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De la classification histologique à la classification moléculaire
des tumeurs gliales
François Ducray Neuro-oncologie, Hospices Civils de Lyon
Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon Université Lyon 1
Les gliomes Tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes de l’adulte Environ 4000 cas / an Tumeurs majoritairement incurables: - manque de traitements efficaces
- hétérogénéité
Ricard et al. Lancet 2012
Classification OMS des gliomes
Grade Astrocytome Oligo-astrocytome Oligodendrogliome Survie médiane I A. pilocytique >20 II A. bas grade OA bas grade O bas grade 5-10 III A. anaplasique OA anaplasique O anaplasique 3-5 IV Glioblastome 1-1.5
Louis et al. Acta Neuropathol 2007
Densité
Atypies
Mitoses
Prolif. endoth.
Nécrose
Limites de la classification OMS Manque de reproductibilité
Grade Astrocytome Oligo-astrocytome Oligodendrogliome Survie médiane I A. pilocytique >20 II A. bas grade OA bas grade O bas grade 5-10 III A. anaplasique OA anaplasique O anaplasique 3-5 IV Glioblastome 1-1.5
Louis et al. Acta Neuropathol 2007
Densité
Atypies
Mitoses
Prolif. endoth.
Nécrose
Pas de marqueur
Subj
ectiv
ité d
es c
ritèr
es
Limites de la classification OMS Manque de reproductibilité
van den Bent Acta Neuropathol 2010
30% de discordance inter-observateur
Grade 2 versus Grade 3 Oligo versus Astro
Limites de la classification OMS Manque de précision pronostique
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
GBM
Astro III
Mixte III
Oligo III
Astro II
Mixte II
Oligo II
un sous-type histologique = plusieurs sous-types moléculaires
Survie (années)
Limites de la classification OMS Manque de précision pour la prédiction de la réponse
Réponse prolongée
(12 cycles)
Progression
(2 cycles)
Temozolomide GBM
Pas de mutation d’IDH Mutation d’IDH
Codélétion 1p/19q
Mutations p53/ATRX
GBM Astro Oligo
Mauvais pronostic Pronostic intermédiaire Bon pronostic
Amplification EGFR Délétion de p16 Gain 7, Perte 10
Trois grandes voies de gliomagenèse
Mutation d’IDH Isocitrate déshydrogénase
Cytoplasme Mitochondrie
isocitrate isocitrate NADP+
Cycle de Krebs
α-ketoglutarate
NADPH IDH1
NADP+
NADPH
α-ketoglutarate
IDH2
Spécifique des gliomes diffus
70-80% des grades II
50-60% des grades III
5-10% des GBM
Parson s et al. Science 2008
Mutation d’IDH Intérêts de l’immuno-histochimie anti-IDH1 R132H (>90% des mutations)
Capper et al. Brain Pathol 2009; Capper et al. Acta Neuropathol 2010
Marqueur diagnostique (mutation d’IDH1= gliome diffus)
Mutation d’IDH Evènement très précoce
Johnson et al. Science 2014; Suzuki et al. Nature Genetics 2015
Mutation d’IDH Physiopathologie
Cytoplasme Mitochondrie
isocitrate isocitrate NADP+
Cycle de Krebs
α-ketoglutarate
NADPH IDH1
↑↑ NADP+
↓↓ NADPH
↓↓ α-ketoglutarate
IDH2
↑↑ 2-Hydroxy-Glutarate
IDH1*
Dioxygénases α-ketoglutarate -dépendantes
Hyperméthylation de l’ADN et des
histones
à Bloque la différenciation
Dang et al. Nature 2010; Turcan et al. Nature 2012; Lu et al. Nature 2012; Koivunen et al. Nature 2012; Rohle Science 2013
↑↑Stress oxydatif
Mutation d’IDH Associée à un phénotype hyperméthylé
Laffaire et al. Neuro-oncol 2011
Mutation d’IDH Associée à un phénotype hyperméthylé
Laffaire et al. Neuro-oncol 2011
Flavahan et al. Nature 2016
Mutation d’IDH Expression aberrante d’oncogènes
Stratégies thérapeutiques anti-IDH
Inhibiteur spécifique
Agents déméthylants 5-(deoxy)azacytidine
Vaccination anti-IDHmt
en phase I PHRC phase II
Rohle et al. Science 2013; Turcan et al. Oncotarget 2013; Borodovsky et al. Oncotarget 2013; Schumacher et al. Nature 2014
Mutation d’IDH Détection du 2-HG en spectro-IRM
Choi et al. Nat Med 2012
La codéletion 1p/19q Définition
Chr 1 Chr 19
1p
1q
19p
19q
La codélétion 1p/19q Définition
Translocation 1;19
Fusion 1q et 19p
Chr1 Chr19 Chr 1
1p
1q
19p
19q
Chr 19 t( 1;19)
Mutation de CIC (60%)
Mutation de FUBP1 (15%)
Jenkins et al. Cancer Res. 2006, Bettegowda et al. Science 2011
La codélétion 1p/19q Associée au phénotype oligodendroglial pur
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
GBM
Astro III
Mixte III
Oligo III
Astro II
Mixte II
Oligo II
Survie (années)
60-70%
10-15%
La codélétion 1p/19q Marqueur de chimiosensibilité
Cairncross et al. JNCI 1998; Hoang-Xuan et al. JCO 2004; Kaloshi et al. Neurology 2007
T0
+ 12 cycles de TMZ
+ 24 cycles de TMZ
La codélétion 1p/19q Associée à l’expression de gènes neuronaux
Codel 1p/19q Pas de codel 1p/19q
Spécificité = 80% Sensibilité = 87 %
VPP = 70% VPN = 90%
87% positifs 85% négatifs
Ducray et al. Mol Cancer 2008; Ducray et al. Neurology 2009
IHC anti-internexine alpha
RT RT-PCV
PFS
OS
(years) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
p=0.003
(years) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
p=0.002
(years) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
p
Van den Bent et al. JCO 2013; Cairncross et al. JCO 2014
Trois grands groupes de gliomes
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
0 50 100 150 200 250
Codélétion 1p/19q
IDHmt
IDHwt
10-15 ans
5 ans
2 ans
Van den Bent et al. JCO 2013; Cairncross et al. JCO 2014
Trois grands groupes de gliomes Guide la prise en charge
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
0 50 100 150 200 250
Codélétion 1p/19q
IDHmt
IDHwt
10-15 ans
5 ans
2 ans
RT+PCV > RT
RT+PCV = RT
TCGA 2015
≈ 300 grades II/III Analyse multi-omique et NGS
TCGA 2015
TCGA Cell 2016
Mutation du promoteur de TERT Télomérase
Killela et al. PNAS 2013; Labussière et al. BJC 2014 et Neurology 2015
80% des GBM de novo ≈ 95% des gliomes avec codélétion 1p/19q mutuellement exclusif avec mutation d’ATRX
Mutation du promoteur de TERT Télomérase
Killela et al. PNAS 2013; Labussière et al. BJC 2014; Labussière et al. Neurology 2015
80% des GBM de novo ≈ 95% des gliomes avec codélétion 1p/19q mutuellement exclusif avec mutation d’ATRX
2 groupes de gliomes non IDH mutés
Codelétés
IDH mutés
5 grands groupes de gliomes de grade II et III
615 grades II et III
29% 45%
10%
7%
5%
Eckel-Passow et al. NEJM 2015
Association à l’âge
5 grands groupes de gliomes de grade II et III
Eckel-Passow et al. NEJM 2015
Association à des SNP particuliers
5 grands groupes de gliomes de grade II et III
Eckel-Passow et al. NEJM 2015
Caractérisation moléculaire (Salpêtrière Paris, Pr Delattre)
Objectifs: améliorer la prise en charge, développer la recherche clinique et translationnelle
Caractérisation histologique (Marseille, Pr Figarella-Branger)
Recherche translationnelle (F. Ducray, A. Idbaih)
Le réseau POLA Prise en charge des tumeurs OLigodendrogliales Anaplasiques
Conclusion
Des progrès !!!
Poursuivre l’effort !!!