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1 CURSO DE FARMACOLOGIA FARMACOCINETICA Rafael Burgos M.V. Mg.Cs. Instituto de Farmacología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Austral de Chile 2007 FARMACOCINETICA Dosis de Medicamento Vía extravascular Circulación General Fijación F.Unido F.Libre Vía endovenosa absorción Fig. 1. Recipien te lleno de agua donde se introdu jeron 450, 600 o 900 mg de un medicamento. El medicamento se disolvio instantanea y homogéneamente en el agua y en seguida se eliminó lentamente. 900 mg 600 mg 450 mg

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CURSO DE FARMACOLOGIA

FARMACOCINETICA

Rafael Burgos M.V. Mg.Cs.Instituto de Farmacología

Facultad de Ciencias VeterinariasUniversidad Austral de Chile

2007

FARMACOCINETICA

Dosis de Medicamento

Vía extravascular

Circulación General

Fijación

F.Unido

F.Libre

Vía endovenosa

absorción

Fig. 1. Recipien te lleno de agua donde se introdu jeron 450, 600 o 900 mg de un medicamen to. El medicamento se disolvio instantaneay homogéneamente en el agua y en seguida se eliminó lentamen te.

900 mg600 mg450 mg

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900 mg600 mg450 mg

Velocidad de absorción

Factores que regulan la absorción

Factores del fármaco

• Solubilidad

• Concentración

• Disociación

• Forma farmacéutica

Velocidad de absorción

Factores que regulan la absorción

Factores del sitio de administración

•Superficie

•Irrigación

•pH del sitio

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Mucosa bucal

Estómago

Intestino

Mucosa rectal

HIGADOCirculación

General

Tubo Digestivo

Mecanismo de transporte a travez de membranas

• Difusión simple

•Difusión facilitada (transportadores)

•Transporte activo

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Proteinas

Proteinas

FARMACO FARMACO

ds/dt=ADβ (Ce-Ci)

∆ X

ds/dt = vel. de paso a traves de la membranaA= área que atraviesan las moléculasD=coeficiente de difusión (caracteristico deun soluto en un solvente específico)Ce-Ci= gradiente de concentraciónβ=coeficiente de partición lípido/agua∆ X = grosor de la membrana

DISOCIACIDISOCIACIÓÓN DE FN DE FÁÁRMACOSRMACOS

HA

A- + H+A- + H+

HA

Jugo gástricopH=1.4

PlasmapH=7.4

A- + H+HA

Ác. debil no ionizadono ionizado Ác. debil ionizado

Liposoluble HidrosolubleApolar Polar

pKa=4.4

EQUACIÓN DE HENDERSON-HASSELBACH

Para ácidos debiles

pH=pKa + Log10

(F.disociado)

(F. no disociado)

Para bases debiles

pH=pKb + Log10(F.disociado)

(F. no disociado)

HA

A- + H+A- + H+

HA

Jugo gástricopH=1.4

PlasmapH=7.4

HApKa=4.4

Ácido debil con pKa=4.4 administrado p.o.

Para ácidos debiles

pH=pKa + Log10

(F.disociado)

(F. no disociado)

1.4=4.4 + Log10(F.disociado)

(F. no disociado)

-3= + Log10(F.disociado)

(F. no disociado)

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HA

A- + H+A- + H+

HA

Jugo gástricopH=1.4

PlasmapH=7.4

Ácido debil con pKa=4.4 administrado p.o.

-3= + Log10 (F.disociado)(F. no disociado)

Log10 1000 =3 (103)Log10 100 = 2 (102)Log10 10 = 1 (101)Log10 1 = 0 (100)Log10 0.1 =-1 (10-1)Log10 0.01 =-2 (10-2)Log10 0.001 =-3 (10-3)

11000= (F.disociado)

(F. no disociado)=

HA

A- + H+A- + H+

HA

Jugo gástricopH=1.4

PlasmapH=7.4

Ácido debil con pKa=4.4 administrado p.o.

11000= (F.disociado)

(F. no disociado)=

1

1000

7.4=4.4 + Log10(F.disociado)

(F. no disociado)

HA

A- + H+A- + H+

HA

Jugo gástricopH=1.4

PlasmapH=7.4

Ácido debil con pKa=4.4 administrado p.o.

1

1000

HApKa=4.43= + Log10 (F.disociado)

(F. no disociado)

10001= (F.disociado)

(F. no disociado)=

1000

1

VIAS DE ADMINISTRACIÓN

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FARMACOCINETICA

Dosis de Medicamento

Vía extravascular

Circulación General

Fijación

F.Unido

F.Libre

Vía endovenosa

absorción

UNION A PROTEINAS PLASMATICASProteínas Plasmáticas Fármaco

Albumina (69.000 KD) ácidos y neutros

Globulinas básicos

Glicoproteina alfa-1-ácida

Transcortina Corticoides, tiroxina, vit-B12

SSBG Estradiol

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Significado terapéutico del desplazamiento de fármacos

Unión a PP como albumina es

•Inespecifica

•Saturable

•Desplazable

Fármaco desplazador

Proteínas

Fármaco

Fármaco desplazado

-Alta afinida por pp -Fracción libre pequeña-Concentración =o > -Margen terapéutico

estrecho

FARMACOCINETICA

Dosis de Medicamento

Vía extravascular

Circulación General

Fijación

F.Unido

F.Libre

Vía endovenosa

absorción

Tejidos bláncos Fijación a tejidosinactivo

HígadoRiñón

Efectos deseados Efectos colateralesEfectos tóxicos

DISTRIBUCIÓN

DISTRIBUCION DE MEDICAMENTOS

El volumen de distribución Vd se define como el volumen teórico de los fluidos o tejidos corporalesen los que el fármaco se disuelve o fija respectivamente.También puede definirse como la constantes de proporcionalidad entre las concentraciones plasmáticas de un fármaco (Cp) y la cantidad de fármaco existente en el cuerpo (X) a un tiempo dado.

x = Vd * Cp (mg/L)Vd= DOSIS (mg)/Cp (mg/L)Si el Vd es Alto Si el Vd es bajoCp es baja Cp es alta

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Factores que determinan el volumen de distribución

l.- Propiedades fisicoquímicas del medicamento

2.- Fijación a Proteínas Plamáticas FPP (enlace iónico, van der Waals, hidrógeno)

3.- Fijación a Proteínas Tisulares FPT

4.- La perfusión sanguínea tisular

Volumen de fijación promedio (V) y fijación a proteinas plasmáticas de algunos fármacosVolumen de fijación promedio (V) y fijación a proteinasplasmáticas de algunos fármacos

FARMACO %FIJADO Vd (L/kg)

Indometacina 90 0.93Trimetoprim 70 1.8Digoxina 25 10

Perfusión tisular y peso de los órganos

ORGANO % DEL VOL. FLUJO FLUJOCORPORAL SANGUINEO POR GRAMO

(ml/min) DE PES O

Músculo 42.0 750 0.03Piel 18.0 300 0.02Hueso 16.0 250 0.02Grasa 10.0 200 0.03Hígado 2.3 1500 0.77Cerebro 2.0 700 0.50Pulmón 0.7 5000 3.85Corazón 0.5 200 0.57Riñones 0.4 1300 4.64

VDosis

Kel

A B

logC

TIEMPO

A. Modelo para un medicaments que confiere al organismocaracterística de un compartimento; V es el volumen aparente de distribución y kel es la constante de eliminación.B. Caida de las concentraciones plasmáticas en función del tiempode un medicaments administrado por vía endovenosa (e.v.), confiriendo al organismo la característica de un modelo abierto de un compartimento.

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Dosis Compartimentocentral

Compartimentoperiférico

1 2

K12

K21

Kel

Log C

tiempo

distribución

equilibrioeliminación

Factores que modifican la distribución

I.- Cambios fisiológicos o patológicos que modifique las propiedades fisicoquímicas del un fármaco (pH plasmático; acidosis metabólica o respiratoria). Fármacos ácidos, disminución del cuociente D/ND aumentando la forma no disociada, aumentando el Vd.

2.- Su fljación a proteínas plasmáticas o tisularesCondiciones que modifican la concentración de las proteínas plasmáticasCONDICION CAUSA

Dilución Embarazo, insuficiencia cardiaca

Disminución de la Desnutrición,. inflamación,tumoresSíntesis cirrosis hepática, envejecimiento

Fallas renales Nefrosis, glomerulonefritis.

3. Perfusión

Cuadros agudos: Hipotensión,shock, fiebre, hipoxia

Cuadros crónicos:, insuficiencia cardíaca, arterosclerosis

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Vida Media o Semi vida t1/2Es el tiempo necesario para que disminuya el 50% de laconcentractión del fármaco (hrs. Min.)

3 4 5

Clearance

Clearance con’t

10 10

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t1/2 =0.693*VdCL

BIODISPONIBILIDADLa fracción de una dosis de un fármaco que alcanza la circulación sistémica después de la administraciónoral.

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Biodisponibilidad=Fracción absorbida* fracción escapa efecto primer pasoF= ƒg*ƒH

Cl=dosis/AUC(L/hora)=mg/mg*hora/L

BIOTRANSFORMACIÓN

HIGADO

FASE 1Degradación

FASE 2Síntesis

FARMACO

Oxidaciónreducciónhidrolisis

Conjugaciónác.glucorónicoglicinasulfatos

Metabolitos inactivosMetabolitos activos

TóxicosTerapéuticos

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CITOCROMO P450

•NAPDH+H+ + O2 + FARMACO NADP+ + H2O + F-OXIDADO•CO SE UN A LA FORMA Fe(II) Y ABSORBE A 450 nm• CYP MONOXIGENASA ES LA MAYOR FAMILIA QUE CATALIZA FARMACOS Y COMPUESTOS ENDOGENOS EN HIGADO, RIÑON TGI, PIEL PULMONES• LAS CYPs SE UBICAN EL EL RETICULO ENDOPLASMICO LISO EN ESTRECHA ASOCIACION CON NADPH-CYP RECUTASA EN RELACION 10/1 • LA NADPH-CYP REDUCATASA SIRVE COMO FUENTE DE ELETRONES EN EL CICLO OXIDATIVO

RH

1

2

3

4 ROH

CICLO CATALITICO DE CYP4501.- EL FARMACO REACCIONA CON LA FORMAOXIDADA DE LA CYP450 Fe+3 (ENZ-SUBSTRATO)

2.- CYP450 ACEPTA UN ELECTRON DE NADPH REDUCIENDO EL Fe+3 A Fe+2

3.- EL COMPLEJO CYP450-FE+2 REACCIONA CONOXIGENO Y UN ELECTRON ENTREGADO POR NADPH(ACTIVACIÓN DEL OXIGENO)

4.-LIBERACIÓN DE UN ATOMO DE O EN FORMA DE H2O Y EL OTRO SE TRANSFIERE AL FARM ACO

NOMENCLATURA CYP450

CYP3A4

CYP- ABREVIACION PARA CITOCROMO P4503- DESIGNA UN FAMILIA (≥40% DE IDENTIDAD DE SECUENCIA)A- DESIGNA UNA SUBFAMILIA ((≥55% DE IDENTIDAD DE SECUENCIA)4- DESIGNA UNA ENZIMA O GEN ESPECIFICO

CYP- mRNA o proteínaCYP - gen

CYP1A1 - gen que codifica para citocromo P450 1A1CYP1A1 mRNA o proteina producto del gen CYP1A1

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Figure 1. Relative rates of CYP2D6 activityin a Caucasian population (4). CYP2D6 ac tivity is represented as the ratio of unmetabolized drug (here, debrisoquine) to drug metabolite (4-hydroxydebrisoquine) collected from the urine following

a single dose. The distribution is the result of the existence of more than seventy alleles in the population (seehttp:/ /www.imm.ki.se/CYPalleles/). Early research labeled individuals as "extensi ve metabolizers" (green) and "poor

metabolizers" (blue) (5). The "ultrarapid metabolizer" phenotype (red) can result from inherited gene amplification (6).

Figure 2. Major hepatic P450 enzymes inv olv ed in drug meta bolism. Circle s are intended to reflect the mean size of the pool of each of the main P450s (CYPs) in human liver (20–24). The exact pattern will vary among individuals. A few commonlyrecognized substrate s, inhibitors, and inducers of these P450s are indicated. [ From anapproach by Breimer. For extensive lists see Rendic (22).]

BIOTRANSFORMACION POR CYP

• ESTRUCTURAS QUÍMICAS DIVERSAS SON CONVERTIDAS A COMPUESTOS MAS POLARES

•REACCIONES QUE INCLUYEN

•HIDROXILACION ALIFATICA Y AROMATICA

•DESALQUILACION (N-O-S)

•N-OXIDACION, S-OXIDACION

•DESAMINACION

BIOTRANSFORMACION DE FARMACOS NO CYP• OXIDACIONES•HIDRÓLISIS

•CONJUGACION•GLUCURONIDACION•SULFACION•ACETILACION•OTRAS O-METILACION, S-METILACION, CONJUGACION CON AMINOACIDOS (GLICINA GLUTATION)

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Factores que afectan la biotransformación

1.- flujo sanguineo

2.- unión a proteinas plasmaticas

3.- actividad y afinidad enzimatica (Inducción enzimática)

CirculaciónGeneral

HígadoFármaco o metabolitoconjugado

Intestino

Fármaco ometabolito

Esterasasβ-glucoronidasa

Bilis

Vena porta

CICLO ENTERO-HEPATICO

Excreción(Heces)

ELIMINACIÓN RENAL

MECANIS MOS

1.- FILTRACIÓN

2.- SECRECIÓN

3.- REABSORCIÓN

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Excreción de compuestos ligeramente básicos

Metanfetamina=pKa 10

Factores que regulan la eliminación renal

1.- flujo sanguineo (tasa de filtración)

2.- unión a proteinas plasmáticas

3.- número de nefrones activos

4.- cambios de pH de la orina

5.- actividad de transportadores

CT

CE