C.Verstuyft DCEM1 CHU Bicêtre - louis.dewey.free.frlouis.dewey.free.fr/Cours/D1/pharmaco/premier_semestre/9_._Biother... · rénaux par déficit en EPO // anémie chimio-induite

BiothBiothéérapierapie

C.VerstuyftDCEM1 CHU Bicêtre

Médicaments = PA, Substance naturelle active isolée dans la

nature, Chimie

Biothérapie = Biotechnologie« Le PA vient d’une cellule humaine

et ce sont des micro-organismes qui vont le fabriquer »

BiothBiothéérapie rapie Plan

1) Introduction2) Principe3) Production de protéines médicaments4) Avantages et inconvénients5) Domaines d’applications 6) Exemples : a) EPO

b) Ac monoclonaux7) A retenir : Nombreuses molécules en devpt. Etude clinique : reste à évaluer : Bénéfice / Risque

1) Introduction• Fin XIX ème s. : Introduction des biotechnologies dans

le domaine de la santé.• 1970 : 1ère entreprises de biotech aux USA,

programme américan public de recherche sur le cancer.

• 1990 : Biotechno secteur à part entière • Actuellement grand « BOOM » dans les nouvaux

médicaments et vaccins issus du génie génétique. 3 grands groupes de produits issus des biotech :

- les protéines recombinantes (EPO, IFN,Insulines)

- les Ac monoclonaux : ≈30% des nouveaux médicaments avec AMM dans les 10 ans à venir

- et la nouvelle génération de produits biologiques : vaccins, thérapie génique

Anticorps utilisés en Immunothérapies AMM jusqu’en 2006

Intérêt Thérapeutique• Macromolécule non synthétisable par voie chimique ou extraite en quantité insuffisante

Ex : Erythropoïétine (EPO)- Glycoprotéine de 165AA synthétiqée apr le rein- Trace dans les urines trop peu pour extraire- Production insuffisante chez l’IRC Anémie

• Alternative thérapeutique: Pb de sécurité viraleEx : Somatotropine (GH)

- Protéine de 191 AA synthétisée par l’hypophyse- Avant : extraite de cadavre humain maladie de Creutzfeld-Jakob

• Protéine Chimère Ex Ac « humanisés » et immunothérapie

- Création de novo d’AC monoclonaux- Fab murin / FC humain

Les biothérapies : Concept des Immunothérapies ciblées

Développement « d’outil biologique » dirigé contre une cible spécifique de la réaction immunitaire.

2 pré-requis :

• avoir la capacité de créer des « outils biologiques »en particulier des anticorps monoclonaux ou des protéines de fusion (ex : recepteur soluble)

• Savoir identifier une cible thérapeutique très spécifique pour agir au « cœur »de la maladie, si possible, éviter les effets collatéraux.

MECANISMES D’ACTION DES ANTICYTOKINESAnticytokines ayant pour cible « initiale » les cytokines de l’inflammation, TNF

Niveaux d’action possibles des anticytokines et quelques exemples

CELLULE PRODUCTRICE DE LA CYTOKINE

SYNTHESE

SECRETIONN

CYTOKINE CIRCULANTE

CELLULE CIBLE DE LA CYTOKINE

RECEPTEURMEMBRANAIRE

NFkBSIGNALISATIONN

MAPkinase

NFkB Inhibiteurs de la synthèsetranscriptionnel : glucocorticoides, inhibiteurs de PDE4post-transcriptionnel : thalidomide

Inhibiteurs de la sécrétion(pro-IL1b → IL1b)

Fixation à un :anticorps anticytokine ex. anticorps antiTNFrécepteur soluble de la cytokine ex. R. soluble du TNF

Antagoniste compétitif ex. Il-1raAnticorps antirécepteur

Inhibiteurs du NFkB : glucocorticoides, sulfasalazine

Inhibiteur de MAPK : guanylhydrazone

Stimulus

Synthèse de plus de cytokines primairesSynthèse de cytokines secondaires (immunitaires, inflammatoires, chimioattractantes, du tissuconjonctif… ) Synthèses enzymatiquesInduction de molécules d’adhésion etc

Exemple d’outil biologique dans les maladies inflammatoires

Mécanisme d’action Exemple moléculeBloquer une cytokine pro-inflammatoire (TNF-

alpha, IL-1) en utilisant soit un Acmonoclonal « inhibiteur artificiel »,

soit un récepteur soluble

Adalimumab (anti TNF-alpha)Infliximab (anti TNF-alpha)Anakinra (inhibiteur IL1)Etanercept

Inhibiteur capable de neutraliser une cellule : Eliminer lymphocyte B malins (lymphomes) , LB

autoréactifs (lupus, PR..)

Rituximab

Neutraliser l’activité d’une cellule, en inhibant ses capacités de coopération

AbataceptProteine de fusion (CTLA-4-Ig) : bloque les

Lymphocytes T dans les maladies autoimmunes (Pr, Lupus,…)

Protéine recombinante ayant des pouvoirs anti-inflammatoires ou immunomodulateurs

IL-10 humaines recombinante utilisée dans la PR

Bloquer un mécanisme important de l’inflammation, bloque le recrutement des cellules proinflammatoires (inh de chémokines, inh de proteine d’adhesion) ou angiogénèse

En cours de développement dans les maladies inflammatoires

Favoriser un mécanisme régulateur (apoptosedes cellules lymphocytaires anormalement activées)

EFFETS UTILES EN CLINIQUE : propriétés et applications thérapeutiques

Cytokines cibles

Effets résultantde leur stimulation

Applications Effets résultantde leur inhibition

Applications

TNFa / Il1b Propriété antitumoraledu TNFa

↓ des manifestations locales et générales de l’inflammation et des phénomènes en aval. Ce qui se traduit par :antalgie, immuno-suppression, diminution des activités macrophagiques)

Maladies chroniques inflammatoires :PR, SPA, maladie de Still, Maladie de Crohn, RCH, Psoriasis, rhumatisme psoriasiqueAsthme et BPCOLiens avec etanercept, infliximab, thalidomide, inhibiteurs de PDE4

Cytokines Th1

Stimulation des activités macrophagiques et présentatrices de l’antigène, dans un but anti-infectieux, ou antitumoral↑ de l’immunité chez les immunodéprimés.

rIL-2: adénocarcinome rénal métastatique // taux de CD4 bas malgré une charge VIH contrôléerIFNg : granulomatose septique chronique //

Inhibition de l’expansion des lymphocytes T activésPolarisation des lymphocytes T vers le type Th2.Inhibition de la croissance des lymphomes T exprimant les récepteurs de l’IL2.

Prévention du rejet aigu de greffe.Maladies chroniques auto-immunes Th1 (PR, maladie de Crohn, sclérose en plaques, psoriasis..)Traitement de lymphomes cutanés ou sous-cutanés par toxine diphtérique couplée àde l’IL2.Liens avec anticalcineurines, anticorps anti-IL2

Cytokines Th2

Polarisation des lymphocytes T vers le profil Th2, et ce faisant réduction des signes des maladies chroniques Th1

rIL10 : relatif échec dans la maladie de Crohn, la PR.Quelques résultats dans le psoriasis

Diminuer la composante Th2 d’une maladie chronique inflammatoire, telle que l’asthme.

Ex. Essai d’anticorps anti-IL5 dans l’asthme

En bleu sont indiquées les applications thérapeutiques, des cytokines et des anticytokines, les mieux documentées.

Cytokines cibles

Effets résultantde leur stimulation

Applications Effets résultantde leur inhibition

Applications

Facteurs de croissance hématopoiétique

G-CSF : stimulation des précurseurs des polynucléaires neutrophilesGM-CSF : stimulation des précurseurs des leucocytes (polynucléaires, monocytes)Erythropoiétine : stimulation des précurseurs érythroides

Raccourcissement de la durée de neutropénie, ou de leucopénie, chimio ou radio-induite.Mobilisation des cellules souches hématopoiétiquesen vue d’une autogreffeAnémie des insuffisants rénaux par déficit en EPO // anémie chimio-induite

[Réduire la croissance d’une tumeur, cytokine dépendante ]

Facteurs de croissance pour-Les vaisseaux et tissu conjonctif-Les cellules tumorales

Réparation tissulaireCicatrisation

•AC antirécepteurs de l’EGF qui inhibent la croissance des cellules tumorales (sur)exprimantce récepteur (cancer mammaire)•AntiVEGF : ↓ de la croissance tumorale par inhibition de la néovascularisation

Lien avec le chapitre cancérologie

Interférons de type I

IFNa : ↑ de la clairance virale,

ImmunorégulationAntiprolifération

Traitement des hépatites B et C chroniquesLeucémie myéloidechronique, mélanome, carcinome rénalMaladie de Behcet

IFNb : antiviral

Immunomodulateur

Traitement de la sclérose en plaques, évoluant par poussées (mécanisme = ?)

Eléments de surveillance des cytokines recombinantes

Clinique Examens complémentaires Cas particuliers

Interférons alpha -état neuropsychique-bilan ophtalmologique avant et pendant le TT-fonction respiratoire-PA pendant le TT et les jours suivants

-NFS, plaquettes-Iono sang, protides, glycémie,-Enzymes hépatiques, bilirubine, TP-créatinine-radio pulmonaire si signes cliniques-ECG avant le TT, au moins-TSH avant le TT, au moins

Surveillance accrue si-Affection cardiaque-Cancer à un stade avancé-ATCD neuropsychiques

Interféron bêta -état neuropsychique -NFS, plaquettes-Bilan hépatique

Surveillance accrue si-apparition de symptômes dépressifs

Interféron gamma -NFS, plaquettes-Bilan hépatique et rénal-AC anti-IFNgamma

G-CSF et GM-CSF -volume de la rate-rechercher une éventuelle croissance tumorale associée au TT

-éventuellement échographie à la recherche d’une splénomégalie-NFS + plaquettes + cf myélodysplasie, leucémie-Hématurie, protéinurie-Albuminémie (GM-CSF)-Myélogramme et caryotype 1/an, si TT des neutropénies chroniques sévères-Densité osseuse si TT > 6 mois

Surveillance accrue si-drépanocytose-ATCD affection respiratoire

Epoetines et darbepoetine

-PA très régulièrement-Survenue de thrombose-Fonctionnement de la fistule AV

-bilan martial avant et pendant le TT-NFS dont Hb, et croissance myéloide,-Si besoin, recherche d’AC anti-érythropoiétine-plaquettes au moins 1/semaine-Iono sang, incluant kaliémie, phosphatémie-Bon niveau d’anticoagulation pendant la dialyse

Eléments venant en plus de ceux préconisés, spécifiques à chaque maladie, au cours de laquelle la cytokine est administrée.Abréviations : AC : anticorps // ATCD : antécédents // Hb : hémoglobine // ECG : électrocardiogramme // iono sang : ionogramme sanguin // NFS : numération formule sanguine // PA : pression artérielle // TP : taux de prothrombine // TT : traitement

2) Principe2) Principe• Le génie génétique rend possible la fabrication de molécules complexes impossibles à extraire industriellement car les concentrations sont trop faibles (ex: EPO, IFN…).

• Fabrication par transfert du gène dans un organisme facile à cultiver (microorganisme, plante…). Opération appelée « clonage » du gène »et crée un OGM. Ensuite, la production en masse de l’OGM et la purification de la protéine font appel àdes techniques industrielles éprouvées.

2) Principe2) Principe

organisme exprimant naturellement la protéine d’intérêt

génome possédant le gène d’intérêt

protéine d’intérêt

gène d’intérêt vecteur sauvage

vecteur d’expression

protéine d’intérêt

organisme génétiquement modifiéexprimant la protéine d’intérêt

Système d’expressionQuel organisme

choisir?

Quel organisme choisir?Production de

protéines médicaments

Système unicellulaire

Systèmepluricellulaire

Bactéries

Levures

Cellules de mammifère

Plantes transgéniques

Animaux transgéniques

Autres

Choix de lChoix de l’’organisme (1)organisme (1)

- mêmes inconvénients que les cellules de mammifère, et peu de recul en sécurité virale

- mêmes avantages que les cellules de mammifère mais profil de glycosylation identique à la protéine naturelle

Cellule humaine

- culture difficile et coûteuse- croissance lente- faible rendement (mg/L)

- maturation proche de la protéine naturelle

CHO, C-127, NSO…

Cellule de mammifère

- glycosylation frustre et non identique aux cellules mammifères

- modification post-traductionnelle possible

- petit génome- bon rendement (cg/L)

Saccharomyces cerevisiae

Levure & Champignon

- absence de modification post-traductionnelle

extrêmement bien connu- petit génome- rendement important (g/L)- peut être cultivé à grande échelle

Escherichia coli

BactérieINCONVÉNIENTSAVANTAGESORGANISME

Tableau 1: Avantages et inconvénients des organismes

Choix de lChoix de l’’organisme (2)organisme (2)AVANTAGE INCONVENIENT

Plante transgénique

- Alternative de production- Modifications post-traductionnelles- Capacité de production importante- Sécurité virale ?- Coût / rendement attractif

- Glycosylation- Paramètres de culture non maîtrisables- Risque de contamination

- Biologique- Physico-chimique

- Risque de dissémination- Opinion publique

Animal transgénique- Alternative de production

- Modifications post-traductionnelles- Capacité de production importante

- Récolte facile- Rendement intéressant

- Sécurité virale- Barrière d’espèce?

- Risque de contamination- Biologique- Physico-chimique

- Développement difficile- Maturation animale longue- Clonage?

- Opinion publique

Tableau 2: Avantages et inconvénients des organismes

Choix du vecteurChoix du vecteur

EPO

DHFR

EcoRI

BamHI

HindIII

EcoRI

XhoI

Promoteur

Vecteur Vecteur dd’’expressionexpression

• Gène d’intérêt (EPO)• Gène de régulation (promoteur)• Gène de sélection (DHFR)

3) PRODUCTION DE PROTEINES MEDICAMENTS

Production en milieu confiné

• Recherche et développement, production industrielle

• Commercialisation de protéines médicament depuis près de 20 ans

• OGM : bactéries, levures, cellules de mammifère…

• Système clos : limiter le contact des OGM avec l’ensemble de la population et de l’environnement

Production d’un anticorps monoclonal

Lignées cellulaires de

myélome

Cellules myélomateuses HGPRT- Ig -

Cellules BHGPRT+Ig+ Hybridomesélectionné

Expansion

Immunisation avec l’antigène choisi, puis en fusionnant les LyB de ces souris produisant les anticorps désirés. Produit de fusion conserve 2 caractéristiques essentielles provenant des

cellules parentales : Ac contre un Ag donné, et une immortalité

Fusion cellulaire et culture en milieu de sélection

Screening des hybridomes pour la production de l’Ac désiré

Anticorps monoclonal

Classe des IgG (IgG1)

4) Avantages et inconv4) Avantages et inconvéénients des protnients des protééines ines mméédicaments en fonction de leur originedicaments en fonction de leur origine

ORIGINE AVANTAGE INCONVÉNIENT EXEMPLE

Synthèse chimique -petits peptides- pas de contamination biologique

-complexe, non rentable pour gros peptide- pas de glycosylation

desmopressine

Extraction à partir de fluides ou tissus animaux

- non synthétisable par chimie- source alternative aux biotechnologies

- quantité trop faible pour extraire - contamination biologique

- albumine, FVIII, FIX, protéine C- anticorps- FSH/LH/hCG…

Protéine issue des biotechnologies

- protéines non extractibles- source alternative aux extractifs- protéines chimères

-compromis entre qualité et quantité

- EPO, IFN, G-CSF, GH…- anticorps monoclonaux- FSH/LH- FVIII…

SYSTEME D'EXPRESSION GENE D'INTERET INDICATION SPECIALITE

tPA thrombose RAPILYSINIFN α2b / IFN α2a hépatite INTRONA / ROFERON

IL-2 carcinome PROLEUKING-CSF neutropénie NEUPOGENinsuline diabète HUMALOG

somatropine déficit hypophysaire UMATROP / NORDITROPIN

insuline diabète NOVORAPIDhirudine anticoagulant REFLUDAN

Hep.A + Hep.B vaccin TWINRIX

EPO anémie EPREX / NEORECORMONfacteur VIII hémopholie A REFACTO

α-galactosidase maladie de Fabry FABRAZYMErituximab lymphone non hodgkinien MABTHERA

BHK facteur VII a déficit en facteur VII NOVOSEVENEPO anémie DYNEPO

protéine C activée anticoagulant XIGRISCellule humaine

FONGIQUE

MAMMIFERE

BACTERIEN

E.Coli

S.Cerevisae

Chinese hamster ovary CHO

5) Domaines d’applications

Tableau 4 : Exemples de médicaments ayant fait l’objet d’une demande d’autorisation sur le marché européen

6) Exemples : a) Insulines analogues rapides optimisées

Par génie génétique, production des protéines identiques àl’insuline à quelques AA près et possédant des propriétés cinétiques particulières : dissociation après injection sous-cutanée très rapide, permettant un pic d’action plus précoce que l’insuline ordinaire sous-cutanée.

Molécule Modification Effet Délai d’Action

Aspart Substitution de la Pro Répulsion des mol. qq min en 28 sur la ch. B de d’insuline contrastant Max : 1h

l’insuline avec la tendance de l’insuline ordinaire des’autoassocier

Lispro Lys et Pro (B28 etB29) qq minMax : 1h

–Protéine d’interet: EPO

http://www.bmsc.washington.edu/

– Proteine glycosylée (165 AA)

– 3 N-linked and 1 O-linked

Création de produits inédits, inconcevables sans les biotechnologies

6) Exemples : b) Erythropoïétine (EPO)

6) Exemples : c) Immunothérapie et Différents types d’anticorpsmonoclonaux thérapeutiques

Région variablePartie souris = zone d’interaction avec l’antigène (CDR)

Charpentehumaine

Murine mAB(suffix=omab :

anticorps entièrement d’origine souris)

Ex : Muromomab-CD3

Chimérique Ab(suffix=ximab : anticorps

chimérique, région variable « souris »

Ex : Rituximab

Human Abanticorps humanisé,

CDR « souris »Ex :Trastuzumab

Schwartz RS. N Engl J Med, 2003

1e Anticorps monoclonaux Anti-CD20 :Ritumimab

Indications (Vidal)

• Lymphomes non hodgkiniens : Lymphome folliculaire non hodgkinien, Lymphome non hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B

•Leucémie lymphoïde chronique

•Polyarthrite rhumatoïde

Modes d’action présumés du rituximab

Cell. lymphomateuse B

CD20CD20

rituximab

CD20CD20

CD20CD20

Rituximab : Acmonoclonal anti CD20

Addition isolée d’un anticorps monoclonal anti-CD20

Formation de dimères CD20-antiCD20



CD20CD20

APOPTOSEAPOPTOSE

rituximab

CD20CD20

CD20CD20

rituximab

Emission d’un signal d’activation



CD20CD20

APOPTOSEAPOPTOSE

CDC

rituximab

CD20CD20

CD20CD20

rituximab

Complément C1q

L’Ac monoclonal fixé sur sa cellule cible peut également activer le complément, qui entraîne une lyse directe de la cellule



CD20CD20

APOPTOSEAPOPTOSE

CDC

effecteurs cytotoxiques(macrophages,

NK)

ADCCADCCFcFcγγRR

rituximab

CD20CD20

CD20CD20

rituximab

Complément C1q

FcFcγγRR

Cellule tueuse possède un recepteur FC de l’Acmc. Reconnaissance induit activation de la cellule tueuse, libération des substances toxiques pour la cible. Cytotoxicité dépendante d’Ac

Immunothérapie et MaladieInflammatoire : le TNFα (1)

• Identifié en 1975 comme substance reproduisant les effets de nécrose tumorale du LPS

• Cytokine dont le rôle est central dans les processus inflammatoires

• Participe à l’activation du système immunitaire lors des processus infectieux ou néoplasiques (effet bénéfique)

• Rôle délétère dans les processus inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, entérocolopathiesinflammatoires)

le TNFα (2)• Synthétisé par divers stimuli (inflammation, LPS, virus…)

• Libéré par de nombreuse cellules, principalement celles du système réticuloendothéliale (monocytes/macrophages)

• Se fixe du 2 types de récepteurs – TNFR1 ou P55 : médiateur des effets délétères– TNFR2 ou P75 : médiateur des effets immunomodulateurs

Le TNF α a de très nombreux effets directs et indirects

Rev Med Interne 2000;21;872-88

Synthèse du TNFα

Transcription

Traduction

Libération de TNF

ECTA

Synthèse sous forme de pro hormone

Clivage par l’enzyme de conversion du TNFα

(ECTA)

Libération de la forme soluble active

Fixation sur 2 types de récepteurs (P55 et

P75)

Anti TNF et Polyarthrite Rhumatoïde Les Grandes étapes du traitement

Les antagonistes du TNFα (1)Trois possibilités de s'opposer au TNF :

– ↓ production (ex. thalidomide, dexamethasone)– Neutralisation après sa production (anticorps monoclonaux)– Blocage des cibles (recepteurs solubles)

Trois médicaments actuellement commercialisés– 2 anticorps monoclonaux anti TNF :

• Infliximab (Remicade®), adalimumab (HUMIRA®)– 1 récepteur soluble du TNF :

• Etanercept (ENBREL®)

Les antagonistes du TNFα (1)

Transcription

Traduction

Libération de TNF

ECTA

Antagonistes du TNF

Les antagonistes du TNFα• Molécules qui lient et neutralisent l’activité du TNFα

Semin Arthritis Rheum 2004;34 (suppl 1);19-22

Infliximab (Remicade®)

Structure• Anticorps monoclonal

– Chimérique IgG1 humain/souris

Mécanisme d’action• Liaison de grande affinité avec

les formes solubles et trans-membranaires du TNFα

• Formation de complexes stables avec le TNFα humain d’où perte de bio activité du TNFα

Partie constante d’une IgG1 humaine

Partie variabled’un anticorps de souris


Indications (Vidal)

• Polyarthrite rhumatoïde

• Spondylarthrite ankylosante

• Maladie de Crohn

• Rhumatisme psoriasique

• Psoriasis


Modalités d’administration

• Injection IV sur 2 heures• Posologie : 3-5 mg/kg à 0, 2 et 6 semaines, puis

traitement d’entretien toutes les 8 semaines

Pharmacocinétique• Essentiellement distribué dans le compartiment

vasculaire • Élimination ?• Demi-vie ≈ 10 jours


Effets indésirables (1)

• Essentiellement réactions liées à la perfusion– Chocs anaphylactiques, réactions d'hypersensibilité retardée– Réactions au site d'injection, oedème, douleur, frissons/tremblements,

mauvaise cicatrisation

• Infections– Infections bactériennes, virales et fongiques, infections opportunistes

(tuberculose)– Les défenses de l'hôte contre l'infection peuvent être altérées par

l'infliximab– La suppression du TNFα peut masquer les symptômes d'une infection

tels que la fièvre



• Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

• Aggravation d’une insuffisance cardiaque

• Affections démyélinisantes (SEP)

• Lupus induit

• Formation d’auto-anticorps


Contre-indications

• Tuberculose ou autres infections sévères telles que sepsis, abcès et infections opportunistes

• Insuffisance cardiaque modérée ou sévère (de classe III/IV dans la classification NYHA)

• Antécédents d'hypersensibilité à l'infliximab


Diminution de la CRP dans la maladie de Crohn

D’après NEJM 1997;337:1029

Adalimumab (Humira®)

Structure• Anticorps monoclonal

– Produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois

– IgG 1 humaine recombinante

Mécanisme d’action• Liaison au TNFα d’où

neutralisation de sa fonction biologique en bloquant son interaction avec les récepteurs p55 et p75 situés à la surface cellulaire


Partie variablehumaine

TNFα


Indications (Vidal)




Modalités d’administration

• Injection SC• Posologie : 40 mg toutes les 2 semaines

Pharmacocinétique

• Distribution lente, Tmax ≈ 5 jours• Biodisponibilité : 64%• Demi-vie ≈ 14 jours


Effets indésirables

• Réactions liées à la perfusion– Réactions au site d'injection : érythème et/ou prurit, saignement, douleur

ou tuméfaction

• Infections– Infections des voies respiratoires supérieures, bronchites et infections

urinaires


• Allergie rare


Contre-indications

• Hypersensibilité

• Tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis et infections opportunistes

• Insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classes III/IV)

Etanercept (Enbrel®)

Structure• Protéine de fusion

– Produit par génie génétique et exprimédans des cellules ovariennes de hamster chinois

– Dimère fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur TNFR2 (p75) et le domaine Fc de l'IgG1 humaine

Mécanisme d’action• Inhibiteur compétitif de la liaison

du TNF à ses récepteurs de surface


Récepteur TNFR2 humain

TNFα


Indications (Vidal)


• Spondylarthrite ankylosante


• Psoriasis


Modalités d’administration• Injection SC• Posologie : 25 mg 2 fois/semaine, puis traitement

d’entretien toutes les 8 semaines

Pharmacocinétique

• Distribution lente, Tmax ≈ 48 heures• Biodisponibilité : 76%• Demi-vie ≈ 70 heures• Concentrations sériques identiques pour 25 mg×2/sem et

50 mg×1/sem



• Infections– Très fréquent : Infections des voies respiratoires supérieures, bronchites,

cystites, infections cutanées– Peu fréquent : Infections graves (pneumonies, cellulite, arthrites septiques,

septicémies)– Rare : Tuberculose

• Réactions au site d’injection– Saignement, contusion, érythème, démangeaison, douleur, gonflement


Effets indésirables (2)• Troubles hématologiques (anémie, leucopénie,

neutropénie, pancytopénie, aplasie)


• Aggravation d’une insuffisance cardiaque

• Affections démyélinisantes (SEP)

• Lupus induit

• Formation d’auto-anticorps


Contre-indications

• Hypersensibilité

• Septicémie ou risque de septicémie

• Infection évolutive, y compris les infections chroniques ou localisées

Lésions articulaires dans la polyarthrite rhumatoïde

Erosions Pincements articulaires

Quantification des lésions articulaires


Effet de l’étanercept sur les lésions articulaires dans la polyarthrite rhumatoïde

Tolérance des anti TNFα

Prix des anti TNFαMédicament Prix unitaire Posologie moyenne

REMICADE® 561 € (100 mg) 300 mg/injection (3-5 mg/kg)

HUMIRA® 525 € (40 mg) 40 mg/injection

ENBREL® 126 € (25 mg) 25-50 mg/injection

Abatacept Orencia®Indications (Vidal)

En association avec le méthotrexate, est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les patients adultes ayant eu une réponse insuffisante ou une intolérance à d'autres traitements de fond incluant au moins un anti-TNF. Une réduction de la progression des dommages structuraux et une amélioration des capacités fonctionnelles ont été démontrées lors du traitement associant l'abatacept au méthotrexate.

CliniqueExamens complémentaires Cas particuliers

infliximab -surveillance médicale poursuivie au moins 2 h après perfusion-surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose, pendant le TT et les 6 mois suivants, et cicatrisation des plaies-surveillance accrue si apparition d’une infection-à terme, surveillance tenant compte du risque carcinologique

-IDR avant TT-Examens en fonctions des points d’appel clinique-AC antinucléaires et si positifs AC antiDNA

etanercept -surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose, et cicatrisation des plaies-surveillance accrue si apparition d’une infection

-IDR avant TT-NFS, plaquettes, transaminases régulièrement-AC antinucléaires et si positifs AC antiDNA

anakinra -surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose-surveillance accrue si apparition d’une infection

-NFS (dont neutrophiles et éosinophiles), plaquettes, au moins 1/mois-IDR avant TT

Daclizumabet basiliximab

-surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose-symptômes d’hyeprsensibilité (cutanés, muqueux, généraux)

-glycémie à jeun (daclizumab)

Biothérapie et Cancer : Anticytokines dans l’Angiogenèse

- Processus biologique avec des composantes multiples

-Etape clé dans la croissance de la tumeur

-Etape progressive : Paroi vasculaire devient perméable et dilatée, Dégradation de la matrice extracellulaire, Recrutement de cellules.

VEGF ligand: au centre de la voie de l’angiogénèse

1/ Activateurs en amont stimule la production de VEGF

2/ Fixation du VEGF au recepteur sur les cellules endothéliales

3/ L’angiogenese est activée par interaction VEGF A avec VEGFR-2

4/ D’autres variants du VEGF ligans et R jouent un role secondaire

Conclusion - A retenir• Biotechnologie : Production de macromolécules ne pouvant pas être

synthétisées par voie chimique ou extraite en quantité suffisante

• Bénéfice/Risque : Champ d’application à différentes pathologies jusque là dépourvue de médicaments très efficace / Sécurité virale et alternative thérapeutique

• Recherche permanente « d’outil »biologiques MAIS mécanismes d’action secondaire pas toujours prévisible dans les sous populations

• Vigilance et pharmacovigilance +++ Suivre les PRECAUTIONS d’EMPLOI

• Demain….médicaments du futur….

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C.Verstuyft DCEM1 CHU Bicêtre - louis.dewey.free.frlouis.dewey.free.fr/Cours/D1/pharmaco/premier_semestre/9_._Biother... · rénaux par déficit en EPO // anémie chimio-induite