Cytochrom P450 2D6-Genotypisierung in der klinischen ... · verschiedener TZAs und beispielsweise von Citalopram beteiligt. CYP2D6 ist in diesem Zusammenhang das wichtigste polymorphe

Aus der Klinik mit Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie

der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Direktor: Prof. Dr. J. Kornhuber

Cytochrom P450 2D6-Genotypisierung in der klinischen Praxis: Der Einfluss des Genotyps auf die

Serumkonzentrationen psychiatrisch relevanter Cytochrom P450 2D6-Substrate

Inaugural-Dissertation

zur Erlangung der Doktorwürde

der Medizinischen Fakultät

der

Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

vorgelegt von

Verena Plodeck

aus

Erlangen

Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Dekan: Prof. Dr. J. Schüttler Referent: Priv.-Doz. Dr. N. Thuerauf Korreferent: Prof. Dr. R. Kalb

Tag der mündlichen Prüfung: 02 Dezember 2009

Widmung

Ich möchte diese Arbeit meiner Familie widmen, die mich immer unterstützt

hat.

Inhaltsverzeichnis

1 Zusammenfassung 1-2

1.1 Hintergrund und Ziele 1 1.2 Methoden 1 1.3 Ergebnisse und Beobachtungen 1/2 1.4 Praktische Schlussfolgerungen 2 2 Einleitung 3-7

3 Methodik und Material 8-10

3.1 Probanden 8

3.2 Methodik 8-10

3.3 Dokumentation der Daten 10

4 Ergebnisse 11-24 5 Diskussion 25-39

5.1 Psychiatrisch relevante Substanzen und CYP2D6 25-28

5.2 Die Pharmakokinetik der wichtigsten Antidepressiva 29-33

5.3 Die Pharmakokinetik der wichtigsten Neuroleptika 34-39

5.4 Zusammenfassung der Ergebnisse 40/41

6 Literaturverzeichnis 42-51 7 Abkürzungsverzeichnis 52

Danksagung 53 Lebenslauf 54/55

1

1 Zusammenfassung

1.1 Hintergrund und Ziele: Cytochrom P450 2D6 spielt beim Abbau vieler

Psychopharmaka eine wichtige Rolle. Es ist seit längerem bekannt, dass für

CYP2D6 ein genetischer Polymorphismus existiert. Dieser führt dazu, dass

die metabolischen Kapazitäten interindividuell stark variieren. Man spricht in

diesem Zusammenhang von poor, intermediate, extensive und ultra-fast

metabolizern. Das Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen des Genotyps

auf die Serumkonzentrationen und somit auch die Verträglichkeit bzw. den

Therapieeffekt wichtiger Psychopharmaka genauer zu untersuchen.

1.2 Methoden: 52 Patienten, die auffällige Reaktionen auf die ihnen

verabreichten Psychopharmaka zeigten, wurden mit Hilfe eines Fragebogens

standardisiert befragt und die Ergebnisse dokumentiert. Daraufhin wurden

die Patienten bezüglich CYP2D6 genotypisiert. Im Falle einer relevanten

Genvariante wurden im steady-state die Serumkonzentrationen der

jeweiligen Psychopharmaka bestimmt. Zusätzlich wurde eine

Genotypisierung von Familienangehörigen angeboten.

1.3 Ergebnisse und Beobachtungen: Poor metabolizer zeigten teilweise

deutlich erhöhte Serumkonzentrationen und/oder verstärkte Nebenwirkungen

unter der Therapie mit Amitryptilin, Clomipramin, Imipramin, Maprotilin,

Sertralin und Venlafaxin. Dies war nicht der Fall bei der Behandlung mit

Carbamazepin, Citalopram, Clozapin, Mirtazapin, Paroxetin und

Valproinsäure. Bei dem als ultra-fast metabolizer identifizierten Patienten

konnte bei erniedrigten Serumspiegeln kein Therapieerfolg unter einer

Therapie mit Doxepin festgestellt werden. In der Gruppe der poor

metabolizer jedoch konnten unter Doxepin weder erhöhte Serumspiegel noch

verstärkte unerwünschte Arzneimittelwirkungen nachgewiesen werden.

Patienten, die heterozygote Punktmutationen im CYP2D6-Gen aufwiesen,

wurden teils ebenfalls durch verstärkte unerwünschte Arzneimittelwirkungen

auffällig, teils aber auch wegen vermuteten Therapieversagens in die Studie

2

eingeschlossen. Im Zuge der Genotypisierung von Familienangehörigen

konnte ein autosomal-rezessiver Erbgang bestätigt werden.

1.4 Praktische Schlussfolgerungen: Bisherige Erkenntnisse, die einen

Zusammenhang zwischen Serumkonzentrationen bestimmter Psycho-

pharmaka sowie verstärkten Nebenwirkungen bzw. fehlendem Therapieeffekt

und dem CYP2D6-Genotyp postulierten, konnten teilweise weiter unterstützt

werden. Eine routinemäßige Genotypisierung von Patienten, die mit

CYP2D6-Substraten behandelt werden sollen, erscheint somit unter

bestimmten Voraussetzungen hilfreich. Auch die Genotypisierung von

Familienangehörigen identifizierter poor bzw. ultra-fast metabolizer kann bei

entsprechender klinischer Relevanz sinnvoll sein. Insbesondere die

Interaktion zwischen den beiden Substanzen Sertralin und Doxepin und

CYP2D6 sowie die Zusammenhänge im Rahmen heterozygoter

Punktmutationen erfordern noch weitere Untersuchungen.

3

2 Einleitung

Die Reaktion auf Medikamente kann auf Grund von biologischen (z. B. Alter,

Geschlecht, bestimmte Erkrankungen und genetische Faktoren), ethnischen

und kulturellen sowie auf Grund von Umwelteinflüssen zwischen einzelnen

Individuen variieren. Immer deutlicher zeigt sich in diesem Zusammenhang

der Einfluss genetischer Polymorphismen, sei es in Bezug auf Rezeptoren,

Transporter, Transmitter oder metabolisierende Enzymsysteme.

Die Mehrzahl der Psychopharmaka wird mit Hilfe der Cytochrom-P450-

Enzyme der Leber metabolisiert (17;26;63). Bei Cytochrom P450 handelt es

sich um eine Gruppe von Häm enthaltenden Proteinen (mehr als 50

verschiedene wurden bereits identifiziert), die sich beim Menschen vor allem

im glatten endoplasmatischen Retikulum der Leber, aber auch im Darm, den

Nieren, in Lungengewebe, der Haut und im Gehirn befinden (19). Ihre

Hauptaufgabe besteht darin, lipophile Substanzen wasserlöslicher zu

machen und so ihre Ausscheidung zu erleichtern, wobei sie nur eine geringe

Substrat-Spezifität aufweisen (63). In den letzten Jahren ist klar geworden,

dass zahlreiche Isoenzyme existieren.

Man unterscheidet beim Menschen drei Genfamilien, die bei der

Metabolisierung von Pharmaka eine Rolle spielen. Hier ist zuerst einmal die

CYP1-Familie zu nennen. Zu dieser gehört CYP1A2, welches für den Abbau

einiger TZAs und von Clozapin verantwortlich ist. Zur CYP2-Familie gehören

unter anderem CYP2C19 und CYP2D6. CYP2C19 ist am Metabolismus

verschiedener TZAs und beispielsweise von Citalopram beteiligt. CYP2D6

ist in diesem Zusammenhang das wichtigste polymorphe Enzym und für die

Metabolisierung von 25% aller auf dem Markt befindlichen Medikamente

verantwortlich (26;27), wobei der Polymorphismus wiederum bei 50% dieser

Substanzen eine Auswirkung hat (7). In diese Gruppe zählen unter anderem

verschiedene Antiarrhythmika (beispielsweise Flecainid), Betablocker sowie

zahlreiche Psychopharmaka, wobei hier sowohl klassische trizyklische

Substanzen als auch neuere selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer (SSRIs)

4

zu nennen sind. CYP2D6 ist zudem nicht induzierbar, insofern haben

genetische CYP2D6-Polymorphismen größte Bedeutung bezüglich der

Enzymaktivität (41). Aus der CYP3-Familie ist in diesem Zusammenhang

CYP3A3/4 erwähnenswert, da es an der Metabolisierung von

Benzodiazepinen sowie auch TZAs beteiligt ist. Quantitativ betrachtet ist

CYP3A4 das wichtigste Enzym, gefolgt von CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6,

CYP2C19 (53).

CYP2D6 ist vorrangig für die Hydroxylierung von Medikamenten zuständig,

CYP1A2, CYP2C und CYP3A4 katalysieren hauptsächlich

Demethylierungen. Bei CYP2D6 handelt es sich um ein Enzym mit hoher

Affinität und niedriger Kapazität, bei CYP3A4 ist genau das Gegenteil der

Fall. Insofern hängt die Beteiligung der verschiedenen Enzymsysteme auch

von der verabreichten Dosis ab. Schon vor mehr als 20 Jahren kam es

während klinischer Studien mit dem Antihypertensivum Debrisoquin sowie

dem Antiarrhythmikum Spartein bei einigen Probanden zu auffällig hohen

Plasmaspiegeln und starken Nebenwirkungen (63). Man konnte dies

schließlich auf einen genetischen Polymorphismus des Enzyms CYP2D6

zurückführen. Somit ist ersichtlich, dass die variable Expression polymorpher

Enzyme wie CYP2D6 ein wichtiger Faktor ist, der zu den erwähnten

interindividuellen Varianten beiträgt (64).

Die beiden genetischen Polymorphismen, die bisher am besten untersucht

sind, sind diejenigen, die CYP2D6 und CYP2C19 betreffen. Man kennt

aktuell über 80 Allele des CYP2D6-Gens (101, siehe auch Human CYP allele

nomenclature committee home page, www.cypalleles.ki.se). Das Gen des

CYP2D6-Wildtyps ist in einem Gencluster, CYP2D6-D8P, auf dem

Chromosom 22 lokalisiert und besteht aus 9 Exons mit insgesamt 4378

Basenpaaren (63). Man unterscheidet hier ein aktives Gen und zwei

Pseudogene (23). Zusätzlich zum genetischen Wildtyp (CYP2D6*1) sind bei

Kaukasiern 28 (101) weitere Allele, die mit unzulänglicher oder reduzierter

Aktivität verknüpft sind, bekannt. Ein weiteres Allel (CYP2D6*17) reduziert

die CYP2D6-Aktivität substrat-abhängig (11;95). Die Genmutationen, deren

Weitergabe einem autosomal-rezessiven Erbgang folgt, reichen hierbei von

5

einfachen Punktmutationen ohne funktionelle Konsequenz bis zur völligen

Deletion des CYP2D6-Gens (63).

Man spricht in diesem Zusammenhang von poor (PM), intermediate (IM),

extensive (EM) und ultrafast (UM) metabolizern. Die metabolische Kapazität

des CYP2D6 hängt dabei hauptsächlich von der Anzahl voll

funktionstüchtiger Allele pro Genom ab (71;83). Dies hat zur Folge, dass,

wenn mindestens ein voll funktionsfähiges Allel (*EM, z. B. *1, *2) vorhanden

ist, üblicherweise ein Phänotyp EM resultiert (Genotyp *EM/*X). Wenn eine

Person zwei Null-Allele (*0/*0) erbt, bedeutet dies, dass CYP2D6 inaktiv ist,

denn Null-Allele kodieren kein funktionierendes Genprodukt. Dies führt dann

zum Phänotyp PM. 12 Allele (*3, *4, *5, *6, *7, *8, *11, *12, *13, *14, *15,

*16), die zu einer unzulänglichen Enzymaktivität führen, sind bereits

identifiziert worden (83). Die häufigsten Allele sind *4, *5, *3, *6 (aufgelistet

nach abnehmender Häufigkeit), diese vier Allele machen 93-98% des PM-

Phänotyps bei Kaukasiern aus (101). Zirka 7% der Kaukasier sind

phänotypisch PM mit einer mangelhaften metabolischen CYP2D6-Kapazität.

Fast alle Individuen dieses Phänotyps lassen sich auf fünf Allele (*3, *4, *5,

*6, *15) zurückführen, somit lässt sich der diagnostische Aufwand für die

Genotypisierung minimieren. Ein IM Phänotyp besteht dann, wenn ein *IM-

Allel (z. B. *9, *10, *41) nicht durch ein *EM-Allel (*IM/*PM oder *IM/*IM

Genotyp) balanciert wird, die metabolische Kapazität bewegt sich dann meist

im intermediären Bereich. Die Reduktion der CYP2D6-Aktivität beruht hier

auf dem Austausch einer Aminosäure, der zu einer reduzierten

Enzymaktivität bzw. Enzymexpression führt. Ein Phänotyp UM kann durch

die Amplifikation von Allelen mit starker Expression aktiver Enzyme bedingt

sein. Zirka 8-10% der Kaukasier sind phänotypisch UM mit einer stark

gesteigerten CYP2D6-Kapazität, wobei zirka 2% des Phänotyps UM auf eine

Duplikation des *1- oder *2-Allels (*1x2, *2x2) zurückgehen (70;102).

Hierbei existieren große regionale und ethnische Unterschiede (21). In

Nordeuropa kommt der UM-Typ sehr selten vor, in manchen Regionen

Spaniens beträgt sein Anteil mehr als 7%, was möglicherweise auf frühere

Einwanderungsbewegungen aus arabischen Ländern zurückzuführen ist. In

6

arabischen Ländern oder auch beispielsweise in Äthiopien liegt die Prävalenz

des UM-Typs bei bis zu 29%, wohingegen Genduplikationen in China extrem

selten sind. Interessant ist zudem die Tatsache, dass der Phänotyp

möglicherweise auch durch Umweltfaktoren beeinflusst wird. Die Gründe

hierfür sind noch nicht ausreichend erforscht, man vermutet beispielsweise

Ernährungsgewohnheiten als Ursache, möglicherweise liegen aber auch

noch unbekannte genetische Varianten zu Grunde. Hinsichtlich des

Phänotyps PM besteht eine gute Genotyp/Phänotyp-Korrelation, dies gilt

jedoch nicht für den Phänotyp UM, wobei die Ursachen hierfür noch

ungeklärt sind.

Die Inzidenz von PMs auf Grund eines CYP2C19-Polymorphismus beträgt

etwa 3% bei Kaukasiern, aber 15-30% bei Asiaten, was auf ausgeprägte

Unterschiede zwischen verschiedenen Ethnien hinweist (64). Das CYP2C19-

Gen ist in einem Gencluster (CYP2C18, CYP2C19, CYP2C9, CYP2C8) auf

Chromosom 10 lokalisiert. Drei Allele, *2, *3, *4, machen ca. 90% des

CYP2C19-PM-Typs unter Kaukasiern aus. Das Wildtypallel *1 geht mit

normaler Enzymaktivität einher (101). CYP2C19 ist am Metabolismus einer

Reihe von Substanzen beteiligt, darunter sind auch verschiedene

Antidepressiva und SSRIs zu finden.

Man nimmt einerseits an, dass unerwünschte Wirkungen von Medikamenten

wegen der erhöhten Plasmakonzentrationen häufiger bei CYP2D6-PMs als

bei EMs auftreten (21;39). Auf der anderen Seite ist die gesteigerte

metabolische Kapazität bei CYP2D6-UMs ein möglicher Faktor, der zu

erniedrigten Plasmaspiegeln und infolgedessen zu Therapieversagen

beiträgt. Auf Grund einer Akkumulation von Metaboliten kann es allerdings

auch bei einem UM-Phänotyp zu UAWs kommen, Koren et al. (49),

beschreiben einen solchen Fall. Während der Einfluss interindividuell

unterschiedlicher, genetisch determinierter metabolischer Kapazitäten auf

Plasmakonzentrationen relativ gut untersucht ist, ist die tatsächliche klinische

Relevanz in großen Patientenpopulationen bisher weitgehend unbekannt.

Dies ist insofern von Bedeutung, als Abweichungen von der üblichen

Medikamentenwirkung auf Grund von genetischen Polymorphismen, im

7

Gegensatz zu Medikamenten-Interaktionen, nur schwer vorhersagbar sind.

Dabei wird eine genaue Analyse der Ursachen verstärkter UAWs bzw.

Therapieversagens noch durch einige zusätzliche Faktoren erschwert. So

existieren diverse CYP2D6-Induktoren (z. B. Carbamazepin oder Rauchen)

bzw. –Inhibitoren, wobei es zudem noch zu Überschneidungen kommt.

Paroxetin beispielsweise fungiert sowohl als Substrat als auch als Inhibitor

von CYP2D6 (63). Die meisten Neuroleptika sind als Inhibitoren von CY2D6

wirksam, wobei Thioridazin der stärkste Inhibitor zu sein scheint (24). Dass

diese vielfältigen Interaktionen auch positive Auswirkungen haben könnten,

zeigte eine klinische Studie (21). So konnte bei genetisch definierten UMs,

die gleichzeitig Paroxetin und Nortryptilin erhielten, eine Normalisierung des

Nortryptilin-Spiegels beobachtet werden.

Eine Behandlung mit Antidepressiva basiert heute auf der Symptomatik des

Patienten, Begleiterkrankungen sowie dem Wirkprofil des Medikaments.

Häufig wird therapeutisches Drug-Monitoring eingesetzt, um die geeignete

Dosis für einen Patienten zu finden. Mit Hilfe der Pharmakogenetik hofft man,

die Therapie mit Psychopharmaka zukünftig weiter zu individualisieren.

Ziel unserer Untersuchung war die Erfassung von Serumkonzentrationen,

Nebenwirkungen und Therapieerfolg möglicher CYP2D6-Substrate bei

genetisch identifizierten UMs und PMs. Bei identifizierten UMs und PMs

wurde zudem eine Genotypisierung von Familienangehörigen ersten Grades

angeboten.

8

3 Methodik und Material

3.1 Probanden

Einmal wöchentlich wurden die psychiatrischen Stationen des

Universitätsklinikums Erlangen bezüglich Patienten mit entweder

ausgeprägten UAWs oder geringem bzw. fehlendem therapeutischen Effekt

gescreent. Hierbei wurden sowohl Patienten, die über starke

Nebenwirkungen klagten bzw. keine Verbesserung ihrer Symptomatik

zeigten, als auch Patienten, die durch auffällig niedrige bzw. hohe

Serumkonzentrationen aufgefallen waren, berücksichtigt. Insgesamt konnten

wir auf Grund dieses Vorgehens 52 Patienten in die Studie aufnehmen.

Alle Probanden wurden vor ihrer Teilnahme über Polymorphismen des

Cytochrom P450 sowie über Ablauf und Ziel der Studie aufgeklärt und gaben

ihr Einverständnis in schriftlicher Form. Bei Familienangehörigen von

identifizierten PMs bzw. UMs, die in die Studie eingeschlossen werden

sollten, wurde auf dieselbe Art verfahren. Die persönlichen Daten und

klinischen Befunde der Patienten wurden in einem standardisierten

Fragebogen festgehalten. Zu Beginn der Studie lag eine positive

Stellungnahme der Ethikkommission der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg vor.

3.2 Methodik

Patienten, die unter Therapie mit Antidepressiva ausgeprägte

Nebenwirkungen zeigten bzw. Patienten, bei denen ein Therapieerfolg unter

Antidepressiva ausblieb, wurden mit Hilfe von PCR in Bezug auf das

CYP2D6-Gen typisiert. Zudem wurden die Serumkonzentrationen möglicher

CYP2D6-Substrate nach Abnahme unter Steady-State-Bedingungen

bestimmt bzw. bereits vorhandene Serumspiegelbestimmungen gesammelt

und analysiert.

9

Bestimmung des CYP2D6-Genotyps:

Mit Hilfe eines Vollblut-Extraktionssets (Qiagen, Hilden, Germany) wurde

Desoxyribonukleinsäure aus EDTA-Blut extrahiert. Die Genotypisierung

wurde durchgeführt, indem eine Real-Time Allel-Diskriminierung (Allele *3,

*4, *6) an einem AbiPrism 7700 Sequence Detection System (Perkin-Elmer

Applied Biosystems Inc, Foster City, Calif.), eine PCR für

Restriktionsfragmentlängenpolymorphismen (*2, *8, *10, *14, *41) und eine

long range allelspezifische PCR für das *5-Allel kombiniert wurden (Steen et

al. 1995). Die Verlässlichkeit eines positiven PM-Befundes in der

kaukasischen Bevölkerung beträgt 98%. Genduplikationen wurden mit der

Methode von Løvlie et al. (54) bestimmt. Zwei große Studien zu

Allelhäufigkeiten sowie Genotypen in der deutschen Bevölkerung wurden zur

Berechnung der erwarteten Häufigkeiten eingesetzt (33,76).

Bestimmung der Serumkonzentrationen von Antidepressiva mittel GC-MS:

Wir bestimmten die Serumkonzentrationen von Antidepressiva bei Patienten

mit definiertem PM- bzw. UM-Genotyp sowie bei einigen Patienten mit

heterozygotem Typ. Im weiteren Behandlungsverlauf wurden

Serumkonzentrationen weiterer möglicher CYP2D6-Substrate erfasst, die

Steady-State-Bedingungen erreichten.

Zur Analyse wurden 10 ml Blut aus einer Handrückenvene entnommen und

zentrifugiert (3500 rev/min; 10 min). Das gewonnene Serum wurde in einem

Gefrierschrank (-60ºC) bis zur weiteren Analyse aufbewahrt. Die

Bestimmung der Serumkonzentrationen wurde vom BBGes (Berliner Betrieb

für zentrale gesundheitliche Aufgaben, Berlin, Germany), Abteilung für

klinische Toxikologie und Pharmakologie, durchgeführt. Dabei wurden die

Serumkonzentrationen mit GC-MS (SIM-Modus) bestimmt. Für die Liquid-

Liquid-Extraktion wurden Ethylacetat/25% Ammoniak (98+2 Vol%) und für

die Auftrennung Bond Elut Certify Extrahierungssäulen benutzt.

Zudem dokumentierten wir die relevanten, im Rahmen des klinischen drug

monitorings durchgeführten, TZA-Serumspiegelbestimmungen, die klinik-

intern mittels Fluoreszenzpolarisations-Immunoassay (Abbott AxSYM

System, Chicago, IL, USA) ermittelt worden waren.

10

3.3 Dokumentation der Daten

Für jeden Patienten, der in die Studie eingeschlossen wurde, dokumentierten

wir anhand eines standardisierten Fragebogens die persönlichen Daten des

Probanden, außerdem Diagnose, Begleiterkrankungen, Medikamentenanam-

nese, eventuell aufgetretene UAWs sowie bereits bestimmte klinikinterne

Serumspiegel. Zudem wurden die Ergebnisse der Cyp2D6-Genotypisierung

sowie gegebenenfalls der spezifischen Serumspiegelbestimmungen

archiviert.

11

4 Ergebnisse

Insgesamt wurden 52 Patienten in die Studie aufgenommen (32 w; 20 m). In

der Gruppe der Patienten, die unter Antidepressiva ausgeprägte

Nebenwirkungen und/oder hohe Serumspiegel entwickelten (n=27), konnten

sieben poor metabolizer (PM) identifiziert werden. Unter den Patienten

(n=25), die keinen suffizienten Therapieerfolg und/oder niedrige

Serumspiegel zeigten, konnte ein ultrafast metabolizer (UM) identifiziert

werden. Interessanterweise fielen auch drei weitere PMs aufgrund von

Therapieversagen auf. Weitere zwölf Patienten, die teilweise wegen

vermehrter UAWs, teilweise wegen Therapieversagens eingeschlossen

wurden, wiesen einen heterozygoten Genotyp auf.

Die PMs entwickelten dabei ungewöhnlich starke unerwünschte

Arzneimittelwirkungen und/oder erhöhte Serumkonzentrationen unter der

Therapie mit Imipramin (n=2), Amitryptilin (n=2), Clomipramin (n=1),

Maprotilin (n=1), Sertralin (n=1) und Venlafaxin (n=1), wohingegen die Gabe

von Carbamazepin (n=1), Citalopram (n=4), Mirtazapin (n=2), Olanzapin

(n=1) und Paroxetin (n=1) gut vertragen wurde und nicht zu erhöhten

Serumkonzentrationen führte. Unter Doxepin (n=4) konnten weder vermehrte

UAWs dokumentiert werden, noch konnten mittels GC-MS erhöhte

Serumkonzentrationen nachgewiesen werden, wobei jedoch bei drei der vier

mit Doxepin behandelten Patienten aufgrund von Überlagerungen keine

Auswertung möglich war.

Unter der Therapie mit Imipramin traten folgende unerwünschte

Arzneimittelwirkungen auf: Tachykardie, Obstipation, Akkomodations-

störungen, Mundtrockenheit, Angstzustände sowie Halluzinationen.

Amitryptilin führte zu Mundtrockenheit, Schwindel, Kopfschmerzen, Tremor,

Obstipation, Miktions- und Akkommodationsstörungen sowie Konzentrations-

und Koordinationsstörungen. Eine Patientin erlitt unter Maprotilin und

Clomipramin einen Grand-mal-Anfall. Der Patient, der mit Sertralin behandelt

wurde, klagte über Übelkeit, Benommenheit, Kopfschmerzen und

12

Angstzustände und zeigte mittelschwere Allgemeinveränderungen im EEG.

Es wurden keine spezifischen UAWs unter Venlafaxin-Gabe aufgezeichnet.

Der UM zeigte, zu üblichen Dosierungen, therapeutische Serumspiegel

unter Citalopram. Unter Doxepin lagen die nachgewiesenen

Serumspiegelwerte jedoch lediglich geringfügig oberhalb der unteren Grenze

des therapeutischen Konzentrationsbereichs.

Bei sechs Patienten aus der Gruppe der heterozygoten Patienten konnten

die Serumspiegel verschiedener Medikamente dokumentiert werden, wobei

keine Erhöhung nachgewiesen werden konnte. Zwei Patienten gaben

vermehrte UAWs unter Amitryptilin an, die übrigen Patienten aus dieser

Gruppe waren aufgrund eines vermuteten Therapieversagens in die Studie

eingeschlossen worden.

13

Tabellen:

Tabelle 1: Serumspiegelbestimmungen der PMs mittels GC-MS

Behandlung mit

Dauer der Behandlung

Serumspiegel

Therapeutischer Konzentrations-bereich

Komedikation

Pat 1

Citalopram 10 mg

1 Woche

<30 ng/ml

20.0-200.0 ng/ml

Keine

Pat 2

Amitryptilin 50 mg

3 Monate

42.3 ng/ml

50.0-150.0 ng/ml

Lithium, Iodid, Thyroxin, Nova-Step, Zolpidem, Carbachol

Pat 3

Citalopram 30mg Mirtazapin 30mg

18 Tage 2 Monate

80,74 ng/ml 11,62 ng/ml

20.0-200.0 ng/ml 5.0-75.0 ng/ml

Promethazin, Tocopherol, Atorvastatin, Lithium

Pat 4

Citalopram 20 mg

1 Monat

<40 ng/ml

20.0-200.0 ng/ml

Pantoprazol, Enalapril, Metoprolol, Xipamid, Prednisolon, Mirtazapin, Lorazepam, Kalium, Insulin

Pat 5

Citalopram 5 mg Sertralin 25 mg Olanzapin 5 mg Carbamazepin 300 mg

4 Monate 2 Wochen 8 Wochen 4 Monate 5 Monate

16.1 ng/ml 37.3 ng/ml 70.6 ng/ml 11.6 ng/ml 5.7 µg/ml

20.0-200.0 ng/ml 10-50 ng/ml 20-80ng/ml 6-12 µg/ml

Pipamperon, Imipramin, Carbamazepin Carbamazepin Carbamazepin Olanzapin

Pat 6

Mirtazapin 90 mg Amitryptilin 75 mg

7 Monate 10 Monate

32.4 ng/ml 25.3 ng/ml

5.0-75.0 ng/ml 50.0-150.0 ng/ml

Atenolol, Sabal Uno, Tamsulosin, Risperidon, Macrogol

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Fortsetzung Tabelle 1 Pat 7

Doxepin 100 mg Venlafaxin 150 mg

8 Wochen

48.83 ng/ml 491.40 ng/ml

10.0-125.0 ng/ml 30.0-300.0 ng/ml

Promethazin, Venlafaxin, Metoprolol, Nebivolol

Pat 8

Doxepin 150 mg

4 Monate

Wegen Überlagerung nicht auswertbar

10.0-125.0 ng/ml

Citalopram, Lorazepam, Lithium, Lactulose

Pat 9

Doxepin 125 mg

4 Monate


10.0-125.0 ng/ml

Lithium, Thyroxin, Paroxetin

Pat 10

Doxepin 125 mg

2 Monate


10.0-125.0 ng/ml

Ranitidin, Macrogol, Prothipendyl

15

Es folgen die klinikintern mittels Fluoreszenzpolarisations-Immunoassay

ermittelten TZA-Spiegel.

Bei diesem Verfahren handelt es sich um ein semiquantitatives Verfahren zur

Bestimmung trizyklischer Antidepressiva im Serum oder Plasma. Es ist

primär für den Nachweis von Amitryptilin (Kreuzreaktivität 91.2%, 90.7%

sowie 80.0% bei zugesetzter Konzentration von 500, 300 sowie 100 ng/ml),

Nortrypitilin (Kreuzreaktivität 81.0%, 84.3% sowie 97.0% bei zugesetzter

Konzentration von 500, 300 sowie 100 ng/ml), Imipramin (Kreuzreaktivität

100% bei zugesetzter Konzentration von 500, 300 sowie 100 ng/ml) und

Desipramin (Kreuzreaktivität 87.4%, 88.0% sowie 90.0% bei zugesetzter

Konzentration von 500, 300 sowie 100 ng/ml), in geringerem Ausmaß für

Clomipramin (Kreuzreaktivität 41.0%, 46.0% sowie 51.0% bei zugesetzter

Konzentration von 500, 300 sowie 100 ng/ml) und Doxepin (Kreuzreaktivität

32.2%, 36.7% sowie 42.0% bei zugesetzter Konzentration von 500, 300

sowie 100 ng/ml), geeignet. Der gemessene Konzentrationswert einer Probe

ist ein Näherungswert für die Gesamtmenge an TZA und deren

demethylierten Metaboliten. Zudem können andere Substanzen in toxischen

Konzentrationen wie beispielsweise Phenothiazine oder Substanzen mit

TZA-ähnlicher Struktur mit dem Assay interferieren (Manual Abbott AxSYM

System, Chicago, IL, USA).

Es konnte gezeigt werden, dass bereits ab TZA-Konzentrationen von 50-100

ng/ml kardiale Wirkungen nachgewiesen werden können, ab 350-500 ng/ml

besteht ein deutlich erhöhtes Risiko, vor allem für anticholinerge UAWs, ab

1000 ng /ml kann es zu letalen Komplikationen kommen (81).

16

Tabelle 2.1: Serumspiegel Pat 1

Keine TZA-Spiegel

Tabelle 2.2: TZA-Spiegel Pat 2

Amitryptilin 150 mg

350.04 µg/ml

Amitryptilin 100 mg

331.15 µg/ml

Amitryptilin 50 mg

276.42 µg/ml

223.53 µg/ml

119.66 µg/ml


Keine TZA-Spiegel


Amitryptilin 150 mg

527.4 µg/ml

400.1 µg/ml


Doxepin 150 mg

113.74 µg/ml

52.63 µg/ml

Doxepin 100 mg

79.75 µg/ml

63.4 µg/ml

80.7 µg/ml

Imipramin 200 mg

648.95 µg/ml

583.86 µg/ml

17


Amitryptilin 50 mg

103.97 µg/ml

Amitryptilin 75 mg

155.72 µg/ml


Doxepin 100 mg

119.86 µg/ml

Doxepin 75 mg

94.31 µg/ml

98.85 µg/ml

Doxepin 50 mg

70.58 µg/ml


Doxepin 125 mg

42.03 µg/ml

Doxepin 200 mg

103.08 µg/ml

123.32 µg/ml

102.34 µg/ml

Clomipramin 100 mg Maprotilin 100 mg

92.38 µg/ml

142.98 µg/ml

Clomipramin 150 mg Maprotilin 150 mg

213.98 µg/ml

227.57 µg/ml

292.91 µg/ml

Maprotilin 100 mg

199.49 µg/ml

148.49 µg/ml

18


Doxepin 100 mg

41.93 µg/ml

38.54 µg/ml

Doxepin 125 mg

52.16 µg/ml

Doxepin 100 mg

36.17 µg/ml

Doxepin 50 mg

18.35 µg/ml

10.49 µg/ml

10.74 µg/ml


Doxepin 75 mg

96.78 µg/ml

76.75 µg/ml

Doxepin 100 mg

65.52 µg/ml

Imipramin 125 mg

343.27 µg/ml

Imipramin 100 mg

311.97 µg/ml

360.92 µg/ml

289.83 µg/ml

185.34 µg/ml

76.91 µg/ml

19

Tabelle 3: Erfasste UAWs bei PMs

Erfasste unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Pat 1

Keine UAWs unter Citalopram, eingeschlossen aufgrund multipler Medikamentenunverträglichkeiten in der Anamnese

Pat 2

Konzentrations- und Koordinationsstörungen, Mundtrockenheit, Schwindel, Kopfschmerzen unter Amitryptilin

Pat 3

Keine UAWs, eingeschlossen aufgrund von Therapieversagen

Pat 4

Schweißausbrüche unter Amitryptilin

Pat 5

Übelkeit, Benommenheit, Kopfschmerzen und Angstzustände sowie mittelschwere Allgemeinveränderungen im EEG unter Sertralin Tachykardie, Obstipation, Akkomodationsstörungen, Mundtrockenheit, Angstzustände sowie Halluzinationen unter Imipramin

Pat 6

Obstipation, Miktionsstörungen, Akkommodationsstörungen, Müdigkeit unter Amitryptilin

Pat 7


Pat 8

Grand-Mal Anfall unter Clomipramin und Maprotilin

Pat 9


Pat 10

Obstipation, Mundtrockenheit, Augentrockenheit unter Imipramin

20

Tabelle 4.1: Serumspiegelbestimmung des UMs (Pat 11) mittels GC-MS

Behandlung mit

Dauer der Behandlung

Serumspiegel

Therapeutischer Konzentrations-bereich

Komedikation

Pat 11

Citalopram 40 mg Doxepin 150 mg

2 Monate 7 Tage 10 Tage 25 Tage 6 Wo

30.0 ng/ml 11.22 ng/ml 13.5 24.33 12.23

20.0-200.0 ng/ml 10.0-125.0 ng/ml

Lithium 2.5 Tabletten


Doxepin 150 mg

11.22 µg/ml

13.50 µg/ml

24.33 µg/ml

23.93 µg/ml

12.23 µg/ml

9.87 µg/ml

Doxepin 175 mg

45.07 µg/ml

21

Tabelle 5: Ergebnisse für heterozygote Patienten

Behandlung mit

Serumspiegel

Therapeutischer Konzentrationsbereich

Komedikation

Pat 12

Amitryptilin 50 mg

21.35 ng/ml

50.0-150.0 ng/ml

Olanzapin, Lactulose

Pat 13

Amitryptilin 125 mg

51.5 ng/ml

50.0-150.0 ng/ml

Gelomyrtol, Pentoxifyllin, Aspirin, Captopril, Tamsulosin

Pat 14

Amitryptilin 25 mg

10 ng/ml

50.0-150.0 ng/ml

Mirtazapin, Bisoprolol, Ramipril/Piretanid, Pipamperon

Pat 15

Doxepin 100 mg

16 ng/ml

10.0-125.0 ng/ml

Keine

Pat 16

Doxepin


10.0-125.0 ng/ml

Fluoxetin, Alprazolam

Pat 17

Doxepin

Fehlbestimmung von Amitryptilin

10.0-125.0 ng/ml

Magnesium

Tabelle 6: Erfasste UAWs bei heterozygoten Patienten

Erfasste unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Pat 12

Mundtrockenheit, Obstipation, Hyperhidrosis, Hyperthermie, Hypotonie, Orthostatische Störungen, Schwindel, Appetitsteigerung, Übelkeit unter Olanzapin und Amitryptilin

Pat 13

Mundtrockenheit, Schwindel unter Amitryptilin

Pat 14

Keine, eingeschlossen wegen Therapieversagen

Pat 15


Pat 16


Pat 17


22

Stammbäume:

Stammbaum des UM

W (*Non-PM/*Non-PM, M (*Non-PM/*Non-PM, keine Amplifikation keine Amplifikation von CYP2D6) von CYP2D6)

Pat 11, UM (*2/*2xn) M, heterozygote Punktmutation (Non-PM/*4)

W, heterozygote

Punktmutation (*Non-PM/*4, keine Amplifikation)

23 Stammbäume der PMs

Stammbaum Pat 2: W, heterozygote M, ? Punktmutation (Non-PM/*4) Stammbaum Pat 5: Pat 5, PM (*4/*4) M, Wildtyp (*1/*1) M, heterozygote Punktmutation (*1/*4)

M, PM (*4/*4 oder *4/*5)

Pat 2, PM (*4/*5)

24

Stammbaum Pat 8: M, PM (*3/*5) W, heterozygote Punktmutation (*Non-PM/*4) Pat 8, PM (*3/*4) Stammbaum Pat 9: Pat 9, PM (*4/*4) M, (*Non-PM/*Non-PM)

W, heterozygote Punktmutation (*Non-PM/*4)

25

5 Diskussion

5.1 Psychiatrisch relevante Substanzen und Cytochrom P450 2D6

Die Ergebnisse der Studie decken sich mit bisherigen Erkenntnissen, dass

der Metabolismus der meisten trizyklischen Antidepressiva durch CYP2D6-

Polymorphismen beeinflusst wird. Die metabolische Kapazität des CYP2D6

in einer Population zeigt große interindividuelle Variabilität, von kompletter

Inaktivität (Phänotyp PM) bis hin zu stark gesteigerter Aktivität (Phänotyp

UM) (63). Der Einfluss des CYP2D6-Genotyps auf die Pharmakokinetik

verschiedener Antidepressiva wurde prinzipiell nachgewiesen, die klinischen

Konsequenzen sind jedoch noch unklar (64).

Eine Expertengruppe kam zu dem Ergebnis, dass eine routinemäßige

CYP2D6-Genotypisierung psychiatrischer Patienten wegen der großen

Anzahl von Psychopharmaka, die über dieses Enzym metabolisiert werden,

empfehlenswert wäre (60). Verschiedene Studien kamen zu dem Ergebnis,

dass ein Zusammenhang zwischen dem Phänotyp PM und einer höheren

Wahrscheinlichkeit für unerwünschte Arzneimittelwirkungen besteht

(46;71;85). Auch die Dauer des Krankenhausaufenthaltes von PMs und

heterozygoten Patienten (CYP2D6 und CYP2C19) war erhöht (50). Einige

Studien konnten keinen Zusammenhang zwischen vermehrten UAWs und

dem Genotyp feststellen, was möglicherweise auf der geringen Anzahl

untersuchter Patienten beruht (25;73). Zahlreiche andere Faktoren

beeinflussen neben möglichen CYP-Polymorphismen Metabolismus,

Therapieerfolg und mögliche UAWs von Medikamenten, beispielsweise

Medikamenteninteraktionen, die Bildung aktiver Metaboliten oder

Polymorphismen bei Rezeptoren oder Transportern, um nur einige zu

nennen. Dosisempfehlungen auf der Basis von CYP2D6 sind jedoch auf

Grund der noch geringen Datenmenge problematisch, nur bei Substanzen

mit linearer Dosis-Konzentrationsbeziehung ist dies möglich.

Auffallend war, dass der Metabolismus von Citalopram sowie Mirtazapin

nicht oder kaum durch CYP2D6-Polymorphismen beeinflusst wurde, was mit

der aktuellen Datenlage übereinstimmt (22;39;46;64;66). Für Citalopram war

26

die Tagesdosis, die nötig war, um therapeutische Spiegel bei UM-Patienten

zu erreichen, innerhalb des normalen Dosierungsintervalls von 20-60 mg.

Vier der PMs erhielten Doxepin, wobei auffiel, dass für keinen dieser

Patienten erhöhte Plasmaspiegel nachgewiesen werden konnten, wobei

jedoch bei den mittels GC-MS durchgeführten Bestimmungen drei der vier

Analysen aufgrund von Überlagerungen mit anderen Substanzen nicht

auswertbar waren. Zudem fiel keiner dieser Patienten unter Doxepin-Gabe

durch vermehrte UAWs auf, nach Umstellen auf andere TZAs (Clomipramin,

Maprotilin, Imipramin und Sertralin) traten jedoch deutliche UAWs zu Tage.

Da drei der vier PMs im Verlauf auch andere TZAs (siehe Auflistung oben)

erhielten und darunter sowohl erhöhte Serumspiegel als auch UAWs

entwickelten, scheint eine verminderte Compliance ausschließlich bei

Doxepin-Gabe als Ursache wenig wahrscheinlich. Bezüglich möglicher

Ursachen könnten folgende Aspekte eine Rolle spielen. Für Doxepin konnte

ein inhibitorischer Effekt auf CYP2D6 nachgewiesen werden (90), jedoch

scheint dieser Effekt bei PMs geringer ausgeprägt zu sein (52).

Möglicherweise kommt es demzufolge bei einer Gabe von üblichen Dosen zu

einer stärkeren Inhibition der Metabolisierung bei EMs und IMs, was letztlich

ähnliche Serumkonzentrationen bei PMs bzw. EMs/IMs bewirken könnte und

somit auch nicht zu vermehrten UAWs bei PMs führen würde. Zudem könnte

eine mögliche Induzierung anderer an der Verstoffwechslung von Doxepin

beteiligter Enzymsysteme zu diesem Ergebnis beitragen. Auch

medikamenten-abhängige Veränderungen der Enzymexpression könnten

eine Rolle spielen.

Der UM jedoch erreichte unter Doxepin nur geringfügig oberhalb der unteren

Grenze des therapeutischen Konzentrationsbereichs liegende Serumspiegel.

In diesem Zusammenhang sind somit zukünftig noch weitere Studien nötig.

Die überraschendste Beobachtung während dieser Studie war eine erhöhte

Serumkonzentration von Sertralin nach achtwöchiger Behandlung, während

eine Kontrollmessung nach zweiwöchiger Behandlung (das heißt deutlich im

steady state) normale Werte ergab. Die Serumkonzentration von Sertralin ist

als unabhängig von CYP2D6-Polymorphismen beschrieben worden (77). Bei

27

dieser Studie wurde die Pharmakokinetik des Sertralins bei PMs jedoch nach

einer Einmalgabe, das heißt nicht im steady state, bestimmt. Signifikante

Veränderungen des Citalopram-Metabolismus mit steigenden

Plasmakonzentrationen wurden in einer Studie an menschlichen Leber-

Mikrosomen beschrieben (44). Ähnliche Mechanismen könnten für die

unzureichende Metabolisierung von Sertralin während einer Langzeittherapie

verantwortlich sein. Unser Befund einer erhöhten Serumkonzentration von

Sertralin bei einem poor metabolizer erfordert noch weitere Bestätigung,

schränkt aber die Empfehlung von Sertralin zur Behandlung von PMs und

UMs ein.

Bei sieben von zehn identifizierten PMs wurden vermehrte UAWs und/oder

erhöhte Serumspiegel unter der Therapie mit TZAs und Venlafaxin ermittelt,

was mit bisherigen Erkenntnissen stimmig ist. Erhöhte TZA-Konzentrationen

fielen in diesem Zusammenhang hauptsächlich im Rahmen des klinischen

drug monitorings zu Beginn der Therapie und bei Gabe einer höheren Dosis

auf, im Falle von Amitryptilin bei einer Dosis von über 100 mg/d, bei

Imipramin von 200 mg/d. In der HPLC konnten für Amitryptilin keine erhöhten

Serumspiegel bestätigt werden, wobei diese Bestimmung zu einem späteren

Zeitpunkt und bei niedrigerer Dosis (50 und 75 mg) erfolgte. Dies weist

möglicherweise auf deutlichere Auswirkungen eines CYP2D6-PM-Genotyps

bei Gabe einer höheren Dosis hin. Eine Sättigung anderer, bei verminderter

CYP2D6-Aktivität beteiligter, Enzyme könnte hier eine Rolle spielen. Aber

auch eine Induktion alternativer Enzyme bei längerfristiger Gabe könnte eine

mögliche Erklärung liefern.

Drei PMs wurden aufgrund von Therapieversagen in die Studie

eingeschlossen. Zwei dieser Patienten wurden mit Doxepin behandelt, einer

dieser Patienten hierbei zusätzlich mit Venlafaxin. Die Serumspiegel-

bestimmungen (mittels GC-MS) für Doxepin waren, soweit bestimmbar, im

Normbereich, der Venlafaxinspiegel war jedoch erhöht. Der dritte Patient in

dieser Gruppe wurde mit Mirtazapin und Citalopram behandelt,

Serumspiegelbestimmungen dieser Medikamente bewegten sich im

Normbereich. Gründe für ein vermutetes Therapieversagen können in

diesem Zusammenhang vielfältig sein, beispielsweise Polymorphismen

28

relevanter Rezeptoren oder Transporter oder im Falle von Doxepin eine

verminderte Metabolisierung zu aktiven Metaboliten.

Auf Grund des weit verbreiteten Einsatzes von CYP2D6-Substraten scheint

die Genotypisierung von Familienmitgliedern bereits identifizierter PMs bzw.

UMs sinnvoll. Dies trifft besonders zu, wenn psychiatrische und/oder

kardiologische Erkrankungen in den Familien diagnostiziert wurden. Unsere

Untersuchungen zeigten in diesem Zusammenhang auch eine hohe

Akzeptanz der angebotenen familiären Genotypisierung.

29

5.2 Die Pharmakokinetik der wichtigsten Antidepressiva

Amitryptilin: Amitryptilin (AT) wird zu dem aktiven Hauptmetaboliten

Nortryptilin demethyliert (9). Diese Demethylierung wird über CYP2C19 (3)

sowie durch CYP1A2 (16) und andere Enzyme der CYP-Gruppe

(einschließlich CYP2D6), die durch Rauchen induzierbar sind, vermittelt

(16;59). Die Hydroxylierung von Amitryptilin wird hauptsächlich von CYP2D6

katalysiert (3;4;58;59;62). Laut zweier Studien (2;3) sollten PMs (CYP2D6)

zirka 50% der vom Hersteller empfohlenen Dosis erhalten (45).

Citalopram, S-Citalopram: Der SSRI Citalopram wird als Razemat

verabreicht, wobei die pharmakologische Wirkung fast ausschließlich über

das S-Enantiomer vermittelt wird (39). Citalopram wird unter Beteiligung

verschiedener CYPs metabolisiert. Die primäre N-Demethylation von

Citalopram zum inaktiven N-Desmethylcitalopram erwies sich als CYP2C19-,

CYP2D6- und CYP3A4-vermittelt, die zweite N-Demethylierung zu dem

ebenso inaktiven Metaboliten Didesmethylcitalopram schien jedoch

ausschließlich CYP2D6-abhängig (19;64;83). Das Verhältnis von S-

Citalopram zu R-Citalopram ist bei CYP2C19-PMs höher, dies zeigt, dass S-

Citalopram bevorzugt von CYP2C19 metabolisiert wird. Citalopram selbst

inhibiert CYP2D6 nur in geringem Ausmaß. Es existieren keine

Dosisempfehlungen für den CYP2D6-Genotyp (45). In einer aktuellen Studie

konnte kein Zusammenhang zwischen UAWs bzw. Therapieerfolg und

CYP2D6-Polymorphismen nachgewiesen werden (66).

Clomipramin (45): Clomipramin wird hauptsächlich zu N-Desmethyl-CMI

und in geringerem Ausmaß zu 8-Hydroxy-CMI metabolisiert. N-Desmethyl-

CMI scheint zum antidepressiven Effekt beizutragen (92). Die Hydroxylierung

sowohl von CMI als auch von Desmethyl-CMI wird von CYP2D6 katalysiert,

an der Demethylierung hingegen scheinen mehrere CYPs beteiligt zu sein

(CYP2C19, CYP3A4 und CYP1A2).

Doxepin: Doxepin wird in einer Mischung aus 15% des aktiveren Z-Isomers

und 85% des weniger aktiven E-Isomers verabreicht. Der Metabolit N-

30

Desmethyl-Doxepin trägt zu dem antidepressiven Effekt der Muttersubstanz

bei. Gemäß in vitro gewonnener Daten wird die Hydroxylierung von E-

Doxepin größtenteils von CYP2D6 katalysiert (37). Die Demethylierung von

Doxepin zu N-Desmethyldoxepin wird hingegen hauptsächlich durch

CYP2C19 vermittelt. Es konnte nachgewiesen werden, dass eine CYP2D6-

Genduplikation einen deutlichen Einfluss auf die Metabolisierung des aktiven

Metaboliten N-Desmethyldoxepin hat, wobei die Studie nach einer

einmaligen Gabe von Doxepin durchgeführt wurde (46). Im steady-state

könnten sich die Unterschiede zwischen verschiedenen CYP2D6-Genotypen

aufgrund einer Sättigung von CYP2D6 verringern.

Fluoxetin (63): Fluoxetin wird als Razemat aus R- und S-Fluoxetin (beide

verfügen über dieselbe pharmakologische Potenz), verabreicht. Die

Muttersubstanz wird über CYP2C9 zu R/S-Nor-Fluoxetin metabolisiert.

Norfluoxetin ist ein potenter Inhibitor des Serotonin-Reuptakes und hat eine

viermal längere Plasmahalbwertszeit als Fluoxetin (31;98).

Serumkonzentrationen, die mit den durch die Muttersubstanz bedingten

vergleichbar sind, erreicht man über eine mehrfache Verabreichung (1). Aus

diesem Grund scheint, bezüglich Dosisempfehlungen, die Summe aus

Fluoxetin- und Norfluoxetinkonzentration relevant zu sein. CYP2D6 ist an der

Demethylierung des potenten R- und S-Fluoxetins sowie des aktiven

Metaboliten S-Nor-Fluoxetin beteiligt (29;36). Im Gegensatz zur Situation

nach einer einmaligen Verabreichung darf angenommen werden, dass unter

steady-state-Bedingungen der CYP2D6-Metabolismus bei EMs gesättigt ist

und dass die Unterschiede zwischen EMs und PMs geringer sind. Es gibt

jedoch keine gesicherten Erkenntnisse zur steady-state-Kinetik von Fluoxetin

bei PMs und EMs. Fluoxetin ist auch ein potenter Inhibitor von CYP2D6 (18),

Norfluoxetin inhibiert CYP3A3/4. Für Fluoxetin als Razemat existieren

folgende Dosisempfehlungen: Die Initialdosis für PMs sollte 70%, für EMs

110% der üblichen Dosis betragen (45).

Imipramin PM: Imipramin (IM) wird zum größten Teil über eine N-

Demethylierung zu seinem Hauptmetaboliten Desipramin sowie über eine 2-

Hydroxylierung zu 2-Hydroxy-Imipramin metabolisiert. Desipramin wird

31

daraufhin weiter zu 2-Hydroxy-Desipramin verstoffwechselt. Die 2-

Hydroxylierung von Imipramin und Desipramin wird über CYP2D6 vermittelt

(45). Die N-Demethylierung von Imipramin zu Desipramin geschieht primär

über CYP2C19 und, in geringerem Umfang, über CYP1A2 und CYP3A4.

Eine fehlende Verbesserung von depressiven Symptomen, jedoch keine

Steigerung von Häufigkeit und Intensität unerwünschter

Medikamentenwirkungen, wurde für PMs im Vergleich zu EMs berichtet (61).

Imipramin und sein Metabolit Desipramin zeigen eine nicht-lineare Kinetik.

Evidenz-basierte Daten für Dosisanpassungen existieren nur für den

Dosisbereich zwischen 25 und 100 mg. Für PMs wurden 30% der

Durchschnittsdosis empfohlen (45).

Maprotilin (MAP): Die Metabolisierung von Maprotilin erfolgt zum einen über

eine Demethylierung zu Desmethyl-Maprotilin, zum anderen über eine

Hydroxylierung zu 1- und 3-Hydroxy-Maprotilin sowie 3-Hydroxy-Desmethyl-

Maprotilin (15). Mehrere CYPs, einschließlich CYP2D6 scheinen eine Rolle

zu spielen, wobei die Datenlage nicht eindeutig ist (28;32;94). Eine neuere

Studie kam zu der Annahme, dass CYP2D6 das primäre Enzym im Rahmen

der Metabolisierung ist, während CYP1A2 ebenfalls eine Rolle spielt (13).

Mirtazapin (MIR): Bei Mirtazapin handelt es sich um ein Razemat, wobei

beide Enantiomere pharmakologisch aktiv sind. Seine beiden

Hauptmetaboliten sind N-Desmethyl-MIR, 3-4 mal weniger aktiv als MIR,

sowie das inaktive 8-Hydroxy-MIR (88). Das Hauptenzym der N-

Demethylierung ist CYP3A4, wohingegen der Beitrag von CYP2D6 zur

Eliminierung von MIR via Hydroxylierung relativ gering ist (22). Bei PMs ist

auch CYP1A2 an der Bildung von 8-Hydroxy-MIR (45;46) beteiligt, ihm

kommt somit eine Funktion bei der Kompensation der CYP2D6-Defizienz zu.

In vitro inhibiert MIR CYP1A2, CYP2D6 sowie CYP3A3/4, eine klinische

Bedeutung ist jedoch unwahrscheinlich (63). Bis zum jetzigen Zeitpunkt

existieren keine Empfehlungen für Dosiskorrekturen bei PMs und UMs, es

wurden aber weitere Studien zum Einfluss des genetischen CYP2D6-

Polymorphismus gefordert.

32

Paroxetin PM: Der SSRI Paroxetin wird in erster Linie über CYP2D6

demethyliert und verfügt über keine pharmakologisch aktiven Metaboliten

(63). Die Metaboliten, die durch Oxidation entstehen, werden nachfolgend

sulfatiert oder glucuronidert (34). CYP2D6 ist insofern involviert, dass eine

Enzyminhibition von CYP2D6 durch Paroxetin selbst stattfindet. Der

CYP2D6-Metabolismus ist sättigbar und die Unterschiede zwischen PMs und

UMs sind unter steady-state-Bedingungen weniger auffällig (83). Es konnte

kein eindeutiger Zusammenhang zwischen den Plasmaspiegeln von

Paroxetin und der antidepressiven Wirkung einerseits sowie der Häufigkeit

und Intensität von unerwünschten Wirkungen festgestellt werden (91).

Kirchheiner et al. (45) empfahlen für PMs eine erste Dosis von 20% sowie für

UMs von 130% der üblichen Durchschnittsdosis. Unter steady-state-

Bedingungen sollten PMs 70% und UMs 110% der Durchschnittsdosis

erhalten.

Sertralin PM: Sertralin wird von Enzymen der Leber zu einem großen Teil zu

Desmethyl-Sertralin, N-Hydroxy-Sertralin und einem Keton-Metaboliten

verstoffwechselt. Desmethyl-Sertralin verfügt, was die Serotonin(5HT)-

Wiederaufnahmehemmung angeht, über weniger als 5% der Potenz der

Muttersubstanz (86). Andere pharmakologisch aktive Metaboliten sind nicht

beschrieben (77). In vitro gewonnene Daten zeigen, dass an der

Demethylierung von Sertralin zu Desmethyl-Sertralin CYP3A4, CYP2B6,

CYP2D6 und CYP2C19 beteiligt sind und dass der Beitrag jeder einzelnen

Isoform zum gesamten Metabolismus gering ist (44). Eine single-dose Studie

an CYP2D6-PMs kam zu dem Ergebnis, dass die Verteilung von Sertralin bei

PMs durch Debrisoquin nicht verändert wird (36;47). Der Einfluss des

CYP2D6-Genotyps auf den Sertralin-Metabolismus unter steady-state-

Bedingungen bleibt jedoch noch genauer zu untersuchen. Sertralin übt nur

eine geringe inhibitorische Wirkung auf CYP2D6 aus (19). Basierend auf den

aktuellen Daten wird keine Dosisanpassung im Zusammenhang mit dem

CYP2D6-Genotyp empfohlen (45).

Venlafaxin (8): Venlafaxin wird mit Hilfe von CYP2D6 zu seinem aktiven

Hauptmetaboliten O-desmethylvenlafaxin verstoffwechselt. Zudem kommt es

33

über CYP3A4, möglicherweise auch mit Beteiligung von CYP2C19 und

CYP2C9, zu einer N-desmethylation. Eine Studie von Veefkind et al. (93)

konnte zeigen, dass die O-desmethylvenlafaxin/Venlafaxin-Ratio bei PMs

extrem niedrig war, bei UMs extrem hoch im Vergleich mit homo- bzw.

heterozygoten EMs. Eine weitere aktuelle Studie kam zu dem Ergebnis, dass

Patienten, die nicht über ein voll funktionsfähiges CYP2D6-Allel verfügten,

nicht in der Lage waren, eine Erhaltungsdosis über 75 mg/Tag zu tolerieren

(57).

34

5.3 Die Pharmakokinetik der wichtigsten Neuroleptika

Aripiprazol: Aripiprazol ist ein atypisches Neuroleptikum mit einem

neuartigen Wirkmechanismus, der in einer Stabilisierung des Dopamin-

Serotonin-Systems besteht. Es wirkt als partieller Agonist an Dopamin-D2-

Rezeptoren und 5-HT1A-Rezeptoren sowie als Antagonist bei 5-HT2A-

Rezeptoren (51). Aripiprazol wird in der Leber auf drei Hauptwegen

metabolisiert. CYP3A4 katalysiert die Dehydrierung, Hydroxylierung und N-

Dealkylierung, CYP2D6 ist an Dehydrierung und Hydroxylierung beteiligt. Es

entsteht ein aktiver Metabolit, Dehydro-Aripiprazol, der ähnliche

pharmakologische Eigenschaften besitzt (56).

Clozapin: Auf den Metabolismus des atypischen Neuroleptikums Clozapin

wirken verschiedene Faktoren ein. Dies sind zum einen Alter, Geschlecht,

Rauchen sowie begleitende Medikation, zum anderen genetische Varianten

der Cytochrom-P450- Enzyme in der Leber, durch die Clozapin zu mehreren

Metaboliten verstoffwechselt wird. Hauptsächlich geschieht dies über

CYP1A2, in geringerem Ausmaß auch über CYP3A4, CYP2D6 sowie

CYP2C19 (85). Die Beteiligung von CYP1A2 ist durch diverse Studien

nachgewiesen, zu CYP2D6 existieren widersprüchliche Daten. Clozapin wird

mit Hilfe von CYP1A2 und CYP3A4 zu den Metaboliten N-Desmethylclozapin

und Clozapin N-Oxid metabolisiert. CYP2D6 katalysiert die Umwandlung

zum pharmakologisch aktiven Norclozapin und ist an der Entstehung von

Clozapin N-Oxid beteiligt (85). Diese Erkenntnisse werden unterstützt durch

die Tatsache, dass es durch eine gleichzeitige Verabreichung von Paroxetin,

einem potenten Inhibitor von CYP2D6, zu einem Anstieg der Norclozapin-

Konzentration, jedoch nur zu einer geringen bzw. keiner Veränderung der

Konzentrationen von Clozapin N-Oxid bzw. N-Desmethylclozapin kommt

(85). Mehrere andere Studien konnten jedoch keinen Nachweis einer

Beteiligung von CYP2D6 erbringen (69).

.

Haloperidol (HAL): Der D2-Rezeptor-Antagonist Haloperidol wird zu 99% in

der Leber metabolisiert und nur zu 1% unverändert im Urin ausgeschieden

35

(30). Die Biotransformation schließt hierbei Glucuronidierung (ca. 50-60%),

Reduktion und erneute Oxidation (ca. 23%) sowie N-Dealkylation und die

Bildung eines Pyridinium-Metaboliten (ca. 20-30%) ein (17). Beteiligt am

Haloperidol-Metabolismus ist CYP2D6, CYP3A4, Glucuronosyltransferase

(84), Carbonylreduktase (40) und möglicherweise CYP1A2 (23). Ein

Hauptmetabolit ist reduziertes Haloperidol (74), das pharmakologisch aktiv

ist, die Konzentrationen von HAL sowie RHAL korrelieren sowohl mit

klinischem Effekt als auch unerwünschten Nebenwirkungen. Die Bildung von

RHAL wird über eine Carbonylreduktase vermittelt, ein Teil wird daraufhin

wieder zu HAL rückoxidiert. Dieser Schritt erfolgt hauptsächlich über

CYP3A4, aber auch eine Beteiligung von CYP2D6 wurde postuliert. Die

Oxidation zu einem Pyridinium-Metaboliten sowie die oxidative N-

Dealkylation sind ebenfalls CYP3A4-vermittelt, wobei wiederum CYP2D6

beteiligt scheint. CYP2D6 katalysiert weiterhin die Bildung eines 2-Hydroxids

aus dem RHAL (84). Kompliziert wird das Verständnis des Haloperidol-

Metabolismus durch Erkenntnisse, dass seine Hauptmetaboliten (v. a. das

S(-)enantiomer des reduzierten Haloperidols sowie der Pyridinium-Metabolit)

Inhibitoren von CYP2D6 sind (79). PMs zeigen sowohl höhere Haloperidol-

Serumspiegel, eine erniedrigte Haloperidol-Clearance als auch höhere

Serumspiegel reduzierten Haloperidols als EMs, UMs hingegen die höchste

Haloperidol-Clearance im Vergleich mit anderen Genotypen. Eine Studie von

Roh et al. (74) wies den Zusammenhang zwischen Haloperidol-

Konzentration und CYP2D6-Genotyp nur für Dosierungen unter 20mg/Tag

nach. Zudem weisen PMs eine höhere Inzidenz und Schweregrad von UAWs

(v. a. EPS) auf. Es wird empfohlen, PMs 60% der Standard-Dosis zu

verabreichen, UMs sollten Medikamente erhalten, deren Biotransformation

nicht durch CYP2D6-Polymorphismen beeinflusst wird (17).

Olanzapin (72): Das atypische Neuroleptikum Olanzapin wird in der Leber

auf verschiedenen Wegen metabolisiert, dabei entstehen ein 10-N-

Glukuronid, 4’-N-Desmethylolazapin, Olanzapin-4’-N-oxid sowie 2- und 7-

Hydroxyolanzapin. Der Hauptmetabolit entsteht dabei über die N-

glukuronidierung, Glukuronyltransferasen katalysieren somit den

Hauptabbauweg. Bei der Bildung von 7-Hydroxyolanzapin wurde die

36

Beteiligung einer flavinhaltigen Monooxygenase (FMO) postuliert (35). Das

entstehende 10-N-glucuronid ist pharmakologisch inaktiv und überwindet

nicht die Blut-Hirn-Schranke (35). Über CYP1A2 und CYP2D6 werden

zusätzlich Oxidationen katalysiert. Rao et al. (72) beschrieben eine

Beteiligung von CYP1A2, die durch die Senkung der Olanzapin-

Plasmaspiegel bei einer Carbamazepinkomedikation belegt wird.

Carbamazepin fungiert als Induktor von CYP1A2. Fluvoxamin hingegen führt

über eine Inhibition von CYP1A2 zu einem ca. verdoppelten Serumspiegel.

Dies könnte jedoch auch darauf zurückzuführen sein, dass beide Substanzen

auch Einfluss auf andere CYP-Enzyme haben. Eine Studie von Hägg et al.

(35) kam dagegen zu dem Ergebnis, dass weder CYP1A2, noch CYP2D6

eine größere Rolle bei der Metabolisierung von Olanzapin zukommt. Zudem

führt die Gabe von Paroxetin, eines potenten Inhibitors von CYP2D6, nicht zu

relevanten Veränderungen des Olanzapin-Spiegels. Eine etwa 40-45%ige

Beteiligung von CYP1A2 und CYP2D6 ist wahrscheinlich, die große

therapeutische Breite von Olanzapin lässt dies aber grenzwertig bezüglich

einer klinischen Relevanz erscheinen (35). Es gibt allerdings Hinweise

darauf, dass CYP1A2 und eventuell auch CYP2D6 bei höheren Dosierungen

einen steigenden Einfluss nehmen (35).

Perazin (PER) (89): Perazin, ein Neuroleptikum vom Phenothiazintyp,

unterliegt einer ausgedehnten Metabolisierung, weniger als 1% der

Muttersubstanz wird im Urin ausgeschieden. Es erfolgt unter anderem eine

N-Oxidation sowie N-Demethylation, die wichtigsten Enzyme für letzteres

sind CYP3A4 und CYP2C9. Bei eher niedrigen Serumspiegeln von PER trägt

CYP3A4 ca. 50%, CYP2C9 ca. 35% bei, dieses Verhältnis verschiebt sich

mit zunehmenden Spiegeln mehr in Richtung CYP3A4. Zwei bekannte Allel-

Varianten von CYP2C9 zeigen im Vergleich zum Wildtyp geringere

Aktivitäten bezüglich der PER-N-Demethylase. Die N-Oxidation von PER

wird hauptsächlich durch eine flavinhaltige Monooxygenase (FMO3)

katalysiert. Im Urin finden sich folgende Metaboliten, die teilweise noch

weiter metabolisiert werden: N-Desmethyl-Perazin (DMP), 3-Hydroxyperazin

(OHP), Perazin-N-Oxid (PNO) und Perazin-Sulfoxid (PSO). Brand et al. (14)

zeigten im Tierversuch, dass PSO und DMP bei normalen Plasmaspiegeln

37

inaktiv sind. Das Verhältnis der drei Hauptmetaboliten DMP, OHP und PNO

verändert sich in Relation zu PER-Plasmaspiegeln, wobei es vor allem zu

einem Anstieg des PNO-Anteils kommt. Brockmöller et al. (17) postulierten

eine partielle Abhängigkeit der PER-Plasmakonzentration vom CYP2D6-

Genotyp, was auf eine Beteiligung von CYP2D6 an der Hydroxylation von

PER hinweist. PER ist zudem selbst ein potenter Inhibitor von CYP2D6,

CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 und CYP1A2, was wiederum zu zahlreichen

Interaktionen führt.

Pimozid (80): Pimozid wird über CYP3A und CYP1A2 metabolisiert, eine

Beteiligung von CYP2D6 ist nicht beschrieben worden.

Promazin (97): Promazin ist ein Neuroleptikum vom Phenothiazintyp mit

mehr sedierenden als antipsychotischen Eigenschaften. Im Rahmen der

Verstoffwechslung kommt es zu verschiedenen Schritten. Dies sind S-

Oxidation, N-Demethylation, aromatische Hydroxylation sowie N-Oxidation,

wobei N-Demethylation und Sulphoxidation die Hauptabbauwege sind. Die

wichtigsten Enzyme der Sulphoxidation von Promazin sind CYP1A2 und

CYP3A4, bezüglich der N-Demethylation sind es wiederum CYP1A2 und

CYP2C19. CYP2C9 und CYP3A4 tragen in geringerem Ausmaß zu beiden

Schritten bei. CYP2D6 kommt bei der Metabolisierung von Promazin keine

größere Rolle zu, insgesamt betrachtet scheint kein CYP eine dominierende

Rolle zu spielen, vielmehr muss man von nichtspezifischen Prozessen

ausgehen.

Quetiapin (69): Laut Herstellerangaben wird Quetiapin primär über CYP3A4

metabolisiert. Dies bestätigt eine Studie, die zeigte, dass die Komedikation

mit Ketoconazol (ein potenter Inhibitor von CYP3A4) zu einem signifikanten

Anstieg von Quetiapin-Plasmaspiegeln sowie Halbwertszeit führt. CYP2D6

ist laut Herstellerangaben nicht signifikant am Metabolismus von Quetiapin

beteiligt, die gleichzeitige Verabreichung von Fluoxetin führte zu keiner

signifikanten Veränderung des Stoffwechsels.

38

Risperidon (65): Bei Risperidon handelt es sich um ein atypisches

Neuroleptikum, das hauptsächlich an 5-HT2- sowie an D2-Rezeptoren

antagonistisch wirkt. Der erste und wichtigste Schritt im Rahmen der

Metabolisierung von Risperidon besteht in einer 9-Hydroxylation, katalysiert

von CYP2D6. Es resultieren hierbei zwei Enantiomere (+)- und (-)-9-

Hydroxyrisperidon (99), wobei die (+)-9-Hydroxylation über CYP2D6 die

vorherrschende Reaktion zu sein scheint. Bei höheren

Substratkonzentrationen scheint es zu einer verstärkten Beteiligung von

CYP3A4 zu kommen, CYP3A4 ist zudem das Hauptenzym für die (-)-9-

Hydroxylation. Risperidon selbst sowie auch 9-Hydroxyrisperidon werden

weiterhin über eine N-Dealkylierung metabolisiert (75), auch eine 7-

Hydroxylation von Risperidon wurde postuliert (55). Huang et al. (38) konnten

eine klar geringere 9-Hydroxylation von Risperidon bei PMs nachweisen,

weitere Studien deuten ebenfalls auf die Bedeutung von CYP2D6 hin (78). 9-

Hydroxyrisperidon, dessen genauer weiterer Metabolismus noch ungeklärt

ist, verfügt über eine ähnliche pharmakologische Potenz wie Risperidon, die

Summe aus Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon wird als entscheidend für

den therapeutischen Effekt angesehen (12). Somit kann eine Erhöhung des

Risperidon-Plasmaspiegels über eine gleichzeitige Verminderung des 9-

Hydroxyrisperidons ausgeglichen werden. Darauf ist zurückzuführen, dass

sich zwischen verschiedenen CYP2D6-Genotypen keine Unterschiede des

aktiven Anteils von Risperidon zeigen (48). Roh et al. (75) postulieren auch

eine weitere Beteiligung von CYP2D6 an der Metabolisierung von 9-

Hydroxyrisperidon.

Thioridazin (6): Das Phenothiazin-Neuroleptikum Thioridazin unterliegt

einem ausgedehnten Stoffwechsel, bei dem mehr als zehn Metaboliten

entstehen. Der Hauptabbauweg ist dabei eine Sulfoxidation, bei der

Thioridazin-Sulfoxid (Mesoridazin) entsteht. Dieses wird wiederum weiter zu

Thioridazin-Sulfon (Sulforidazin) metabolisiert. Beide Metaboliten sind

pharmakologisch aktiv, Mesoridazin ist sogar aktiver als Thioridazin selbst.

Die Bildung von Mesoridazin wird von CYP2D6 katalysiert, die Mechanismen

der weiteren Metabolisierung zu Sulforidazin sind noch ungeklärt. Thioridazin

selbst inhibiert im steady-state CYP2D6. Die Beteiligung von CYP2D6 wird

39

unterstützt durch Erkenntnisse, dass PMs im Vergleich zu EMs eine 2-3fach

höhere Thioridazin-Plasmakonzentration aufweisen. Weiterhin gibt es

Hinweise darauf, dass auch CYP1A2 am Metabolismus von Thioridazin

beteiligt ist, da Raucher im Durchschnitt ca. halbierte Plasmaspiegel haben,

wobei Rauchen ein starker Induktor von CYP1A2 ist (10).

Ziprasidon (68;96): Ziprasidon wird hauptsächlich über CYP3A4

metabolisiert, was über Versuche mit selektiven Inhibitoren der fünf

Hauptenzyme des CYP-Komplexes nachgewiesen werden konnte (68). Es

entstehen mehrere Metaboliten, dies sind die beiden Hauptmetaboliten

Ziprasidon-Sulfoxid und Ziprasidon-Sulfon, Benzisothiazol-Piperazin (BITP)

sowie Oxindol-Acetosäure. Ziprasidon selbst ist ein schwacher Inhibitor von

CYP2D6, dies ist jedoch nicht von klinischer Relevanz.

Zuclopenthixol (42): CYP2D6 scheint eine signifikante Rolle bei der

Metabolisierung von Zuclopenthixol zu spielen (22). Jerling et al. (43)

demonstrierten einen deutlichen Unterschied in der Zuclopenthixol-Clearance

von PMs und EMs. Jaanson et al. (42) konnten diesen Unterschied ebenfalls

zwischen PMs und homozygoten EMs feststellen, wohingegen kein

signifikanter Unterschied zwischen PMs und heterozygoten EMs zu finden

war.

40

5.4 Zusammenfassung

Bereits gewonnene Daten, die auf einen Zusammenhang zwischen CYP2D6-

Polymorphismen und verstärkter beziehungsweise verminderter Reaktion auf

bestimmte Antidepressiva hinweisen, konnten teilweise weiter unterstützt

werden.

Dies zeigte sich vor allem bei Amitryptilin, Clomipramin, Imipramin, Maprotilin

und Venlafaxin, aber überraschenderweise auch bei Sertralin. Mehrere PMs,

die mit einem dieser Antidepressiva behandelt wurden, litten unter für die

jeweilige Substanz typischen, aber auffällig starken Nebenwirkungen. Auch

die Serumspiegel der Substanzen erwiesen sich bei diesen Probanden

teilweise als deutlich erhöht. Dies war insbesondere zu Beginn der

Behandlung und bei Gabe einer mittleren bis höheren Dosis auffällig. Drei

PMs, die mit Citalopram und Mirtazapin, Doxepin sowie Doxepin und

Venlafaxin behandelt wurden, fielen durch Therapieversagen auf, was

beispielsweise im Zusammenhang mit weiteren, bisher unbekannten

Polymorphismen auf pharmakodynamischer Ebene stehen könnte. Dagegen

konnten keine erhöhten Serumkonzentrationen oder verstärkten

Nebenwirkungen unter der Therapie mit Carbamazepin, Citalopram,

Clozapin, Mirtazapin sowie Paroxetin festgestellt werden. Auch die

Ergebnisse im Zusammenhang mit einer Doxepin-Gabe konnten keine

verstärkten UAWs bzw. erhöhte Serumspiegel sichern.

Die Ergebnisse für den UM sind in diesem Zusammenhang teilweise

stimmig. Es konnten therapeutische Serumspiegel unter Citalopram bestimmt

werden, die Ergebnisse der Serumspiegelbestimmungen unter Doxepin

bewegten sich nur knapp oberhalb der untersten Grenze des

therapeutischen Konzentrationsbereichs.

Für heterozygote Patienten konnte keine Zunahme von UAWs nachgewiesen

werden, auch die erfassten Serumkonzentrationen waren nicht erhöht. Um

ein besseres Verständnis dieser speziellen Patientengruppe zu erlangen,

sind noch weitere Studien nötig.

41

Im Rahmen der durchgeführten Familiengenotypisierungen zeigte sich eine

gute Akzeptanz der angebotenen familiären Genotypisierung und der

autosomal-rezessive Erbgang konnte bestätigt werden. Eine Genotypisierung

von Angehörigen bereits identifizierter poor metabolizer bzw. UMs kann

sinnvoll sein. Dies trifft besonders zu, wenn psychiatrische und/oder

kardiologische Erkrankungen in den Familien diagnostiziert wurden.

Insbesondere bei Patienten, die mit trizyklischen Antidepressiva behandelt

werden, scheint aufgrund der geringen therapeutischen Breite eine

Genotypisierung bezüglich CYP2D6 und gegebenenfalls auch CYP2C19 in

vielen Fällen sinnvoll. Auch im Rahmen präklinischer Studien bei der

Entwicklung neuer Medikamente könnte eine routinemäßige Genotypisierung

wertvolle zusätzliche Informationen liefern und eine stärkere

Individualisierung der Pharmakotherapie ermöglichen.

42

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52

7 Abkürzungsverzeichnis

CYP: Cytochrom PM: Poor metabolizer IM: Intermediate metabolizer EM: Extensive metabolizer UM: Ultrafast metabolizer NSRI: Nicht-selektive Reuptake-Hemmer SSRI: Selektive Reuptake-Hemmer PCR: Polymerase chain reaction EDTA: Ethylene diamine tetraacetic

acid DNA: Desoxyribonucleid acid UAW: Unerwünschte Arzneimittelwirkung 5-HT: 5-Hydroxy-Tryptamin AT: Amitryptilin CMI: Clomipramin IM: Imipramin MIR: Mirtazapin HAL: Haloperidol RHAL: Reduziertes Haloperidol FMO: Flavinhaltige Monooxygenase PER: Perazin DMP: N-desmethyl-Perazin OHP: 3-hydroxyperazin PNO: Perazin-N-oxid PSO: Perazin Sulfoxid BITP: Bezisothiazol-Piperazin

53

Danksagung

Ich danke meiner Familie und meinen Freunden, die mir immer zur Seite stehen. Weiterhin möchte ich mich bei PD Dr. Norbert Thuerauf und Prof. Dr. Kornhuber für die Unterstützung im Rahmen meiner Doktorarbeit bedanken.

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Lebenslauf

Persönliche Daten

Name: Verena Isabel Gudrun Plodeck Geburtsdatum: 14. 05. 78 Geburtsort: Erlangen Mutter: Irmhild Plodeck, geb. Duss Vater: Jürgen Plodeck Geschwister: Vanessa Plodeck, geb. 07.11.82 Ausbildung

Schulbildung 1984-1988 Grundschule Neunkirchen am Brand 1988-1997 Emil-von-Behring-Gymnasium Spardorf Juni 1997 Allgemeine Hochschulreife, Abschluß: 1, 5 Hochschulbildung 1997-2004 Studium der Humanmedizin, Friedrich-Alexander-

Universität Erlangen-Nürnberg August 1999 Ärztliche Vorprüfung, Note: 3, 0 August 2000 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung, Note: 1, 0 April 2003 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung, Note:

1,66 Mai 2004 Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung, Note:

sehr gut Gesamtnote: sehr gut (1,33)

55

PJ-Abschnitte 21.04.03-08.08.03 Istituto di Clinica Chirurgica Generale e Terapia Chirurgie Chirurgica, Universitá degli Studi di Parma, Italien 11.08.03-28.11.03 Dipartimento di Medicina Interna e Scienze Innere Medizin Biomediche, Universitá degli Studi di Parma,

Italien 01.12.03-19.03.04 Klinik mit Poliklinik für Psychiatrie und Psychiatrie Psychotherapie, Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg Ärztliche Tätigkeit 02.02.05-02.08.05 Assistenzärztin, Innere Medizin, Brighton &

Sussex University Hospitals NHS Trust, Brighton, Großbritannien

03.08.05-07.02.06 Assistenzärztin, Chirurgie, Bedford Hospital NHS

Trust, Bedford, Großbritannien 16.02.06-01.03.07 Assistenzärztin, Emergency Department, The

Prince Charles Hospital, Brisbane, Australien seit 01.07.07 Assistenzärztin, Institut und Poliklinik für

Radiologische Diagnostik, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden

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Cytochrom P450 2D6-Genotypisierung in der klinischen ... · verschiedener TZAs und beispielsweise von Citalopram beteiligt. CYP2D6 ist in diesem Zusammenhang das wichtigste polymorphe