Dẫn đầu về phân tích nước tinh khiết Đảm bảo Tuân thủ · quả của dụng cụ đo và thiết lập tiêu chuẩn cho việc sử dụng dụng cụ đo

Đảm

bảo

Tuâ

n th

ủ

Tuân Thủ Quy Định Về Nướctheo Yêu Cầu Dược Điển Quốc Tế

THORNTONDẫn đầu về phân tích nước tinh khiết

2 Tuân thủ Quy định về Nước dùng trong Dược phẩm Phân tích Quy trình METTLER TOLEDO

mục lục

Trang

1. Tiêu chuẩn về Độ tinh khiết của Nước 3

2. USP là gì? 3

2.1 Tính dẫn điện và Tổng lượng Carbon Hữu cơ (TOC) cho việc Giám sát Mức độ tinh khiết của Nước: 3

3. mục tiêu chủa USP <645> 4

3.1 USP <645> Tính dẫn điện 4

3.1.1 Lợi ích của Kiểm tra trực tiếp trên hệ thống 4

3.2 Nhiệt độ và USP <645> 5

3.3 <645> Quy trình Dẫn điện 5

3.3.1 Giai đoạn 1 5

3.3.2 Giai đoạn 2 & 3 6

3.4 Tóm tắt Yêu cầu Hiệu chuẩn đối với USP <645> 6

3.5 Quy trình Hiệu chuẩn được Khuyến nghị 7

3.5.1 Hiệu chuẩn Bộ hiển thị hoặc Thiết bị đo lường Điện tử 7

3.5.2 Hiệu chuẩn Cảm biến 8

3.5.3 Phương pháp Thông thường dùng để Kiểm thử/Hiệu chuẩn Hằng số Cảm biến 8

3.5.4 Phương pháp Thông thường dùng để Kiểm thử/Hiệu chuẩn Nhiệt độ Cảm biến (RTD) 9

3.5.5 Hiệu chuẩn Hằng số Vật lý bằng cách sử dụng Cảm biến Độ dẫn điện Kỹ thuật số 9

3.5.6 Tần suất Hiệu chuẩn 9

4. USP <643> Tổng lượng Carbon Hữu cơ 10

4.1 Thử nghiệm Tính phù hợp của Hệ thống (SST) 10

4.1.1 Quy trình SST 10

5. EP, JP, ChP, IP và Yêu cầu của các Dược điển khác 11

6. Đóng góp của mETTLER TOLEDO Thornton cho việc Phát triển Các Tiêu chuẩn 14

Thornton được Tiến sỹ Richard Thornton (Giáo sư tại Học viện Công nghệ Massachusetts, MIT) sáng lập ra vào năm 1964 và đã trở thành một phần của Bộ phận Phân tích Quy trình METTLER TOLEDO từ năm 2001. Vị thế dẫn đầu thị trường của công ty đã được minh chứng bằng những công cụ phân tích và cảm biến cải tiến chuyên dùng trong các ứng dụng Nước Siêu tinh khiết và Nước có Độ tinh khiết Cao ở nhiều ngành khác nhau, bao gồm: Dược, Công nghệ sinh học, Vi điện tử và Tạo Điện năng.

Nhân viên của METTLER TOLEDO Thornton hoạt động trong nhiều tổ chức khoa học khác nhau như ASTM, ISPE, PDA, AIChE, SEMI và USP. Nghiên cứu chuyên sâu đã được tiến hành về:

• Tính dẫn điện của Nước Siêu tinh khiết• UPW Nhiệt độ Cao• TOC và Ozon (O3) Ozone• Ôxy Hòa tan và CO2

• Hiệu chuẩn và Cân bằng Nhiệt độ

ISm® không chỉ là một thước đo Quản lý Cảm biến Thông minh (ISM) là công nghệ đã được kiểm chứng về chất lượng và được tích hợp vào trong cảm biến. Công nghệ này đưa ra tín hiệu kỹ thuật số mạnh, lưu giữ lại các dữ liệu hiệu chuẩn hiện tại và dữ liệu hiệu chuẩn của riêng nhà máy, đồng thời, tiên đoán các nhu cầu bảo dưỡng, hiệu chuẩn hoặc thay thế cảm biến.

3Tuân thủ Quy định về Nước dùng trong Dược phẩm Phân tích Quy trình METTLER TOLEDO

Tiêu

chu

ẩn v

ề Đ

ộ tin

h kh

iết c

ủa N

ước

và

USP 1. Tiêu chuẩn về Độ tinh khiết của Nước

Nước Tinh khiết (PW), Nước có Độ tinh khiết Cao (HPW), Nước cất pha tiêm (WFI) và Nước tinh khiết Chưng cất được sử dụng trong quy trình sản xuất Dược phẩm trên khắp thế giới. Các cơ quan chức năng Hoa Kỳ và quốc tế đã thiết lập ra các tiêu chuẩn về chất lượng nước đối với Nước Tinh khiết và các cấp độ khác của nước. Các cơ quan chức năng chính bao gồm:

Dược điển Hoa Kỳ (USP) Dược điển Châu Âu (EP) Dược điển Nhật Bản (JP) Dược điển Trung Quốc (ChP) Dược điển Ấn Độ (IP)

2. USP là gì? Dược điển Hoa Kỳ (USP) là một cơ tổ chức quan phi chính phủ, chuyên thiết lập các tiêu

chuẩn chính thức chung cho thuốc bán theo toa của bác sỹ và thuốc bán tự do ngoài quầy (không theo toa), mỹ phẩm và các sản phẩm chăm sóc sức khỏe khác được sản xuất hoặc bán ở Hoa Kỳ. USP cũng thiết lập các tiêu chuẩn được công nhận rộng rãi về thành phần của thực phẩm và các thực phẩm ăn kiêng bổ sung. Cơ quan này cũng thiết lập các tiêu chuẩn về chất lượng, độ tinh khiết, độ bền và tính đồng nhất của những sản phẩm này, là những yếu tố rất quan trọng đối với sức khỏe cộng đồng. Các tiêu chuẩn của USP được công nhận và sử dụng ở hơn 130 quốc gia trên toàn cầu. Những tiêu chuẩn này đã giúp đảm bảo sức khỏe cộng đồng trên khắp thế giới trong gần 200 năm qua.

2.1 Độ dẫn điện và Tổng lượng Carbon Hữu cơ (TOC) cho việc Giám sát Mức độ tinh khiết của Nước

Độ dẫn điện và Tổng lượng Carbon Hữu cơ (TOC) là các số đo cho việc kiểm soát hàng loạt tạp chất hữu cơ và ion ở Nước Tinh khiết, Nước cất pha tiêm và sản phẩm ngưng tụ của quá trình Chưng cất Nước tinh khiết. Chương <645> Độ dẫn điện của nước và <643> Tổng lượng Carbon Hữu cơ của Dược điển Hoa Kỳ đã cung cấp các phương pháp thử nghiệm đầu tiên cho việc kiểm thử thiết bị, kiểm soát quy trình trực tuyến và xả nước cho sản xuất. Các thông số của USP không giới hạn hay ngăn cản việc sử dụng các công nghệ thay thế, mà cung cấp hướng dẫn về cách kiểm định những hệ thống phân tích này, giải thích kết quả của dụng cụ đo và thiết lập tiêu chuẩn cho việc sử dụng dụng cụ đo lường đối với TOC và độ dẫn điện, chẳng hạn như Kiểm Tra Tính Tương Thích của Hệ Thống (SST), giới hạn phát hiện, yêu cầu về độ hòa tan và hiệu chuẩn dụng cụ đo cho bộ hiển thị hoặc thiết bị đo lường điện tử.


Mục

tiêu

của

USP

<64

5> 3. mục tiêu của USP <645> 1. Đảm bảo tính toàn vẹn của chất lượng nước hiện có 2. Thay thế các thử nghiệm hóa chất ướt đã lỗi thời 3. Định lượng kết quả thử nghiệm 4. Khuyến khích kiểm tra trực tiếp trên hệ thống 5. Giảm thiểu số lượng thử nghiệm cần thiết 6. Tăng mức độ tin cậy của thử nghiệm

3.1 USP <645> Độ dẫn điện

Nước khối dùng cho các mục đích dược bao gồm Nước cất pha tiêm, Nước có Độ tinh khiết Cao, Nước Tinh khiết và Nước chưng cất tinh khiết. Hầu hết các dược điển toàn cầu đều đã đưa ra yêu cầu đối với việc sản xuất những sản phẩm nước này. Ở Hoa Kỳ, các quy định về độ dẫn điện được Dược điển Hoa Kỳ nêu rõ trong chương thử nghiệm, <645> quy định này được kết hợp hài hòa với các dược điển khác trên toàn cầu. Thử nghiệm độ dẫn điện là yêu cầu đối với Nước Tinh khiết USP, Nước cất pha tiêm và sản phẩm ngưng tụ của quá trình Chưng cất Nước tinh khiết. USP <645> là một phương pháp thử nghiệm gồm 3 giai đoạn đòi hỏi phải tiến hành kiểm tra trực tiếp trên hệ thống hoặc ngoại tuyến. Thử nghiệm độ dẫn điện trực tuyến bao gồm Giai đoạn 1, trong khi Giai đoạn 2 và 3 dành cho thử nghiệm ngoại tuyến. Trong tháng 12 năm 2008, USP <645> đã được sửa đổi nhằm khuyến khích sử dụng phương pháp kiểm tra trực tiếp trên hệ thống:

“kiểm độ dẫn điện trực tiếp trên hệ thống (online) cung cấp số đo ở thời gian thực và cơ hội kiểm soát, quyết định và can thiệp đối với quy trình ở thời gian thực. Cần phải thận trọng khi thu thập các mẫu nước cho việc đo lường độ dẫn điện bên ngoài hệ thống (offline). mẫu có thể bị ảnh hưởng bởi phương pháp lấy mẫu, bình chứa mẫu và các yếu tố môi trường chẳng hạn như nồng độ CO2 trong môi trường xung quanh và hơi nước hữu cơ”.

3.1.1 Lợi ích của kiểm tra trực tiếp trên hệ thống

Có một số lợi ích khi tiến hành kiểm tra trực tiếp trên hệ thống. Một lợi ích chính là với kiểm tra trực tiếp trên hệ thống, các lỗi liên quan tới việc thu thập, xử lý và vận chuyển mẫu được

giảm thiểu hoặc loại bỏ hoàn toàn. Ngoài ra, vì nước được sản xuất và tiêu dùng liên tục, kiểm tra trực tiếp trên hệ thống cho phép thu thập dữ liệu ở thời gian thực, dữ liệu này có thể được mã hóa và phân tích nhằm cung cấp thông tin quy trình ở thời gian thực cũng như toàn bộ lịch sử của nước. Thử nghiệm ngoại tuyến cung cấp giải pháp đo lường thay thế đơn giản, tiết kiệm chi phí cho việc thử nghiệm bên ngoài hệ thống.

Đơn giản hóa Vấn đề Tuân thủ

ISM đơn giản hóa việc tuân thủ quy định bằng cách lưu trữ nội bộ các dữ liệu hiệu chuẩn của cảm biến và hạn chế việc lưu trữ hồ sơ sổ sách.


Mục

tiêu

của

USP

<64

5> 3.2 Nhiệt độ và USP <645> Nhiệt độ là tham số chính cho việc quan sát thay đổi ở chất lượng nước và có thể có tác

động đáng kể tới các số đo độ dẫn điện của các mẫu nước. USP <645> mô tả tầm quan trọng của nhiệt độ theo cách này:

“Vì nhiệt độ có tác động đáng kể tới kết quả đo độ dẫn điện của các mẫu nước ở nhiệt độ cao và thấp, nhiều dụng cụ đo tự động chỉnh sửa kết quả đo thực tế để hiển thị giá trị có thể được quan sát về lý thuyết ở 25°C. Việc này thường được thực hiện thông qua sử dụng cảm biến nhiệt độ được gắn vào cảm biến dẫn điện và một thuật toán trong sơ đồ mạch của dụng cụ đo. Thuật toán bù trừ nhiệt độ này có thể không chính xác. Các giá trị độ dẫn điện ở phương pháp này là những số đo không bù trừ nhiệt”.

Nói cách khác, vì các thuật toán bù trừ nhiệt độ giữa các nhà sản xuất thiếu khả năng tái tạo, USP <645> yêu cầu các số đo độ dẫn điện không bù trừ nhiệt độ. Các dụng cụ đo của METTLER TOLEDO Thornton cho phép báo cáo số đo bù trừ và không bù trừ nhiệt sử dụng bộ hiển thị và cảm biến tương tự.

3.3 <645> Quy trình Dẫn điện3.3.1 Giai đoạn 1

Giai đoạn 1 dành cho việc đo lường trực tuyến.

Độ dẫn điện bù trừ nhiệt và không bù trừ nhiệt được đo trực tuyến. Giá trị nhiệt độ đo được được làm tròn xuống giá trị gần khoảng thấp nhất 5°C và kết quả đo nhiệt độ đã điều chỉnh được đưa vào bảng bên dưới. Nếu độ dẫn điện đo được không lớn hơn giới hạn trong bảng này, nghĩa là nước đáp ứng yêu cầu đối với <645>.

Giai đoạn 1: Yêu cầu về Nhiệt độ và Độ dẫn điệnNhiệt độ

(°C)Độ dẫn điện Tối đa

(µS/cm)Nhiệt độ

(°C)Độ dẫn điện Tối đa

(µS/cm)0 0,6 55 2,15 0,8 60 2,210 0,9 65 2,415 1,0 70 2,520 1,1 75 2,725 1,3 80 2,730 1,4 85 2,735 1,5 90 2,740 1,7 95 2,945 1,8 100 3,150 1,9


3.3.2 Giai đoạn 2 & 3

kiểm tra trực tiếp trên hệ thống có các yêu cầu khác và kết quả có thể khó đạt được hơn. Ở cả Giai đoạn 2 và 3, mẫu được khuấy lên (để làm cân bằng mẫu nước với CO2 trong không khí) và nhiệt độ được điều chỉnh về 25° ± 1°C. Nếu độ dẫn điện nhỏ hơn 2,1 μS/cm, nghĩa là nước đáp ứng các yêu cầu của <645>.

Tuy nhiên, nếu mẫu nước lớn hơn 2,1 μS/cm, người dùng chuyển sang Giai đoạn 3. Ở Giai đoạn 3, nhiệt độ mẫu được duy trì ở 25°C ± 1°C. Một dung dịch kali clorua bão hòa được pha thêm vào mẫu nước và nồng độ pH được xác định ở đơn vị gần nhất 0,1 pH. Nếu số đo độ dẫn điện từ Giai đoạn 2 không lớn hơn độ dẫn điện được tham chiếu cho giá trị pH cho sẵn (xem Bảng 2 trong USP <645>), nghĩa là nước đáp ứng yêu cầu của <645>. Nếu độ dẫn điện đo được lớn hơn giá trị này hoặc pH nằm ngoài khoảng 5,0 - 7,0, nước không đáp ứng yêu cầu của, nước không đáp ứng yêu cầu của of <645> về tính dẫn điện.

3.4 Tóm tắt Yêu cầu Hiệu chuẩn đối với USP <645>

Độ dẫn điện phải được đo chính xác bằng dụng cụ đã hiệu chuẩn. USP <645> có các yêu cầu hiệu chuẩn đối với cả bộ hiển thị và thiết bị đo lường điện tử cũng như cảm biến. Yêu cầu đối với bộ hiển thị hoặc thiết bị đo lường điện tử (cho cảm biến kỹ thuật số) bao gồm:

• Mạch đo nhiệt độ đã kiểm duyệt. • Báo cáo độ dẫn điện hoặc điện trở không bù

trừ nhiệt. • Hiển thị độ hòa tan ở 0,1 μS/cm. Độ hòa tan

1,0 μS/cm không được chấp nhận. • Xác minh hiệu suất ở ± 0,1 μS/cm bằng cách thay thế

cảm biến bằng điện trở có độ chính xác có thể truy nguyên (0,1%). Ví dụ: điện trở 50 kΩ có hằng số vật lý 0,1 cm-1 sẽ hiển thị 2,0 ± 0,1 μS/cm.

Yêu cầu về Bộ hiển thị và Bộ hiển thị của mETTLER TOLEDO ThorntonThông số của USP m800 (ISM®) m300 (ISM) m300 (Analog)

Điện trở chính xác tới 0,1% độ chính xác theo quy định, có thể truy nguyên theo NIST hoặc cơ quan quốc gia tương đương

Có thể truy nguyên 0,05% - 0,1% NIST

Độ chính xác của dụng cụ khi không có cảm biến ở 1,3 μS/cm là ± 0,1 μS/cm

±0,004 μS/cm (±0,3% kết quả đo)

Hiển thị dụng cụ đođộ hòa tan tới 0,1 μS/cm 0,001 μS/cm

Phải báo cáo độ dẫn điện hoặc điện trở không bù trừ nhiệt độ

Báo cáo độ dẫn điện hoặc điện trở bù trừ và không bù trừ nhiệt độ

Mục

tiêu

của

USP

<64

5>


7

khả năng Truy nguyên của Bộ hiển thị

Yêu cầu hiệu chuẩn của USP <645> đối với cảm biến dẫn điện bao gồm:

• Nhiệt độ chính xác tới ± 2°C. • Hằng số vật lý chính xác và xác định tới ± 2%. • Hiệu chuẩn cảm biến trong dung dịch có độ dẫn điện đã nêu (của NIST, nhà cung cấp

hóa chất, v.v..). • Hiệu chuẩn cảm biến trong dung dịch được điều chế cho độ dẫn điện cụ thể (nước tiêu

chuẩn hoặc nước siêu tinh khiết ASTM D1125). • Hiệu chuẩn cảm biến với một cảm biến đã hiệu chuẩn khác thường của cùng một nhà

sản xuất.

3.5 Quy trình Hiệu chuẩn được Khuyến nghị Nói chung, một hệ thống đo lường đầy đủ gồm có: thiết bị đo lường điện tử hoặc bộ hiển thị,

thường có mạch đo lường, cảm biến và cáp liên kết cảm biến với bộ hiển thị. Các tham số sau đây phải được hiệu chuẩn đầy đủ để tạo ra một hệ thống được hiệu chuẩn:

1. Thiết bị đo lường điện tử hoặc mạch nhiệt độ 2. Mạch điện trở của thiết bị đo lường điện tử 3. Thành phần nhiệt độ cảm biến 4. Hằng số vật lý cảm biến

3.5.1 Hiệu chuẩn Bộ hiển thị hoặc Thiết bị đo lường Điện tử

Khi bộ hiển thị hoặc thiết bị đo lường điện tử được hiệu chuẩn, điều quan trọng là phải xác minh và hiệu chuẩn điện trở tất cả các khoảng và mạch bên trong. Việc này thường được thực hiện bằng cách sử dụng hộp thập biến hoặc thiết bị hiệu chuẩn của một nhà sản xuất bất kỳ. Ở những thiết bị này, các điện trở có thể truy nguyên được dùng để mô phỏng nhiệt độ và độ dẫn điện. Sau đó nhiệt độ và độ dẫn điện đo được sẽ được so sánh với nhiệt độ và điện trở có thể truy nguyên. Điều chỉnh sẽ được thực hiện nếu cần để hiệu chuẩn mạch điện tử.

Mục

tiêu

của

USP

<64

5>

Yêu cầu Cảm biến và Cảm biến của mETTLER TOLEDO ThorntonThông số của USP Cảm biến UniCond® Cảm biến Analog

Độ chính xác hằng số vật lý: ± 2% sử dụng dung dịch quy chiếu (ví dụ: ASTM D1125 hoặc dung dịch quy chiếu khác)

Độ chính xác hằng số vật lý ± 1%

Hiệu chuẩn có thể truy nguyên theo ASTMD1125, D5391 và Nước Siêu tinh khiết

Độ chính xác nhiệt độ: ± 2°C ± 0,1°C ở 25°CNhiệt độ có thể truy nguyên theo NIST


khả năng Truy nguyên của Cảm biến

Mục

tiêu

của

USP

<64

5>3.5.2 Hiệu chuẩn Cảm biến

Hằng số Vật lý: Mặc dù hằng số vật lý cảm biến có thể có giá trị danh nghĩa, chẳng hạn như 0,1 cm-1, hằng số vật lý chính xác thường được hiệu chuẩn riêng nhằm đạt được độ chính xác cao hơn. Việc này được thực hiện bằng cách sử dụng một dung dịch xác định khi so sánh với một hệ thống đo lường được hiệu chuẩn khác. Hiệu chuẩn hằng số vật lý của nhà máy được chứng nhận và truy nguyên theo tiêu chuẩn ASTM trong khi nhiệt độ được truy nguyên theo NIST.

3.5.3 Phương pháp Thông thường dùng để kiểm thử/Hiệu chuẩn Hằng số Cảm biến

Hiệu chuẩn hằng số vật lý của cảm biến có thể đạt được bằng cách sử dụng một số phương pháp.

1. Kiểm tra hoặc hiệu chuẩn cảm biến so với cảm biến đã hiệu chuẩnkhác. 2. Kiểm tra hoặc hiệu chuẩn cảm biến trong một dung dịch có độ dẫn điện đã xác định. Các

dung dịch dẫn điện cho mục đích này có thể được mua hoặc được điều chế sẵn ở giá trị dẫn điện cụ thể sử dụng các phương pháp tiêu chuẩn ASTM hoặc Nước Siêu tinh khiết.

Khi hiệu chuẩn hằng số vật lý cảm biến, nên sử dụng một bộ hiển thị đã được hiệu chuẩn và một cáp có chiều dài tương tự.

Hằng số Vật lý =

Chiều dài – khoảng cách giữa các điện cựcDiện tích – thiết diện hiệu quả của chất lỏng giữa các điện cực

Cảm biến Dẫn điện Thornton 0,1 cm-1

Điện cực nhỏ hơn bên trong 0,1 cm-1

Bản vẽ Khái niệm Hằng số Vật lý

A

0.1 cm1 cm

1 cm

d

A

0.01 cm1 cm

1 cm

d

= = 0,1 cm-1Chiều dàiDiện tích 1 cm2

0,1 cm

Xử lý Cảm biến Dễ dàng

Cảm biến ISM được hiệu chuẩn sẵn mang lại khả năng vận hành không có lỗi với tính năng Cắm và Đo đơn giản.


Mục

tiêu

của

USP

<64

5>3.5.4 Phương pháp Thông thường dùng để kiểm thử/Hiệu chuẩn Nhiệt độ Cảm biến (RTD)

Hiệu chuẩn nhiệt độ thường liên quan tới việc so sánh nhiệt độ đo được với một nhiệt độ tham chiếu. Khi kiểm tra và hiệu chuẩn nhiệt độ, nên sử dụng một bộ hiển thị đã hiệu chuẩn hoặc thiết bị đo lường điện tử và một dây cáp có chiều dài tương tự đồng thời nên gắn hệ thống tham chiếu nhiệt độ vào cùng một dung dịch và bình đựng.

3.5.5 Hiệu chuẩn Hằng số Vật lý bằng cách sử dụng Cảm biến Độ dẫn điện kỹ thuật số

Cải tiến ở Cảm biến Dẫn điện/Điện trở của UniCond® tích hợp mạch đo lường và cảm biến vật lý vào một thiết bị. Cảm biến và mạch đo lường không tách rời nhau và chúng được hiệu chuẩn đồng thời tại nhà máy dưới dạng một hệ thống, dẫn đến một giới hạn về lỗi, giống với cảm biến analog thông thường. Bộ hiển thị kỹ thuật số trong trường hợp này không liên quan tới mạch đo lường và do đó không cho lỗi nào.

Việc tuân thủ theo USP <645> yêu cầu phải hiệu chuẩn cả hằng số vật lý cảm biến và mạch đo lường. Mạch đo lường có thể truy nguyên theo NIST và hằng số vật lý có thể truy nguyên theo ASTM. Mạch đo lường của cảm biến UniCond được hiệu chuẩn trước khi lắp ráp.

Trong trường hợp Cảm biến UniCond, mạch đo lường được lồng ghép vào chính bên trong cảm biến chứ không phải bộ hiển thị, và Mô-đun Hiệu chuẩn UniCond phù hợp duy nhất cho việc hiệu chuẩn mạch đo lường trong khi được lắp đặt trong quy trình.

3.5.6 Tần suất Hiệu chuẩn

Nhằm tuân thủ nguyên tắc thử nghiệm và các phương pháp thực hành tốt về đo lường của USP, phải thực hiện hiệu chuẩn theo định kỳ. Hầu hết các dược điển, kể cả USP, đều không chỉ định tần suất hiệu chuẩn; điều này tùy thuộc vào khuyến nghị của từng nhà sản xuất. Quy chuẩn ngành thường đề xuất thực hiện hiệu chuẩn hàng năm.

Cảm biến Vệ sinh UniCond®

10 Tuân thủ Quy định về Nước dùng trong Dược phẩm Phân tích Quy trình METTLER TOLEDOTuân thủ Quy định về Nước dùng trong Dược phẩm

USP

<64

3> T

ổng

lượn

g C

arbo

n H

ữu c

ơ

Phản ứng = 100 xRss - Rw

Rs - Rw( )

4. USP <643> Tổng lượng Carbon Hữu cơ Tổng lượng Carbon Hữu có là số đo các tạp chất hữu cơ có trong nước dược phẩm được

đo dưới dạng carbon. Các phân tử hữu cơ được đưa vào nước từ nước nguồn, từ các nguyên vật liệu của hệ thống tinh lọc và phân phối và từ màng sinh học phát triển trong hệ thống.

Có một số phương pháp được chấp nhận cho việc phân tích TOC. USP Chương <643> không chứng thực hay giới hạn một phương pháp nào so với một phương pháp khác, mà cung cấp hướng dẫn về cách thẩm định những công nghệ này và cách giải thích kết quả của chúng cho việc sử dụng làm thử nghiệm giới hạn. Tất cả các phương pháp đều phải phân biệt giữa carbon vô cơ, có trong nước từ các nguồn như CO2 hòa tan và bicarbonate cũng như CO2 được tạo ra từ quá trình ôxy hóa các phân tử hữu cơ.

USP <643> sử dụng các tiêu chí sau đây để nghiệm thu dụng cụ đo lường TOC:

1. Phải có Giới hạn Phát hiện là <0,05 mg carbon/L hoặc 50 ppb TOC 2. Phải được hiệu chuẩn theo khuyến nghị của nhà sản xuất 3. Phải phân biệt được carbon vô cơ, nghĩa là CO2, HCO3 với CO2 được tạo ra từ quá trình

ôxy hóa các phân tử hữu cơ 4. Phải được Thử nghiệm Tính phù hợp của Hệ thống (SST) định kỳ

4.1 Thử nghiệm Tính phù hợp của Hệ thống (SST) Vì carbon hữu cơ xuất hiện ở nhiều dạng khác nhau trong tự nhiên và trong các quy trình xử

lý nước, nhiều tình trạng ôxy hóa và dạng hóa chất khác nhau được tìm thấy trong các mẫu nước. Mục đích của việc Thử nghiệm Tính phù hợp của Hệ thống là nhằm kiểm nghiệm dụng cụ TOC bằng cách kiểm chứng rằng dụng cụ đó phản ứng như nhau đối với hai loại hóa chất hữu cơ dùng để thử khả năng đo lường của nó. USP <643> chỉ định những hóa chất này gồm đường mía Sucrose và 1, 4-Benzoquinone. Do cấu trúc hóa học khác nhau của chúng, Sucrose và 1, 4-Benzoquinone thử nghiệm khả năng ôxy hóa và phá vỡ liên kết của công nghệ đo lường TOC. USP <643> yêu cầu phải tiến hành SST định kỳ trên một dụng cụ đo đã hiệu chuẩn.

4.2 Quy trình SST 1. Đo TOC của nước dùng để điều chế những dung dịch này, Rw

(Rw không được vượt quá 0,1 mg C/L (100 ppb)) 2. Đo TOC của 0,50 mg C/L (500 ppb C sucrose), Rs

3. Đo TOC của 0,50 mg C/L (500 ppb C p-benzoquinone), Rss

4. Phản ứng phải trong khoảng 85 đến 115%


Yêu

cầu

của

Dư

ợc đ

iển

Toàn

cầu 5. EP, JP, ChP, IP và Yêu cầu của các

Dược điển khác

Mục đích của dược điển tại bất kỳ quốc gia nào là cung cấp một bản trích yếu hợp pháp* về các tiêu chuẩn có thể thi hành đối với đặc điểm nhận dạng, độ tinh khiết và độ bền của sản phẩm, đồng nghĩa với chất lượng sản phẩm. Để tiếp thị sản phẩm ở một quốc gia cụ thể, phải đáp ứng các tiêu chuẩn trong bản trích yếu của quốc gia đó. Có hơn 40 bản trích yếu trên toàn cầu, với nhiều bản trích yếu có thể thi hành bởi nhiều quốc gia. Do đó, nếu bạn là nhà sản xuất các sản phẩm để bán ở nhiều quốc gia, bạn cần phải tuân thủ bản trích yếu của nhiều quốc gia.

Trong hai thập kỷ qua, USP đã hợp tác chặt chẽ với Dược điển Châu Âu (EP) và Dược điển Nhật Bản (JP) thuộc Nhóm Thảo luận về Dược điển (PDG). Nhóm này theo đuổi lộ trình “Làm hài hòa” các chuyên khảo và các chương chung. Làm hài hòa được định nghĩa là “một chương chung của dược điển hay tài liệu dược điển khác được cân đối khi một dược chất hoặc dược phẩm được thử nghiệm theo quy trình được cân đối của tài liệu cho kết quả giống nhau, và đi tới quyết định chất nhận/từ chối như nhau”. Mục đích của việc Làm hài hòa là phát triển các thông số, thử nghiệm/quy trình và tiêu chí nghiệm thu nhất quán cho các dược chất và thuốc. Lợi ích đối với ngành dược là tạo ra một bộ thử nghiệm nhất quán, không phải những thử nghiệm khác nhau, sao cho một bộ thử nghiệm đáp ứng được các yêu cầu về đặc điểm nhận dạng, độ tinh khiết và độ bền của từng quốc gia, nhờ đó giảm thiểu và đơn giản hóa việc thử nghiệm không mang lại giá trị gia tăng.

Làm hài hòa là một quy trình liên tục và quy trình này đã được ứng dụng cho các loại nước dược phẩm từ năm 2000. Nỗ lực chính nhằm làm hài hòa các loại nước dược phẩm đã tập trung vào Nước Tinh khiết và Nước cất pha tiêm, là những dạng nước được sử dụng phổ biến nhất trong sản xuất dược phẩm. Vì những loại nước này được sản xuất và sử dụng ở tất cả các nhà máy sản xuất dược phẩm, có sự ưu đãi rất lớn trong ngành nhằm hỗ trợ một bộ thử nghiệm hài hòa cho Nước Tinh khiết và Nước cất pha tiêm. Từ năm 1996, USP đã nỗ lực thay thế các thử nghiệm hóa chất ướt trước đây bằng thử nghiệm độ dẫn điện và giới hạn TOC cùng với các thông số dụng cụ đo thích hợp. Trong năm 2000, EP đã bắt đầu áp dụng các thử nghiệm độ dẫn điện và TOC tương tự, mặc dù không hoàn toàn giống với USP, và cuối những năm 2000, JP cũng đã bắt đầu áp dụng tương tự những thử nghiệm phân tích này.

Chi tiết cụ thể về từng dược điển rất khác nhau, tuy nhiên các dược điển “Big 3” đã đi từ không Hài hòa trong những năm 1990 lên một mức Hài hòa rất cao. Ví dụ: các thử nghiệm về độ tinh khiết của hóa chất (độ dẫn điện và TOC) và vi khuẩn cho WFI được cân đối hoàn toàn, mặc dù các phương pháp sản xuất được cho phép khác nhau. Mặt khác, các phương pháp sản xuất được cho phép đối với Nước Tinh khiết cũng nhất quán ở cả ba khu vực, tuy nhiên giới hạn dẫn điện cho EP cao hơn giới hạn dẫn điện ở USP và JP.


Vì thế giới ngày càng thu hẹp hơn và sản xuất ngành mang tính toàn cầu hơn, các dược điển khác, điển hình là Ấn Độ (IP) và Trung Quốc (ChP), cũng ngày càng liên quan nhiều hơn. Trong khi dược điển của những quốc gia này không phải là thành viên chính thức của PDG, chúng cũng tuân thủ theo các dược điển khác. Những dược điển này và nhiều dược điển khác sẽ áp dụng cùng một loại tiêu chuẩn về độ tinh khiết của hóa chất đã và đang được dẫn đầu bởi USP. Trong khi một số thử nghiệm hóa chất vẫn giữ nguyên, độ dẫn điện và TOC là các chỉ báo chính của việc kiểm soát độ tinh khiết hóa chất và quy trình hệ thống nước.

* Các thử nghiệm và thông số được mô tả ở trên có thể thay đổi. Hãy sử dụng dược điển hiện hành và liên quan để xác định các thông số hiện tại.

Thuộc tính USP EP JP ChP IPNước Nguồn cho PW và WFI

Nước uống theo chuẩn Hoa Kỳ, EU, Nhật Bản,

WHO

Nước con người tiêu thụ được

Thông số nước của JP

Nước uống hay Nước Tinh khiết

Nước uống hay Nước Tinh khiết

NướC TINH kHIếTPhương pháp Sản xuất

Quy trình phù hợp

Quy trình phù hợp

Chưng cất, trao đổi ion, UF hoặc kết

hợp

Chưng cất, trao đổi ion hoặc xử lý phù hợp

Chưng cất, trao đổi ion hoặc xử lý phù hợp

Tổng mức ưa khí (cfu/mL)

100 100 100 100 100

Độ dẫn điện (μS/cm at 25°C)

1,3 (3 giai đoạn) 5,1 (1 giai đoạn)

1.3 trực tuyến hoặc 2.1 ngoại

tuyến

5,1 (1 giai đoạn)


TOC (mg/L) 0,5 0,5 (tùy chọn)

0,5 (0,3 cho kiểm soát)

0,5 0,5

Nitrat (ppm) 0,2 0,2 Bắt buộcTính axit/Tính kiềm Bắt buộcAmoni (ppm) 0,2 Bắt buộcChất có thể Ôxy hóa Bắt buộcNướC CấT PHA TIêmPhương pháp Sản xuất

Chưng cất hoặc xử lý phù hợp

Chưng cất Chưng cất hoặc RO với UF, từ Nước

Tinh khiết

Chưng cất Chưng cất

Tổng mức ưa khí (cfu/100 mL)

10 10 10 10 10

Độ dẫn điện (μS/cm at 25°C)

1,3 (3 giai đoạn) 1,3 (3 giai đoạn)

1.3 trực tuyến hoặc 2.1 ngoại

tuyến



TOC (mg/L) 0,5 0,5 0,5 (0,3 cho kiểm soát)

0,5 0,5

Nội độc tố do Vi khuẩn (EU/mL)

0,25 0,25 0,25 0,25 0,25

Nitrat (ppm) 0,2 0,2 Bắt buộckim loại Nặng Bắt buộcTính axit/Tính kiềm Bắt buộcAmoni (ppm) 0,2

Yêu cầu của Dược điển Toàn cầu

Yêu

cầu

của

Dư

ợc đ

iển

Toàn

cầu

* Hộp bóng – không yêu cầu thử nghiệm


YêU CẦU VỀ TOC

• Dụng cụ đo phải có Giới hạn Phát hiện bằng 0,050 mg C/L (50 ppb TOC).

• Hiệu chuẩn theo khuyến nghị của nhà sản xuất.

• Phải phân biệt carbon vô cơ, nghĩa là CO2, HCO3, với carbon hữu cơ.

• Phải được Thử nghiệm Tính phù hợp của Hệ thống (SST) định kỳ.

THỬ NGHIỆm TÍNH PHÙ HỢP CỦA HỆ THỐNG (SST)

• Đo TOC của nước dùng để điều chế những dung dịch này, Rw. Không vượt quá 100 ppb.

• Đo TOC của dung dịch được điều chế ở nồng độ 0,50 mg carbon/L (dưới dạng sucrose), RS.

• Đo TOC của dung dịch được điều chế ở nồng độ 0,50 mg carbon/L (dưới dạng p-benzoquinone), RSS.

• Tần suất được chấp nhận cho việc thử nghiệm tùy thuộc vào việc thay đổi đèn UV.

• Phản ứng phải trong khoảng 85 đến 115%.

Rss - Rw

Rs - Rw

Phản ứng = 100 x ( )

THIếT BỊ DẪN ĐIỆN ĐIỆN TỬ (ĐO ĐIỆN TRỞ)

• Yêu cầu hiệu chuẩn, tần suất không được chỉ định, do người sở hữu quyết định, chấp nhận hiệu chuẩn hàng năm.

• Mạch đo nhiệt độ sẽ được kiểm thử.

• Dụng cụ báo cáo độ dẫn điện hoặc điện trở không bù trừ nhiệt.

• Hiển thị độ hòa tan tối thiểu bằng 0,1 μS/cm. Độ hòa tan 1,0 μS/cm không được chấp nhận.

• Kiểm tra hiệu suất tới ±0,1 μS/cm bằng cách thay thế cảm biến bằng điện trở có độ chính xác có thể truy nguyên (0,1%). Ví dụ: điện trở 50 kΩ có hằng số vật lý 0,1 cm-1 sẽ hiển thị 2,0 ± 0,1 μS/cm.

CẢm BIếN DẪN ĐIỆN• Hằng số vật lý xác định ở ± 2%. • Hiệu chuẩn cảm biến trong dung dịch có độ dẫn điện đã nêu (của NIST hoặc dung dịch được

chứng nhận). • Hiệu chuẩn cảm biến trong dung dịch được điều chế cho độ dẫn điện cụ thể (nước tiêu chuẩn

hoặc nước siêu tinh khiết ASTM D1125). • Hiệu chuẩn cảm biến với một cảm biến có thể truy nguyên đã được hiệu chuẩn khác – được

thực hiện nội tuyến hoặc trong phòng thí nghiệm hoặc trả về cho nhà sản xuất.• Nhiệt độ chính xác tới ± 2°C.

Yêu

cầu

của

Dư

ợc đ

iển

Toàn

cầu Yêu cầu Hiệu chuẩn và Thử nghiệm của Dược điển đối

với Tính dẫn điện

Hiệu chuẩn và Yêu cầu của Dược điển đối với TOC


6. Đóng góp của mETTLER TOLEDO Thornton cho việc Phát triển Tiêu chuẩn

Khi tính dẫn điện và TOC được đề xuất để thay thế các phương pháp thử nghiệm hóa chất ướt vào năm 1991, METTLER TOLEDO Thornton đã dẫn đầu ngành và đang trong giai đoạn phát triển các tiêu chuẩn. Các phương pháp ASTM cho tính dẫn điện đã được đặt làm tiền đề trong công trình của Dr. Thornton, người sáng lập của chúng tôi, vào năm 1989 và những năm trước đó. Sự dẫn đầu về kỹ thuật của công ty đã tiếp tục bằng các luận văn trong năm 1994 của các Tiến sỹ Morash và Bevilacqua, và trong năm 2004 của các Tiến sỹ Licht, Light, Bevilacqua và Morash được xuất bản trong tạp chí khoa học có qua hệ thống bình duyệt, Electrochemical and Solid-State Letters.

Những bài viết về kỹ thuật này, kết hợp với sự dẫn đầu của Thornton về hệ thống đo lường độ dẫn điện/điện trở cho ngành vi điện tử, đã dọn đường cho những đóng góp vào USP. Những luận văn này đã tập trung vào việc đo độ dẫn điện phục vụ cho nhu cầu về nước có độ tinh khiết cực cao của ngành vi điện tử. Nhu cầu đối với lượng lớn nước không có ion có thể kiểm thử của ngành này đã có từ lâu, cũng như sự dẫn đầu của Thornton về khoa học hóa học nước siêu tinh khiết. Sau đó, việc đánh giá các tài liệu khoa học của Thornton đã khiến ngành dược và USP tìm kiếm dụng cụ phân tích và chuyên môn về tinh lọc nước của Thornton.

M800• Bộ hiển thị đa kênh (2 hoặc 4) có tính linh hoạt

về đo lường nhiều tham số• Quản lý Cảm biến Thông minh (ISM)• Tính đơn giản ở Cắm và Đo• iMonitor – bảo trì dự phòng• Chỉ báo Thời hạn sử dụng Động • Biểu đồ xu hướng cho tất cả các cảm biến • Bảo đảm tuân thủ các quy định của dược điển

Thao tác trên menu đơn giản với hiệu năng và độ chính xác vô song.

M300• Bộ hiển thị đa kênh (2) có tính linh hoạt về đo

lường nhiều tham số• Quản lý Cảm biến Thông minh (ISM)• Tính đơn giản ở Cắm và Đo• Số đo hiển thị sau vài giây kết nối• Đáp ứng yêu cầu về hiệu chuẩn của tất cả các

dược điển

Cài đặt nhanh chóng và dễ dàng nhờ khả năng cảm biến Cắm và Đo.

M300

Tuân Thủ dễ dàng với mETTLER TOLEDO Quản lý Cảm biến Thông minh Thornton (ISm®)

Sự tự tin của Hệ thống ISM giúp đảm bảo việc kiểm soát quá trình sản xuất để đạt được chất lượng sản phẩm đồng đều với sản lượng mong muốn.

Đón

g gó

p củ

a M

ETTL

ER T

OLE

DO

Tho

rnto

n


Đón

g gó

p củ

a M

ETTL

ER T

OLE

DO

Tho

rnto

n Trong năm 1994, nỗ lực của chúng tôi đã bắt đầu bằng việc chuyển đổi các thử nghiệm hóa chất sang một thử nghiệm về giới hạn dẫn điện liên quan, nghĩa là, nếu bạn vượt qua được thử nghiệm độ dẫn điện, bạn sẽ cần phải vượt qua được tất cả 6 thử nghiệm hóa chất hiện có. Kể từ đó việc áp dụng thử nghiệm độ dẫn điện này đã thay thế 6 thử nghiệm hóa chất này. Tương tự, với những thách thức về kỹ thuật của việc cân bằng nhiệt độ, Thornton đã phát triển một phương pháp nhằm tạo ra một bộ giới hạn dẫn điện trực tuyến, phụ thuộc vào nhiệt độ, nhờ đó cho phép thực hiện đo lường độ dẫn điện ở nhiệt độ quy trình mà không cần phải cân bằng nhiệt độ.

Trong năm 2000, USP đã thành lập Ban Chuyên gia về Nước dùng trong Dược phẩm, một ban chuyên gia mới được hình thành có trách nhiệm phát triển và duy trì định nghĩa pháp lý cho các chuyên khảo về nước và các chương thử nghiệm liên quan. USP đã bầu chọn một nhân viên đương chức của METTLER TOLEDO Thornton làm Chủ tịch với nhiệm kỳ 5 năm, sau đó đã bầu chọn lại ông này thêm một nhiệm kỳ 5 năm nữa từ 2005-2010. Ban chuyên gia này, là một nhóm độc lập, giờ đây đã kết thúc, nhưng trách nhiệm “giám sát nước” giờ đây thuộc về Ban Chuyên gia Phân tích Hóa chất của USP với năng lực chuyên môn tương tự của METTLER TOLEDO Thornton.

Công trình do METTLER TOLEDO Thornton thực hiện và sự dẫn đầu của USP đã dẫn tới việc mở rộng các thử nghiệm về độ dẫn điện và TOC của USP. Những thử nghiệm này, có tên là <643> Tổng lượng Carbon Hữu cơ và <645> Độ dẫn điện của Nước, đã dẫn tới việc áp dụng những thử nghiệm về giới hạn phân tích tương tự này trong EP, JP và các dược điển khác trên toàn thế giới. Ngày nay, những thử nghiệm cụ thể này được thực hiện cho các dược điển toàn cầu được đặt tiền đề trong tác phẩm tiên phong của Tiến sỹ Thornton và những người kế nhiệm ông trong hơn 50 năm qua.

5000TOCi với ISM• Kiểm soát toàn bộ quy trình và xu hướng

dữ liệu chính xác• Chức năng Cắm và Đo• Thông báo sai lệch tức thì• Lưu giữ dữ liệu được đơn giản hóa cho

SST và CAL• Bảo trì không có sự cố• Thiết kế bền chắc, tin cậy hoàn toàn không

có bộ phận chuyển động• Tuân thủ tất cả các dược điển

Mang đến sức mạnh của một thiết bị phân tích với sự thuận tiện của cảm biến.

5000TOCi với ISM UniCond® với ISM

• Dữ liệu Hiệu chuẩn Độ dẫn điện tại Nhà máy được lưu trữ trong cảm biến

• Chức năng Cắm và Đo• Mạch đo lường hiệu năng cao toàn vẹn• Tín hiệu đầu ra kỹ thuật số mạnh• Hiệu chuẩn đầy đủ nhằm tuân thủ về dược

Hiệu chuẩn được theo dõi bởi iMonitor (M800) nhằm đảm bảo tuân thủ.

Ozon với ISM• Phản ứng nhanh, chính xác• Dễ dàng bảo trì với màng thả xuống• Chức năng Cắm và Đo• Phát hiện số 0 dương• Đảm bảo tuân thủ quy tắc “không

có chất bổ sung”

Giám sát một cách tin cậy toàn bộ quy trình vệ sinh và xác nhận khử ozon.

Tuân Thủ dễ dàng với mETTLER TOLEDO Quản lý Cảm biến Thông minh Thornton (ISm®)

Để biết thêm thông tin

mETTLER TOLEDO Thornton, Inc.36 Middlesex TurnpikeBedford MA 01730Điện thoại: +1-781-301-8600Fax: [email protected]

Có thể thay đổi về kỹ thuật© METTLER TOLEDO Thornton, Inc.Được in ở Hoa Kỳ58 087 004 05/13

Hãy truy cập trang web của chúng tôi để khám phá các sách trắng, ghi chú ứng dụng, video hướng dẫn và danh sách các cuộc hội thảo trực tuyến của chúng tôi.

Đo liên tục, trực tiếp và thời gian thựcnhằm đảm bảo sự nhất quán giữa các lô và chất lượng cho ngành dược

www.mt.com/ism-pharma

Documents

Dẫn đầu về phân tích nước tinh khiết Đảm bảo Tuân thủ · quả của dụng cụ đo và thiết lập tiêu chuẩn cho việc sử dụng dụng cụ đo