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rch Cardiol Mex. 2017;87(1):26---34

www.elsevier.com.mx

RTÍCULO DE REVISIÓN

e la tromboembolia pulmonar aguda a la hipertensiónulmonar tromboembólica crónica: implicaciones en laatobiología y fisiopatología

iguel E. Beltrán-Gámeza,∗, Julio Sandoval-Zárateb y Tomás Pulidoc

Hospital Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado de Baja California, Tijuana, B.C., MéxicoDepartamento de Investigación Clínica, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, México, D.F., MéxicoDepartamento de Cardiopulmonar, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, México, D.F., México

ecibido el 25 de abril de 2016; aceptado el 10 de octubre de 2016

PALABRAS CLAVETromboemboliapulmonar aguda;Hipertensiónpulmonar;Hipertensiónpulmonartromboembólicacrónica;México

Resumen La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) es un subtipo de hiper-tensión pulmonar (HP) caracterizada por la obstrucción mecánica de las arterias pulmonarescausada por una tromboembolia pulmonar. Sin tratamiento es una enfermedad progresiva ydevastadora, y es el único subgrupo de HP potencialmente curable mediante la endarterecto-mía pulmonar. La magnitud, así como la recurrencia de la embolia pulmonar, son determinantesy contribuyen al desarrollo de la HPTEC aun cuando está asociada solo a algunos factores trom-bofílicos. Una hipótesis es que la enfermedad es consecuencia de la resolución incompleta y laorganización del trombo, favorecido por fenómenos de inflamación, inmunitarios y/o genéti-cos que promueven el desarrollo de estenosis de tipo fibroso que culminan con el remodeladovascular oclusivo de vasos proximales y distales. Los mecanismos involucrados en la fallida reso-lución del trombo aún no están esclarecidos. Los pacientes con HPTEC con frecuencia exhibenHP severa que no puede ser explicada por el grado de obstrucción vascular demostrada enestudios por imagen. En tales casos la arteriopatía pulmonar y las lesiones trombóticas obstruc-tivas, distales al nivel subsegmentario, pueden contribuir al incremento fuera de proporción delas resistencias vasculares pulmonares. Los procesos que llevan al desarrollo de la arteriopatíapulmonar y los cambios microvasculares que ocurren en la HPTEC explican el comportamientoprogresivo de la HP y el deterioro clínico gradual con pobre pronóstico para los pacientes, asícomo también la falta de correlación entre la magnitud de la obstrucción vascular y la mediciónde parámetros hemodinámicos, aun en ausencia de tromboembolismo venoso recurrente. Estarevisión resume los aspectos más relevantes y actuales de la patobiología y fisiopatología de la

HPTEC.© 2016 Instituto Nacional de Cardiologıa Ignacio Chavez. Publicado por Masson Doyma MexicoS.A. Este es un artıculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

∗ Autor para correspondencia. Hospital Ángeles de Tijuana, Av. Paseo de los Héroes #10999-411, zona Río Tijuana, Baja California, México,.P. 22010.

Correo electrónico: drmiguelbeltran@prodigy.net.mx (M.E. Beltrán-Gámez).

ttp://dx.doi.org/10.1016/j.acmx.2016.10.003405-9940/© 2016 Instituto Nacional de Cardiologıa Ignacio Chavez. Publicado por Masson Doyma Mexico S.A. Este es un artıculo Open Accessajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica 27

KEYWORDSAcute pulmonaryembolism;Pulmonaryhypertension;Chronicthromboembolicpulmonaryhypertension;Mexico

From acute pulmonary embolism to chronic thromboembolic pulmonaryhypertension: Pathobiology and pathophysiology

Abstract Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) represents a uniquesubtype of pulmonary hypertension characterized by the presence of mechanical obstructionof the major pulmonary vessels caused by venous thromboembolism. CTEPH is a progressiveand devastating disease if not treated, and is the only subset of PH potentially curable by asurgical procedure known as pulmonary endarterectomy. The clot burden and pulmonary embo-lism recurrence may contribute to the development of CTEPH however only few thrombophilicfactors have been found to be associated. A current hypothesis is that CTEPH results from theincomplete resolution and organization of thrombus modified by inflammatory, immunologicand genetic mechanisms, leading to the development of fibrotic stenosis and adaptive vascu-lar remodeling of resistance vessels. The causes of thrombus non-resolution have yet to befully clarified. CTEPH patients often display severe PH that cannot be fully explained by thedegree of pulmonary vascular obstruction apparent on imaging studies. In such cases, the smallvessel disease and distal obstructive thrombotic lesions beyond the sub-segmental level maycontribute for out of proportion elevated PVR. The processes implicated in the developmentof arteriopathy and micro-vascular changes might explain the progressive nature of PH andgradual clinical deterioration with poor prognosis, as well as lack of correlation between mea-surable hemodynamic parameters and vascular obstruction even in the absence of recurrentvenous thromboembolism. This review summarizes the most relevant up-to-date aspects onpathobiology and pathophysiology of CTEPH.© 2016 Instituto Nacional de Cardiologıa Ignacio Chavez. Published by Masson Doyma MexicoS.A. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

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Introducción

La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC)es una variante distintiva de hipertensión pulmonar (HP)en cuanto a su etiología y respuesta al tratamiento1,2. Escausada por la obstrucción mecánica de las arterias pul-monares debido a una tromboembolia pulmonar aguda ode repetición, a menudo subdiagnosticada; su retraso enel diagnóstico tiene como consecuencia el desarrollo deenfermedad de vasos pequenos y HP progresiva. Es el únicosubgrupo (subgrupo 4) de la clasificación de HP poten-cialmente curable mediante un procedimiento quirúrgicodenominado endarterectomía pulmonar (EAP), que consisteen la remoción de los trombos organizados y de la capa neo-íntima que recubre las arterias pulmonares obstruidas. LaEAP, realizada previa selección de los pacientes y en cen-tros de experiencia, tiene baja mortalidad perioperatoria yproporciona mejoría clínica-hemodinámica significativa y enla sobrevida de los enfermos. Sin embargo, sin intervenciónel pronóstico es pobre y está en función de la severidad delos cambios hemodinámicos, con una sobrevida estimada a 5anos del 10% cuando la presión media de la arteria pulmonares mayor a 50 mm Hg3---5.

La verdadera incidencia y prevalencia son desconoci-das; no obstante, de acuerdo con un registro del ReinoUnido, se estima una incidencia de ≈5 individuos pormillón/habitantes/ano5. Según algunos estudios prospecti-

vos observacionales recientes la prevalencia posterior a unevento de tromboembolismo pulmonar agudo es del 0.4% al9.1%6---10. El amplio rango de estimaciones se ha atribuidoal diseno de los estudios, a la población de pacientes

mca

nalizada, a los métodos y criterios diagnósticos y a la faltae cateterismo derecho en muchos de los estudios.

De acuerdo con un registro prospectivo internacional, ladad promedio al momento del diagnóstico es de 63 anos,

los casos en edad pediátrica son raros11. Afecta ambosexos por igual, mientras que en el registro japonés hay pre-onderancia de las mujeres12. Por otra parte, el registroe trombo-endarterectomías realizadas en la Universidade California, en San Diego, que incluyó 2,700 pacientes,eportó un promedio de edad de 52 anos (rango 8-88) alomento de ser intervenidos13 (tabla 1).Puede ocurrir un largo período de meses o anos entre

l evento inicial de tromboembolia pulmonar que puedeer asintomático o silencioso, y la aparición de síntomase HPTEC, descrito como período de «luna de miel». Laintomatología consiste en disnea progresiva de esfuerzo,atiga, edema y hemoptisis, en tanto que el dolor de pecho

el síncope son poco frecuentes. Los signos de falla car-iaca derecha aparecen en fase tardía. Debido a los síntomasnespecíficos o a la ausencia de ellos al inicio, el índice deospecha diagnóstica es bajo y no es infrecuente el retrason su detección temprana; desafortunadamente, la mayo-ía de los pacientes (80%) son detectados en clase funcionalvanzada iii-iv (New York Heart Association). El tiempo pro-edio entre el inicio de los síntomas hasta el momento deliagnóstico es de 14 meses11,13.

El diagnóstico de HPTEC puede sustentarse solo si des-ués de 3 meses de terapia anticoagulante eficaz la presión

edia de la arteria pulmonar es ≥ 25 mm Hg y la presión en

una de la arteria pulmonar ≤ 15 mm Hg, coincidiendo conl menos un defecto segmentario de perfusión pulmonar

28 M.E. Beltrán-Gámez et al.

Tabla 1 Principales características de pacientes incluidos en 3 registros de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica

Parámetros Registroeuropeo11

Registro EAPUCSD13

Registrojaponés12

Pacientes (n) 679 2,700 519Sexo, % hombres 50.1 49.7 28.1Edad (anos) 63 52 67Clase funcional (NYHA), %IIIIIIIV

0.717.868.612.8

1.59.780.38.6

5.241.947.75.2

Historia TVP, % 56.1 49.2 50.4Historia EP aguda, % 74.8 70.6 37.2PAPm (mm Hg) 47 46 38RVP (dinas.s/cm5) 709 814 621Endarterectomía pulmonar,% 56.8 100 13.9Filtro vena cava inferior, % 12.4 > 90 26.9

resión arterial pulmonar media; RVP: resistencia vascular pulmonar; en San Diego.

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Tabla 2 Razón de momios, ajustada por edad y sexo, parael riesgo de desarrollar hipertensión pulmonar tromboembó-lica crónica

RR (IC 95%) Valor de p

Reemplazo dehormonas tiroideas

6.10 (2.73-15.05) < 0.001

Cáncer 3.76 (1.47-10.43) 0.005Antecedente de TEV 4.52 (2.35-9.12) < 0.001Recurrencia de TEV 14.49 (5.40-43.08) < 0.001AAF/ACL 4.20 (1.56-12.21) 0.004Lupus eritematoso

sistémico0.11 (0.00-1.21) 0.076

Shunt VA, omarcapasosinfectado

76.40 (7.67-10350.62) < 0.001

Enfermedadinflamatoriaintestinal

3.19 (0.74-16.03) 0.121

Esplenectomía 17.87 (1.56-2438.07) 0.017EPOC 0.34 (0.02-8.48) 0.519

p ≤ 0.05 tiene significación estadística.AAF/ACL: anticuerpo antifosfolípido/anticoagulante lúpico;EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica. TEV: trom-

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EAP: endarterectomía pulmonar; EP: embolia pulmonar; PAPm: pTVP: trombosis venosa profunda; UCSD: Universidad de California

emostrado mediante estudio de gamagrafía pulmonar V/Q,omografía del tórax multicorte o angiografía pulmonaronvencional1,14---17.

Las principales características de la HPTEC, a diferenciae la hipertensión arterial pulmonar (HAP), son distribu-ión no homogénea de la perfusión en segmentos de laasculatura pulmonar y su asociación con la enfermedadromboembólica venosa (ETV). Según datos del registrorospectivo internacional antes mencionado, el 74.8% deos pacientes tuvo un tromboembolismo pulmonar (TEP)gudo previo y el 54.1% tenía historia de trombosis venosarofunda11. Cabe senalar que aun cuando se ha mencio-ado la ausencia del perfil de riesgo clásico para ETV agudapor ejemplo deficiencia de proteína C y proteína S, defi-iencia de antitrombina iii, hiperhomocisteinemia, mutación20210A de protrombina) en la HPTEC, existe evidenciae un estado protrombótico que está asociado con títuloslevados del anticoagulante lúpico y/o anticuerpos antifos-olípidos en el 10% al 20% de los pacientes, aumento delactor viii y del factor de von Willebrand18,19. Por otra parte,os grupos sanguíneos tipo A, B y AB (grupo no «O») sonignificativamente más comunes en pacientes con HPTECs pacientes con HAP (88% vs 56%)20. Se ha senalado queos portadores del grupo no «O» tienen concentraciones máslevadas de factor von Willebrand y factor viii, ambos con-iderados factores de riesgo para ETV21,22 y HPTEC23. Decuerdo a un estudio que incluyó 305 pacientes seguidose manera prospectiva, publicado por Pengo et al., el aná-isis multivariado senaló que la edad más joven (RR 1.79 porécada, IC 95%: 1.23-2.56), embolia pulmonar previa (RR9.0, IC 95%: 4.5-79.8) y su presentación idiopática o «norovocada» (RR 5.70, IC 95%: 1.41-22.97), así como defectose perfusión extensos (RR 2.22, IC 95%: 1.49-3.31), estuvie-on asociados con riesgo incrementado para HPTEC8.

Otros factores asociados con mayor incidencia y pobre

ronóstico de la HPTEC son la enfermedad inflamatoriantestinal, esplenectomía y derivaciones ventrículo-atrialesara el tratamiento de la hidrocefalia, o cables de marca-asos infectados24---26. En una base de datos retrospectiva

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boembolismo venoso; VA: ventrículo-auricular.Fuente: Bonderman et al.20.

e 3 centros europeos de EAP se compararon los datos de87 casos prevalentes de HPTEC con los encontrados enacientes con HP precapilar no tromboembólica de dichosentros. Se informó de una asociación más frecuente conPTEC en aquellos casos de derivaciones ventrículo-atriales

marcapasos infectados, esplenectomía, tromboembolismoenoso (TEV) previo, TEV recurrente, y anticoagulante

úpico/anticuerpos anti-fosfolípidos. Además, la terapia deustitución hormonal tiroidea y el antecedente de cán-er surgieron como nuevos factores de riesgo para HPTECtabla 2). Los resultados de dicha base de datos corroboraron

Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica 29

Condiciones medicascronicas

Derivación VA infectadaCable de marcapaso infectado

EsplenectomiaInflamacion cronicaEnfermedad tiroidea

Malignidad

TEP / TVPrecurrente

Falla pararesolver

el trombo

Embolia aguda / embolia silenciosa

Evento trombotico / predisposicion

Trombosisin-situ?

Factores de riesgo tromboticoAC lupico / AC lipinas

niveles aumentados de factor VIIIdisfibrinogenemia

Factores de riesgo geneticoGrupo sanguineao no Opolimorfismos de HLA

fibrinolisi endogena anormal

“Mediadores inflamatorios”“Angiogenesis deficiente”

Fibrinogeno anormal ?

Oclusion vascular / estres de rozamiento

Arteriopatia de pequeños vasos

RVP Elevada

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Figura 1 Patobiología de la hipertensión pulmonar tromboemFuente: modificado de Marshall et al.71.

el conocimiento que se tiene sobre factores de riesgo paraHPTEC e identificaron la terapia de sustitución tiroidea yel antecedente de cáncer como nuevas condiciones médicasasociadas. Se ha descrito que el tratamiento con levotiroxinaaumenta las concentraciones del factor de von Willebrand yreduce el tiempo para la formación del trombo plaquetarioin vitro, lo que explica posiblemente la trombogenicidad20.

Basado en esta información parece apropiado considerara la HPTEC como la secuela de un tromboembolismo pulmo-nar clásico modificado, debido a la resolución incompleta yorganización del trombo, y que quizás esté favorecido porfenómenos de inflamación, inmunitarios y/o genéticos, loque promueve el desarrollo de obstrucciones fibrosas queculminan con el remodelado vascular de vasos proximales ydistales27,28.

La HPTEC se puede describir como un padecimientovascular pulmonar dual o compartimentado debido a laobstrucción de las arterias pulmonares centrales, con resolu-ción incompleta de los trombos, combinado con enfermedadde vasos pequenos que afecta las arteriolas y los vasosprecapilares < 100 �m de diámetro. La incorporación deltromboémbolo a la pared vascular promueve la formaciónde tejido fibroso que sustituye a la íntima, ocasionandoestenosis de grado variable, dando la apariencia angiográ-fica de «redes vasculares» y «bandas». En consecuencia, elloprovoca redistribución del flujo hacia el territorio vascularno obstruido que lo expone a flujo y presión aumentada y,por ende, a incremento en fuerzas de fricción, que contri-buye al desarrollo de arteriopatía pulmonar en pequenosvasos favorecido por la presencia potencial de mediado-res de inflamación29---33. Lo anterior provoca incremento delas RVP con HP progresiva, y finalmente disfunción y falladel ventrículo derecho (fig. 1). Se desconoce si la mag-

nitud de la arteriopatía pulmonar guarda relación con eltiempo que el paciente ha tenido HP antes del diagnósticode HPTEC. Sin embargo, se ha reportado que la inciden-cia de enfermedad de vasos pequenos puede ser mayor en

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a crónica.

resencia de condiciones médicas asociadas (por ejemplosplenectomía, catéter venoso central permanente, estadosnflamatorios crónicos de bajo grado) y es predictor de pobreobrevida24.

La arteriopatía pulmonar consiste en la extensión distale la muscularización de pequenas arteriolas, fibroelastosisoncéntrica de la lámina íntima, fibrosis excéntrica de lantima, hipertrofia de la capa media y lesiones vascularesomplejas aisladas. De acuerdo con una revisión de materiale autopsia y patología quirúrgica de la Universidad dealifornia, en San Diego, de 1990-1998, en 5/22 pacientese identificaron lesiones vasculares complejas y la presenciae trombos recanalizados, sin aparente correlación entreitios con o sin obstrucción proximal34.

Los cambios microvasculares han sido atribuidos a unstado de disfunción endotelial, caracterizado por acu-ulación anormal de dimetil arginina asimétrica (ADMA),

nhibidor competitivo de la sintetasa del óxido nítrico. Sea descrito además proliferación de células endoteliales yélulas de músculo liso, migración de fibroblastos y célu-as de músculo liso e inhibición de la apoptosis de célulase músculo liso vascular y de trombosis in situ. El remode-ado vascular se caracteriza entonces por el engrosamientoe las 3 capas de la pared vascular con hipertrofia e hiper-lasia del tipo celular predominante que la compone (porjemplo células endoteliales, células de músculo liso y fibro-lastos) y puede involucrar además el cúmulo de célulasrogenitoras endoteliales35. La naturaleza progresiva de laPTEC se puede explicar por estos cambios microvasculares

histopatológicos, aun sin la recurrencia de eventos trom-oembólicos, que se asemejan a los mecanismos descritosn la HAP con la formación de lesiones vasculares complejasn ambas condiciones34.

Los estudios histopatológicos más recientes han con-rmado estas observaciones destacando la presencia deiperplasia concéntrica severa de la íntima en áreas vascu-ares «abiertas» (circulación no obstruida) y, por otra parte,

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ambios vasculares leves y escasos vasos sanguíneos en áreasistales a una arteria pulmonar ocluida36.

El sistema endotelina (ET), como en otros modelos deipertensión pulmonar severa, se encuentra activado, yuede contribuir a la vasoconstricción y al remodelado vas-ular. Existe aumento en la producción sistémica de ET yn la expresión del receptor ETB en células de músculoiso. También se ha descrito la sobreestimulación de loseceptores de endotelina, distal a la obstrucción vascu-ar en el modelo experimental animal37---40. Reesink et al.studiaron la correlación entre la concentración de ET-1

variables clínico-hemodinámicas pre y postendarterecto-ía. Las concentraciones de ET-1 estuvieron aumentadas

n 35 pacientes con HPTEC comparado con controles sanos1.62 ± 0.21 pg/ml−1 vs 0.75 ± 0.06 pg/ml−1, p < 0.02); ade-ás, encontraron correlación con la PAPm (r = 0.70), índice

ardiaco (r = ---0.76), RPT (r = 0.72), saturación de oxígeno enangre venosa mezclada (r = ---0.87) y prueba de caminata de

minutos (r = ---0.59; p < 0.005). Tres meses después de laAP la concentración de ET-1 había disminuido (p < 0.002),in embargo aquellos pacientes con concentración preope-atoria más elevada (> 1.77 pg/ml) tuvieron peor desenlaceostoperatorio y mayor propensión a desarrollar HP persis-ente post-EAP40.

esolución del trombo en las venas periféricas

n sujetos sanos los trombos venosos son eliminadosediante complejos procesos de degradación y organiza-

ión del trombo, incluyendo el remodelado adaptativo ya recanalización del vaso, comparable a lo que ocurreurante los procesos de cicatrización y formación de tejidoe granulación. En la remoción del trombo desempenan papel fundamental el reclutamiento de leucocitos ya angiogénesis. Al inicio los neutrófilos promueven fibri-ólisis y colagenólisis dentro del trombo, seguido por lancorporación de los monocitos, que mediante la expre-ión de la proteína quimiotáctica de los monocitos tipo-1MCP-1), factores de crecimiento (VEGF, bFGF, TGF-� y-1), proteasas (activador de plasminógeno tipo urocinasa)

metalo-proteinasas de matriz contribuyen a la reorganiza-ión del trombo41,42. Por otra parte, durante la angiogénesisormal los vasa vasorum y los vasos colaterales preexistentese abren, y en la fase temprana de la disolución los trombose contraen y retraen de la pared vascular formando verda-eros «canales vasculares» recubiertos de células, entre elrombo y la íntima de la vena43. La presencia en el tromborganizado del factor de crecimiento del endotelio vascularVEGF) y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), ambosonsiderados reguladores positivos de la neovascularización,romueven la activación del endotelio, y se ha sugerido quel aumento de la expresión de estos factores de crecimientouede tener algún papel en la eliminación y recanalizaciónel trombo44---46.

esolución deficiente del trombo en lairculación pulmonar

e ha descrito que la circulación pulmonar posee unaxtraordinaria capacidad fibrinolítica47,48 y que la resolu-ión de los tromboémbolos pulmonares en etapa aguda

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M.E. Beltrán-Gámez et al.

curre generalmente en un lapso promedio de 6 meses49;in embargo, en 0.1% al 3.8% de los casos los tromboémbo-os se someten a procesos de organización transformándosen tejido fibroso adherente que ocasiona obstrucción per-anente de la vasculatura pulmonar8. Intentar reproducir

os mecanismos de trombosis y resolución del trombo deorma experimental en el modelo animal con embolizacionesepetidas ha resultado infructuoso, debido a que estos sonliminados rápidamente. No obstante, un modelo porcinoesarrollado a partir de la ligadura de la arteria pulmo-ar izquierda y embolizaciones repetidas de histoacryl enl lóbulo inferior derecho, por un periodo de 5 semanas,ogró reproducir los cambios vasculares de la HPTEC y pareceer promisorio50. Por otra parte, la ligadura de vena cavan el modelo murino para reproducir la trombosis venosarofunda, y mediante deleción genética de la molécula dedhesión plaquetaria tipo-1 de células endoteliales, demos-ró el papel decisivo que ejerce la migración leucocitaria

angiogénesis en la resolución del trombo51. A pesar dea evidencia, el estudio de la trombosis y la resolución delrombo en el modelo experimental animal e in vitro tieneus limitaciones.

nflamación

e ha senalado que el factor etiológico más importante ena progresión de la tromboembolia pulmonar a la HPTECs la magnitud del trombo inicial y el embolismo pulmo-ar recurrente, sin embargo los mecanismos involucradosn la persistencia y progresión del trombo-fibroso aún esateria de especulación. Existe un interés creciente en el

studio de la inflamación, e incluso de la infección en elesarrollo de la HPTEC. Se ha reportado que la presenciae inflamación puede alterar los mecanismos normales deesintegración del trombo (trombosis inflamatoria). Ade-ás, se ha demostrado que los marcadores inflamatorios,

omo la proteína C-reactiva, MCP-1, factor de necrosisumoral-� y proteína-10 inducida por interferón-� (IP-10)stán aumentados en el plasma y material quirúrgico de EAPn pacientes con HPTEC, y la MCP-1 mostró una correla-ión positiva con la resistencia vascular pulmonar52,53. Portra parte, se ha observado una prevalencia incrementadae enfermedades inflamatorias crónicas19,20, así como laresencia del antígeno de estafilococo en pacientes conPTEC con antecedente de derivación ventrículo-atrial e

mplante de marcapasos. Bonderman et al. han informadoe la asociación de infección por estafilococo en trom-os de pacientes con HPTEC27; además, senalaron que lanfección estafilocócica retrasó la resolución del trombo yimultáneamente aumentó la expresión del factor de trans-ormación del crecimiento-� y del factor de crecimiento delejido conectivo en un modelo murino27. En pacientes conPTEC se ha descrito la presencia de abundantes células

nflamatorias (por ejemplo CD45+) y células secretoras deolágeno en la pared vascular34,36,54. Zabini et al. informa-on de que la IP-10, una citocina pro-inflamatoria, causaisfunción en células endoteliales de arterias pulmonares en

umanos55. Estos mismos autores, más recientemente, uti-izaron el método translacional y analizaron una muestra deejido de EAP, suero de pacientes con HPTEC y HAP, ademásompararon las características clínico-hemodinámicas de los

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Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica

pacientes con controles sanos y también realizaron ensayoin vitro. En sus hallazgos reportaron aumento de la IP-10tanto en la concentración de la proteína y mARN en tejido deEAP como en el suero de pacientes con HPTEC. Encontraronuna correlación negativa significativa con el gasto cardiaco(r = ---0.71, p = 0.002), índice cardiaco (r = ---0.54, p = 0.03) ycaminata de 6 minutos (r = ---0.66, p = 0.01) en pacientes conHPTEC pero no con HAP idiopática. También senalaron queel remodelado de arterias pulmonares obstruidas podría sermediado por la IP-10 al facilitar la migración de fibroblastosin vitro56. Se especula que la IP-10 local pueda atraer fibro-blastos desde la adventicia, o quizá fibrocitos circulanteshacia el trombo, y al inducir acumulación de células secre-toras de colágeno le confiere mayor rigidez y contribuye asu crecimiento56.

Fibrinólisis anormal

Entre los mecanismos que contribuyen a la resoluciónincompleta del trombo se ha senalado también a la fibri-nólisis anormal, expresada por un aumento significativo delinhibidor del activador del plasminógeno tipo-1 en las célu-las endoteliales en contacto con la superficie del tromboy disminución del antígeno del activador del plasminó-geno tisular (t-PA)57,58. La conversión del fibrinógeno porla trombina para formar fibrina es un paso importanteen la conformación y estructura del coágulo. El aumentoen su concentración es considerado un factor de riesgopara enfermedades vasculares trombóticas, aun cuando losmecanismos involucrados en su fisiopatología no han sidototalmente esclarecidos. Se ha descrito que las anormali-dades estructurales o funcionales del fibrinógeno puedenconferir resistencia del coágulo de fibrina a la fibrinólisis59.En 2006 Morris et al60. describieron una relativa resisten-cia de la fibrina a la lisis por la plasmina in vitro, aunqueel efecto fue modesto y Miniati et al61., en 2010, corro-boraron la disminución en la degradación de la fibrina enpacientes con HPTEC, HAP y también, aunque en menorgrado, en pacientes con tromboembolia pulmonar sin HPcomparado con sujetos sanos. En este contexto han sidoreportadas variantes anormales del fibrinógeno62,63 y ciertasusceptibilidad genética, con incremento del polimorfismodel fibrinógeno A� Thr312Ala, lo que modifica la estructurade la fibrina del coágulo mediante aumento en las unionesde las cadenas alfa e incrementa la resistencia a la lisis.Morris et al., en 2009, informaron de la presencia de muta-ciones del fibrinógeno (dis-fibrinogenemias) en 5 de 33 (15%)pacientes con HPTEC en quienes el análisis funcional demos-tró alteraciones en la estructura del polímero de fibrina y/olisis62. Los autores senalan que las mutaciones en la moléculade fibrina pueden ocasionar fibras de fibrina delgada queproducen coágulos transparentes más resistentes a la lisis,comparado con los coágulos opacos que poseen fibras másgruesas. Es interesante senalar que las variantes del fibri-nógeno no fueron observadas en todos los pacientes, por lotanto es probable que otras condiciones clínicas contribuyanen la progresión de la enfermedad. Además, ser portador de

la mutación no fue suficiente para desarrollar HPTEC, sinoque requirió la combinación de TEP aguda (por ejemplo ciru-gía ortopédica y factor de riesgo trombogénico genético) yresistencia a la fibrinólisis63---65.

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31

Por otra parte, la presencia de miofibroblastos enl trombo organizado, consideradas células progenitorasesenquimatosas pluripotenciales, ha sido descrita en teji-os endarterectomizados de pacientes con HPTEC; nobstante, se desconoce el papel que desempenan en la repa-ación tisular de tipo fibroso66---68. Aun cuando se requieree más estudios, estas observaciones apuntan a diversosspectos fisiopatológicos que podrían contribuir a la faltae disolución del trombo en pacientes con HPTEC.

ngiogénesis deficiente o defectuosa

urante la fase de resolución temprana del trombo laslteraciones en la angiogénesis constituyen un mecanismoiológico importante en el proceso de remodelado vascularespués del TEV69. Estudios en animales han informado deue la recanalización de la pared venosa puede ocurrir enas primeras 24 horas de la formación del coágulo. En el pro-eso de organización del trombo los reguladores positivose angiogénesis (por ejemplo VEGF y bFGF), en presenciae un endotelio activado, penetran en el trombo y formanspacios recubiertos de células con apariencia de canalesasculares; sin embargo, el hallazgo de células secretorase colágeno en el tejido endarterectomizado de pacien-es con HPTEC sugiere que estas podrían contribuir a crearn microambiente dentro del trombo organizado opuesto alroceso angiogénico normal. La disminución en la expresióne genes que favorecen angiogénesis y la disfunción endote-ial pueden, en conjunto, ocasionar falla en la recanalizacion

resolución del trombo45,66.A pesar del papel relevante que desempena la micro-

irculación en la HPTEC, nuestro conocimiento acerca dea histopatología puede considerarse aún rudimentario, yasta fecha reciente limitado a la circulación precapilarulmonar34,70---72. Dorfmüller et al73. describieron el análi-is histológico de los pulmones de 16 pacientes con HPTECue recibieron trasplante pulmonar y un caso resultadoe autopsia, de ellos, 8 casos considerados inoperables

9 casos con HP persistente después de la endarte-ectomía. El reporte describe anormalidades en el lechoapilar similar a lo observado en la hemangiomatosis capi-ar pulmonar, así como de la circulación poscapilar connvolucro de las venas pulmonares. Además de la presen-ia de shunts arteria bronquial-vena pulmonar descritoson anterioridad, el grado de remodelado y fibrosis venosa

de los cambios microvasculares de tipo hemangioma-oso fue de moderada intensidad, y de menor magnitudue lo observado en la enfermedad veno-oclusiva pul-onar. Aún se desconoce el significado clínico de este

allazgo y si existe la posibilidad de involución, comoa sido descrito con los vasos sistémicos bronquiales alliminar la obstrucción luego de EAP exitosa74. Por otraarte, se especula con que los hallazgos microvasculares,n particular el remodelado venoso poscapilar y los shuntsronquio-venosos pulmonares, podrían contribuir al danoor reperfusión y a la hemorragia pulmonar que se puederesentar postendarterectomía75---78.

Finalmente, los pacientes con HPTEC con frecuenciaxhiben HP severa que no puede ser explicada por elrado de obstrucción vascular demostrado en estudios pormagen. En tales casos la enfermedad de vasos pequenos

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las lesiones trombóticas obstructivas, distales al nivelubsegmentario, contribuyen al incremento fuera de pro-orción de las RVP, y son considerados malos candidatosuirúrgicos. Los procesos que llevan al desarrollo de larteriopatía pulmonar y los cambios microvasculares quecurren en la HPTEC explican el comportamiento progresivoe la HP y el deterioro clínico gradual con pobre pronósticoara los pacientes, así como también la falta de corre-ación entre la magnitud de la obstrucción vascular y laedición de parámetros hemodinámicos, aun en ausenciae tromboembolismo pulmonar de repetición33,70. Una vezstablecida la arteriopatía pulmonar, el paciente con HPTECuede llegar a ser excluido de cirugía, aun en centros conxperiencia en EAP o, por otra parte, persistir con HP luegoe la endarterectomía pulmonar.

onclusiones

a HPTEC es una enfermedad compleja y distinta de otrasormas de hipertensión pulmonar en cuanto a su etiología yespuesta al tratamiento. En su etiopatogenia se ha descritol antecedente de TEP y la existencia de un estado protrom-ótico que lo diferencia de la HAP; no obstante, los procesossiopatológicos implicados en la resolución incompleta yrganización del trombo aún no han sido completamentesclarecidos. Diversas condiciones médicas con un compo-ente inflamatorio están asociadas a HPTEC y tienen unmpacto negativo en el pronóstico. Aunado al desequilibriontre coagulación y fibrinólisis y angiogénesis defectuosaon recanalización incompleta del trombo, se ha senalado

la inflamación asociada a la trombosis (trombosis infla-atoria) como un mecanismo fisiopatológico crucial en laPTEC. El papel de la inflamación en la fisiopatología de laAP se ha documentado extensamente en el modelo expe-imental y en la clínica, sin embargo en la HPTEC aún esmpreciso. Otra alternativa fisiopatológica son las variantesnormales del fibrinógeno y su fragmentación anormal porctivadores del plasminógeno, sin embargo las mutacioneso ocurren en todos los casos, y ser portador no es suficienteara desarrollar la enfermedad, por lo que se requiere detros factores precipitantes.

Es evidente que a pesar de los avances logrados nuestroonocimiento de la fisiopatología de la HPTEC es limi-ado. La dificultad para crear un modelo experimentalnimal que permita reproducir la enfermedad ha sido factoreterminante. Indudablemente se requiere mayor investi-ación para comprender mejor los mecanismos que ocurrenurante el remodelado vascular obstructivo, y de manerauy importante desarrollar métodos para prevenir y prede-

ir la enfermedad microvascular, que es el factor principaln la progresión de la HPTEC y del pronóstico después de landarterectomía pulmonar.

inanciación

o se recibió patrocinio de ningún tipo para llevar a caboste artículo.

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M.E. Beltrán-Gámez et al.

onflicto de intereses

os autores no tienen ningún conflicto de intereses relacio-ado con este artículo.

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