atitudinii terapeutice trebuie de re]inut no]iunile de volum tumoral [i doza terapeutic\ optim\, de administrat, ca [i faptul c\ rezisten]a primar\ a celulelor tumorale reprezint\ un handicap major pentru toate asocierile citotoxice. 1. Modalit\]i terapeutice Radioterapia : - se pot utiliza mai multe modalit\]i de administrare : - iradierea strict\ a ganglionilor implica]i (involved fields) ; - iradiere extins\ (extended fields) prin cuprinderea n acela[i c^mp a ariilor ganglionare atinse [i a zonelor adiacente (]innd cont de modul de extindere a bolii); - iradiere supradiafragmatic\ - n manta ; - iradiere subdiafragmatic\ - n Y inversat +/- aria splenic\ ; - iradiere ganglionar\ subtotal\ sau total\. - se utilizeaz\ doze totale de minimum 40 Grey administrate n doze frac]ionate de 2 Grey n cinci [edin]e s\pt\mnale. - reprezint\ tratamentul de elec]ie pentru formele localizate [i ca terapie de reducerea rapid\ a maselor tumorale compresive. - poate vindeca majoritatea cazurilor n stadiul I [i II, [i numeroase echipe continu\ s\ o foloseasc\ n cazurile cu prognostic favorabil, dar exist\ tendin]a de a-i restr`nge indica]iile. Chimioterapia : - sunt utilizate protocoale de polichimioterapie dintre care cele mai cunoscute sunt MOPP (primul protocol utilizat cu succes), ABVD sau combina]ii ntre acestea (vezi Tabel II); - MOPP reprezint\ prototipul polichimioterapiilor ciclice cu rezultate bune dar apari]ia tratamentului de a doua linie ABVD a schimbat strategia terapeutic\. Se pare c\ ABVD are o eficacitate cel pu]in similar\, este mai bine tolerat\, [i efectele secundare tardive sunt mai reduse. Astfel, ABVD singur, administrat de at^tea oric^t este necesar pentru a ob]ine remisiunea complet\, plus `nc\ dou\ cure de consolidare, reprezint\ tratamentul standard ("gold standard") al bolii, baza de compara]ie pentru toate terapiile noi. - datorit\ asocierii a [apte droguri diferite, cu mecanism diferit, n aceea[i cur\, protocolul hibrid MOPP/ABV a fost printre cele mai utilizate n formele cu prognostic rezervat. - cure de tip VBM (vinblastin\, bleomicin\, metotrexat) sau EBVP (epirubicin, bleomicin, vinblastin, prednison) mai recent utilizate sunt mai bine tolerate pe termen scurt c^t [i la distan]\. Tabel II

CURELE UZUALE UTILIZATE IN TRATAMENTUL BOLII HODGKIN6

CURA

MEDICAMENTEMecloretina Vincristina Procarbazina Prednison Ciclofosfamida Vincristina Procarbazina Prednison Doxorubicin Bleomicin Vinblastin Dacarbazin Bleomicin Etoposid Doxorubicin Ciclofosfamida Vincristina Procarbazina Prednison

ADMINISTRARE6 mg/m2 1,4 mg/m2 100 mg/m2 40 mg/m2 650 mg/m2 1,4 mg/m2 100 mg/m2 40 mg/m2 25 mg/m2 10 mg 6 mg/m2 375 mg/m2 10 mg/m2 100 mg/m2 25 mg/m2 650 mg/m2 1,4 mg/m2 100 mg/m2 40 mg/m2 i.v. i.v. p.o. p.o. i.v. i.v. p.o. p.o. i.v. i.v. i.v. i.v. i.v. i.v. i.v. i.v. i.v. p.o. p.o zi 1,8 zi 1,8 zi 1-14 zi 1-14 zi 1,8 zi 1,8 zi 1-14 zi 1-14 zi 1,15 zi 1,15 zi 1,15 zi 1,15 zi 8 zi 1-3 zi 1 zi 1 zi 8 zi 1-7 zi 1-14

MOPP COPP ABVD BEACOPP

* Fiecare ciclu dureaz\ 28 zile (BEACOP 21 zile)

Tratamentul combinat (chimio+ radioterapie) - Observa]ia c\ e[ecul unei radioterapii optime `n ob]inerea unei remisiuni de lung\ durat\ se poate datora existen]ei unor focare oculte situate `nafara c^mpurilor de iradiere, [i c\ efectul citoreductor al chimioterapiei, singure, poate fi insuficient `n cazurile cu mas\ tumoral\ mare, mai ales mediastinal\, a condus la concluzia logic\ de a combina cele dou\ modalit\]i `n mod secven]ial pentru a ob]ine rezultate superioare. 2. Evaluarea post-terapeutica : Se practic\ n cursul (evaluare intermediar\) [i la sfr[itul tratamentului (evaluare final\) pentru evaluarea r\spunsului terapeutic [i const\ n evaluarea tuturor teritoriilor implicate ini]ial. R\spunsul terapeutic se apreciaz\ astfel : Remisiune complet\ : dispari]ia tuturor semnelor clinie, biologice, radiologice ale bolii ini]iale examenul clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale normal/examenul medular normal Remisiune complet\ incert\ : examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale normal/status medular necunoscut sau examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale reducere cu peste 75%/status medular normal sau necunoscut Remisiune par]ial\: examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale normal/status medular pozitiv sau examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale reducere peste 50%/status medular irelevant sau examen clinic cu reducerea dimensiunilor splinei/ficatului /examen imagistic al maselor tumorale reducere volum cu peste 50%/status medular irelevant. E[ec terapeutic : boala stabil\/progresia bolii/r\cadere Evaluarea intermediar\ a r\spunsului terapeutic se realizeaz\, deobicei, la jum\tatea intervalului terapeutic global, stabilit ini]ial. Ea are rolul de a reevalua strategia terapeutic\. ~n cazul ob]ineii unui r\spuns complet sau cel pu]in par]ial peste 50%, se continu\ schema terapeutic\ propus\ ini]ial. ~n cazul pacien]ilor la care r\spunsul este sub acest nivel sau absent, se va decide scimbarea schemei terapeutice (cazuri rezistente la tratament).

3. Strategia terapeutic\ : Alegerea se bazeaz\ n principal pe stadiul anatomo-clinic [i factorii de prognostic. Strategia este detaliat\ `n tabelul III. 7

La trei luni de la terminarea tratamentului se va realiza un nou bilan] de evaluare a r\spunsului terapeutic : R\spuns complet/r\spuns complet incert supraveghere R\spuns par]ial supraveghere [i reluare tratament `n caz de reevolu]ie/restadializare [i tratament imediat ca pentru cazurile rezistente sau reevoluate E[ec terapeutic rebiopsiere, restadializare [i terapie de a doua linie (vezi cazuri rezistente sau reevoluate)

Tabel III

STRATEGII TERAPEUTICESTADIUL STADIILE LOCALIZATE (I - II)

TRATAMENTUL4 - 6 cure ABVD 2 cure ABVD + iradiere limitat\ (20 sau 30 GY) 4 - 6 cure ABVD 4 cure ABVD + iradiere limitat\ (20 sau 30 GY) 6 cure ABVD + iradiere 30 Gy pe masa tumorala voluminoasa 2 cure BEACOPP escaladat + 2 cure ABVD + iradiere 30 Gy - 6-8 cure ABVD - 6-8 cure ABVD + iradiere limitat\ `n caz de tumor\ voluminoas\ - 6-8 cure ABVD +/- iradiere involved fields - 6-8 cure BEACOPP - 6-8 cure BEACOPP intensificat

prognostic bun prognostic nefavorabil T mediastinal\ mare

STADIILE EXTINSE (IIIIV)

cu prognostic favorabil

cu prognostic nefavorabil

CAZURI REZISTENTE SAU - iradiere exclusiv\ REC\DERI

rec\deri ggl localizate tardive rec\dere defavorabil\ rec\dere f defavorabil\

- chimioterapie clasic\ + iradiere - chimioterapie cu recoltare CSP apoi autogref\ - chimioterapie intensiv\ cu dubl\ autogref\ - allogref\

4. Supravegherea post-terapeutic\ a pacien]ilor responsivi Pacien]ii care au r\spuns la terapia de prim\ linie trebuie supraveghea]i ulterior dat fiind riscul rec\derilor [i al complica]iilor post-terapeutice tardive. Pacien]ii vor fi urm\ri]i pe o perioad\ de minim 5 ani. Controalele vor fi trimestriale `n primii doi ani, semestriale urm\torii doi ani, apoi anuale. Investiga]iile de efectuat : - hemograma, VSH, teste biochimice renale [i hepatice - trimestriale `n primii doi ani, semestriale urm\torii doi ani, apoi anuale - TSH - semestrial `n caz de redioterapie cervical\ - Radiografie toracic\ (CT de preferat) - la 3-6 luni primii doi-trei ani, apoi anual 8

Echografia abdominal\ (CT de preferat) - trimestriale `n primii doi ani, semestriale urm\torii doi ani, apoi anuale - Mamografie de ini]iat la 5-10 ani dup\ radioterapie supradiafragmatic\ [i se realizeaz\ anual - Consult cardiovascular, pneumoftiziologic - Revaccinare pneumococic\ la 6 ani la cei splenectomiza]i - Vaccinare antigripal\ anual\ la cei trata]i cu bleomicin [i/sau radioterapie toracic\. 5. Tratamentul formelor rezistente [i a rec\derilor : Dup\ tratamentul curativ ini]ial se nregistreaz\ 5% cazuri rezistente printre stadiile I [i II, [i 10-20% cazuri printre formele diseminate (III [i IV). n plus 25-40% din cei care au r\spuns vor reevolua n urm\torii 10 ani, din care 80-90% n primii 2-4 ani dup\ terminarea tratamentului. ~n caz de rec\dere se va recurge la rebiopsiere (pentru confirmarea rec\derii [i excuderea altei prolifer\ri), restadializare [i, eventual, examen citogenetic. ~n momentul rec\derii se consider\ ca factori de prognostic negativ : v^rsta peste 40 ani, prezen]a simptomelor B, prezen]a de atingeri viscerale, precocitatea rec\derii (sub 1 an). Rezisten]a primar\ la tratament este situa]ia cea mai defavorabil\. Atitudinea terapeutic\ recomandabil\ `n caz de rec\deri [i rezisten]\ terapeutic\ este : c^nd rec\derea este strict ganglionar\, cervical\ sau axilar\, survenind tardiv ntr-un teritoriu prealabil neiradiat se poate folosi iradierea exclusiv\, dar cu rezultate mediocre. c^nd tratamentul ini]ial a fost radioterapia exclusiv\ se va apela la chimioterapie clasic\ (minimum 6 cure, sau p^n\ la ob]inerea remisiunii complete plus `nc\ dou\ cure) +/- iradierea ariilor implicate ; dac\ tratamentul initial a fost chimioterapic, rezultatul noului tratament depinde de durata primului r\spuns : `n caz de remisiune de peste un an se poate recurge la acela[i protocol terapeutic ca [i prima dat\. n caz de remisiuni sub un an sau rezisten]e terapeutice primare se utilizeaz\ cure mai agresive f\r\ rezisten]\ `ncruci[at\ (ABVD, MIME, CEP, DHAP) sau cure intensificate (Ciclofosfamid\ `n doze mari, CBV, BEAM) asociate cu autogref\ de celule su[e medulare sau periferice. * Autogrefa de celule su[e periferice sau medulare apare la ora actual\ ca standard terapeutic pentru pacien]ii tineri care reevolueaz\ precoce sau care sunt rezisten]i la tratamentul de prim\ linie. Autogrefa de celule su[e hematopoietice, `n condi]iile amelior\rii toxicit\]ii terapiei, asigur\ o supravie]uire superioar\ terapiilor agresive f\r\ autogref\ [i evit\ acumul\rile toxicit\]ii multiplelor chimioterapii. Autogrefa r\m^ne o ob]iune terapeutic\ util\ `n cazul pacien]ilor cu forme refractare de boal\ de la prima linie terapeutic\. * Allogrefa de celule su[e hematopoietice nu apar]ine strategiei terapeutice standard `n boala Hodgkin. Este `nc\ experimental\. 6. Complica]ii imediate ale tratamentului Dacarbazina [i Adriamicina sunt droguri emetizante. Datorit\ efectelor inhibitorii asupra monoaminoxidazei ale procarbazinei, se impune evitarea alcoolului, narcoticelor, tranchilizantelor, antihistaminicelor sau simpaticomimeticelor pe timpul curelor MOPP. Vincristina provoac\ neuropatie periferic\ la 70-85% din pacien]i. Inciden]a scade la 1520% cu Vinblastina. Alte complica]ii : alopecia, mucite moderate, hiperpigment\ri. ~n cazul iradierilor pot apare : mucite, hiperv^scozitate salivar\, modific\ri ale gustului, reac]ii cutanate, alopecie zonal\, oboseal\, gre]uri. La cei cu iradiere `n manta poate apare semnul Lhermitte - senza]ie de [oc electric la flectarea g`tului. 7. Complicatii tardive ale tratamentului Pacien]ii vindeca]i de o boal\ Hodgkin prezint\ un risc crescut pentru complica]ii tardive, datorate toxicit\]ii terapeutice (radice [i chimice) care greveaz\ prognosticul la distan]\ a 9

acestor pacien]i. Complica]iile pot fi tumorale sau netumorale. Examenul necroptic a eviden]iat faptul c\ peste 30% din pacien]i decedeaz\ datorit\ unei complica]ii post-terapeutice. Urm\rirea pacien]lor pe termen lung de la ob]inerea primului r\spuns terapeutic a eviden]iat faptul c\ `n primii 10 ani principala cauz\ de deces o reprezint\ boala de baz\, `n timp ce, ulteroor cauzele sunt similare celor din popula]ia general\, dominate `ns\ de efectele secundare. Tabel IV

COMPLICATIILE TRATAMENTULUI BOLII HODGKINComplica]ii poten]ial fatale

Leucemii acute Limfoame maligne hon-hodgkiniene forme agresive Tumori solide Septicemii severe

Complica]ii severeCardite de iradiere, cardiopatii post-antracicline Pneumonii de iradiere, fibroze pulmonare post-bleomicin\ Ulcere gastro-duodenale, perfora]ii, HDS Neuropatii severe, pareze intestinale Infec]ii oportuniste Anomalii de cre[tere la copii [i adolescen]i Tulbur\ri ale func]iei de reproducere Tulbur\ri psihologice

Complica]ii minoreHipotiroidism chimic sau clinic Alter\ri pe termen lung ale func]iei limfocitare post-iradiere ganglionar\ total\Dup\ Bonadonna [i col.

Complica]ii netumorale Infec]iile : se datoreaz\ depresiei imunitare. Mai frecvent se nt^lnesc pneumonii, bacteriemii, infec]ii cutanate, meningite. Infec]iile pot fi bacteriene sau virale (herpes-zona). Tiroidiene : hipotiroidia biologic\ compensat\ apare la 50% din cei cu iradiere supradiafragmatic\. Necesit\ uneori tratament substitutiv. Cardiovasculare : sunt secundare iradierilor (pericardite acute [i cronice, leziuni miocardice sau coronare) [i chimioterapiei, n special antraciclinele (adriamicina, farmorubicina) c^nd dep\[esc doze cumulative de 550 mg/m2. Se pot manifesta ca infarct, aritmii, miocardit\, pericardit\ lichidian\ sau constrictiv\. Pulmonare : fibroza pulmonar\ este o complica]ie frecvent\ la cei cu iradiere n manta (pneumonit\ radic\, uneori sever\), cu at^t mai mult la cei la care se asociaz\ chimioterapia, n special Bleomicina (fibroz\ pulmonar\). Digestive : se manifest\ ca infec]ii, ulcer, gastrit\, ocluzii [i perfora]ii. Oboseala cronic\ - survine mai ales la cei cu chimioterapie [i poate dura 6 12 luni de la terminarea tratamentului. Func]ia reproductiv\ : depind de tipul de tratament, doz\, asociere, v^rst\, pubertate. Curele de tip MOPP sau COPP pot induce azoospermie [i atrofie testicular\ cu aplazia celulelor germinale la b\rbat, [i amenoree persistent\ la 60% dintre femei. La copil [i adolescent [ansa de prezervare a func]iei reproductive este mai mare la fete. n acest context se recomand\ prelevarea [i conservarea de sperm\ la cei ce doresc ulterior copii, [i ooforopexie la fetele cu iradiere pelvin\. Nu exist\ dovezi n favoarea cre[terii anomaliilor congenitale la descenden]ii acestor pacien]i. Complica]ii tumorale : Leucemiile acute/Sindroamele mielodisplazice : la 5 ani de la tratament riscul cumulativ pentru aceste complica]ii este de 1%, `n timp ce inciden]a lor variaz\ `ntre 1 [i 6,3% dup\ o 10

evolu]ie de 6-20 ani. Majoritatea leucemiilor acute sunt nelimfoblastice. Riscul e mai mare la cei cu chimioterapie +/- iradiere. Prognosticul acestor cazuri este extrem de rezervat. Limfoame nehodgkiniene : survin la 5-15 ani de la tratament. Se datoreaz\ depresiei imunitare induse de tratament, anomaliile cronice ale func]iei imunitare din cadrul bolii, tipul histologic cu predominan]\ limfocitar\. Tumori solide : a fost observat\ o cre[tere a inciden]ei tumorilor solide la pacienii trata]i mai ales cu radioterapie sau terapie combinat\. Aproape din tumori apar `n teritoriul iradiat. Tumorile cele mai frecvent semnalate sunt : pulmonare, mamare, tiroidiene, osoase, gastrice, esofagiene, uter [i col uterin, cap g^t. Toate aceste complica]ii tumorale [i netumorale sunt ast\zi responsabile de un procent important de mortalitate la pacien]ii cu BH. De aceea majoritatea speciali[tilor depun eforturi pentru g\sirea terapiei optime care s\ asigure un procent mare de vindec\ri cu reducerea riscului complica]iilor.

11

LIMFOAMELE MALIGNE NEHODGKINIENE (LMNH)I. GENERALIT|}I Limfoamele maligne nehodgkiniene reprezint\ prolifer\ri celulare maligne monoclonale av^nd ca punct de plecare ]esutul limfoid. Ele cuprind un ansamblu heterogen de prolifer\ri afect^nd limfocitele B [i T, cu prezentare clinic\ [i evolutiv\ spontan\ foarte variat\, n func]ie de forma anatomopatologic\. n Europa [i America de Nord LMNH au o origine limfoid\ B n majoritatea cazurilor (aproximativ 85% din cazuri), n timp ce n Japonia limfoamele T sunt mai numeroase (50%). Modul de manifestare cel mai frecvent, ca [i `n boala Hodgkin, `l reprezint\ adenopatiile periferice [i/sau profunde nedureroase (80%). Spre deosebire de boala Hodgkin, o mai multe teritorii ganglionare sunt afectate de la debut, cu implicarea mai frecvent\ a teritoriilor extraganglionare (care pot fi singura manifestare `n unele cazuri). o extinderea bolii este mai pu]in sistematizat\ dec^t `n BH. Aceste ultime elemente sugereaz\ o origine multicentric\ ([i nu unicentric\) ca [i un mod diferit de diseminare. o evolu]ia natural\ a bolii este mai scurt\ [i `n absen]a tratamentului evolu]ia este de regul\, letal\. Diagnosticul bolii este strict histologic. Tratamentul valabil la ora actual\ antreneaz\ vindec\ri `ntr-o propor]ie mai mic\ dec^t cea a celor cu o prelungire a duratei de supravie]uire cu o calitate a vie]ii ameliorat\. II. EPIDEMIOLOGIE LMNH reprezint\, la ora actual\, cea mai frecvent\ hemopatie malign\. Inciden]a LMNH este intr-o continu\ cre[tere (cu peste 75% in ultimii 20 ani). Num\rul de cazuri diagnosticate `n fiecare an `n Europa este de aproximativ 15 cazuri/100.000 locuitori/an (4% din neoplazii). ~n ultimii ani, inciden]a lor este `n cre[tere, mai ales prin apari]ia limfoamelor la pacien]ii cu sindrom de imunodeficien]\ dob^ndit\ (SIDA). S-a observat o cre[tere a inciden]ei predominant la limfoamele foliculare, limfoamele extraganglionare B [i ganglionare T. Frecven]a diferitelor limfoame este dependent\ de v^rst\ [i are o distribu]ie interna]ional\ variabil\. Boala este mai frecvent\ la b\rba]i, cu o distribu]ie pe sexe variabil\, `ntre 1,5 [i 3,5/1. III. ETIOLOGIA Limfoamele au servit [i servesc ca model pentru `n]elegerea neoplaziilor ca afec]iuni cu substrat genetic. Astfel, diver[i factori de mediu [i anomalii genetice congenitale pot contribui la producerea de alter\ri cromozomiale ireversibile. Acestea ar putea favoriza apari]ia de limfoame prin intermediul modific\rii sau pierderii de gene cu rol esen]ial `n reglarea cre[terii, diferen]ierii (oncogene) sau mor]ii celulare (antioncogene). Factori asocia]i cu LMNH sunt : Factori infec]io[i Virusul Ebstein-Barr (EBV) - unele cazuri de boal\ Hodgkin, limfomul Burkitt endemic din Africa, limfoamele legate de VIH, limfoprolifer\rile la transplantata]i ) Virusul HIV nu este direct responsabil de transformarea malign\ dar favorizeaz\ apari]ia limfoamelor `n contextul imunodepresiei pe care o induce. Virusul HTLV-I - a fost reg\sit la pacien]ii cu leucemia/limfomul cu celule T a adultului (ATLL), forma de boal\ observat\ mai ales `n zonele endemice (Caraibe, Japonia, Africa de Vest). Virusul herpetic HHV-8 - responsabil de sarcomul Kaposi, este asociat unor forme rare de limfom al seroaselor la imunodeprima]i. 12

Virusul hepatitei C - este implicat `n fiziopatologia unelor hemopatii cronice dar se pare, in mod indirect (stimulare antigenic\). Infec]ia cu Helicobacter pylori este asociat\ cu dezvoltarea limfoamelor digestive, probabil tot printr-o stimulare antigenic\ prelungit\. Infec]ia cu Borrelia burgdorferi implicat\ `n limfomul cutanat Factori de mediu (profesionali [i neprofesionali) : Expunerea la ierbicide (organofosfa]i, clorofenoli), pesticide, lacuri, adezivi, diluan]i, praf de lemn, vopsele pentru p\r, expunerea la soare. Unele profesii par a avea un risc crescut ca : agricultori, forestieri, vopsitori, t\b\cari, factorii dietetici (laptele, carnea ro[ie, unt, [unca, aportul sc\zut de fructe, legume [i cereale integrale). Factori familiali Au fost semnalate agreg\ri familiale. De[i rare, s-a semnalat un risc crescut pentru limfoame de 3-4 ori la persoane cu rude cu limfoame sau alte neoplazii hematologice. Imunodeficien]e congenitale se pot complica `n evolu]ie, `n propor]ii variabile cu limfoame cu diverse histologii ataxia telangiectazia, sdr Wischott-Aldrich, sindromul de imunodeficien]\ combinat\ sever\, sau variabil\ Imunodeficien]e dobandite se pot asocia `n evolu]ie cu limfoame nehodgkiniene tratament cu imunosupresoare, transplantul de organe, infec]ia cu HIV, boli autoimune (sdr Sjogren, tiroidita Hashimoto, artrita reumatoid\, boala inflamatorie a intestinului, [.a.). IV. DIAGNOSTICUL A. Manifest\ri clinice De[i unele manifest\ri clinice specifice pot fi asociate cu diferite subtipuri de limfom, dou\ treimi dintre pacien]i se prezint\ la diagnostic cu adenopatii. LOCALIZARILE LIMFOAMELOR : A. Localiz\rile ganglionare : reprezint\ localizarea principal\ a LMNH, [i este ceva mai mai important\ `n cazul limfoamelor de joas\ malignitate, `n raport cu cele agresive ; descoperirea fortuit\ sau cu ocazia unui examen sistematic a unei sau mai multor adenopatii superficiale cu dimensiuni variabile, in general > 1 cm ; adenopatiile se caracterizeaz\ prin asimetrie, sunt ferme, nedureroase, mobile, f\r\ caracter inflamator ; toate ariile ganglionare pot fi implicate, inclusiv inelul lui Waldayer ; adenopatiile profunde pot fi mediastinale, hilare pulmonare sau abdominale, adesea latente clinic, dar uneori cu semne de compresiune pe structurile de vecin\tate ; masele mediastinale sau abdominale voluminoase sunt frecvente `n limfoamele agresive ; localiz\rile splenice sunt asimilate celor ganglionare. Localiz\rile secundare sunt semnalate la 50-60% din limfoamele de joas\ malignitate, [i la 20-40% din limfoamele agresive. Localiz\rile splenice primitive reprezint\ sub 1%. asocierea eventual\ de semne generale (prezen]a lor claseaz\ limfomul n grupa prognostic\ B) : o sc\dere n greutare > 10% n ultimile 6 luni ; o transpira]ii importante [i frecvente, predominant nocturne; o sindrom febril prelungit, peste 380 C, f\r\ focar infec]ios dovedit. 13

B. Localiz\rile extraganglionare : - localiz\rile extraganglionare sunt frecvent `nt^lnite [i pot implica aproape orice organ. Cea mai frecventa localizare extraganglionar\ este reprezentat\ de tractul gastrointestinal, piele [i os, iar aproximativ 32% dintre pacien]i prezint\ infiltrare medular\. Localiz\rile extraganglionare pot fi primitive sau n asociere cu cele ganglionare : Localizare medular\ : o este suspectat\ n prezen]a unei NFS anormale cu semne de insuficien]\ medular\ +/- prezen]a de celule limfomatoase n s^ngele periferic ; o este frecvent nt^lnit\ n formele cu malignitate redus\ (n 70% din limfoamele foliculare) [i n cele limfoblastice (50%), iar `n cele difuze cu celule mari [i `n cele imunoblastice de doar 20% ; o confirmarea se face prin biopsie medular\ care este un gest obligatoriu. Localizarea digestiv\ o cea mai frecvent\ localizare extraganglionar\, la nivelul stomacului, intestinului sub]ire, colonului. o manifest\rile de debut pot fi nespecifice sau sugestive pentru o atingere digestiv\ cu : dureri abdominale, gre]uri, v\rs\turi, tulbur\ri de tranzit, tulbur\ri de apetit, hemoragii digestive, mas\ tumoral\ abdominal\ sau rectal\, complica]ii de tip obstruc]ie intestinal\, invagina]ie sau peritonit\. Localizarea ORL o limfoamele inelului Waldayer reprezint\ a doua localizare extraganglionar\, ca frecven]\, dup\ precedenta (5-10%). o simptomele depind de localizare : disfagie (amigdale palatine sau linguale), tulbur\ri nazale sau auditive (nazo-faringe). o se asociaz\ relativ frecvent cu o localizare gastric\ `nc^t descoperirea implic\rii inelului Waldayer impune o endoscopie gastric\. o alte localiz\ri : sinusuri, craniofacial\, glande salivare. Localizarea pleuro-pulmonar\ o apare mai frecvent `n formele agresive (10% din cazuri la debut). o sunt adesea asimptomatice. o se prezint\ radiologic, frecvent ca infiltrat pulmonar de contiguitate a unei implic\ri ganglionare hilare, sau ca atelectazii lobare sau noduli parenchimato[i. Localizarea hepatic\ o se prezint\ ca hepatomegalie omogen\ cu tablou biologic adesea normal, diagnosticul fiind bioptic. o este adesea silen]ioas\, iar tehnicile de imagistic\ nu sunt suficient de fiabile, ele permi]^nd depistarea doar a leziunilor focale (noduli hipoecogeni la echo, sau hipoden[i `n CT). Localizarea neuromeningeal\ o este prezent\ predominant n limfoamele agresive (15% din cele Burkitt) [i mai ales `n cele survenite pe depresie imunitar\ (20%). o limfoamele primitive ale SNC sunt 1-2% din tumorile cerebrale, mai frecvent la cei cu deficit imun. o se prezint\ cu manifest\ri de tip deficit focal, tulbur\ri psihice, comi]ialitate, semne de hipertensiune intracranian\ sau atingeri ale nervilor cranieni (frecvent cu anestezie mentonier\ sau paralizie oculomotorie). Alte localiz\ri : osoase, uro-genitale, tiroidiene, oculare, cutanate (hematodermie) mai ales n formele T (micozis fongoides, sindromul Sezary). B. Diagnosticul pozitiv Diagnosticul limfoamelor maligne se bazeaz\, `n mod fundamental, pe aspectul histologic [i citologic al biopsiei ganglionare sau al unui ]esut extraganglionar. Dezvoltarea important\ a

14

tehnicilor de imunomarcaj [i imunohistochimie permite la ora actual\ fenotiparea popula]iei tumorale, a popula]iilor reac]ionale. Limfoamele maligne reprezint\ un grup heterogen de entit\]i anatomo-clinice cu o individualitate morfologic\, imunologic\, citogenetic\ [i molecular\. Etapele de diagnostic ale unui limfom sunt : o recunoa[terea originii limfoide a prolifer\rii tumorale ; o clasificarea sa - `ncadrarea sa `n sistemul de clasificare utilizat (de preferin]\ OMS) ; o bilan]ul de extensie tumoral\. Aceste elemente vor permite `ncadrarea precis\ a entit\]ii respective pentru alegerea tratamentului optim. Modalit\]i diagnostice : a) Punctie ganglionara (sau oricare alt\ mas\ tumoral\) Evoc\ diagnosticul de limfom, [i, eventual, tipul s\u. Permite uneori evaluarea, al\turi de clinic\, a urgen]ei diagnosticului (celule Burkitt, limfobla[ti). Obtinera unei suspensii de celule va permite realizarea : o imunofenotipaj. o examen citogenetic. nu permite confirmarea diagnosticului. b) Biopsia ganglionara (sau a oric\rei alte mase tumorale) Indispensabil\ diagnosticului. Aceast\ biopsie trebuie sa cuprinad\ : piesa fixata pentru examen histologic si imunohistochimic standard. o se vor realiza minim marcajele pan-B (CD20), pan-T (CD3) [i anti-CD45 (pentru a afirma originea hematopoietic\ `n caz de proliferare nediferen]iat\). piesa nefixat\ ce va fi congelat\ pentru : Examene imunohistolochimice complementare. Examene de biologie molecular\ : C\utare anomalii citogenetice (Bcl2, c-myc). C\utarea de rearanjamente clonale ale Ig sau receptorului T. Ob]inerea unei suspensii de celule prin disociere ar permite realizarea unui cariotip. Analiza produsului de biopsie se va face dup\ fixare [i includere `n parafin\. Se va recurge la : Analiza morfologic\ - examinarea princeps Analiza imunofenotipic\ - permite confirmarea diagnosticului pozitiv de limfom, diferen]ierea de o proliferare neoplazic\ non-limfomatoas\, sau o hiperplazie limfoid\ reac]ional\, c\utarea caracterului monoclonal al unui sindrom limfoproliferativ, studierea expresiei unor oncogene, proteine virale, sau proteine asociate cu ciclul celular, precizarea originii celulei proliferante (celule B sau T, cu subpopula]iile lor), `n func]ie de profilul antigenic ob]inut. Analiza citogenetic\ - permite identificarea unor anomalii citogenetice recurente [i rearanj\ri cromozomiale ne`nt^mpl\toare, eviden]ierea unor corela]ii semnificative `ntre anomaliile de cariotip, aspectul histologic, imunofenotipic [i evolu]ia clinic\. Analiza de biologie moleculara - au drept scop studiul acizilor nucleici `n cadrul fragmentelor tisulare. Utilizeaz\ mai multe tehnici : hibridarea in situ, Southern blot [i polymerase chain reaction (PCR) [i, mai nou, studiul profilului expresiei genice (micro array) pentru a identifica genele implicate `n procesul de oncogenez\, `n progresia bolii, identificarea unor profile prognostice, identificarea unor posibile ]inte terapeutice

15

C. Clasificarea LMNH Coroborarea datelor ob]inute prin examenele histologic, imunofenotipic, citogenetic, permit definirea fiec\rui caz de limfom [i `ncadrarea acestuia `ntr-un anumit tip, `n contextul unui sistem de clasificare general acceptat. Clasificarea limfoamelor s-a perfec]ionat progresiv pe m\sur\ ce au aparut noi clasific\ri. Clasificarea recent\ OMS a hemopatiilor limfoide ]ine cont de datele clinice, morfologice, imunofenotipice si uneori citogenetice. Ea distinge : o Hemopatiile B de hemopatiile T/NK. o Prolifer\rile cu celule imature de cele cu celule mature. Prolifer\rile imature sunt leucemiile acute lifoblastice [i limfoamele limfoblastice. Prolifer\rile cu celule mature se pot grupa `n dou\ entit\]i `n func]ie de evolutivitatea bolii: o Hemopatiile indolente, anterior denumite de joas\ malignitate , se caracterizeaz\ printr-o agresivitate clinic\ scazut\, evolu]ie lent\, dar, [i o sensibilitate mai redus\ la tratament. o Hemopatiile agresive, denumite anterior cu grad `nalt de malignitate , au o evolu]ie mai rapid\, asociind semne generale [i sunt mai sensibile la tratament. o Frontiera `ntre cele dou\ grupuri este uneori imprecis\. Din aceast\ cauz\ aceste dou\ grupuri nu sunt individualizate `n cadrul clasific\rii OMS. Aceasta clasificare tinde s\ faca coresponden]a dintre fiecare hemopatie [i coresponden]a sa fiziologic\ [i deci cu stadiul de diferen]iere al celulelor B, T si NK c\ruia `i corespund. LIMFOAME B Reprezinta majoritatea limfoamelor nonhodgkin (85%). 1. Limfoame " indolente " a) Limfomul limfocitic (tip leucemie limfatic\ cronic\) Este vorba de o variant\ limfomatoas\ a leucemiei limfatice cronice, mai frecvente. Modul de prezentare clinic este tumoral (adenopatii, hepatosplenomegalie). Infiltrarea medular\ este frecvent\. Exist\ pu]ine sau de loc celule limfomatoase circulante. Fenotipul este : CD5+, CD23+, FMC7-.

Tabelul I

16

Clasificar ea OM S Neoplazii cu celule BI. II. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Neoplazii cu precursori limfocitari B : Limfom/leucemie limfoblasitic\ B Neoplazii cu celule B mature Leucemia limfatic\ cronic\ /Limfomul limfocitic B Leucemia prolimfocitar\ B Limfomul limfoplasmocitic/Macroglobulinemia Waldenstrm Limfomul cu celule din manta Limfomul folicular: Gradul I : cu celule mici Gradul II : mixt cu celule mici [i mari Gradul III : cu celule mari Limfomul zonei marginale Extraganglionare (limfom tip MALT) Ganglionare (+ celule monocitoide B) /Splenice (limfomul cu limfocite viloase) Leucemia cu tricoleucocite Plasmocitomul/Mielomul multiplu Limfomul difuz cu celule mari Forma mediastinal\ Forma intravascular\ Forma seroaselor 10. Limfomul/Leucemie Burkitt [i cu celule Burkitt-like

Neoplazii cu celule T [ i NKI. II.

1. 2. 3. 4.

Forma leucemic\

Neoplazii cu limfocite T precursoare : Limfomul/Leucemie limfoblastic\ T Limfoame cu celule T/NK periferice

5. 6. 7.

8. 9. 10. 11. 12.

Leucemia prolimfocitar\ T Leucemia limfatic\ T cu granula]ii azurofile Leucemia cu celule NK agesiv\ Leucemia/Limfom cu limfocite T a adultului (HTLV1+ ) Forma cu localizare predominant ganglionar\ Limfomul T periferic (f\ r\ alt\ specificare) Limfomul T de tip angio-imunoblastic Limfomul cu celule mari anaplazice Forme extraganglionare Limfomul T/NK de tip nazal Limfomul T/NK de tip enteropatie Limfomul T hepatosplenic Limfomul T subcutanat de tip paniculit\ Limfomul T cutanat micosis fungoides/sdr Sezary limfom cu celule mari anaplazice primitiv cutanat primitiv limfom blastic NK

b) Limfomul folicular Cel mai frecvent tip dintre limfoamele indolente (20-25% din limfoame). Modul de prezentare clinic\ : cel mai frecvent este difuz (adenopatii periferice [i profunde generalizate, splenomegalie). Infiltrarea medular\ este frecvent\. Se poate asocia [i o limfocitoz\ atipic\ (forma leucemizat\). Histologie : proliferare de celule limfode din folicul (centrocite, centrobla[ti) cu predominan]a folicular\. Fenotip : CD5-, CD23-, CD10+ Citogenetica : transloca]ia t(14;18) in 80% din cazuri. Rearanjarea genei bcl-2 (cr. 18) conduc^nd la o hiperexpresie a acestei gene prin apropierea cu locusul genei lan]urilor grele ale imunglobulinelor (cr. 14). Evolu]ia se face c\tre un limfom cu grad `nalt de malignitate in 75% din cazuri. 17

c) Limfomul cu celule din manta Reprezinta 5 - 8% din LMNH [i apare mai ales dup\ 50 ani. Sindromul tumoral este adesea difuz, cu adenopatii superficiale [i profunde, splenomegalie, infiltrare medular\ [i sanguin\. Localiz\rile extra-ganglionare sunt frecvente, mai ales cele digestive (polipoza limfomatoid\). Histologie : proliferare difuz\ sau nodular\ (rar localizat\ `n mantaua folicular\) de celule limfoide de talie mic\ sau medie cu nucleu neregulat. Fenotip : CD5+, CD10-, CD23-. Citogenetica : transloca]ia t(11 ;14) `n 70% din cazuri duc^nd la o hiperexpresiei a ciclinei D1 (chr. 11). Evolu]ia este adesea ini]ial indolent\ pantru ca apoi s\ fie rapid\ sau de la inceput agresiv\. d) Limfoamele zonei marginale Limfoamele zonei marginale regrupeaz\ trei entit\]i distincte : o Limfoamele zonei marginale ganglionare. o Limfoamele zonei marginale splenice. o Limfoamele extraganglionare MALT (mucosa-associated lymphoid tissue). LMNH MALT sunt cele mai frecvente. Localiz\rile cele mai frecvente sunt : tubul digestiv (predominant gastric), pielea, glandele salivare, anexele oculare, tiroida, pl\m^nul. Survin `ntr-un context al unei boli autoimune (tiroidita, sdr Goujerot-Sjgren) sau `n caz de portaj al Helicobacter pylori (localizarea digestiv\). Fenotip : CD5-, CD10-, CD23-, IgM+ Citogenetica : t(11;18), t(1;14) cu hiperexpresia bcl-10, trisomie 3. Eradicarea Hlicobacter pylori prin tratament antibiotic [i antisecretor poate permite vindecarea in unele forme de LMNH MALT. e) Limfoamele limfoplasmocitare LMNH limfoplasmocitar este caracterizat printr-o proliferare limfoid\ (apropiat\ de LLC) prezent^nd elemente de diferen]iere plasmocitar\. prezen]a unei componente monoclonale de tip IgM este frecvent\ [i realizeaz\ tabloul de macroglobulinemie Waldenstrm put^nd fi pe primul plan al manifest\rilor clinice (hipervascozitate, auto-immunitate). 2. Limfoame agresive a) Limfomul difuz cu celule mari B Reprezint\ 40% din LMNH. Sunt fie primitive, fie secundare hemopatiilor limfoide de joas\ malignitate precum LLC, limfomul folicular Clinic, exist\ un sindrom tumoral ganglionar sau extra-ganglionar care cre[te rapid `n dimensiuni. In 1/3 din cazuri prezentarea la diagnostic este localizat\. Localiz\rile intraabdominale sau mediastinale sunt descoperite mai tarziu, c^nd sunt intens tumorale [i cu fenomene compresive. Histologie : au fost descrise numeroase subtipuri. Proliferarea este format\ predominant din celule limfoide atipice. Fenotip : markeri B, IgM+, CD45+ b) Limfomul Burkitt Limfomul Burkitt este mai frecvent la copil dec^t la adult. Exist\ trei forme de limfom Burkitt : * o form\ endemic\, `n Africa ecuatorial\ [i legat\ de virusul EBV. Sindromul tumoral este predominant cu localizare facial\. * O form\ sporadic\ mai pu]in asociat\ cu EBV. Sindromul tumoral este predominant abdominal. * O form\ care survine `n contextul unei infec]ii HIV [i `n care rolul EBV este preponderent. O infiltrare meningee se asociaz\ frecvent antren^nd, la debut, parestezii mentoniere. 18

Histologie : celule limfoide de talie medie, cu citoplasma bazofil\, vacuolat\, cu numeroase mitoze. Fenotip : markeri B, IgM+, CD5-, CD10+ Citogenetica : transloca]ia t(8;14) frecvent\ cu rearanjarea oncogenei c-myc (chr. 8). Prognosticul LMNH Burkitt a fost net ameliorat prin scheme terapeutice intensive. Diagnosticul precoce este important pentru succesul terapeutic. c) Limfomul limfoblastic B Este un LMNH ce se dezvolt\ plec^nd de la precursori limfoizi B. Reprezint\ doar o minoritate a LMNH limfoblastice (10%) care sunt predominant de tip T. Survin mai ales, la copil [i adultul t^n\r. Tratamentul s\u se apropie de tratamentul formei leucemice, LAL B definit\ printr-o infiltrare medular\ cu peste 20% celule blastice. LIMFOAMELE T SI NK Mai pu]in frecvente dec^t limfoamele B, limfoamele liniei T [i NK sunt, `n general, mai agresive. Fenotipul permite identificarea apartenen]ei la linia T. 1. Limfomul limfoblastic T reprezint\ o proliferare de precursori limfocitari T, ce survin mai ales, la copil [i adultul t^n\r. Clinic, se prezinta sub forma unei mase mediastinale, timice, adesea compresive asociat\ cu adenopatii supradiafragmatice. Masa tumoral\ cre[te rapid in volum. Morfologia nu permite distingerea `ntre celulele limfomatoase [i cele din LAL T. Tratamentul lor, este mult apropiat de cel al leucemiei acute cu celule T. 2. Limfomul T periferic Este cel mai frecvent dintre limfoamele T dar grupeaz\ mai multe subtipuri de limfoame greu definite a caror origine T este post-timic\. Modul de manifestare clinic\ asociaz\ frecvent adenopatii difuze [i semne generale. Fenotipul este T, mai frecvent C4 dec^t CD8, [i TCR dec^t TCR. 3. Limfomul T angioimunoblastic Este un limfom relativ agresiv a c\rui manifestare clinico-biologic\ asociaz\ : adenopatii generalizate, o splenomegalie. o alterare a starii generale cu semne de evolutivitate clinic\ (semne B). rash cutanat. o plasmocitoz\ sanguin\ polimorf\ (reac]ional\). o hipergammaglobulinemie policlonal\. semne de autoimunitate. Se discut\ o implicare a virusului EBV. 4. Limfom anaplazic LMNH al copilului [i adultului t^n\r care asociaz\ adenopatii [i localiz\ri extraganglionare frecvente, mai ales cutanate. Diagnosticul histologic [i imunofenotipic este adesea difici [i unele diagnostice diferen]iale sunt uneori discutate : boala Hodgkin, LMNH cu celule mari B, carcinom. Citogenetic : o transloca]ie t(2;5) este regasit\ in 2/3 din cazuri [i poate ajuta la diagnostic. Ea induce o supraexpresie a ALK (anaplastic lymphoma kinase). 5. Limfomul/(leucemie) T a a dultului (TLL) limfomul T al adultului este legat de retrovirusul HTLV-I. Survine predominant la pacien]ii purt\tori de origine japoneza, Africa de vest [i Caraibe. Exist\ 4 entit\]i : acut\, cronic\, limfomatoas\ [i indolent\. Prezentarea este adesea acut\ [i asociaz\ : Un sindrom tumoral : adenopatii, hepato-splenomegalie. Leziuni cutanate, o atingere osoas\ litic\. O hiperleucocitoza cu celule limfoide cu nucleu neregulat (`n trefl\, `n floare). O hipercalcemie. LDH crescut. 19

Evolu]ia formelor agresive (acute [i limfomatoase) este rapid progresiv\ [i defavorabil\ cu o median\ de supravie]uire de sub un an. 6. Limfoamele T epidermotrope : Mycosis fongode si Sindromul Sezary Aceste limfoame reprezint\ 70% din limfoamele cutanate. Sindromul Sezary corespunde formei leucemice a bolii, localizate la piele `n cadrul Mycosis fongodes. Clinic, se remarc\ un eritem mai mult sau mai pu]in extins, put^nd evolua p^n\ la un tablou de eritrodermie [i adenopatii. In sdr Sezary, se remarc\ prezen]a de limfocite atipice circulante cu nuclei convolu]i cu aspect cerebriform . Fenotip : proliferare T de obicei CD4+. Tratamentele limfoamelor epidermotrope depind de extensia bolii: Chimioterapii topice (caryolysine, carmustine). PUVA-terapie, fotochimioterapie extra-corporeala. Mono sau poli-chimioterapie sistemic\ `n stadii avansate. Alte tratamente asociate : IFN, retinoizi, IL-2 D. Bilan]ul de extensie n prezen]a unui diagnostic pozitiv se impune realizarea un bilan] complet (clinic, biologic, imagistic) de extensie a bolii, ceea ce va permite stabilirea stadiului anatomo-clinic (vezi clasificarea Ann Arbor de la boala Hodgkin) [i a factorilor prognostici ce vor influen]a atitudinea terapeutic\ : anamneza complet\ cu identificarea factorilor de risc pentru o eventual\ infec]ie cu HIV, antecedentele infec]ioase, boli autoimune, tratamentele imunosupresoare eventuale ; examenul clinic cu identificarea tuturor adenopatiilor perierice, prezen]a semnelor datorate atingerilor extraganglionare, prezen]a semnelor generale; pentru localiz\rile toracice se recomand\ radiografie de fa]\ [i profil, scanner toracic; pentru localiz\ri subdiafragmatice se recomand\ echografie [i scanner abdomino-pelvin ; bilan]ul localiz\rilor extraganglionare, cu indicarea unei endoscopii gastroduodenale la pacien]ii cu implicarea inelului Waldaier, sau cu simptome abdominale ; bilan]ul biologic : NFS pentru c\utarea unei eventuale insuficien]e medulare, trombocitopenie sau anemie autoimune, mielemie, eritromielemie ; electroforeza [i imunelectroforeza pentru c\utarea unei eventuale globuline monoclonale ; teste cutanate - posibil\ anergie cutanat\ ; uricemie, uricozurie - posibil sindrom de liz\ ; func]ia renal\ - creatinina, ionograma ; fosforemie - crescut\ n liz\ ; calcemie - crescut\ n formele HTLV1+ LDH, beta2 microglobulina - ca indicatori ai masei tumorale ; sdr inflamator - VSH, hiperfibrinogenemie, hiper alfa-2 globulinemie ; examenul citologic al eventualelor lichide din seroase (pleura, peritoneu) punc]ia lombar\ la pacien]ii cu limfom difuz cu celule mari, cu limfom cu celule mici neclivate, limfom limfoblastic, la pacien]ii cu localiz\ri la nivenul nazofaringelui, spa]iului epidural, testicular, la pacien]ii cu infec]ie HIV bilan] viral - depistare Ac anti-HIV, HTLV-I, EBV, VHC ; bilan] medular - mielogram\ [i biopsie medular\ ; bilan] imunologic, citogenetic . Bilan]ul de extensie permite stabilirea stadiului bolii conform sistemului de stadializare Ann Arbor. Tabelul II 20

StadiulStadiul IA/B

STADIALIZAREA ANN ARBOR PENTRU LMNH Extinderea

Implicarea unui dingur teritoriu ganglionar sau a unui singur organ sau situs extralimfatic (IE) Stadiul IIA/B Implicarea a dou\ sau mai multe teritorii ganglionare de aceea[i parte a diafragmului, sau implicarea (localizat\) a unui singur organ sau situs extralimfatic ( IIE) [i a unui sau mai multor teritorii ganglionare de aceea[i parte a diafragmului. Stadiul IIIA/B Implicarea a dou\ sau mai multe teritorii ganglionare de ambele p\r]i ale diafragmului care pot fi, deasemeni, `nso]ite de implicarea (localizat\) a unui singur organ sau situs extralimfatic (IIIE) sau a splinei (IIIS) sau a ambelor (IIISE) Stadiul IVA/B Implicarea a unui sau mai multor organe sau situs-uri extralimfatice cu sau f\r\ implicarea ganglionar\ (difuz\ sau diseminat\) asociat\. Simptomele B : febr\ > 38oC, transpira\ii nocturne sau vesperale, [i/sau pierdere `n greutate >10% din greutatea corpului ultimile 6 luni

E. Diagnosticul diferen]ial poliadenopatiile reac]ionale - toxoplasmoza, mononucleoza infec]ioas\ ; boala Hodgkin - adesea debutul este prin adenopatie izolat\, aspectul anatomo-patologic este tipic ; sarcoidoza ganglionar\ ; metastaze de carcinom nediferen]iat ; alte patologii limfoide : LLC, leucemia cu tricoleucocite ; febr\ neexplicat\ - boli infec]ioase (bruceloz\, endocardit\ infec]ioas\, etc...), colagenoze. Tabelul IIIDIAGNOSTICUL DIFEREN}IAL ~NTRE BH {I LMNH Boala Hodgkin (BH) Limfoamele non-Hodgkin (LMNH)1. 2. 3. 4. 5. Debutul adesea unicentric Extindere ordonat\, din aproape `n aproape. Implicarea predominant\ a grupelor ganglionare centrale sau axiale. Ganglionii mezenterici [i inelul Waldayer sunt rari implica]i. Afect\rile extra ganglionare sunt rare. 1. 2. 3. 4. 5. Debutul adesea multicentric. Extindere aparent haotic\. Implicarea mai frecvent\ a grupelor ganglionare periferice. Ganglionii mezenterici [i inelul Waldayer sunt adesea implica]i. Afect\rile extraganglionare sunt mai frecvente

V. FORME CLINICE Limfoamele sunt un grup heterogen n plan clinico-evolutiv [i anatomo-patologic ceea ce poate ridica adesea serioase probleme clinicianului in adoptarea unei atitudini terapeutice corespunz\toare. Recunosc^nd aceast\ dificultate, clasificarea Working Formulation a `ncercat s\ simplifice lucrurile creeind o grupare a limfoamelor pe criterii clinico-biologice [i mai ales prognostice, `n trei mari categorii : limfoame de joas\ malignitate, limfoame cu malignitate intermediar\ [i `nalt\. De[i este o clasificare imperfect\, care grupeaz\ entit\]i separate [i nu ]ine seama de imunofenotipaj, aceast\ grupare merit\ a fi re]inut\.

Limfoame cu malignitate redus\ - Reprezint\ 25-40% din limfoamele maligne. Sub aspect histologic, cuprind limfomul limfocitic, limfomul limfoplasmocitic, limfo-plasmocitoid, limfoamele foliculare, limfomul marginal, limfomul cu celule din manta. - Survin aproape exclusiv la adult, cu o v^rst\ medie, la diagnostic de 55 ani. Apare mai frecvent la b\rba]i.

21

-

Se manifest\ prin adenopatii periferice, adesea generalizate. La unii pacien]i prezen]a de adenopatii care apar [i dispar, poate precede cu c^]iva ani diagnosticul. Semnele generale apar la 25% din pacien]i. - Celula B normal\, corespondent\, fiind circulant\, celula limfomatoas\ de joas\ malignitate circul\ adesea, astfel aproximativ 70% din pacien]i sunt `n stadiul III, IV `n momentul diagnosticului. Majoritatea pacien]ilor au infiltrare medular\. Explorarea m\duvei este obligatorie `n bilan]ul de extensie. Implicarea altor organe extralimfatice este mai rar\. - Evolu]ia bolii este indolent\, put^ndu-se etala pe mai mul]i ani (mediana de supravie]uire este de 7-8 ani). Au fost semnalate cazuri de regresie spontan\, posibilitate ce pare legat\ de num\rul de celule T normale, prezente la nivelul tumorii. - Moartea survine adesea datorit\ bolii, fie prin `nlocuirea ]esutului hematopoietic sau limfoid normal, fie printr-o transformare `ntr-un limfom agresiv, rezistent la tratament. Posibilitatea transform\rii trebuie s\ fie sugerat\ de cre[terea de volum a unei adenopatii, apari]ia de simptome de evolutivitate, apari]ia de localiz\ri rare ca SNC, os, testicul. ~n aceste situa]ii se impune o nou\ biopsie ganglionar\ pentru reevaluare. - R\spunsul terapeutic este relativ modest, neob]in^ndu-se `n general, vindec\ri. Limfoame agresive, cu malignitate intermediar\ [i crescut\ - Acest grup cuprinde limfoame cu malignitate intermediar\ (folicular cu celule mari, difuze mixte, difuze cu celule mici) [i cu malignitate crescut\ (imunoblastic, limfoblastic, Burkitt). Aproximativ 80% sunt de origine B, iar restul T. - Peste 50% din limfoame sunt difuze cu celule mari sau imunoblastice. Sub aspect citologic, celulele limfomatoase au frecvent aspect atipic sau anaplazic. - Mediana v^rstei la diagnosic este de 57 ani dar cu limite de v^rst\ mult mai largi. Astfel limfomul limfoblastic [i Burkitt apar adesea `nainte de 30 ani. - Celulele limfoide normale, corespondente celulelor neoplazice, nu circul\, astfel, adesea pacien]ii (15-20%) se prezint\ la diagnostic cu o form\ localizat\. - Localiz\rile extralimfatice primitive sau asociate cu acele limfatice, sunt mai frecvente. Ca localiz\ri extralimfatice, toate organele pot fi implicate dar, cu predilec]ie sfera digestiv\, ORL, os, SNC (impun^nd bilan] [i profilaxie sau tratament, dup\ caz). Unele forme (limfoblastice) invadeaz\ frecvent m\duva osoas\ (50%) cu fenomene de insuficien]\ medular\. Adesea semnele generale sunt prezente. - Sunt rapid evolutive cu deces `n scurt timp, `n absen]a tratamentului, dar sub un tratament intensive au un r\spuns terapeutic [i poten]ial curativ superior precedentelor. VI. FACTORI DE PROGNOSTIC Tratamentul pacien]ilor cu LMNH este o sarcin\ complex\ [i dificil\. Peste 30 de tipuri diferite de LMNH sunt recunoscute de clasificarea OMS [i, `n plus, exist\ o mare heterogenitate `n cadrul fiec\rui subtip. Progresele continui realizate de c\tre biologia molecular\ permit amelior\ri `n clasificarea limfoamelor cu recunoa[terea de noi entit\]i [i omogenizarea subtipurilor. Totusi, la momentul actual, clinicienii sunt confrunta]i cu provocarea de a trata pacien]i care se presupune c\ au diagnostice similare dar manifest\ri clinice diferite [i cu un profil molecular [i evolutiv diferit. Tabelul IVParametrii tumorali FACTORI PROGNOSTICI ~N LMNH Stadiul (I/II vs III/IV) Masa tumoral\ (10 cm) Num\rul situs-urilor extralimfatice (2) Implicarea m\duvei hematopoietice Histologia (forme agresive vs indolente) Linia celular\ (B vs T) Indexul proliferant (Ki-67) Cariotipul (prezen]a anomaliilor cromosomiale) Genotipul

22

Parametrii biologici

Parametrii pacientului

Parametrii terapeutici

Lactat Dehidrogenaza (LDH) Beta2-Microglobulina ( - 2M) Nivelul seric al receptorului pentru Interleukina-2 Nivelul seric al Tumor necrosis factor (TNF) V^rsta (60 ani) Simptomele B Status-ul performant (ECOG : 0 - 1 vs 2 - 4) Hipoalbuminemia (< 35 g/l) Num\rul de cure pentru ob]inerea remisiunii complete ( 5 vs >5)

Factorii de prognostic ajut\ `n predic]ia evolu]iei cazului [i a r\spunsului terapeutic permi]^nd o alegere adaptat\ a strategiei terapeutice. Identificarea lor este esen]ial\. Factorii de prognostic identifica]i de diferite studii sunt prezenta]i `n Tabelul IV.

Tabelul VINDICELE INTERNA}IONAL DE PROGNOSTIC (IIP) Factorul de prognostic Grupe valorice V^rsta < 60 ani / >= 60 ani Statusul general (ECOG) 0 - 1 /> 1 LDH Normal / crescut Localiz\ri extralimfatice 0-1>1 Stadiul anatomoclinic I - II / III - IV

CATEGORII PROGNOSTICEGrupul de risc Num\rul de factori prezen]i

Sc\zut Intermediar - sc\zut Intermediar - crescut Crescut

0-1 2 3 4-5

Protocoalele terapeutice recente ]in cont de un indice prognostic simplu elaborat pe baza c^torva date clinico-biologice : v^rsta (sub 60 ani/60-69 ani/peste 70 ani), stadiul (I,II/III,IV), statusul general conform ECOG (0,1/>=2, vezi Tabelul II), LDH (normal/superior normalului). Pe baza acestora s-a creat un Index Interna]ional de Prognostic (IIP) care a condus la crearea grupelor de prognostic pentru recomandarea terapeutic\. Pe baza IIP au fost identificate patru grupuri cu evolu]ie diferit\ [i o supravie]uire global\ la 5 ani variind de la 26% la 73%. Tabelul VIGradul 0 1 2 3 4 STATUSUL GENERAL (ECOG) Definirea Capabil s\ depun\ o activitate normal\ , f\r\ restric]ii Activitate fizic\ limitat\, dar pacientul poate depune o activitate moderat\ Pacientul se afl\ in ambulator capabil s\-si poarte de grij\ dar nu poate lucra; se mobilizeaz\ peste 50% din timpul c^t este treaz Pacientul se poate ocupa de sine n mod limitat ; peste 50% din timpul c^t este treaz l petrece n pat Incapabil s\-[i poarte de grij\; n permanen]\ imobilizat n pat sau scaun

VII. TRATAMENT ~n ultimii ani, au fost realizate importante progrese in terapia pacien]ilor cu LMNH. Strategia terapeutic\ variaz\ de la caz la caz [i trebuie nuan]at\ n func]ie de diver[i factori incluz^nd 23

subtipul histologic al limfomului, stadiul de extensie al acestuia, v^rsta pacientului, statusul performant [i de al]i factori de prognostic. Prezen]a unor complica]ii acute ca fenomene de compresie medular\ sau de ven\ cav\ superioar\, hipercalcemie, s.a. pot determina atitudinea terapeutic\ ini]ial\. Oricum, terapia limfoamelor impune o colaborare multidisciplinar\ cu participarea chirurgilor, hemato-oncologilor, radioterapeu]ilor. Obiectivul principal al tratamentului este ob]inerea remisiunii complete definite ca dispari]ia oric\rui semn de boal\ din toate teritoriile implicate in momentul diagnosticului. Odat\ cu ob]inerea r\spunsului terapeutic complet, tratamentul de intre]inere a r\spunsului nu prezint\ nici un interes in cazul limfoamelor (spre deosebire de leucemii). Dar cum remisiunea complet\ nu inseamn\ vindecare, se impune o supraveghere a acestor pacien]i, de p^na la 5 ani de la tratament, prin controale periodice la intervale ce cresc progresiv. A. Mijloace terapeutice Monochimioterapie : Clorambucil (Leukeran, agent alkilant), poate fi utilizat `n unele forme de limfoame indolente. Polichimioterapie : Chimioterapia de referin]\ de peste 20 ani este asocierea CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, Oncovin (vincristine) [i prednison). Administrarea se face `n 4 zile la interval de 21-28 zile. Alte asocieri au fost utilizate cu rezultate variabile. In cazul limfoamelor agresive, mai ales cu localizare ORL si la cei imunodeprima]i trebuie realizat\ o terapie profilactic\ a rec\derilor in SNC prin injec]ii intratecale cu citostatice (metotrexat, cytosar, dexmetazona). Radioterapie : Radioterapia este utilizat\ complementar chimioterapiei, mai rar ca monoterapie. Vizeaz\ toate zonele implicate (" involved field "). Pentru pacien]ii cu invadare SNC, la chimioterapie se poate asocia o radioterapie encefalica pana la C2. Imunoterapie : Interferon-alfa este utilizat `n complement la polichimioterapie `n LMNH foliculare. Anticorpii monoclonali de tip anti-CD20 (rituximab, Mabthera) este utilizat ca terapie de prima linie, fie singur fie `n combina]ii cu chimioterapia.. Autogrefa de celule suse hematopoietice : Este o chimioterapie (+/- radioterapie corporal\ total\) intensiv\ cu reinjectarea de celule su[e hematopoietice proprii pentru a asigura reluarea hematopoiezei. Este evaluat\ in complement la chimioterapia la recaderea bolii. Alogrefa de celule su[e hematopoietice Indica]ii rare la subiectul t^n\r `n rec\dere. B. Indica]ii terapeutice 1. Tratamentul limfoamelor de joas\ malignitate (limfoamele foliculare gradul I si II) 1.1. Stadiile localizate (I si II) sunt rare Op]iunile terapeutice : 1. Radioterapie pe teritorii implicate - este indicat\ `n formele localizate (I si II) f\r\ mas\ tumoral\ mare. 2. Supraveghere periodic\ cu ab]inere terapeutic\ p^n\ `n momentul `n care apar semne de evolutivitate a bolii 3. Chimioterapie cu radioterapie - Se recomand\ utilizarea de cure de tip CVP sau CHOP. 4. Rituximab - anticorp monoclonal anti-CD20, fie singur fie `n combinatii cu chimioterapia. 5. Alte terapii utilizate `n stadii avansate. 24

1.2. Stadiile extinse (III [i IV) Op]iuni terapeutice : 1. Ab]inere terapeutic\ cu supraveghere - pentru cazurile pu]in simtomatice sau cu pu]ini factori de prognostic negativ se recomand\ ab]inerea terapeutic\. ~n cazul asocierii de factori de prognostic negativ se recomand\ adoptarea unei atitudini terapeutice care poate cuprinde : 2. Agenti alkilan]i (cu sau far\ corticoizi) - monoterapia cu Clorambucil (Leukeran) sau Ciclofosfamida au fost larg utilizate `n limfoamele indolente `n stadii avansate. 3. Polichimioterapia: cure de tip CVP, CHOP. 4. Analogi nucleozidici purinici: Fludarabine, 2-chlorodeoxyadenosine sau regimuri pe baz\ de Fludarabin\ cu antracicline (Mitoxantrona dexametazon\ - FM+/-D - sau Idarubicin - FI) sau ciclofosfamid\ (FC) au fost capabile s\ induc\ rate crescute ale r\spunsului global [i o ameliorare a supravie]uirii. 5. Rituximab - poate fi indicat `n prima intentie. El poate fi administrat `n monoterapie sau `n asociere cu chimioterapice (R-CVP, R-CHOP, R-F, R-FM, R-FCM). La ora actual\ terapia de elec]ie este Rituximab `n monoterapie sau asociere. Asocierea optim\ r\m^ne de stabilit. 6. Radio-imunoterapia - presupune utilizarea unui anticorp monoclonal, de preferin]\ anti-CD20, cuplat cu un izotop radioactiv. Ibritumomab tiuxetan cuplat cu Yttrium-90 [i Tositumomab cuplat cu iodine-131 sunt disponibili pentru pacien]ii netrata]i sau cei rec\zu]i cu implicare medular\ minima (