TOKSIKOLOGI

Merupakan ilmu yang lebih tua dari Farmakologi

Toksikologi mempelajari Sifat2 racun z. kimia terhadap mahluk hidup dan lingkungannya.

Xenobiotik (xeno = asing)Z. kimia : - Obat - Makanan Direktorat Pengawasan Obat dan Makanan (POM) Depkes

Z kimia lain : Diatur oleh Badan Enviromental Protection Agency di AS.

Zat kimia dengan efek terapi, maka dosis yang adekuat dapat menimbulkan efek farmakoterapeutik

Kemajuan dalam bidang Toksikologi,Yaitu : Dihilangkannya pengobatan keracunan hipnotik sedatif dengan menggunakan analeptik dan menggantikannya dengan pengobatan simptomatik dan perawatan, menurunkan angka kematian akibat keracunan barbiturat 20-25%.

TOKSIKOLOGI EKSPERIMENTAL

UJI FARMAKOKINETIK : Otak mempunyai sawar yang menghalangi beberapa obat dengan sifat tertentu untuk masuk ke dalam otak.

Setiap obat akan dianggap oleh tubuh sebagai suatu bahan asing, sehingga tubuh merombaknya menjadi bentuk yang dapat diekskresi (lebih larut dalam air)

Metabolit yang terbentuk, biasanya tidak aktif lagi dan toksisitasnya biasanya berkurang, walaupun kadang-kadang dapat terjadi sebaliknya (prontosil Sulfa, Fenasetin Parasetamol)

Alat ekeskresi terpenting : hati dan ginjal Ekskresi obat dapat terjadi dalam bentuk asal atau metabolit Parameter yang diperlukan untuk mempelajari nasib obat dalam tubuh : > Kadar plasma > Karakteristik distribusi > Produk biotransformasi > Ekskresi

UJI FARMAKODINAMIK :

Sering kali sifat toksik suatu obat merupakan lanjutan dari efek farmakodinamik, atau efek terapinya.

MENILAI KEAMANAN ZAT KIMIA

NEL :Jumlah atau konsentrasi suatu zat kimia yang ditemukan melalui penelitian atau observasi, yang tidak menimbulkan kelainan buruk, perubahan morfologi atau fungsi organ, pertumbuhan, perkembangan maupun mengurangi lama hidup hewan coba.

Suatu faktor keamanan perlu diterapkan guna memperhitungkan perbedaan antara tikus dan manusia, dan antar manusia sendiri.

Bila bahan kimia diakumulasi di dalam tubuh Tidak digunakan sebagai bahan tambahan pada makanan.

UJI TOKSISITAS : Hewan coba : tikus putih, 2 3 bulan, BB 180 200 gr, aklimatisasi dalam lab, sehat. Bisa juga menggunakan anjing, babi, kera.

Toksistas akut : Single dose Eperiments di evaluasi 3-14 hari sesudahnya, 1. 10 mg/kgBB 2. 15 mg/kgBB 3. 22,5 mg/kgBB 4. 33,75 mg/kgBB

Sebelum dan sesudah penelitian diperiksa :

BB Umur Zat pelarut Jantan/Betina Lingkungan

Evaluasi : LD50 Tingkah laku Stimulasi/depressi SSP Aktivasi motorik dari pernafasan Pemeriksaan laboratorium klinik dan pembuatan sediaan histologik dari organ yang dianggap dapat memperlihatkan kelainan.

Kematian yang timbul akibat kerusahan hati, ginjal dan sistem homeopoetik tidak timbul pada hari per 1, tetapi timbul pada hari 3.

Toksisitas jangka lama :

Percob berulang selama : > 1 3 bulan (subakut) > 3 - 6 bulan (kronik ) > Seumur hewan ( Lifelong studies) > 6 bulan penelitian karsinogenik

Percob toksisitas akut efek toksik Percob toksisitas kronik menguji keamanan obat

Menaksir keamanan obat/zat kimia Hewan menafsirkan = ekstrapolasi data manusia Percob toksisitas terhadap hewan

Penilaian keamanan obat/zat kimia dapat dilakukan dengan : 1.Penentuan LD50 2.Percob toksisitas subakut dan kronik untuk menentukan NEL 3.Percob karsinogenik, teratogenik dan mutagenesis (Bagian penyaringan rutin mengenai keamanan)

Perubahan : Akumulasi Toleransi Metabolisme Kelainan khusus diorgan atau sistem organ tertentu harus dipelajari

Sebagian binatang pada waktu tertentu dimatikan untuk mempelajari pengaruh bertahap obat terhadap organ. Sebagian lagi digunakan untuk pemulihan mempelajari reversibilitas dari kelainan yang terjadi.

Pemeriksaan : Kimia darah, urin, tinja perlu dilakukan agar dapat diikuti kelainan yang timbul.

Zat pengisi laktosa pada Fenitoin bioavaibilitas kadar Fenitoin dalam darah keracunan (batas keamanan Fenitoin sempit, < 10 g tidak efektif, > 20 g toksik)

Tetrasiklin warna coklat epi anhidrotetrasiklin (merusak ginjal)

Kerusakan ginjal dan hati mengganggu secara tidak langsung memudahkan terjadinya toksisitas.

Mekanisme terjadinya toksisitas obat :

Farmakodinamik reaksi toksik Obat jantung : menghambat konduksi AV blok AV (keracunan) Hipnotik koma Reaksi AgAb reaksi alergi Ketidak murniaan sediaan hormon reaksi toksik

Hubungan antara hewan coba dan manusia. Perbedaan hewan dan man cukup Percob toksisitas pada hewan diekstrapolasi manusia, bila beberapa spesies hewan menujukkan toksisitas yang sama. 1. 10 x 10 2. LD50 3. Uji klinik

Tidak etis dilakukan untuk obat atau zat kimia yang tidak direncanakan untuk komsumsi manusia

Subyek penelitian sebaiknya dipilih dari pasien dengan penyakit yang merupakan indikasi obat, setelah pada hewan diuji keamanan pada hewan tidak menunjukkan hal yang membahayakan.

Sebaiknya menggunakan dosis sekecil mungkin pada percob pertama pada manusia, untuk mengurangi risiko yang mungkin timbul.

Dosis dapat ditingkatkan untuk mengetahui toleransi pada manusia.

\Dalam percob toksikologi pada hewan : Digunakan dosis yang sangat besar, karena ingin ditemukan kelainan jaringan atau efek toksik yang jelas.

Nilai Prediksi eksperimen Hewan :Hasil hewan +, manusia + Hasil hewan -. Manusia -Hasil hewan +, Manusia Dapat disebabkan oleh perbedaan sifat farmakokinetik dan metabolisme.

4. Hasil hewan -, manusia + Dapat disebabkan oleh Ekskresi lambat pada manusia, metabolit yang berbeda, sensitivitas reseptor yang berbeda, perbedaan anatomi dan faal, adanya kondisi perbedaan penyakit yang menyertai, induksi enzim dsb.

KERACUNAN

, Keracunan : Anamnese amat penting adanya keracunanCara terjadinya1. Self poisoning2. Attempted suicide3. Accidental poisoning4. Homicide poisoning

Waktu akut : muntah, diare, koma, konvulsi dsb.

Organ tubuh yang terkena SSP sekaligus)

Bahan kimia beberapa z. kimia sifat toksik yang sama (alkohol, fenol, logam berat, organoklorin)

Penyebab Keracunan : Enterokokkus stafilokokus mencemari makanan keracunan Toksin botulinus makanan kaleng yang sudah rusak karena pengawetan yang tidak sempurna Sianida pada singkong Muskarin dan Faloidin pada jamur Ichtyosarcotoksin pada ikan. Jengkol penyumbatan tubuli ginjal hematuria sampai anuria.

Gejala dan Diagnosis Keracunan :

Koma hipnotik, perangsang SSP, Salisilat, antidepressi. Hipnotik koma tonus dan refleks otot (sep anestesia) Antikolinergik midriasis, takikardia, kulit merah dan panas Derajat Koma perbedaan toleransi dan kepekaan seseorang.

Derajat kesadaran dalam keracunan:Tkt I. Ngantuk, bicara II. Supor , bicara keras dan digoyangkan.III. Soporokoma, rangsangan maksimal IV. Koma, p/ tidak terlalu buruk

Respirasi :Sering kali hambatan pusat nSering kali fas sebab kematian pada keracunan

TD Syok tidak berat dapat diatasi Syok berat pusat vasomotor p/ jelek Kejang - perangsangan SSP (amfetamin) - Medulla spinalis (Striknin) - Hub syaraf- otot ( insektisida organofosfat) Bising usus : kesadaran III dan IV hlg. Lain-lain : barbiturat, hipnotik : bulla pada kulit.

Peranan Laboratorium : - Analisis darah - Analisis urin - Analisis muntahan

Pemeriksaan Spesimen Biologik :- Kromatografi lap tipis- Kromatografi gas- Kromatografi cair kinerja tinggi (high performance Liquid Chromatografi).

Terapi Intoksikasi:5% kasus memerlukan terapi khusus, mis nya hemodialisis. Antidotum khusus hanya tersedia untuk kurang dari 2-3% kasus.Misa nya pada keracunan Pb, AS, HG, Sianida, insektisida organofosfat, insektisida karbamat, morfin, warfarin.Menelan : muntahkan, bilas lambung dan pencahar

Keadaan darurat : Penanganan gagal nafas, syok, absorpsi obat berlanjut Gangguan nafas Anoksia : gangguan keseimbangan asam dan basa Shok : keracunan barbiturat (depressi otot jantung akibat berkurangnya curah jantung) aliran darah balik terganggu.3. Cegah absorbsi lebih lanjut : Sabun dan air Inhalasi : Pindahkan ke ruangan segar Menelan : muntahkan, bilas lambung atau beri pencahar

Membuat muntah : mengorek dinding farings bagian belakang dengan spaltel,

Pencahar me peristaltik usus waktu absorbsi berkurang.

Karbon aktif menyerap obat dalam saluran cerna atau diekskresi melalui empedu.

Tindakan Lain :Pemberian cairan untuk keseimbangan air dan elektrolit serta gagal ginjal.Antibiotik untuk komplikasi radang paru.Barbiturat, diazepam untuk kejang2Yang lain :TransfusiDialisis peritonealDiuresis paksaHemodialise

Keracunan, Gejala dan Tindakan Terapinya Alkohol : muntah, delirium, depressi SSP R/ Simptom, kopi tubruk, emetik.

Atropin : Mulut kering, kulit merah dan panas. Penglihatan kabur dan midriasis, tahikardi, retensi urin, delirium, halusinasi dan koma. R/ Simptom, susu, bilas lambung dengan air, kateter urin (perhatikan pernafasan dan sistem CV).

Barbiturat/ fenobarbiturat : Refleks berkurang, depressi pernaf, koma, shok, pupil kecil. R/ - Bilas lambung walau sudah 24 jam. - Kopi tubruk.

Benzin : Inhalasi dan oral : muntah, mual, sakit kepala, penglihatan terganggu, mabuk, koma, depressi sentral dan depresi nafas.

Insektisida Gol organofosfat : DDT, diazinon, malation dan paration.Oral, inhalasi, kontak kulit.Muntah, diare, hipersalivasi,bronkhokonstriksi, keringat banyak, meiosis, bradikardi (kadang2 tachykardi), tensi , kejang, paralisis, depressi pernafasan.R/ Bersihkan jalan nafas 2 mg SA iv diulang setiap 10-15 mnt sampai terlihat muka merah, hipersalivasi berhenti dan bradikardia berubah tachykardi dan kulit tidak berkeringat

Golongan karbamat Karbaril, BaygonIdem Golongan Organoklorin Aldrin, BUC, DDT, Dieldrin, endrin, klordan, tiodan dan toksafen.Kejang tremor, koma paralisisR/ Bilas lambung dengan MgSO4 30 gram, fenobarbital 100-200 mg, diazepam iv 5-10 mg.S.A 2 mg subkutan

Jamur tergantung jenis jamurMuskarinik atau degenerasi sel hepar dan ginjalR/ symptom

Minyak tanah Aspirasi dalam paru2 paling berbahaya, iritasi lambung dan sal. Cerna, depressi SSP dan depressi nafas, muntah2, kadang2 kejang. R/ - Simptomatis - Oksigen - Ab profilaksis

Kanfer KejangR/ SimptomLuminal 100-200 mg i. mCO Sakit kepala, koma depressi pernafasan dan syokR/ Pernafasan buatan dan O2

Kodein Mual, muntah, sakit kepala, kulit dingin, kejang, koma, fibrilasi ventrikel, gangguan fungsi hati dan ginjal kematian R/ Simptom

Marihuana mirip atropin

Morfin 120 150 mg - gejala sep kodein R/ Seperti kodein

Reaksi ObatBermacam-macam reaksi kulit, demam, angioneurotik udem, reaksi serum, reaksi anafilaktik.R/ 0,3 adrenalin 1% subkutan, ulangi 7-10 menit, antihistamin, deksametazon 2 x 1 mg oral 4 hari.

Sianida (Singkong) Mual, muntah, pernafasan cepat, delirium, sianosis, koma R/ 50 ml oxtiosulfa 25% iv. Nikotin 60 mg (3 batang sigaret dilarutkan di dlm air)- Sakit kepala, pusing, tremor, kejang, paralisis pernafasan, koma.R/ - Tidak ada antidotum - Bilas lambung dengan MgSO4 30 g

Na hipoklorit (pemutih pakaian, bukan detergen) 30 ml larutan 15%Bila pekat lebih berbahaya, bersifat korosif pada selaput lendir, perforasi lambung, perdarahan, syok, dan striktur (kemudian).R/ - Simptomatik, susu, putih telur atau MgO - Bilas lambung harus hati2

Tingtur Yodium 30 50 ml- Bila pekat bersifat korosif, hipotensi, takikardia, delirium, stupor, nefritis. R/ - Berikan air tajin dan susu dengan segera. - Bilas lambung dengan larutan Na tiosulfat 10%.