Oleh : Prof . Dr. Karsono, Apt.

Dalam industri hewan, menggabungkan obat ke dalam matriks polimer untuk mengontrol pelepasan obat dan direproduksi untuk waktu lama, memberikan manfaat yang signifikan terhadap bentuk sediaan obat hewan yang akan segera tersedia untuk absorpsi. Manfaat tersebut mencakup:1.kemampuan untuk menyesuaikan atau mengintegrasikan administrasi kesehatan dan produksi obat-obatan yang berorientasi pada keterbatasan sistem manajemen pertanian

2. pengurangan rasa sakit dan penderitaan pada hewan dengan mengurangi jumlah penanganan hewan

3. Keuntungan keuangan kepada pengguna akhir, yaitu pengurangan biaya dokter hewan, waktu optimasi karyawan dengan mengurangi waktu yang dibutuhkan untuk prosedur administrasi

4. Peningkatan biaya / manfaat bagi pengguna akhir, dan

5. Meningkatkan hasil terapi.

o Banyak obat hewan dengan sistem pelepasan terkontrol dijelaskan dalam literatur. Desainnya menentukan di mana obat dilepaskan.

o Tujuan bab ini adalah menjelaskan model yang membantu pemahaman pelepasan obat dari sistem pelepasan terkontrol pada hewan dan untuk mengetahui bagaimana mekanisme pelepasan yang dapat digunakan untuk mengoptimalkan sistem pelepasan tersebut.

o Bab ini secara ringkas menjelaskan prinsip-prinsip desain obat berbagai sistem pelepasan. Selain itu menjelaskan mekanisme pelepasan, mendefinisikan bentuk pelepasan obat, dan rincian kinetika pelepasan obat.

Tujuan merumuskan obat hewan menjadi bentuk sediaan sistem pelepasan terkontrol adalah menghasilkan produk yang melepaskan obat pada tingkat yang ditentukan dan memenuhi tujuan terapi dari dokter hewan.

Definisi hasil klinis (dan lebih disukai profil plasma yang diperlukan untuk mencapai tujuan terapeutik) harus dinyatakan pada awal proses pengembangan karena hal ini menentukan pola obat, rilis dan profil plasma berikutnya.

• Contoh, mekanisme pelepasan obat pada profil plasma yang ditunjukkan oleh Chien. Chien membandingkan profil pelepasan in vivo dan profil plasma yang mengandung dua norgestomet - implan telinga (Gambar 1). Dari gambar:

• A dan B: Pelepasan in vivo norgestomet dari implan Hydron (SYNCRO-MATE-B®)

• C 1. Pelepasan norgestomet yang dimasukkan ke dalam telinga 16 sapi muda yang belum pernah melahirkan, MDD 445 kadar obat meningkat pada hari ke-10.

• C 2. Pada 20 hewan ternah, MDD 434 kadar obat meningkat pada hari ke-20

• D 1. Pelepasan in vivo norgestomet dari implan Hydron yang diberikan pada biri-biri betina kadar obat meningkat pada hari ke-12

• D 2. MDD 445, yang diberikan pada biri-biri betina kadar obat meningkat pada hari ke-12

Hasil tersebut menunjukkan manfaat dari formulasi obat ke dalam sistem pelepasan terkontrol. Potensi keuntungan untuk produsen dan / atau dokter hewan meliputi: pemanfaatan obat secara optimal, yang mencakup menghindari penurunan profil plasma yang jauh di bawah konsentrasi efektif minimum atau meningkat melebihi tingkat toksik minimum.

Implikasinya adalah ilmuwan/formulator harus berusaha keras untuk menghasilkan sistem pelepasan obat-order nol. Namun, tujuan ini harus dipertimbangkan hubungannya dengan terapi .

Sistem pelepasanan obat akan sangat dibutuhkan ketika obat-obat hewan yang ada ternyata memiliki kisaran terapeutik sempit.

Namun, mengingat bahwa banyak obat hewan memiliki indeks terapeutik yang cukup lebar dan perbedaan tersebut (20-40%) dalam plasma mungkin tidak menunjukkan perbedaan respon biologis, kebutuhan mutlak pelepasan diragukan dari sudut pandang efektivitas.

Selain itu, variasi ditemui ketika eksperimen penentuan profil plasma (karena uji sensitivitas, variasi hewan, dll) sehingga perbedaan antara mekanisme pelepasan obat dari sistem pelepasan terkontrol tidak dapat dibedakan berdasarkan tingkat plasma.

Untuk ilmuwan formulasi laju dan pola pelepasan adalah desain primer.

Formulator harus memperhatikan pemilihan bahan matriks polimer, kebutuhan, dan jenis, formulasi tambahan, strategi formulasi (misalnya monolitik, tingkat membran dikontrol, dll) dan kondisi akhir produksi.

Masing-masing faktor akan mempengaruhi (yang digabungkan dan saling terkait, efeknya akan dikontrol) tingkat dan durasi pelepasan obat dari produk.

Studi empiris adalah salah satu pendekatan yang memungkinkan para ilmuan untuk mengatur profil pelepasan untuk menghasilkan efek terapi yang diinginkan.

Namun, pola-waktu tergantung pelepasan obat yang ditentukan dari mekanisme obat yang dilepaskan dari sistem pelepasan.

Pengetahuan tentang mekanisme pelepasan akan memungkinkan faktor-faktor yang mempengaruhi pelepasan obat dari bentuk sediaan khusus untuk diidentifikasi, dan pada akhirnya digunakan, untuk mengoptimalkan laju pelepasan obat dan durasi pelepasan obat melalui modifikasi rasional mereka.

Dibandingkan dengan produk pelepasan terkontrol untuk manusia, produk hewan dirancang untuk memberikan obat-obatan selama periode waktu yang sangat panjang (beberapa minggu atau bulan dibandingkan dengan jam atau hari).

Lingkungan di mana sistem pengiriman dapat ditempatkan kasar (rumen misalnya; berisi komponen abrasif, tekanan tinggi, volume besar cairan, dll ) dan harus terkena suhu tinggi dan kelembaban yang terkait dengan administrasi obat untuk waktu yang lama.

Sebagian besar sistem pengiriman obat hewan yang dibuat dari polimer terbukti biokompatibilitas, secara biologis inert, memiliki peraturan persetujuan dan murah.

Dapat berupa polimer biodegradabel atau non degradable dan termasuk 1.Silikon. Misalnya: implan Compudose, CIDR-B, CIDR-G disisipkan intravaginal, Crestar implan2.Poliuretan. Misalnya: spons intravaginal3.Vinylacetate etilen. Misalnya: Paratect Flex bolus4.Selulosa asetat. Misalnya: IVOMEC ® SR bolus

Ketersediaan polimer dan kemampuan metode fabrikasi untuk menggabungkan obat-obatan ke polimer dalam beberapa cara (Tabel 1).

Sistem distribusi obat hewan dapat diklasifikasikan menurut mekanisme pelepasannya (Tabel 2).

Sistem ini diadopsi dalam bab ini karena memungkinkan untuk klasifikasi sederhana dari sistem pelepasanan obat yang tersedia saat ini .

Formulator dihadapkan dengan membuat pilihan dari banyaknya jumlah polimer, dan banyak pilihan desain yang berbeda.

Sejumlah faktor yang mempengaruhi pemilihan polimer dan sifat selanjutnya dari pemberian sistem pelepasan obat terkontrol.

Namun, pilihan mereka juga menentukan kinetika pelepasan obat dari sistem pelepasan. Pilihan tersebut penting karena mempengaruhi keberhasilan dan potensi sistem pelepasan untuk mencapai tujuan terapeutik dari dokter hewan. Faktor-faktor yang mempengaruhi pemilihan polimer dan desain sistem pengiriman diberikan dalam Tabel 3.

sistem Difusi terkontrol

dC / dx adalah perubahan konsentrasi, C sehubungan dengan jarak X dan D adalah koefisien difusi

sistem pengiriman kecepatan pelepasan Durasi kecepatan pelepasan karakteristik obat Karakteristik polimer Potensi interaksi antara obat dan polimer interaksi antara obat dan formulasi lain (eksipien) Manufaktur kondisi yang berhubungan dengan polimer stabilitas Kimia obat Geometri dari sistem pengiriman Size of the delivery system Rute administrasi

mekanisme pelepasan obat dari sistem pengiriman obat tidak rumit.

Memang, di perlukan informasi yang memadai untuk pembuatan. hal itu dapat diperoleh dengan membandingkan data pelepasan obat hasil eksperimen untuk pembuatan model matematis dan menentukan model yang sesuai berdasarkan kriteria AIKAE.

Reservoir obat adalah pelepasan obat secara konstan dari sistem pengiriman sediaan larutan yang mengalami difusi melalui membran polimer encapsulating.

Membran polimer dapat berpori atau padat

dimana setiap kapsul berisi obat padat dalam lumen nya dengan penggunaan tutup berpori

Metode ini dirancang untuk memberikan administrasi terus menerus dari anthelmintik. contohnya morantel tartrat untuk pakan ternak selama 90 hari.

menggambarkan pelepasan obat dari-reservoir menggunakan sistem membran padat Model ini mengasumsikan bahwa lapisan batas tidak signifikan.

Q : adalah kelarutan obat dalam larutan obat Cp : adalah kelarutan obat dalam polimer C : adalah konsentrasi obat pada polimer / antarmuka Q : adalah konsentrasi obat dalam larutan

elusi massal, dan h : adalah ketebalan dinding kapsul atau

tingkat mengendalikan membran.

Perbedaan antara membran berpori padat adalah bahwa dalam sistem padat difusi obat pada membran terjadi melalui polimer sendiri dan koefisien difusi zat terlarut mengacu difusi melalui fasa polimer

Sebaliknya, dalam sistem difusi obat melelui membran berpori terjadi melalui cairan diisi pori-pori dan koefisien difusi zat terlarut mengacu pada difusi melalui cairan.

Q adalah kelarutan obat Df adalah koefisien difusi obat e adalah porositas r adalah tortuositas dari berpori membran Istilah e dan r, adalah volume efektif, dan panjang yang efektif, dari jalur berliku-liku yang harus melintasi molekul dalam film

polimer.

sistem matriks didefinisikan sebagai salah satu yang obat seragam tersebar dalam polimer non-degradable.

Tiga kemungkinan

1. matriks sistem terlarut yang berisi obat pada atau di bawah kelarutan saturasi

2. Matriks sistem tersebar yang berisi obat pada konsentrasi yang berada di atas kelarutan jenuh obat.

3. Matriks sistem berpori dimana saluran terus ada dalam sistem

sistem matriks telah dirumuskan untuk aplikasi kedokteran hewan dan termasuk berikut

• Perangkat PRID terdiri dari progesteron (1,55 g) berupa karet silikon sebagai l stainless steel untuk menghasilkan silinder berbentuk spiral sekitar 4 cm dan dengan panjang 12 cm

S YNCRO-Mate-B berbentuk batang kecil implan telinga yang mengandung 6 mg norgestomet ukuran sekitar 3x18 mm dan berat sekitar 0,125 g

Crestar adalah silinder kecil implan telinga yang mengandung 3 mg norgestomet merata tersebar di sebuah silikon matriks.

The-G berbentuk intravaginal perangkat-T terdiri dari nilon tulang belakang dilapisi dengan lapisan silikon diresapi dengan% w 9 / progesteron w

Sil-Estrus implan subkutan yang terdiri dari batang silikon padat yang mengandung 375 mg progesteron (% b 10 / w beban awal), yang ukuran panjang 0,9 cm dan diameter 5.0 cm

cara obat dilepaskan dari sistem matriks tersebar

Saat obat yang melebihi kelarutan nya (jumlah total obat per unit).

volume polimer secara substansial lebih besar daripada kelarutan obat dan merata tergantung seluruh matriks polimer.

Obat ini dalam keadaan baik sehingga partikel yang diameternya lebih kecil dari ketebalan polimer matriksMatriks polimer tidak membengkak atau menyusut setelah pelepasan dimulaiDifusi obat melalui polimer membatasi kecepatan pelepasan obat disolusi obat dalam polimer relatif cepat untuk mengangkut obat

Sistem pengiriman diawali dari obat yang tersebar secara merata di seluruh polimer

Partikel obat padat selama pabrikasi dari sistem matriks dan tidak dapat delocalize Sebagai hasil obat terlarut dapat dibebaskan dari matriks yaitu partikel padat (tidak dapat dilepaskan dari matriks).

1. disolusi obat ke dalam polimer segera mengelilingi partikel obat

2. difusi obat terlarut dari wilayah disolusi melalui polimer pada permukaan matriks

3. partisi obat terlarut dari permukaan polimer ke dalam lingkungan air

4. obat dilepaskan dari permukaan polimer.

Perlu dicatat bahwa difusi melalui polimer terjadi karena obat terlarut sehingga terjadi perbedaan gradien konsentrasi antara bagian polimer yang terlarut dengan bagian yang masih berada luar permukaan polimer.

Besarnya gradien konsentrasi tergantung pada kelarutan

Besarnya gradien konsentrasi tergantung pada sifat kelarutan polimer (contoh: kelarutan kejenuhannya). Saat “depletion zone” semakin besar, jarak bat terlarut yang harus berdifusi menuju antarpermukaan juga menjadi panjang. Peningkatan jarak yang harus ditembus obat untuk berdifusi menuju antarpermukaan disebabkan ketergantungan non-linear dari pelepasan obat terhadap waktu.

Persamaan matematika yang menjelaskan pelepasan obat dari matrik polimer sama seperti model square-root-of-time Higuchi. Pada gambaran ini jumlah kumulatif obat yang dilepaskan per unit area (Q) dari sistem matrix terdisper dapat dijelasjkan oleh persamaan berikut:

Q = [(2A-Cp)CpDpt]½ …………………………(5)Dimana A = adalah jumlah obat yang mengisi volume

matrik polimerCp = kelarutan obet pada fase polimerDp = koefisien difusi obat dari fase polimerDengan asumsi bahwa A>>Cp kemudian pers 5 dapat

disederhanakan menjadiQ = [2ACpDpt]½ ………………………………(6)Dan pelepasan obat dari sistem matrik didefinisikan

sebagaiQ = [2ACpDpt]½ …………………...………….(7)t½

Pada persamaan 7 menunjukkan bahwa pelepasan obat tergantung pada waktu, kandungan obat dan besarnya Cp dan Dp. Karena itu plot Q terhadap square0root-of-time (t½) harus linear dengan slope:

[2ACpDpt]½ ………………………………….(8) Untuk mengoptimasikan sistem, penambahan dari eksipien

pada polimer yang mengubah Cp dan Dp adalah suatu pilihan. Dp mungkin juga dimanipulasi oleh derajat crosslinking atau rasio relatif dari ko-polimer. Obat nuatan dan area permukaan memiliki efek terhadap laju pelepasan dan biasanya dimanipulasi untuk menghasilkan formulasi yang optimum. Efek dari obat muatan tehadap laju pelepasan dari sistem matrik terdispersi ditunjukkan oleh gambar 5. Gambaran ini menunjukkan bahwa laju pelepasan invitro dari CIDR-B (dari sistem matrik terdispersi yang menganung progesteron yang terdispersi pada silikon). Mekanisme dari square-root-of-time memprediksikan bahwa sebaiknya ada ketergantungan yang linear dari pelepasan obat terhadap square root dari obat muatan.

Saat obat muatan pada sistem matrik sama dengan atau kurang dari kelarutan kejenuhan obat, laju pelepasan tergantung pada koefisien difusi obat pada polimer dan obat muatan mengikuti hukum difusi. Konsentrasi obat dan koefisien difusi obat pada resevoir dapat mempengaruhi pelepasan dan dapat digunakan untk mengoptimasikan formulasi. Koefisien difusi tergantung pada sifat obat dan komposisi dari reservoir dan karena itu diubah melalui penambahan eksipien pada reservoir. Karena total obat muatan pada sistem matrik terlarut biasanya cukup rendah, seperti perancangan untuk aplikasi veteriner sehingga tidak dibahas lebih lanjut.

a. Pori pembentk sistem1. Contoh-contoh veteriner dari pori pembentuk sistem matrixPori pembentuk sistem didefinisikan sebagai tempat dimana obat muatan awal meningkat pada sistem matrix atau jumlah dimana komposisi yang sangat mudah larut dalam air diformulasikan pada sistem, ke suatu titik dimana partikel obat dalam bentuk padat tidak tinggal sebagai kesatuan yang berlainan tetapi secara efektif saling kontak satu sama lain membetuk jaringan yang berkesiambungan pada matrik (figure 7).

Dibawah kondisi ini, obat dilepaskan melalui proses difusi melintasi poros yang berisi cairan yang membentuk struktur matrix setelah pemberian obat ,daripada melalui matrik polimer itu sendiri.

2. Pelepasan obat dari pori yang membentuk poros sistem matrixSaat poros matrik sistem penyampaian diberikan, obat atau komponen yang larut dalam air (dimulai pada antarpermukaan an secara progresig memasuki bulk matrix) menghasilkan susunan dari poros yang berisi cairan pada matrix. Dibawah keadaan ini, obat berdifusi melaui poros yang berisi cairan karena ini adalah jalur dari ketahanan obat yang terakhir. Kontrasnya, pada sistem matrix yang tebal, laju dari pelepasan akan diatur leh faktor yang mempengaruhi proses difusi pada pors yang berisi cairan (tidak melalui matrix). Persamaan yang menjelaskan pelepasan obat dari sistem matrix ditunjukkan sebagai berikut:

Q = [CfDf ε (2A- εCf)]½ ……………………… (9)t½ τ

Persamaan 9 menunjukan bahwa pelepasan obat dari sistem tidak berhubungan dengan waktu secara linear, tapi tergantung pada square-root-of-time. Laju pelepasan tergantung pada transportasi oleh poros cairan atau channel. Laju pelepasan dapat dimodifikasi melalui pengubahan porositas sistem penghantaran yang dapat diubah oleh obat atau substansi yabg larut dalam air (yang mengubah diameter pori atau derajat turtuositas) atau melalui pengaubahan bagian yang mempengaruhi obat seperti koefisien difusi cairan yang mengisi pori, obat muatan atau total area permukaan dari sitem penghantaran.

b. Sistem pre-formed poriBeberapa sistem penghantaran obat hewan dibentuk dari polimer yang merupakan hasil dari proses pabrikasi, dan berasal dari struktur poros yang secara acak siap membentuk matrix. Spons intravaginal yang mengandung progestagen digunakanaa untuk sinkronisasi estrus domba dan kambinh. Beberapa sistem penghantaran dibuat dari polimer seperti polyurethane yang bersifat hidrphobic dan impermeable terhadap obat. Spons ini berasal dari prefabrikasi dan diberi muatan melalui proses addisi oabat pada larutan yang mudahmenguap yang akan menguap meninggalkan kristaal yang didistribusikan oleh dinding bagian dalam dari jaringan poros. Terjadinya pelepasan dapat diertimbangkan dengan meminimukan air yang masuk ke dalam poros, pelarutan dari partikel obat dan kemudian difusi obat pada lingkungan encerdari poros yang berisi cairan ke dalam cairan bulk. Geometri pori seperti ukuran tidak mempengaruhi pelepasan obat.

SISTEM EROSI TERKONTROL Dua tipe dasar dari pelepasan obat terkontrol dapat

dibuat dari polimer erodible. Tipe pertama melibatakan enkapsulasi obat pada pengontrolan laju membranaaa dan tipe lainnya melibatkan formulasi obat pada matrix erodible. Pelepasan obat dari laju terkontrol pada membran erodible melibatkan proses difusi melintasi membran yang dipengaruhi oleh ketebalan dan permeabilitas membran. Pada dasarnya, sistem ini dirancang untuk mempertahankana integritas struktur membran selama penyampaian obat. Jika erosi membran yang signifikan terjadi selama pelepasan obat, ketebalan membran akan berubah dan mengubah profil pelepasan.

Pada sistem matrix erodible, pelepasan obat dapat terjadi melalui difusi dan erosi. Pelepasan obat akan dikontrol melalui erosi polimer jika laju erosi polimer lebih besar dari laju difusi obat . Beberapa faktor harus dipertimbangkan jika laju pelepasan dari tipe ini dikontrol oleh erosi. Pertama, obat secara fisik tidak dimobilisasi oleh sistem. Kedua, pelepasan difusional harus minimal. Ketiga, laju erosi harus relatif cepat.

Proses erosi dapat terjadi melalui bulk erosi (contohnya melalui proses hidrolisis) pada laju yang seragam melalui matrik atau melalui erosi permukaan dimana proses erosi dibatasi pada permukaan.

Contoh-contoh dari polimer yang mengalami erosi bulk pada cairan adalah asam polilaktat dan kopolimer glycolic serta asam laktat. Obat dapat diformulasikan sebagai matrik erodible padat atau sebagai reservoir enkapsulasi melalui pengontrolan membran. Sistem pengantaran menawarkan beberapa keuntungana pada formulasi implan non-erodible. Pelepasan obat dapat dirancang pada laju dan durasi yang diinginkan dan penghilangan polimer yang tinggal pada hewan untuk periode waktu yang bervariasi setelah teraspi juga telah disempurnakan dimana obat mengurangi sifat racun yang dapat dieliminasi melalui proses metabolisme.

Pada ruang lingkup veteriner ada beberapa contoh sistem penyampaian yang menggunakan bulk eroding polymer untuk membentuk laju terkontrol pada embran obat, yang kemudian dibuat dalam sediaan untuk pemberian secaraa subkutan atau injksi intramuskular. Hal ini termasuk juga microspheres yang telah disediakan dari lactide/glycolide copolymer (D,L-lactide) dengan menggunakan proses anatomisasi pada larutan nitrogen atau gliseril tristearat dari gliseril distearat yang menggunakan teknik spray prilling.

Pelepasan obat dari sistem penyampaian dapat dikontrol melalui ketebalan dan/atau kuran partikel. Optimisasi pelepasan obat dapat dicapai melalui modifikasi perbandingan monomer yang secara signifikan mengubah laju degradasi polimer.

Pengetian yang lebih rinci tentang pelepasan obat dari matrix erodible tipe sistem penghantaran obat yang melibatkan proses erosi adalah sangat komplek, karena hal ini melibatkan kmbinasi difusi dan erosi. Sebagai tambahan, dikarenakan juga sifat matrix yang secara berkelanjutan berubah dikarenakan proses kimia yang terjadi, permeabilitas matrix polimer obat yang juga akan berubah (meningkat) terhadap waktu. Akibatnya, laju pelepasan obat dari matrix yang melibatkan proses bulk erosion mungkin diikuti oleh hubungan square-root-of-time, tetapi karena permeabilitas polimer meningkat secara bertahap, pelepasan profil obat akan menyimpang dari profil square-root-of-time.

Kompleksitas yang dijelaskan dalam memprediksikan pelepasan obat dari matrik penghantaran obat yang dibuatnai bulk eroding polymer, matrix sistem penghantaran obat yang melalui proses erosi permukaan lebih diinginkan. Pada keadaan yang ideal, polimera hanya akan melibatkan erosi permukaan, melepaskan obat pada laju yang proporsional untuk laju erosi. Jika diformulasikan secara benar, erosi permukaan dapat menyampaikan obat pada orde 0, dan ini membutuhkan pelepasan difusional obat yang minimal, proses erosi bersifat konstan dan seluruh area permukaan (geometri matrix) tidak berubah terhadap waktu. Contoh dari surface eroding polymer termasuk polyanhydride dan poly(orthoesters). Beberapa polimer telah ditemukan pada penggunaan ruang lingkup veteriner untuk sediaan implant.

Gopferich menggambarkan konsistensi matriks yang berlpis-lapis yang terdiri dari obat sebagai inti lalu dilapis oleh matriks poli(1,3-Bis parakarboksilfenol] propan-co-asam sebaic 20:80 ). Inti ini kemudian dilapisi dengan polyanhydride , kemudian diikuti dengan lapisan poli ( D, L- asam laktat) yang terikat dengan obat, dan terakhir obat dilapisi kembali dengan polianhidrida. Perangkat ini berbentuk silinder dengan diameter sekitar 4,5 mm. Lapisan polyanhydride ini disiapkan dengan cara memberikan tekanan sedangkan bagian mantel poli (D, L-asam laktat) dicoating dengan cara dicelupkan ke dalam larutan larutan polimer 20% v/w metilen klorida.

Penggabungan dari lapisa poli (D, L-asam laktat) mengurangi ukuran akhir dari perangkat karena pada dasarnnya terjadi pengikisan secara perlahan; beberapa lapisan tipis poli asam (D, L-asam laktat) diperlukan untuk membandingkan waktu tunda yang ekivalen jika pengikisan polyanhydride yang bebas telah digunakan.

Selain contoh di atas, beberapa sistem penyampaian obat lainnya yang telah dikembangkan untuk penggunaan intraruminal yang mana obat dilepas secara pengikisan melalui permukaan.

Namun, dalam kasus sistem penyampaian obat tidak menggunakan polimer yang tidak sesuai, tetapi bahan yang terdiri atas zat aktif diformulasikan dengan menggunakan campuran malam (wax), zat aktif permukaan dan bahan yang padat untuk mempertahankan obat tersebut jika sudah di dalam rumen.

Sebagai contoh sistem penyampaian obat pada intraruminal terdiri dari monostearin (5%), wax camauba (10%) dan barium sulfat (83%) telah dijelaskan yang mana zat aktifnya disampaikan dengan cara pengiksan secara perlahan melalui permukaan sesuai dengan formulasinya.

Demikian juga, sistem penyampaian obat dengan bentuk persegi panjang, dengan ukuran kira-kira 8,75 x 1,25 cm, dibuat dengan cara mengkompresi obat, wax camauba, barium sulfat, polietilen glikol dan bubuk besi.

Selanjutnya contoh yang memanfaatkan pengikisan permukaan sebagai mekanisme pelepasan obat yaitu digunakannya kopolimer polylactic / asam polyglycolic.

Meskipun kopolimer sebagaian besar menurunkan pengikisan , pemilihan berat molekul yang tepat dandesain produk yang inovatif dapat menghasilkan kombinasi polimer yang dapat digunakan pada sistem penyampaian obat yang mana penghambatan pengikisan permukaan merupakan mekanisme pelepasan.

Misalnya monensin DRD merupakan sistem penyampaian obat intraruminal yang melepaskan natrium monensin diikuti dengan pengikisan permukaan yang terkontrol dari asam polylactic / asam polyglycolic (PLA / PGA).

Sistem penyampaian obat ini terdiri atas kopolimer PLA / kopolimer PGA dengan berat molekul yang rendah (rata-rata berat molekul 3000-3800 g / mol yang menunjukkan kecepatan degradasi yang relatif cepat) yang diformulasikan dengan obat sebagai inti matriks yang melekat pada bagian dalam dari permukaan sebuah silinder logam . Lalu ujung silinder itu kemudian ditutup dengan plastik untuk mencegah abrasi mekanik obat / campuran polimer dan silinder itu disimpan di dalam sarung plastik.

Pelepasan obat dari sistem penyampaian obat secara teoritis dapat di prediksi menurut persamaan dibawah ini:

Di mana Mt : jumlah obat yang dilepas pada waktu t. M∞ : jumlah obat yang dilepas pada waktu tak terbatas ko : konstanta pengikisan obat, Co : konsentrasi obat awal dalam matriks, a : jari-jari bola atau silliders atau setengah ketebalan dari pelat dan n = 1 untuk plat, n = 2 untuk silinder dan 3 untuk bola.

Beberapa obat hewan sistem penyampaiannya menggunakan prinsip pengikisan fisika untuk pelepasan obatnya.

Sistem tersebut umumnya ditandai dengan formulasi obat yang disalut /dibungkus (umumnya dibuat dengan cara mengempres) dengan pembungkus pelastik yang impermeabel dengan cairan.

Laby menjelaskan sistem penyampaian obat melalui intraruminal terdiri dari tablet yang dikompresi yang dimuat ke dalam sebuah silinder plastik berongga yang ditutup di salah satu ujung, tetapi terbuka terhadap lingkungan di sisi lainnya.

Metode alternatif untuk penyalutan mencakup pada aplikasi penyalutan obat yang tahan terhadap kelembapan atas reservoir obat.

Sebuah formulasi sederhana namun efektif yang digunakan adalah pendekatan TimeCapsule yang terdiri dari reservoir obat dengan oksida seng yang dikompres pada semua permukaannya kecuali satu yaitu lapisan wax yang tahan terhadap kelembapan. Zink oksida mengikis pada ujung yang terbuka (ini mencegah pengikisan pada semua lapisan permukaan), sedangkan secara bersamaan lapisan yang robek menjadi tidak didukung oleh reservoir Zink oksida.

Tiga masalah yang timbul terhadap formulasi perangkat erosi untuk pelepasan obat terkontrol dalam sistem penyampaian obat hewan dan semua yang berhubungan dengan rute penyampaian ke rumen yaitu:

1. Pengaruh erosi (pengikisan) pada retensi sistem penyampaian obat sebagai pakan ternak. Riner et al membuat densitas pengikisan-menahan bolus dengan densitas antara 1,2- 2,4 yang diberikan kepada ternak mereka dan kemudian diikuti lokasi mereka dan nasib dari waktu ke waktu. Hasil temuan mereka menyarankan bahwa perangkat erodible tergantung pada densitas retensi yang harus dirancang sedemikian rupa sehingga proses erosi tidak merugikan pakan ternak.

2. Berkaitan dengan lokasi dari bolus erodible dan resultan efek terhadap kecepatan pelepasan obat. Byford. et al. menunjukkan bahwa kecepatan pelepasan obat dari sistem penyampaian obat secara pengikisan bergantung pada lokasi DDS di lambung. Penulis mencatat bahwa karena perbedaan dalam sifat dan tingkat kontraksi otot dan / atau dampak dari abrasi yang timbul dari bahan yang tertelan lain yang cenderung untuk mencari di retikulum (misalnya bahan-bahan logam seperti kawat berduri) bahwa pengikisan DDS menjadi lebih cepat dalam retikulum dibandingkan dengan daerah lain dari ruminansia perut.

3. Berkaitan dengan jenis obat, yang disatukan ke dalam produk intraruminal yang terkikis sesuai dengan waktu.

Suspensi dan larutan yang dikontrol pelepasan bentuk dosisnya merupakan formulasi yang terdiri dari obat dalam larutan atau suspensi dengan pembawa berupa minyak. Sediaan ini dirancang untuk injeksi subkutan atau intramuskular yang menyebabkan pembentukan depot di tempat penyuntikan. Depot ini bertindak sebagai reservoir obat yang melepaskan obat secara terus menerus pada tingkat yang ditentukan oleh karakteristik formulasi. Contoh jenis formulasi dalam literatur veteriner yaitu dispersi somatotropin di minyak nabati bio-kompatibel (misalnya minyak wijen, minyak kacang tanah) yang diformulasikan bersama dengan thicking agent. Profil ini umumnya mengikuti pelepasan orde pertama .

Di mana k: konstanta kecepatan dan C : konsentrasi obat. Untuk injeksi suspensi persamaan berikut ini

mungkin lebih tepat:

Sa: luas permukaan partikel obat dalam kontak dengan minyak, Ds: koefisien difusi molekul obat dalam minyak, Cs: kelarutan saturasi obat dalam minyak dan h: ketebalan lapisan difusi masing-masing obat partikel.

Memprediksi pelepasan dari sistem seperti ini sering dipersulit dengan kenyataan bahwa luas daerah permukaan memainkan peran besar terhadap pelepasan obat dari sistem injeksi yang mana bentuk variabel depot pada area yang berbeda dan ini semua bergantung pada teknik pemberiannya. Kecepatan pelepasan dari bentuk formulasinya dapat dimodifikasi dengan menambahkan eksipien, mengubah jenis minyak yang digunakan untuk formulasi DDS. Sebagai contoh, viskositas suatu formulasi berminyak dapat dimodifikasi untuk meningkatkan durasi pelepasan dengan penambahan viskositas mempengaruhi eksipien (misalnya ester dari gliserol) atau thickening agen (misalnya aluminium monostearate, putih lebah, lilin lebah kuning).

Larutan injeksi dapat dimodifikasi untuk menghasilkan dAurasi yang lebih lama dengan mengkonversinya menjadi bentuk suspensi.

Untuk injeksi suspensi perubahan ukuran partikel dapat digunakan untuk mengoptimalkan kecepatan pelepasannya karena itu, ukuran partikel yang lebih besar laju disolusi jadi lambat dan oleh karena itu lebih memperpanjang jangka waktu penyampaiannya.

Sistem kimiawi yang dikendalikan termasuk formulasi polimer yang mana difusi obatnya dikontrol oleh reaksi kimia yang memecah obat dari bentuk polimernya. seperti pembelahan obat dari polimer backbone.

Hanya beberapa obat hewan yang sistem penyampaiannya menggunakan pendekatan ini. Misalnya, kompleks HGH dan BST telah diuraikan yang terdiri dari protein konjugat dengan albumin serum sapi menggunakan glutaraldehid atau dengan imunoglobulin menggunakan carbomide ^ ^.

Sistem osmotik yang dikendalikan terdiri dari inti osmotik yang mengandung obat, sebuah membran semi-permeabel yang mengelilingi inti osmotik dan memungkinkan hanya air untuk menyerap melalui dan sebuah lubang pengiriman melalui obat yang dilepaskan. Ketika sistem osmotik yang dikendalikan ini dikelola, air masuk melalui proses osmosis, yang menghasilkan pelepasan larutan obat dengan volume yang sama melalui pengiriman lubang.

Pelepasan obat dapat dikendalikan oleh tekanan osmotik, dari osmotik propelan, permeabilitas sistem pengiriman ke air dan dimensi membran seperti yang diberikan oleh persamaan:

dV/dt : volume aliran air, Lp : koefisien filtrasi, σ : koefisien refleksi, Δπ : perbedaan tekanan osmotik, ΔP : perbedaan tekanan hidrostatik, dan A dan h merupakan luas permukaan dan ketebalan dari masing-masing membran

Beberapa sistem penyampaian obat yang menggunakan prinsip osmosis sudah dijelaskan dalam literatur obat hewan.

Sebagai contoh, minipumps ALZET osmotik telah digunakan untuk penyampaian progesteron untuk berbagai spesies termasuk sapi dan babi .

ALZET osmotik minipumps dikembangkan di pertengahan tahun 1970-an dan sistem implan ini dapat diproduksi dalam berbagai ukuran.

Setiap pompa terdiri dari komponen sebagai berikut: inert, permeabilitas, reservoir obat terbuka secara fleksibel, agen osmotik yang tipis yang mengelilingi reservoir, dan membrannya (Gambar 8).

Reservoir ini diisi dengan larutan atau suspensi dari bahan aktif dan pembawa aliran dimasukkan ke dalam lubang yang membatasi difusi agen dari lubang penyampaian. Penyampaian obat dari larutan tersebut dapat divisualisasikan dengan melibatkan difusi air dari jaringan di sekitarnya melalui membran semi-permeabel untuk menanggapi perbedaan tekanan osmosis melintasi membran. Karakteristik permeabilitas membran semi-permeabel mengontrol kecepatan air untuk bergerak dan karena membran kaku menyebabkan pembengkakan propelan dalam sistem osmotik sehingga larutan obat / suspensi dipaksa keluar dari lubang pengiriman.

Pelepasan obat terjadi dengan pada orde nol dapat dijelaskan oleh persamaan berikut:

Lp, Am dan hm adalah koefisien filtrasi, (πs – πg) merupakan perbedaan tekanan osmotik antara sistem pemberian obat dengan tekanan osmotik πs dan lingkungan dengan osmotik πg dan tekanan (Ps – Pe) adalah perbedaan tekanan hidrostatik antara DDS dengan tekanan hidrostatik Ps dan lingkungan dengan tekanan hidrostatik PQ,

V.G.I. Konfigurasi geometris sistem difusi yang dikontrol Seperti dijelaskan sebelumnya karakteristik obat yang dilepas terdispersi homogen pada batas kelarutan di seluruh matriks polimer yang umumnya mengikuti akar kuadrat dari kinetika terhadap waktu. Dalam sistem ini, kemungkinan bisa dihasilkan profil pelepasan obat yang mengikuti orde nol dengan mengubah geometri perangkatnya.

Pelepasan obat dari bagian dalam trilaminate dan dari permukaan bagian dalam terjadi pada masing-masing lubang. Obat yang dilepas dari bagian yang terdalam mengikuti profil akar kuadrat dari waktu. Bagaimanapun, pelepasan obat dari masing-masing lubang menghasilkan profil orde nol karena bersamaan dengan meningkatnya luas area permukaan dan menurunnya batas obat. Kecepatan pelepasan obat pada sistem tersebut dapat digambarkan melalui persamaan di bawah ini:

Di mana Mr adalah jumlah total obat yang dilepas, t adalah waktu, N adalah jumlah lubang di lembaran, n adalah jari-jari perforasi, λ adalah jari-jari zona deplesi, L ketebalan inti matriks, ε adalah porositas matriks inti, τ adalah tortuositas dari inti matriks, ρ adalah densitas obat, Cs adalah kejenuhan kelarutan obat dalam medium disolusi, D adalah koefisien difusi obat, h adalah ketebalan lapisan difusi, S adalah luas permukaan tepi inti matriks dan A adalah berat obat per satuan volume matriks. Desain ini menawarkan keuntungan bahwa pelepasan obat mengikuti profil orde nol khususnya untuk waktu yang lama.

V.G. 2. Microchip yang dikontrolPerangkat ternak cerdas (IBD) adalah sistem penyampaian tunggal yang dirancang untuk memberikan progesteron terus menerus selama 10 hari, dan denyut nadi dosis estradiol 1 jam setelah pemberian dan prostaglandin 6 hari setelah pemberian. Kecepatan durasi dan waktu pelepasan setiap obat ini dikendalikan oleh microchip yang diprogram. IBD terdiri dari selubung plastik luar yang dirancang untuk melindungi papan chip elektronik yang mengontrol kecepatan dan waktu aktif pelepasan obat, 4 reservoir obat (satu besar di bagian bawah perangkat dan tiga yang lebih kecil di kepala perangkat).

Seperti sistem penghantaran obat yang dirancang untuk pemberian oral pada manusia, ditemukan juga kebutuhan di bidang penghantaran obat pada hewan yang mampu memberikan senyawa yang sangat larut dalam air untuk ruminansia.

Kebutuhan ini ditemukan melalui pengembangan dari 'Push-melt' rumen bolus oleh para ilmuwan di ALZA dan Merck.

Produk ini terdiri dari membrane cup yang diekstrusi dari selulosa asetat dan berbagai plastisizer yang diisi dengan tablet hidrogel osmotik.

tablet dengan lapisan partisi, mengandung lapisan dan densifier.

Densifier ini dibuat dari besi sinter yang dirancang sedemikian rupa sehingga memiliki kekuatan menghancurkan , mirip dengan tulang , untuk memastikan bahwa tidak akan merusak peralatan yang digunakan.

Ketika diberikan lapisan obat yang lunak dan cukup cair maka obat dapat mengalir melalui saluran keluar dan port screen.

Titik pelunakan lapisan partisi lebih tinggi daripada lapisan obat, akibatnya lapisan partisi berfungsi sebagai piston untuk membantu mengarahkan aliran obat yang mengandung lapisan lunak melalui port keluar dalam densifier tersebut.

Teknologi penghantaran obat microsealed (MDD) dipatenkan di pertengahan tahun 1970-an oleh Chien dan Lambert.

Teknologi ini digunakan untuk membuat sistem penghantaran obat yang memperlihatkan perintah pelepasan profil-nol.

Teknologi ini telah menemukan aplikasi baik pada manusia dan hewan dibidang farmasi

Telah dibuat fabrikasi kecil berbentuk silinder implan subkutan yang mengandung norgestomet yang diberikan ke telinga hewan ternakan untuk tujuan sinkronisasi estrus sistem.

Sistem Penghantaran Obat ini diproduksi oleh microdispersing reservoir obat (% norgestomet/40 v / v 400/water polyethylene glycol) menjadi polimer biokompatibel (silikon) yang menggunakan tenaga putaran mixer tinggi untuk membentuk suatu dispersi homogen.

Dispersi polimer obat ini kemudian diperbaiki untuk menghentikan reservoir obat dalam matriks polimer crosslinked.

Molekul obat elute pertama dari MDD didisolusi di dalam reservoir obat cair, Lalu melalui partisi ke dalam dan difusi melalui polimer matriks, kemudian partisi ke lingkungan air di sekitarnya.

Keterangan: Q / t adalah tingkat pelepasan obat dari luas

permukaan unit MDD; K adalah koefisien partisi untuk partisi

antarmuka molekul obat dari lapisan membran polimer menuju larutan elusi;

K p adalah koefisien partisi untuk partisi antarmuka molekul obat dari kompartemen cair mikroskopis terhadap matriks polimer;

D s adalah koefisien partisi untuk partisi antarmuka molekul obat dari matriks polimer terhadap lapisan membran polimer;

D I adalah difusivitas dari molekul obat dalam kompartemen cair mikroskopis;

Dp adalah difusivitas molekul obat pada membran salut polimer ;

Ds adalah difusivitas dari molekul obat dalam larutan elusi;

S I adalah kelarutan molekul obat dalam kompartemen cair mikroskopis;

S p adalah kelarutan molekul obat dalam matriks polimer;

δ I adalah ketebalan dari lapisan cair di sekitar partikel obat;

δp adalah ketebalan lapisan membran polimer sekitar polimer matriks;

δ d adalah ketebalan dari lapisan difusi hidrodinamika lapisan yang mengelilingi membran polimer;

β adalah rasio konsentrasi obat di tepi penghalang antarmuka lebih besar dari kelarutan obat dalam matriks polimer

γ‘ adalah α' / β‘ di mana α' adalah rasio konsentrasi obat dalam larutan elusi massal dari kelarutan obat dalam larutan elusi, dan β‘ adalah rasio konsentrasi obat di tepi luar lapisan salut membran polimer lebih besar dari kelarutan obat dalam lapisan salut membran polimer.

Liposom terdiri dari fosfolipid yang spontan berbentuk multilamellar, konsentris, vesikula dua lapis, dengan lapisan media air yang memisahkan lapisan lemak.

Beberapa contoh liposom sebagai sistem penghantaran obat muncul dalam literatur hewan

Ini termasuk sebuah fosfatidilkolin telur, ethanolomine dan tokoferil hemisuccinate dan garam dari sistem penghantaran liposomal, dan salah satu terdiri dari dihydrogenasi fosfatidilkolin-kolesterol hemisuccinate kedelai. 8

Penghantaran berdasarkan sistem-Kaca adalah contoh dari sistem penghantaran obat hewan yang melepas obat melalui proses disulusi.

Kaca relatif tinggi kelarutan dalam larutan buffer, karena itu telah digunakan dalam perancangan sistem penyaluran obat intraruminal.

Penghantaran berdasarkan sistem- Kaca dibentuk dengan melelehkan kaca dan bioaktif (komponen gizi) pada suhu tinggi (sampai 700°C).

Pada umumnya pelepasan obat sistem kaca oleh disolusi tergantung pada komposisi gelas. oleh karena itu laju reaksi kimia (pelarutan), obat juga dapat dilepaskan melalui difusi.

Jika obat yang dilepaskan secara eksklusif melalui disolusi, maka dapat menggambarkan pelepasan obat untuk berbagai bentuk sistem penghantaran.

Keterangan: M t adalah jumlah obat yang dilepaskan pada

waktu, t. M ∞ adalah jumlah obat yang dilepaskan pada

waktu tak terhingga; Kdiss adalah laju disolusi konstan; C0 adalah konsentrasi obat awal dalam

matriks; a adalah jari-jari bola atau silinder, atau setengah ketebalan dan n = 1 untuk sepotong papan, 2 untuk silinder, dan 3 untuk bola.Tingkat pelepasan dari sistem seperti ini dapat dimodifikasi dengan mengubah kecepatan melarut kaca dengan memodifikasi komposisi dengan menggunakan aditif seperti

P 2 O 5, Na 2 0 dan CaO. P 2 0 5.

Bahan hidrofil telah digunakan sebagai eksipien untuk penghantaran terkontrol obat hewan.

Casey dan Rosati menggambarkan suatu sistem yang terdiri dari matriks hidrogel biodegradable termoplastik.

Pembuatan sistem penghantaran obat hidrogel sederhana melibatkan pencampuran obat dan bahan hidrofilik bersama-sama dan mengompresi untuk membentuk sebuah tablet.

Hal ini menyebabkan pembentukan gel kental yang melapisi permukaan sistem penghantaran sehingga berakibat sebagai penghalang untuk melepaskan obat.

Ketika ini terjadi, obat dilepaskan dengan lambat, yang secara teoritis dikontrol oleh laju difusi melalui penghalang gel.

Pelepasan profil dari sistem tergantung pada kedua area permukaan dan tingkat kemajuan batas gel yang memisahkan bagian luar dari inti anhidrat.

Penjelasan di atas telah menunjukkan bahwa sejumlah besar pelepasan terkontrol dari sistem penghantaran obat hewan telah dikembangkan dengan menggunakan berbagai teknologi yang berkisar dari yang relatif rumit (misalnya campuran obat yang ditambah polimer) sampai yang lebih kompleks (misalnya osmotik) sistem.

Mekanisme pelepasan obat bervariasi berdasarkan teknologi yang digunakan untuk membuat sistem penghantaran obat, yang pada akhirnya mempengaruhi profil plasma yang dihasilkan.

Namun, pengetahuan tentang mekanisme pelepasan untuk desain priori dan evaluasi, memungkinkan formulator untuk mengoptimalkan sistem penghantaran obat melalui modifikasi rasional untuk ukuran, konfigurasi geometrik dan / atau komponen yang terdiri dari sistem penghantaran.

THaNK’S