CURSO DE FORMAÇÃO EM DISLEXIA O CÉREBRO E SUAS FUNÇÕES

CURSO DE FORMAÇÃO EM DISLEXIA

FERNANDO NORIO ARITA

CHEFE DA DISCIPLINA DE NEUROPEDIATRIA

DEPTO DE PEDIATRIA DA SANTA CASA DE SP

SÃO PAULO, 15 DE JANEIRO DE 2018

O CÉREBRO E SUAS FUNÇÕES

I. FUNÇÕES CEREBRAIS

II. NEUROPLASTICIDADE

DESENVOLVIMENTO CEREBRAL - FUNÇÕES NEURONAIS

• Evolução complexa, única e excepcional do cérebro humano

- base do desenvolvimento da cultura, ciência e tecnologia humanas

• Capacidade extraordinária dos neurônios de interagir com o ambiente,

com nossas próprias atividades e pensamentos,

de coletar e armazenar novas informações,

para produzir mudanças no comportamento.

• Funções podem ser modificadas por informações sensoriais,

experiência e treino

• Funções podem ser modificadas em resposta a insultos cerebrais

dendritos

núcleo

Corpo celular

axônio

mielina

Terminações axonais

2



I. FUNÇÕES CEREBRAIS

Mapeamento cerebral na Antiguidade Mapeamento cortical mais atual

3

Estrutura anatômica e funcional complexa do cérebro

Funcionamento cerebral adequado depende de:

• Organização estrutural e sináptica cerebral diferenciada

• Síntese de neurotransmissores

• Aporte nutrientes: fundamental para o funcionamento celular

FUNÇÕES CEREBRAIS

4 (Netter)

5

As funções cerebrais não estão confinadas e fixas a certas regiões do sistema nervoso.

FUNÇÕES CEREBRAIS

ESTRUTURA FUNCIONAL DO ENCÉFALO

Estrutura hierárquica geral do SNC

6

FUNÇÕES CORTICAIS – Cérebro maduro

7 (Netter)

MAPEAMENTO FUNCIONAL

8

HEMISFÉRIO ESQUERDO

• Controla o lado direito do corpo

• Pensamento analítico e seqüencial

• Linguagem

• Compreensão, abstração e raciocínio

• Aritmética, leitura, escrita

• Habilidade para nomear objetos

• Memória armazenada em formato de linguagem

9

http://www.sruweb.com/~walsh/left_right_brain.jpg

HEMISFÉRIO DIREITO

• Controla o lado esquerdo do corpo

• Processamento holístico de entradas multi-sensoriais

• Responsável por habilidades mais abstratas

• Criatividade

• Habilidade viso-espacial

• Memória armazenada em modos auditivo, visual e espacial

• Discriminação de cores

• Habilidades artísticas e musicais

10

http://www.sruweb.com/~walsh/left_right_brain.jpg

LOBO FRONTAL

• Localizado na parte anterior do cérebro

• Funções cognitivas superiores ocorrem nessa área

11

Lobo frontal

LOBO FRONTAL

FUNÇÕES

• Alerta

• Atenção e concentração

• Memória

• Cognição

• Motivação

• Julgamento

• Raciocínio

• Movimentos voluntários – área motora primária

• Linguagem expressiva

• Memória para hábitos e atividades motoras

• Controle emocional e de impulsos

• Associações de palavras

• Habilidade para seguir instruções

• Tomadas de decisão

• Personalidade

Centro de julgamento, raciocínio, personalidade, motivação, inibição de impulsos.

Controle emocional, habilidades sociais, linguagem expressiva

12

• Incapacidade para focar tarefas

• Prejuízo de memória recente

• Dificuldade para solucionar problemas

• Incapacidade para planejar sequência de tarefas

• Mudanças no comportamento social

• Incapacidade para linguagem expressiva

• Perda da flexibilidade do pensamento

• Alterações de humor

• Perseverações

• Mudanças de personalidade

• Perda da espontaneidade

• Perda de movimentos simples

LOBO FRONTAL

DISFUNÇÃO

13

LOBO PARIETAL

• Localizado logo após o frontal, atrás do sulco central

• Orientação espacial

• Recebimento e processamento de informações de sensibilidade

(dor, calor, frio, pressão, tamanho, forma, textura)

14

Lobo Parietal

LOBO PARIETAL

• Atenção visual

• Percepção de relações espaciais

• Reconhecimento de faces

• Movimentos voluntários objetivos

• Manipulação de objetos

• Integração das aferencias sensitivas

• Escrita e fluência verbal

• Incapacidade de focar atenção visual

• Incapacidade para nomear objetos

• Dificuldades para distinguir direita e esquerda

• Dificuldades de escrita

• Dificuldades de leitura

• Dificuldade para desenhar objetos

• Dificuldades com matemática

• Negligência corporal ou do espaço ao redor

• Dificuldades de coordenação visual e manual

FUNÇÕES

DISFUNÇÃO

15

LOBO OCCIPITAL

• Localizado na parte posterior do cérebro

• Lesões prejudicam a visão, tanto na percepção como interpretação

16

LOBO OCCIPITAL

• Percepção visual

• Aferências visuais

• Percepção e reconhecimento de palavras

(leitura)

• Movimentos dos olhos

• Distúrbios visuais

• Dificuldade para localizar objetos no ambiente

• Agnosia para cores

• Produção de alucinações

• Incapacidade para reconhecer palavras

• Dificuldades para leitura e escrita

• Agnosia de movimento

• Dificuldade para reconhecer desenhos

DISFUNÇÃO

FUNÇÕES

17

LOBO TEMPORAL

• Localizado ao lado dos lobos frontal e parietal

• Audição, música e linguagem receptiva

• Centro para os sentidos de olfação, gustação

• Compreensão da linguagem

• Aquisição da memória

• Memória para eventos não-verbais

• Recuperação de informações

• Algumas percepções visuais

• Categorização de objetos

• Comportamento

FUNÇÕES

18

• Afasia de Wernick – dificuldade para compreender palavras faladas

• Perda de memória de curto prazo

• Interferência na memória de longo prazo

• Dificuldades para visualizar e reconhecer objetos

• Incapacidade para categorizar objetos

• Aumento do comportamento agressivo, agitação, irritabilidade

• Aumento ou diminuição do comportamento sexual

• Dificuldade para reconhecimento de faces (prosopanosia)

• Lesão no lobo direito pode provocar fala persistente

LOBO TEMPORAL

DISFUNÇÃO

19

Cerebelo

Visão

Compreensão da linguagem

Sensibilidade

Habilidades motoras

Associações

Corpo caloso

Audição

Memória

Olfação

Movimentos oculares voluntários

Produção da linguagem motora

Controle emocional, função executiva, inibição,

julgamento

CÓRTEX CEREBRAL E SUAS FUNÇÕES

20

HEMISFÉRIOS CEREBRAIS

ESTRUTURA DE 100 BILHÕES DE NEURÔNIOS

CONEXÕES INTRAHEMISFÉRICAS

CONEXÕES INTERHEMISFÉRICAS

ÁREAS MOTORAS, SENSORIAIS PRIMÁRIAS E DE ASSOCIAÇÃO

21 (Netter)

FUNÇÕES CEREBRAIS – ESTRUTURA E FUNÇÃO

Dinâmica funcional complexa

Conectividade complexa

23

Mapear o cérebro humano é o grande desafio do século XXI

Decifrar as vias neurais envolvidas nas funções cerebrais e comportamento

Torna o ser humano único e um diferente de outro

CONECTOMAS

CONECTOMAS – CONEXÕES CEREBRAIS

Conectoma – mapa das conexões entre os neurônios cerebrais

Cérebro humano contém pelo menos 1010 neurônios unidos

por 1014 conexões sinápticas



II. NEUROPLASTICIDADE

25

NEUROPLASTICIDADE (PLASTICIDADE CEREBRAL)

Capacidade de adaptação e de se reorganizar do

sistema nervoso, especialmente dos neurônios, às

mudanças nas condições do ambiente, que ocorrem no

dia-a-dia dos indivíduos, assim como, na recuperação

após uma lesão, através da formação de novas

conexões ao longo da vida

Característica marcante e constante da

função neuronal

DEFINIÇÃO

26

NEURÔNIO

• O neurônio é a célula mais complexa do organismo

• Desenvolvimento neuronal depende de

fatores genéticos e ambientais

• Neurônios estão continuamente se adaptando

• Desenvolvimento neuronal confunde-se com plasticidade cerebral

Mecanismos celulares semelhantes

27

PLASTICIDADE CEREBRAL

• Plasticidade adaptativa

• Distúrbio da plasticidade – defeitos de sinalização

• Distúrbio da plasticidade – defeito de transcrição

• Plasticidade excessiva

28


• Varia com a idade do indivíduo

• Conceito fundamental na Pediatria e Neurologia Pediátrica

• É a fase mais ativa, vai até a adolescência

• Criança : capacidade aumentada para aprender e memorizar

Facilidade para um segundo idioma

Para instrumentos musicais, esportes

Capacidade extraordinária de recuperação lesional

• Período crítico – fase de maior susceptibilidade

para transformações por influência ambiental 29


PLASTICIDADE ADAPTATIVA

REFINAMENTO DE CONEXÕES SINÁPTICAS

• Base da plasticidade é a reorganização sináptica

• Densidade sináptica aos 2 anos é o dobro da idade adulta

• O cérebro imaturo está mais apto

• Refinamento atividade-dependente e podagem sináptica

• Superprodução sináptica aos 2 a

• Redução gradativa até 16 a

( Johnston , 2004} 30


Hipocampo ratos Cérebro pianista

Córtex motor ratos

Córtex somato-sensorial da mão de macaco

(Johansson, 2004)

31

LINGUAGEM CELULAR

COMO AS CÉLULAS FUNCIONAM?

COMO AS CÉLULAS SE COMUNICAM ?

32

LINGUAGEM CELULAR


MEDIADA POR CASCATAS SINALIZADORAS

( Johnston , 2004)

Organização do SNC

Planejamento genético

Desenvolvimento funcional

Mediação química local

33

SINALIZAÇÃO INTRACELULAR


PLASTICIDADE DEPENDE DA EXCITAÇÃO

• Balanço de vias excitatórias e inibitórias

• Maioria usa o glutamato

• Receptores tipo NMDA e AMPA

• Formação de neurotrofinas para estabilização

( Johnston , 2004) 34

DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO

COMPROMETIMENTO DOS SINALIZADORES

• Defeito nas cascatas sinalizadoras

- receptores de superfície celular, intracelular

- fatores de transcrição nuclear

1.RECEPTORES DE SUPERFÍCIE – Mutações de GTPases

• Síndrome do X- frágil

• Neurofibromatose tipo I

• Esclerose tuberosa

• Retardo mental não-sindrômico

X-frágil Esclerose tuberosa Neurofibromatose tipo I 35

36 36 36

SÍNDROME DO X-FRÁGIL

• Causa mais comum de deficiência mental hereditária

• Segunda causa de deficiência mental após a S. de Down

• 4 – 6 % dos autistas tem X-frágil

• Atraso do desenvolvimento psicomotor

Deficiência mental

Dificuldades escolares

Distúrbios do comportamento

Dismorfias somáticas

37 37 37


CARACTERÍSTICAS DISMÓRFICAS

• Sutis e tardias

• Fronte larga, proeminente

• Face alongada

• Prognatismo

• Macrocefalia

• Macrossomia

• Macroorquidia

• Orelhas grandes e em abano

PELO MENOS 1 DESSAS CARACTERÍSTICAS

EM 80 % DOS PÓS-PÚBERES

(Veiga & Torales, 2002)

38 38 38


CARACTERÍSTICAS DISMÓRFICAS

• Sutis e tardias

• Fronte larga, proeminente

• Face alongada

• Prognatismo

• Macrocefalia

• Macrossomia

• Macroorquidia

• Orelhas grandes e em abano

PELO MENOS 1 DESSAS CARACTERÍSTICAS

EM 80 % DOS PÓS-PÚBERES

(Veiga & Torales, 2002)

39 39


CARACTERÍSTICAS COMPORTAMENTAIS E COGNITIVAS

• Comprometimento cognitivo sempre presente, variável

Desde dificuldades específicas até profunda

Maioria retardo moderado

Correlação com genótipo - repetições

• Mulheres heterozigotas : 34 % limítrofe ou subnormal

• Atraso no desenvolvimento da fala e linguagem

• Características autísticas

• Hiperatividade com ou sem déficit de atenção

• Irritabilidade

• Dispersividade

• Reações anormais a estímulos, principalmente sons

40


GENÉTICA MOLECULAR

EXPANSÃO DE TRINUCLEOTÍDEOS CGG

REPETIÇÃO CGG NA REGIÃO 5’ UTR DO GENE FMR1

NORMAL : 6 - 50 repetições

PREMUTAÇÃO : 51 - 200

MUTAÇÃO COMPLETA : > 200 REPETIÇÕES

(Machado-Ferreira et al, 2004)

41 41

SÍNDROME X-FRÁGIL

PRÉ-MUTAÇÕES (51 – 200 repetições)

QUADRO CLÍNICO :

• Falência ovariana prematura em mulheres

(menopausa antes dos 40 anos)

• Síndrome progressiva com ataxia, tremor,

declínio cognitivo e de funções executivas

em homens > 50 anos

• Distúrbios cognitivos ou comportamentais leves

distúrbios de aprendizagem

(Hagerman & Hagerman, 2004; Machado-Ferreira et al, 2004; Artigas-Pallarés, 2005)

42 42


DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO

COMPROMETIMENTO DOS SINALIZADORES

2. DEFEITOS DE TRANSCRIÇÃO

• Via final para codificar circuitos

• Causam incapacidades graves

- Deficiência de hormônio tiroidiano

- S. de Rett (MECP2)

- S. de Coffin-Lowry – (RPS6KA3) - RSK2 quinase

- S. de Rubinstein-Taybi – proteína ligadora do CREB

Coffin-Lowry

Rubinstein-Taybi

43

44

SÍNDROME DE RETT

DISTÚRBIOS DO NEURODESENVOLVIMENTO

45

SÍNDROME DE RETT

“Uber ein eigenartiges hirnatrophisches Syndrom bei

Hyperammoämie im kindersalter “

Wien Med Wochenchr 1966, 116:723-726

SÍNDROME DE RETT – PRIMEIRA DESCRIÇÃO

46

SÍNDROME DE RETT - RECONHECIMENTO

• Começo da história da Síndrome de Rett – 26 anos

• Divulgação internacional

• Dr. A. Rett – Conferência Internacional USA, 1984

• Inicio de uma quantidade crescente e extraordinária

de publicações

7 meses

16 anos

47

Autismo EUA, 1984

SÍNDROME DE RETT – ERROS DIAGNÓSTICOS

Paralisia cerebral PC + DM

48

EXPRESSÕES FENOTÍPICAS

• FORMA CLÁSSICA (90%)

• Formas atípicas

1. Frustras

2. Com regressão tardia

3. Com linguagem preservada

4. Congênita

• Variante masculina

SÍNDROME DE RETT – DIAGNÓSTICO CLÍNICO

49

S. DE RETT CLÁSSICA - DIAGNÓSTICO

Critérios obrigatórios

• DNPM normal até 6 meses ou mais

• Estagnação do perímetro cefálico (3m-4a)

• Perda da preensão voluntária (9m-2.5a)

• Regressão psicomotora (9m-2.5 anos)

• Estereotipias manuais (1-3 anos)

• Ataxia da postura e marcha (2-4 anos)

50

S. DE RETT CLÁSSICA - DIAGNÓSTICO

Critérios de suporte

• Distúrbios respiratórios (Apnéia, dispnéia)

• Crises epilépticas

• Espasticidade, distonia

• Distúrbios vasomotores periféricos

• Escoliose

• Pés pequenos

• Retardo de crescimento

51

• MARCADOR GENÉTICO

Gene no Cromossomo Xq28

Gene MECP2

(Xq28)

(Amir , Zoghbi et al., 1999)

SÍNDROME DE RETT

DIAGNÓSTICO MOLECULAR

Texas Childre`s Neurological Research Center

A family in Brazil in which several girls had Rett

helped researchers confine the hunt to 200 genes.

The Zoghbi group analysed more than a dozen before

finding the culprit, MECP2 .

Dr. Huda Y. Zoghbi.

Presente em 80% dos casos típicos

52

SÍNDROME DE RETT

GENÉTICA

• MARCADOR GENÉTICO

Gene no Cromossomo Xq28

Gene MECP2

(Amir et al., 1999)

CODIFICA A PROTEÍNA MeCP2 (Methyl-CpG-binding protein 2):

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(Williamson & Christodoulou, 2006)

SÍNDROME DE RETT – Biologia molecular

• MECP2 responsável pela desativação ou regulação da ação de outros genes

• Mutações modificam a ação desses genes.

• SR é um distúrbio genético de neurodesenvolvimento, efeitos na sinaptogênese e maturação

cerebral.

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SÍNDROME DE RETT - FISIOPATOLOGIA

DISFUNÇÃO CELULAR

DEFEITOS DE SINALIZAÇÃO CELULAR

GENES-ALVOS

NEURÔNIOS, ENZIMAS, SUBSTÂNCIAS

DEFEITOS DE TRANSCRIÇÃO

Via final para codificar circuitos

• Causam incapacidades graves

- S. de Rett (MeCP2)

- S. de Coffin-Lowry – RSK2 quinase

- S. de Rubinstein-Taybi – prot. ligadora do CRB

MUTAÇÕES GENÉTICAS MECP2, CDLK5, Netrin1

QUADRO CLÍNICO

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Schematic of the aspects of the reading brain in the left hemisphere. The inferior frontal gyrus (yellow) and

the inferior parietal area (blue) are connected by the arcuate fasciculus (green). The fusiform gyrus, which

includes the visual word form area, is in red. These regions are the most commonly found to be atypical in

function or structure in dyslexia.

Giro fusiforme

Fascículo arqueado

Giro frontal inferior

Area parietal inferior

NEUROBIOLOGIA - DISLEXIA

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DISLEXIA - NEUROBIOLOGIA

• Distúrbio da rede neuronal no hemisfério cerebral esquerdo, com alterações do

desenvolvimento da substância branca.

Ativação inadequada das regiões temporoparietal, occipitotemporal e giro frontal

inferior do hemisfério cerebral esquerdo

Identificação de genes : DYX1C1, DCDC2, KIAA0319, C2Orf3, MRPL19, ROBO1,..

INTERAÇÃO GÊNICA

Alterações anatômicas sutis : redução da substância cinzenta do giro temporal superior

direito e do sulco temporal temporal superior esquerdo

( Peterson & Pennington Lancet, 2012; Annu Rev Clin Psychol, 2015; Richlem et al, Hum Brain Mapping, 2013; Kere, 2014.)

56

EXAMES COMPLEMENTARES – AVALIAÇÃO DO SNC

• TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA

• RESSONÂNCIA MAGNÉTICA DE CRÂNIO

Para lesões estruturais

• ELETROENCEFALOGRAMA

• MAPEAMENTO CEREBRAL

Sem valor para avaliação funcional

Tomografia computadorizada

Ressonância magnética

EEG 57

NEURIMAGEM NO ESTUDO DA ATIVIDADE FUNCIONAL CEREBRAL

• Plasticidade cerebral pode ser estudada através de técnicas especiais de NI

•- SPECT

• PET

•- Ressonância magnética funcional

• Magnetoencefalografia

RM funcional

RM funcional PET PET

Magnetoencefalografia

58

59

60

BIBLIOGRAFIA

01. Rosemberg S. Neuropediatria. Editora Sarvier

02. Fenichel GM – Clinical Pediatric Neurology: A signs and symptoms approach

03. Machado A, Haertel LM.- Neuroanatomia functional. Editora Atheneu.

04. Richlan F, Kronbichler M, Wimmer H. – Structural abnormalities in the dyslexic brain: A meta-analysis

of voxel-based morphometry studies. Human Brain Mapping, 2013, 34:3055-65.

05. Peterson RL, Pennington BF.- Seminar: Developmental dyslexia. Lancet 2012, 379(9830):1997-2007.

06. Peterson RL, Pennington BF.- Developmental dyslexia. Annu Rev Clin Psychol 2015, 11:283-307.

07. Krafnik AJ, LynnFlowers D, LuetjeMM, et al.- An investigation into the origin of anatomical differences in dyslexia.

J Neurosci 2014, 34(3):901-8.

08. Kere J.- The molecular genetics and neurobiology of developmental dyslexia as a model of a complex phenotype.

Biochem Biophys Res Comm 2014, 452:236-43.

09. Price CJ.- Current themes in neuroimaging studies of reading. Brain & Language 2013, 125:131-3.

10. Norton E, Beach SD, Gabrielli JDE.- Neurobiology of dyslexia. Curr Opin Neurobiol 2015, 0:73-8.

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