Dapatkah suplementasi antioksidan mencegah preeklamsia?

Abstrak

Preeklamsia adalah gangguan yang ditandai dengan hipertensi yang diinduksi oleh

kehamilan dan proteinuria terjadi pada paruh kedua dari masa kehamilan. Di seluruh dunia,

sekitar 2-3% dari semua wanita hamil dapat mengalami/berkembang menjadi preeklamsia.

Kondisi ini merupakan penyebab utama morbiditas ibu dan janin dan kematian. Plasenta

abnormal merupakan faktor predisposisi penting untuk preeklamsia, sedangkan aktivasi

endotel tampaknya menjadi pusat perubahan patofisiologi, diduga indikasi gangguan dua-

tahap dicirikan oleh perfusi plasenta berkurang dan sindrom ibu.

Ada bukti bahwa peningkatan preeklamsia berhubungan dengan dua hal yaitu stres

oksidatif yang meningkat dan pertahanan antioksidan yang berkurang, yang telah

menyebabkan hipotesis bahwa stres oksidatif mungkin memainkan peran penting dalam

patogenesis preeklamsia, mungkin bertindak sebagai penghubung dalam dua tahap model

praeklamsia. Untuk mendukung hipotesis ini, kecil tapi penting, studi awal telah

menunjukkan penurunan yang sangat signifikan (P = 0,02) pada kejadian preeklamsia pada

wanita berisiko yang memakai suplemen vitamin C dan E dari pertengahan kehamilan. Selain

itu, temuan ini mendukung hipotesis bahwa stres oksidatif setidaknya sebagian bertanggung

jawab atas disfungsi endotel preeklamsia. Beberapa percobaan multisenter lebih besar yang

saat ini sedang berlangsung untuk mengevaluasi efikasi, keamanan dan manfaat serta biaya

dari suplementasi antioksidan selama kehamilan untuk pencegahan preeklamsia pada

perempuan dengan risiko rendah dan tinggi, termasuk wanita dengan diabetes.

Chappell et al. (1999) telah melaporkan hasil penelitian meskipun kecil, tapi penting,

penelitian yang sangat signifikan menunjukkan penurunan dalam kejadian preeklamsia pada

wanita berisiko yang memakai suplemen vitamin C dan E (rasio odds yang disesuaikan 0,39

(95% CI 0 · 17, 0,90), P = 0,02). Suplemen antioksidan dalam wanita juga telah terbukti

berhubungan dengan perubahan indeks stres oksidatif dan fungsi plasenta (Chappell et al.

2002b). Terutama, hasil uji coba ini menunjukkan bahwa antioksidan mungkin bermanfaat

dalam pencegahan preeklamsia dan mendukung konsep yang muncul bahwa stres oksidatif

berperan dalam patofisiologi pre-eklampsia. Beberapa percobaan multisenter yang saat ini

sedang berlangsung untuk mengkonfirmasi hasil ini dalam kelompok perempuan baik yang

berisiko rendah dan beresiko tinggi yang lebih besar. Tinjauan ini memberikan gambaran

preeklamsia, membahas peran stres oksidatif dalam patofisiologi gangguan ini dan

menggambarkan mengapa antioksidan dapat memainkan peranan dalam profilaksis

preeklamsia.

Preeklamsia

Preeklamsia adalah gangguan kehamilan ditandai dengan hipertensi yang diinduksi

oleh kehamilan (≥ 140 mmHg sistolik dan / atau ≥ 90 mmHg tekanan darah diastolik) dan

onset baru proteinuria (≥ 300 mg protein / d) yang terjadi pada paruh kedua kehamilan

( Brown et al 2001). Preeklamsia memiliki beberapa faktor risiko predisposisi termasuk:

primipara; usia <20 tahun atau> 40 tahun, BMI yang tinggi, riwayat pribadi dan keluarga

preeklamsia, kehamilan ganda, kondisi medis yang sudah ada sebelumnya seperti hipertensi

kronis, penyakit ginjal, penyakit autoimun, sindrom antifosfolipid dan diabetes mellitus

(Duckitt & Harrington, 2005).

Komplikasi preeklamsia termasuk hemolisis, peningkatan enzim hati dan platelet

rendah (disebut sindrom HELLP), dan eklamsia, di mana eklamsia ditandai oleh satu atau

lebih kejang pada superimposed preeklamsia. Di seluruh dunia, sekitar 3% dari semua wanita

hamil mengalami preeklamsia, 1,9% di antaranya akan berkembang menjadi eklamsia.

Meskipun dampak terbesar adalah di negara berkembang, di mana> 90% dari morbiditas

paling serius preeklamsia terkait kematian ibu dan janin (Villar et al 2003.). Penyakit

hipertensi kehamilan adalah penyebab kematian tertinggi kedua ibu di Inggris (Lewis &

Rahasia Enquiry ke Kesehatan Ibu dan Anak, 2004). Selain itu, karena melahirkan adalah

satu-satunya obat, preeklamsia menyebabkan ≤ 15% dari kelahiran prematur dan akibatnya

meningkatkan kematian dan morbiditas bayi (Meis et al 1998.).

Patogenesis Preeklamsia

Penyebab pasti preeklamsia, sering disebut sebagai 'penyakit teori', masih belum

diketahui. Namun, plasenta memainkan peran utama dalam patofisiologi preeklamsia, dan

oleh karenanya, lama dihubungkan dengan kondisi plasenta (Redman & Sargent, 2003a).

Dalam kehamilan normal perubahan besar terjadi dalam arteri spiral untuk memungkinkan

peningkatan suplai darah ke ruang intervillous dalam rangka memenuhi kebutuhan unit feto-

plasenta selama tahap akhir kehamilan. Pre-eklampsia ditandai oleh kegagalan remodeling

spiral arteri (Brosens et al 1972.). Sebuah fenomena yang berhubungan dengan invasi

trofoblas endovascular yang tidak lengkap pada awal kehamilan (Pijnenborg et al. 1991,

1996) yang menghasilkan penurunan dramatis dalam aliran darah ke ruang intervillous.

Meskipun plasenta diperlukan untuk preeklamsia, kelainan plasenta yang buruk

bukanlah penyebab preeklamsia, melainkan merupakan faktor predisposisi penting (Redman

& Sargent, 2000; al Sibai et 2005.). Kehamilan lain, seperti yang sulit untuk dijelaskan

berkaitan dengan intrauterine growth restriction (IUGR) dan subkelompok kelahiran

prematur, juga terkait dengan plasenta abnormal tetapi tidak meningkatkan preeklamsia

(Khong et al 1986;. Arias et al 1993.). Paradoks ini telah menyebabkan hipotesis bahwa

preeklamsia adalah gangguan dua-tahap, dengan mengurangi perfusi plasenta merupakan

tahap pertama (Redman 1991), sedangkan tahap kedua mengacu pada gangguan

multisistemik atau sindrom ibu dihasilkan sebagai respons terhadap perfusi plasenta yang

berkurang (Ness & Roberts, 1996) yang dipengaruhi oleh faktor genetik atau lingkungan

konstitusional ibu (Roberts & Hubel, 1999). Aktivasi endotel tampaknya menjadi pusat

perubahan patofisiologi yang terkait dengan preeklamsia (Roberts, 1998; Wareing & Baker,

2003), dengan penanda yang beredar mengenai aktivasi endotel meningkat pada preeklamsia

dan pada wanita yang ditakdirkan untuk mengalami preeklamsia (Taylor et al 1998).

Pertanyaannya tetap mencari hubungan antara kelainan plasenta dan aktivasi endotel,

yang sejumlah teori telah diajukan (Hubel, 1999; Roberts & Cooper, 2001; Page, 2002;

Redman & Sargent, 2003a; Levine & Karumanchi, 2005). Telah diusulkan bahwa faktor

tidak diketahui dari plasenta adalah pusat patogenesis preeklamsia, dengan calon faktor ini

termasuk puing-puing plasenta yang tidak diketahui, fragmen apoptosis, produk peroksidasi

lipid atau spesies oksigen reaktif, yang semuanya dapat menimbulkan stres oksidatif pada ibu

secara langsung atau tidak langsung (Raijmakers et al 2005.). Hal ini hampir pasti,

bagaimanapun, bahwa preeklamsia disebabkan oleh multi-faktorial, dengan kejadian yang

bervariasi sesuai dengan yang ditentukan faktor genetis-konstitusional dan lingkungan ibu

termasuk diabetes, hipertensi, peningkatan resistensi insulin dan meningkatkan konsentrasi

homosistein (Roberts & Cooper, 2001 ).

Banyak faktor predisposisi untuk preeklamsia yang terdaftar sebelumnya juga dikenal

faktor risiko aterosklerosis. Memang, preeklamsia dikaitkan dengan pola aterogenik lipid,

peningkatan konsentrasi plasma triasilgliserol dan penurunan konsentrasi kolesterol HDL

yang jelas sebelum manifestasi klinis dari penyakit (Potter & Nestel, 1979; Lorentzen et al

1995;. Hubel et al. 1996; Sattar 2003). Ada bukti yang substansial bagi stres oksidatif dalam

atherosclerosis, dengan modifikasi oksidatif LDL sekarang dianggap memainkan peran

sentral dalam patogenesis penyakit (Witzum & Steinberg, 1991); bukti yang muncul juga

menunjukkan bahwa perubahan lipid dalam preeklamsia berhubungan dengan stres oksidatif

yang meningkat dan aktivasi endotel (Hubel et al 1996, 1998;. Hayman et al 1999;. Wetzka et

al 1999;. Sattar 2003). Selain itu, kehamilan yang sehat/normal dikaitkan dengan respons

inflamasi sistemik, dan itu adalah hipotesis bahwa preeklamsia merupakan respon kontinum,

meskipun merupakan akhir ekstrim dari spektrum (Redman & Sargent, 2003b). Seperti

respon inflamasi dapat menyebabkan atau disebabkan oleh disfungsi endotel dan stres

oksidatif. Dengan demikian, ada bukti bahwa peningkatan stres oksidatif memainkan peranan

penting dalam patogenesis preeklamsia, mungkin bertindak sebagai penghubung dalam dua-

tahap model preeklamsia (Roberts & Hubel, 1999).

Oksidatif Stres dan Pertahanan Antioksidan

Oksidatif Stres

Produksi radikal bebas terjadi terus menerus pada semua sel sebagai bagian dari

fungsi seluler yang normal. Namun, kelebihan produksi radikal bebas yang berasal dari

sumber endogen atau eksogen mungkin memainkan peran dalam banyak penyakit (Young &

Woodside, 2001). Stres oksidatif didefinisikan sebagai ketidakseimbangan antara oksidan dan

antioksidan dalam kebaikan dari oksidan, yang berpotensi menyebabkan kerusakan (SIE,

1997). Untuk gangguan keseimbangan ini terjadi hal berikut yang harus ada baik peningkatan

oksidan atau pengurangan antioksidan.

Oksidan atau spesies oksigen reaktif termasuk radikal bebas, seperti HO, O2-dan NO

dan juga termasuk H2O2 molekul reaktif, anion peroxynitrite (ONOO-) dan HOCl. Radikal

bebas didefinisikan sebagai setiap spesies molekul yang keberadaannya mampu independen

yang berisi elektron tidak berpasangan (Halliwell & Gutteridge, 1999), dan produksi mereka

terjadi terus menerus pada semua sel sebagai bagian dari fungsi seluler yang normal.

Radikal bebas yang paling penting dalam banyak penyakit adalah oksigen derivatif,

terutama O2-dan HO. Kelebihan produksi radikal bebas yang berasal dari sumber endogen

atau eksogen memainkan peran dalam banyak penyakit, termasuk aterosklerosis dan pre-

eklampsia (Hubel, 1999; Young & Woodside, 2001). Secara khusus, partikel lipoprotein dan

membran menjalani proses peroksidasi lipid sehingga menimbulkan hidroperoksida lipid.

Meskipun hidroperoksida lipid mengatur enzim dan gen redoks-sensitif dalam fisiologi

normal (Smith et al 1991;. Sen & Packer, 1996), peroksidasi lipid yang tidak terkontrol dapat

mengakibatkan disfungsi dan kerusakan sel, dan stres oksidatif tersebut berkaitan dengan

kerusakan yang luas pada berbagai spesies molekul, termasuk lipid, protein dan asam nukleat

(Djordjevic, 2004).

Pertahanan Antioksidan

Sebuah hal yang kompleks dari sistem pertahanan antioksidan yang memainkan peran

penting dalam melindungi terhadap kerusakan oksidatif (Young & Woodside, 2001), dan

diperkirakan bahwa proses ini tertata dalam berbagai kondisi, melibatkan stres oksidatif

sebagai penyebab kerusakan jaringan. Sistem pertahanan antioksidan termasuk antioksidan

pemecah rantai, seperti vitamin C dan vitamin E, dan enzim antioksidan, seperti katalase,

peroksidase glutation, reduktase glutation dan superoksida dismutase (SOD).

Rantai pemecah antioksidan adalah molekul kecil yang dapat menerima elektron dari

radikal atau menyumbangkan elektron kepada radikal dengan pembentukan stabil dengan-

produk yang pada gilirannya tidak akan siap menerima elektron dari atau mendonasikan

elektron ke molekul lain, mencegah lebih lanjut propagasi dari reaksi berantai (Halliwell,

1995). Antioksidan pemecah rantai termasuk fase lipid dan rantai pemecah antioksidan fase

air.

Fase Lipid rantai pemecah antioksidan, yang paling penting yang mungkin yaitu

vitamin E (Esterbauer et al 1991.), mengikat radikal dalam membran dan partikel lipoprotein

dan pusat pencegahan peroksidasi lipid. Dalam lipoprotein dan selaput sel perangkap vitamin

E radikal peroxyl, pemecahan reaksi berantai peroksidasi lipid dengan meminimalkan

pembentukan radikal sekunder (Burton & Ingold, 1986). Vitamin E ada dalam delapan

bentuk, α-, β-, γ dan δ-tokoferol dan α-, β-, γ dan δ-tocotrienol, masing-masing yang larut

lemak dan memiliki sifat antioksidan, dan bentuk-bentuk α- tokoferol adalah yang paling

melimpah dalam manusia dan antioksidan paling ampuh.

Fase air dari rantai pemecah antioksidan langsung mengikat radikal yang ada dalam

kompartemen air. Vitamin C atau askorbat adalah antioksidan fase air yang paling penting

bagi pemecah rantai (Levine et al 1999.), tetapi juga merupakan kofaktor penting bagi

beberapa enzim katalis dari reaksi hidroksilasi, seperti dalam sintesis kolagen. Dalam

perannya sebagai antioksidan askorbat scavenges HO, O2-, radikal peroxyl air, H2O2, HOCl

dan oksigen dan mengalami pengurangan dua elektron, awalnya untuk semi dehydroascorbyl

radikal yang relatif stabil dan selanjutnya untuk dehydroascorbate, yang relatif stabil dan siap

untuk hydrolyses diketogulonic asam, yang kemudian dipecah menjadi asam oksalat.

Sekarang, ada sinergi antara vitamin C dan E. Secara in vitro, askorbat telah terbukti

mengurangi radikal α-tokoferol, radikal yang relatif stabil yang terbentuk selama aksi

pemecahan rantai-α-tokoferol, dan memainkan peran dalam regenerasi tokoferol

(Stoyanovsky et al 1995;. Mei 1998 et al.). Interaksi antara vitamin C dan vitamin E telah

dikonfirmasi di vivo et al Hamilton. (2000), yang telah melaporkan bahwa suplementasi

orang dewasa yang sehat dengan meningkatkan asam askorbat dan tingkat α-tokoferol-

standar lipid dalam plasma, dan bahwa suplementasi dengan α-tokoferol dikaitkan dengan

peningkatan konsentrasi asam askorbat plasma, serta status peningkatan vitamin E.

Oksidatif Stres dan Preeklamsia

Penelitian awal dalam model eksperimental telah menunjukkan bahwa paparan akut

mendapat peroksida lipid dapat merusak sel endotel (Cutler & Schneider, 1974). Memang,

sebagian besar disfungsi yang jelas dalam preeklamsia dapat berkaitan dengan peroksidasi

lipid dalam model eksperimental, sebagaimana digariskan oleh Hubel (1999).

Kehamilan yang sehat dikaitkan dengan peningkatan produksi sementara pada reaktif

oksigen spesies, peningkatan yang diimbangi dengan peningkatan kapasitas antioksidan

(Raijmakers et al. 2005). Diusulkan bahwa pada kehamilan normal, embrio berkembang di

lingkungan O2 rendah sampai dengan penyelesaian embrio untuk melindungi diferensiasi sel-

sel dari stres oksidatif. Setelah itu, sirkulasi intervillous ibu dibentuk setelah ledakan stres

oksidatif (Burton & Jauniaux, 2004). Sementara ini kejadian fisiologis berperan dalam

merangsang diferensiasi plasenta normal, juga dapat berfungsi sebagai faktor dalam

patogenesis preeklamsia (Jauniaux et al 2000.). Ketika ketidakseimbangan dalam stres

oksidatif dan kapasitas antioksidan menyebabkan gangguan invasi trofoblas, gangguan

remodeling spiral arteri dan fenomena iskemia reperfusi yang mengarah ke stres oksidatif

kronis di unit plasenta (Burton & Jauniaux, 2004; Raijmakers et al 2005.).

Plasenta dan Stres oksidatif

Ada bukti substansial bahwa stres oksidatif dalam plasenta berkaitan dengan

preeklamsia (untuk meninjau, lihat Hubel, 1999). Secara singkat, banyak penelitian telah

menunjukkan peningkatan kadar spesies oksigen reaktif seperti O2 dalam plasenta (et al

Sikkema 2001;. Wang & Walsh, 2001) dan, secara umum, kapasitas antioksidan lebih rendah

dalam plasenta (Poranen et al 1996;. Wang & Walsh , 1996; Zusterzeel et al 1999; Sahlin et

al 2000). Selain itu, pada plasenta tingkat peroksidasi lipid lebih tinggi (Gratacos et al 1998;.

Madazli et al 2002.), protein kerusakan oksidatif dan isoprostanes (Staf et al 1999; Walsh et

al 2000) (Zusterzeel et al 2001.), serta sebagai bukti pembentukan peroxynitrite (Myatt et al.

1996), memberikan bukti lebih lanjut dari stres oksidatif plasenta pada preeklamsia

(Raijmakers et al. 2005). 

Dalam sebuah penelitian jaringan plasenta pra-eklampsia homogen oleh Vanderlelie

et al. (2005) telah menunjukkan peningkatan tingkat peroksidasi lipid dan konsentrasi protein

karbonil yang meningkat, bersama dengan tingkat dan aktivitas enzim antioksidan yang

berkurang, termasuk SOD dan glutathione peroksidase, menunjukkan bahwa plasenta

kemungkinan besar merupakan pusat untuk stres oksidatif dalam preeklamsia, diberikan

penurunan kapasitas antioksidan enzymic dan meningkatkan oksidasi dalam jaringan

plasenta.

Sirkulasi Ibu dan Stres Oksidatif

Ada juga bukti substansial stres oksidatif dalam sirkulasi ibu, dengan studi

melaporkan penurunan tingkat antioksidan, enzim antioksidan berkurang dan peningkatan

produk oksidasi. Stres oksidatif dalam sirkulasi ibu mungkin akibat stres oksidatif plasenta,

baik secara langsung maupun tidak langsung. Profil lipid aterogenik perempuan dengan

preeklamsia juga mungkin predisposisi stres oksidatif (Raijmakers et al. 2004).

Lebih dari 40 tahun telah berlalu sejak laporan pertama penurunan dalam konsentrasi

plasma askorbat ibu pada preeklamsia (Clemetson & Andersen, 1964; Hubel, 1999). Setelah

30 tahun lebih, Mikhail et al. (1994) melaporkan bahwa pengurangan kadar asam askorbat

dalam plasma yang nyata menurun pada pasien dengan pre-eklampsia ringan dan berat.

Hubungan antara penurunan askorbat dan preeklamsia telah dikonfirmasi oleh beberapa studi

lainnya (al Hubel et 1997;. Sagol et al 1999;. Panburana et al 2000;. Chappell et al 2002a;.

Llurba et al 2004.).

Selama kehamilan normal kenaikan konsentrasi vitamin E, suatu fenomena yang

mungkin berhubungan dengan lipoprotein yang meningkat selama kehamilan karena vitamin

E diangkut dalam sirkulasi lipoprotein (Wang et al 1991;. Traber, 1994; Morris et al 1998;.

Hubel, 1999). Studi telah melaporkan peningkatan (Zhang et al 2001;.. Llurba et al 2004),

tidak berubah (Hubel et al 1997;. Morris et al 1998;. Williams et al 2003.) dan menurun

(Mikhail et al 1994;. Sagol et al 1999;. Panburana et al 2000) pada tingkat α-tokoferol dalam

preeklamsia, dengan tingkat penurunan yang hanya terkait dengan preeklamsia berat.

Konsentrasi triasilgliserol kaya lipoprotein yang meningkat pada preeklamsia

dibandingkan dengan kontrol ibu hamil sehat (Sattar et al 1997;.. Cekmen et al 2003), yang

bersama-sama dengan asosiasi vitamin E dengan lipoprotein dan pentingnya pelaporan

langkah-langkah koreksi α-tokoferol, dapat menjelaskan inkonsistensi dalam literatur

sehubungan dengan tingkat vitamin E dan preeklamsia. Studi di mana kadar vitamin E yang

dikoreksi untuk lipoprotein telah menunjukkan kedua tingkat meningkat (Llurba et al 2004.)

Dan tidak ada perbedaan (Hubel et al. 1997) dalam preeklamsia.

Sejumlah penelitian telah menilai antioksidan lain dalam preeklamsia, dengan temuan

variabel. Penurunan tingkat dari β-karoten (Mikhail et al 1994;.. Palan et al 2001), likopen (.

Palan et al 2001) dan retinol (. Zhang et al 2001) telah dilaporkan pada wanita dengan

preeklamsia, sedangkan studi lain telah melaporkan peningkatan kadar retinol (Williams et al

2003.). Williams et al. (2003), pada sampel perempuan dalam periode postpartum dini, juga

mencatat penurunan risiko preeklamsia dengan meningkatnya konsentrasi α-karoten, β-

karoten, β-cryptoxantin, lutein dan zeaxantin, meskipun hubungan tersebut tidak diamati oleh

Zhang et al. (2001). Perbedaan dalam desain penelitian, perbedaan karakteristik populasi

(seperti ibu, usia ras atau etnis), kebiasaan asupan makanan secara keseluruhan, penggunaan

multivitamin prenatal dan suplemen gizi lainnya, dan penguasaan statistik terbatas cenderung

memiliki kontribusi terhadap variabilitas dalam hasil studi.

Studi menyelidiki perubahan antioksidan enzymic selama preeklamsia telah

menghasilkan hasil yang berbeda-beda. Penurunan tingkat aktivitas SOD eritrosit (Kumar &

Das, 2002; Atamer et al 2005;. İlhan et al 2002.), aktivitas SOD plasma (Mutlu-Turkoglu et

al 1998;.. Aydin et al 2004; Yildirim et al 2004.) dan pembuluh darah SOD (Roggensack et al

1999.) telah dilaporkan, sedangkan penelitian lain telah melaporkan peningkatan (al Llurba et

2004.) atau tidak berubah (Diedrich et al. 2001) aktivitas SOD eritrosit pada pasien dengan

preeklamsia.

Serupa tingkat aktivitas katalase eritrosit telah dilaporkan pada wanita dengan

preeklamsia dibandingkan dengan wanita dengan kehamilan yang sehat/normal (Loverro et al

1996;. Kumar & Das, 2002), meskipun satu penelitian menunjukkan aktivitas meningkat

(Atamer et al. 2005). Beberapa penelitian melaporkan peningkatan tingkat glutathione

peroksidase eritrosit (Uotila et al 1993;. Diedrich et al 2001;. Kumar & Das, 2002; Orhan et

al 2003;. Llurba et al 2004.), sementara studi lain telah melaporkan tidak ada perbedaan kadar

plasma glutathione peroxidase antara ibu hamil dengan preeklamsia dan wanita hamil yang

normal (Diedrich et al 2001;. Funai et al 2002.). Peroxidase glutathione adalah enzim

pelindung. Enzim ini telah diketahui sebagai ekspresi glutathione peroxidase yang diinduksi

untuk mencegah peroksidasi lipid yang berlebihan akibat dari SOD rendah dan aktivitas

katalase (Raijmakers et al 2005.).

Meskipun penelitian menunjukkan hasil yang beragam, sebuah studi oleh Loverro et

al. (1996) telah menilai pro-oksidan: status antioksidan dan telah menunjukkan suatu

peningkatan pro-oksidan: status antioksidan pada komplikasi kehamilan oleh preeklamsia

bila dibandingkan dengan wanita hamil normal. Selain itu, penelitian terbaru Scholl et al.

(2005) telah melaporkan bahwa kapasitas antioksidan total tinggi di awal kehamilan

dikaitkan dengan penurunan 3-kali lipat resiko terkena preeklamsia, mendukung hipotesis

bahwa status antioksidan rendah menyebabkan preeklamsia. Dari bukti sampai saat ini

tampaknya ada pergeseran secara keseluruhan terhadap stres oksidatif di preeklamsia dalam

kaitannya dengan antioksidan dan antioksidan enzymic.

Banyak penelitian juga meneliti penanda stress oksidatif, seperti produk oksidasi

lipoprotein dan protein, pada kehamilan yang dipersulit oleh preeklamsia. Malondialdehid

(MDA) adalah metabolit utama dari kerusakan lipid peroksida dan diukur dengan

menggunakan tes dari reaksi thiobarbituric zat asam. Ada banyak laporan dalam literatur

tingkat peningkatan MDA atau reaksi thiobarbituric zat asam di preeklamsia (Uotlia et al

1993;. Loverro et al 1996;. Mutlu-Turkoglu et al 1998;. İlhan et al 2002;. Aydin et al 2004;.

Atamer et al 2005). Namun, sebuah penelitian kecil Morris et al. (1998), yang dikendalikan

untuk in vitro-oksidasi, dan sebuah studi terbaru oleh Llurba et al. (2004), yang diukur MDA

eritrosit, keduanya melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam MDA antara

pasien dengan preeklamsia dan kontrol yang normal. Selanjutnya MDA juga merupakan

produk aktivitas siklooksigenase di trombosit (Hamberg et al. 1975) dimungkinkan bahwa

kenaikan tersebut terkait dengan peningkatan aktivitas trombosit yang diamati pada gangguan

hipertensi kehamilan (Nadar & Lip, 2004).

Penanda lain dari peroksidasi lipid juga telah diselidiki dalam preeklamsia.

Isoprostane adalah isomer prostaglandin enzymic yang terbentuk (Morrow et al. 1990) di

membran sel berkaitan dengan serangan radikal bebas pada arachidonic acid (Meagher &

Fitzgerald, 2000), dan dengan demikian sebagai tanda dari stres oksidatif. Beberapa studi

telah mengukur isoprostane baik dalam plasma dan urine dengan hasil yang beragam.

konsentrasi F2α soprostane plasma tinggi telah dilaporkan pada wanita hamil dengan pra-

eklampsia bila dibandingkan dengan wanita hamil normal (Barden et al 1996, 2001;.

McKinney et al 2000;.. Chappell et al 2002a), sementara yang lain menunjukkan tidak ada

perubahan (Morris et al 1998;. Ishihara et al 2004.). Konsentrasi isoprostan F2α kemih juga

telah diukur, dengan studi melaporkan tidak ada perubahan (Ishihara et al 2004.) atau

pengurangan (Barden et al 1996;. McKinney et al 2000.) pada wanita hamil dengan

preeklamsia dibandingkan dengan kontrol yang normal. Menariknya, studi melaporkan

penurunan konsentrasi kemih juga melaporkan peningkatan konsentrasi plasma F2α

isoprostanes (Barden et al 1996;. McKinney et al 2000.), mungkin mencerminkan

penyaringan ginjal yang terganggu pada preeklampsia (Barden et al 1996.). Sementara

penelitian-penelitian ini isoprostane diukur pada pasien dengan preeklamsia, beberapa studi

telah mengukur isoprostane sebelum timbulnya preeklampsia. Regan et al. (2001) dalam studi

kasus-kontrol telah melaporkan tidak ada perbedaan dalam isoprostane urin sebelum atau

pada diagnosis preeklamsia. Chappell et al. (2002b) telah melaporkan isoprostane plasma

yang lebih tinggi pada wanita yang berisiko tinggi bila dibandingkan dengan wanita yang

berisiko rendah, dengan tingkat wanita berisiko tinggi berubah menjadi perempuan dengan

risiko rendah setelah suplementasi antioksidan. Akhirnya, sebuah studi baru-baru ini oleh

Scholl et al. (2005) telah melaporkan peningkatan isoprostan urin pada awal kehamilan pada

wanita yang akhirnya mengalami preeklamsia, sehingga ekskresi isoprostan tinggi dikaitkan

dengan peningkatan 5 kali lipat dalam risiko terkena preeklamsia.

Peroksidasi asam lemak tak jenuh disertai dengan pembentukan diena konjugasi dan

dengan demikian senyawa ini merupakan penanda peroksidasi lipid. Peningkatan kadar diena

konjugasi telah dilaporkan pada wanita dengan preeklamsia (Garzetti et al 1993;. Uotila 1993

et al.) selain menyebabkan peroksidasi lipid, spesies oksigen reaktif juga dapat menyebabkan

kerusakan protein.

Peningkatan karbonil protein (produk oksidasi protein) telah dilaporkan dalam

beberapa penelitian preeklamsia (Zusterzeel et al 2000, 2002;.. Serdar et al 2003).

Sebaliknya, penelitian terbaru Llurba et al. (2004) telah menunjukkan penurunan tajam dalam

karbonil protein plasma pada wanita dengan preeklamsia bila dibandingkan dengan kontrol,

dan telah melaporkan tidak ada perbedaan antara kelompok-kelompok dalam analisis

perkembangan produk oksidasi protein.

NO bereaksi dengan O2-untuk membentuk ONOO oksidan kuat, yang memodifikasi

tirosin pada protein untuk menciptakan nitrotyrosine, dan demikian nitrotyrosine bertindak

sebagai penanda untuk peroxynitrite (Beckman & Koppenol, 1996). Roggensack et al. (1999)

telah menunjukkan peningkatan nitrotyrosine immunostaining dalam pembuluh darah ibu dari

wanita dengan preeklamsia, menyebabkan pembentukan peroxynitrite meningkat, 73% dari

wanita dengan preeklamsia dibandingkan dengan 3% dari wanita dengan kehamilan normal.

Para penulis menyimpulkan bahwa nitrotyrosine immunostaining ini meningkat bersama

dengan pengamatan penurunan SOD dan peningkatan sintase NO mungkin menunjukkan

stres oksidatif yang menyebabkan disfungsi sel endotel pada wanita dengan preeklamsia.

Sementara bukti yang mendukung kontribusi stres oksidatif dengan disfungsi endotel

dalam preeklamsia tetap konsisten, kurangnya metode komparatif dan penggunaan kelompok

belajar kecil dan heterogen cenderung untuk menjelaskan kurangnya bukti definitif. Sebuah

studi baru-baru ini oleh Llurba et al. (2004) telah dinilai stres oksidatif menggunakan

berbagai langkah dan teknik dan telah menyimpulkan bahwa stres oksidatif ringan terbukti

dalam darah dari wanita dengan preeklamsia, proses oksidatif tampaknya menjadi netral oleh

pengaktifan fisiologis enzim antioksidan dan vitamin E plasma tingkat tinggi dapat mencegah

kerusakan oksidatif lebih lanjut. Meskipun tidak dapat disimpulkan bahwa stres oksidatif

secara patogen mungkin memberikan kontribusi untuk preeklamsia, Llurba et al. (2004)

setuju bahwa sumber stres oksidatif lain seperti plasenta, yang tidak dinilai dalam studi

mereka, mungkin mendasari adanya stres oksidatif dan genesis disfungsi endotel.

Preeklamsia pada Komplikasi Kehamilan dengan Diabetes

Seperti yang telah diuraikan, preeklamsia memiliki beberapa faktor risiko atau faktor

predisposisi, termasuk: primipara; usia <20 tahun atau> 40 tahun, BMI yang tinggi,

kehamilan ganda, kondisi kronis seperti diabetes mellitus. Berbagai faktor risiko mungkin

berkaitan dari gangguan heterogen dan karenanya etiologi dapat berbeda sesuai dengan faktor

predisposisi atau faktor risiko.

Diabetes mellitus dan, lebih khusus, diabetes tipe 1 berhubungan dengan stres

oksidatif meningkat dan deplesi antioksidan (Dominguez et al 1998;. Martin-Gallan et al

2003.), yang setidaknya sebagian berkaitan dengan tingkat glycaemia (Giugliano et al 1996).

Lebih khusus, tingkat Hb yang terglikasi telah terbukti berkorelasi dengan kadar MDA pada

ibu dengan diabetes (Kamath et al 1998;. Peuchant et al 2004.). Selanjutnya, penelitian di

kehamilan telah menunjukkan stres oksidatif yang lebih besar pada kehamilan dengan

komplikasi diabetes jika dibandingkan dengan kehamilan yang normal.

Peuchant et al. (2004) telah melaporkan tingkat yang lebih tinggi dari plasma dan

tingkat eritrosit-bebas MDA dan tingkat yang lebih rendah dari vitamin E plasma, vitamin A

eritrosit dan aktivitas glutathione peroksidase pada wanita dengan diabetes bila dibandingkan

dengan kontrol. Selain itu, Toescu et al. (2004) telah melaporkan bahwa kapasitas

antioksidan total dikoreksi lebih rendah dan hidroperoksida lipid yang lebih tinggi sepanjang

kehamilan dengan diabetes dibandingkan dengan kehamilan yang normal.

Dalam sebuah penelitian terbaru tentang pasien dengan diabetes pregestational

dilakukan oleh et al Wender-Ozegowska. (2004) Konsentrasi MDA yang ditemukan lebih

tinggi pada pasien dengan glycaemia tinggi dan pasien dengan hasil yang tidak

menguntungkan. Di sisi lain, subyek dengan hasil neonatal menguntungkan ditemukan

memiliki aktivitas enzim antioksidan yang lebih tinggi dibandingkan dengan hasil yang tidak

menguntungkan, sepanjang perjalanan seluruh kehamilan.

Para penulis telah menyimpulkan bahwa stres oksidatif adalah salah satu faktor

penting yang berkontribusi pada hasil yang tidak menguntungkan dari sebuah kehamilan

dengan diabetes. Selanjutnya, homogen plasenta ibu hamil dengan diabetes memiliki

peningkatan kadar MDA dan glutathione, sementara aktivitas SOD berkurang secara nyata

(Kinalski et al. 1999). Orhan et al. (2003) telah melaporkan peningkatan aktivitas eritrosit

glutathione S-transferase ibu dan aktivitas glutathione peroksidase dan meningkatkan

thiobarbituric zat asam bereaksi pada wanita dengan diabetes, sementara wanita dengan

peningkatan menunjukkan hipertensi dan preeklamsia hanya dalam aktivitas glutathione

peroksidase eritrosit dan thiobarbituric reaksi zat asam. Secara keseluruhan, bukti seperti

stres oksidatif pada kehamilan dengan diabetes mungkin menjelaskan mengapa tingkat

preeklamsia adalah dua sampai empat kali lebih tinggi pada wanita yang menderita diabetes

dan meningkatkan dengan kompleksitas diabetes (Garner et al 1990;. Hanson & Persson,

1998). Bukti-bukti mendukung hipotesis bahwa stres oksidatif memainkan peran penting

dalam patofisiologi preeklampsia pada ibu dengan diabetes.

Percobaan Antioksidan pada Preeklamsia: Dulu dan Sekarang

Sampai saat ini tiga uji coba telah menyelidiki potensi penggunaan antioksidan dalam

pencegahan atau pengobatan preeklamsia. Sebuah uji coba non-acak et al Stratta. (1994) tidak

menemukan manfaat vitamin E 100-300 mg / d pada empat belas wanita dengan preeklamsia.

Begitu pula dalam sebuah percobaan pendahuluan oleh Gulmezoglu et al. (1997) ada

perbedaan yang ditemukan di antara lima puluh enam perempuan secara acak vitamin E 800

mg, 1000 mg vitamin C dan allopurinol 200 mg dibandingkan dengan plasebo. Kedua studi

ini, bagaimanapun, telah menyimpulkan bahwa awal dimulainya terapi sebelum timbulnya

preeklamsia mungkin telah lebih baik. Sebaliknya, hasil uji coba secara acak klinik yang

dikontrol placebo antioksidan pada wanita berisiko tinggi terhadap preeklamsia (Chappell et

al. 1999) adalah yang sangat penting. Di antara 283 perempuan randomisasi untuk vitamin C

(1000 mg / d) ditambah vitamin E (400 mg / d) pada kehamilan 16-22 minggu ditemukan

untuk mengurangi tingkat preeklamsia dari 17% menjadi 8% (rasio odds yang disesuaikan 0 ·

39 (95% CI 0,17, 0,90)).

Suplemen vitamin juga dilaporkan dikaitkan dengan penurunan 21% dalam

plasminogen-aktivator inhibitor-1: plasminogen-aktivator inhibitor-2 selama kehamilan (95%

CI 4, 35, P = 0,015). Dalam studi ini para perempuan berisiko tinggi di kelompok plasebo

yang menjadi preeklamsia ditemukan memiliki konsentrasi plasma vitamin C lebih rendah (P

<0,002) dibandingkan dengan kontrol hamil normal dan konsentrasi ini kembali normal pada

suplementasi (Chappell et al 2002a). Konsentrasi plasma dari isoprostan F2α ditemukan

meningkat pada kelompok plasebo berisiko tinggi tetapi jatuh ke konsentrasi sebanding

dengan orang-orang untuk kontrol setelah suplementasi dengan vitamin C dan E (Chappell et

al 2002b.).

Mengingat hipotesis temuan ini bahwa suplemen antioksidan dapat mengurangi

preeklamsia pada wanita rendah dan berisiko tinggi, termasuk kehamilan pada wanita dengan

diabetes, adalah realistis. Saat ini, ada beberapa percobaan multisenter besar dalam proses

untuk menentukan kemanjuran terapi antioksidan dalam pencegahan preeklamsia pada

perempuan tinggi dan rendah-risiko, seperti diuraikan dalam Tabel 1.

Penutup

Perdebatan tentang peranan yang tepat dari stres oksidatif dalam patofisiologi

preeklamsia berlanjut (Regan et al 2001;. Hubel et al 2002;. Poston & Mallet, 2002).

Meningkatnya bukti menunjukkan bahwa gangguan dalam keseimbangan antioksidan stres

oksidatif pada kehamilan kemungkinan berkontribusi, dan plasenta mungkin sebagai pusat,

stres oksidatif pada preeklamsia (al Vanderlelie et 2005.). Penelitian pendahuluan et al

Chappell. (1999), menunjukkan penurunan yang sangat signifikan (P = 0,02) pada kejadian

preeklamsia pada wanita berisiko yang mengambil suplemen vitamin C dan vitamin E dari

pertengahan kehamilan, telah memberikan bukti kuat bahwa stres oksidatif terlibat dalam

patogenesis preeklamsia dan bahwa suplementasi dengan antioksidan selama kehamilan

dapat mencegah atau menunda terjadinya preeklamsia.

Preeklamsia kemungkinan penyakit heterogen (Sibai, 1998; Dekker & Sibai, 2001;

Vatten & Skjaerven, 2004), dan karenanya adalah mungkin patogenesis preeklamsia berbeda

pada wanita dengan faktor risiko yang berbeda. Patogenesis pada wanita dengan penyakit

pembuluh darah yang sudah ada, seperti diabetes mellitus, mungkin tidak sama dengan

wanita nulipara. Demikian pula, patogenesis awal preeklamsia (sebelum usia kehamilan 34

minggu) mungkin berbeda dari preeklampsia yang berkembang saat aterm (Sibai et al 2005.).

Dengan mempertimbangkan faktor-faktor ini adalah mungkin bahwa antioksidan tidak dapat

mencegah preeklamsia pada semua pasien. Masalah ini menyoroti pentingnya

percobaan/penelitian yang lebih lanjut untuk menilai efikasi, keamanan dan efektivitas serta

biaya antioksidan bagi wanita hamil yang berisiko rendah dan tinggi preeklamsia, di mana

beberapa faktor risiko yang sedang diselidiki, termasuk diabetes (Holmes et al . 2004,

Hathcock et al 2005).

http://journals.cambridge.org/action/displayFulltext?type=6&fid=813780&jid=PNS&volumeId=64&issueId=04&aid=813776&bodyId=&membershipNumber=&societyETOCSession=&fulltextType=MR&fileId=S0029665105000613