de Wililam Lievens, Belgia (2010) - paliatia.eu · administrare până la eliminarea acestuia. Prezentăm succint etapele acestui traseu (1). Absorbţia. Căi de administrare Calea

PALIAŢIA, Vol 4, Nr 2, aprilie 2011

2

CUPRINS EDITORIAL Durerea netratată Donea DO ARTICOLE ORIGINALE Rotaţia opioidelor: o opţiune terapeutică pentru controlul durerii complexe din cancer Centeno C, Angustias Portela M, Hribernik N CLINICAL LESSONS Farmacologia opioizilor – o abordare sintetică Mungiu O, Jaba I Radioterapia paliativă pentru controlul durerii în cancer Stoleru LS, Stoleru S Tratamentul cu analgezice opioide al durerii cronice din cancerul gastric: prezentare de caz Gafton B, Clement D, Miron L, Donea DO MANAGEMENT Managementul durerii pacienţilor cu cancer Donea DO

Durerea neuropatică din cancer: fiziopatologie si opţiuni de management Sanna P, Gamondi C, Neuenschwander H COMENTARII, DISCUŢII Problemele tratării corecte a durerii în reţeaua oncologică actuală din România Donea Ş, Barbu C ŞTIRI Desenul de pe copertă: : Pain de Wililam Lievens, Belgia (2010)


3

EDITORIAL

Durerea subtratată Dr. Dana Oana Donea, medic primar oncolog, competenţa în îngrijiri paliative Asociaţia pentru Servicii Mobile de Îngrijire Paliativă Bucureşti, România Adresa pentru corespondenţă: Dr. Dana Oana Donea: e-mail: [email protected] Toate statisticile arată că în lume, în ciuda eforturilor din ultimii ani, durerea rămâne subtratată. Dintre toate afecţiunile, cancerul este asociat în mod deosebit cu durerea. Acest semnal de alarmă care aduce oamenii la medic, lipseşte de cele mai multe ori în fazele incipiente ale bolii, dar ca o ironie, durerea este simptomul cel mai de temut după ce se pune diagnosticul de cancer. Lupta cu durerea este prin definiţie o muncă de echipă atât interdisciplinară cât şi multidisciplinară, dată fiind complexitatea percepţiei şi a expresiei durerii. Una dintre problemele cele mai discutate atunci când vine vorba despre durerea persoanelor cu cancer este tratamentul cu opioide: cum acţionează, când e necesar, ce opioid alegem, ce facem dacă prima alegere se dovedeşte suboptimală în practică, şi multe alte probleme. Subutilizarea în practică a acestei categorii de antialgice foarte eficace se datorează şi prejudecăţilor legate de tratamentul cu opioide, care vin atât din rândul populaţiei cât şi din rândul cadrelor medicale. In numărul de faţă revista de paliaţie vă oferă perspective diferite, dar convergente ale unor farmacologi, oncologi medicali, radioterapeuţi, specialişti în îngrijiri paliative, medici rezidenti, care, fiecare în parte, îşi aduce aportul la tratarea durerii pacienţilor cu cancer, dovedind o dată în plus cât de importantă este munca de echipă.

mailto:[email protected]


4

ARTICOLE ORIGINALE

Rotaţia opioidelor: o opţiune terapeutică pentru controlul durerii complexe din cancer Dr. Carlos Centeno, doctor în știinte medicale, radioterapist (a), Dr. María Angustias Portela, medicină generală (b), Nezka Hribernik student la medicină (c)

(a), (b): Unidad de Medicina Paliativa y Control de Síntomas, Clínica Universidad de Navarra Pamplona, Navarra, Spain (c): Faculty of Medicine, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Autorul corespondent: Dr. Carlos Centeno: e–mail: [email protected] Rezumat

Un număr mic de pacienţi va continua să sufere din cauza durerii în ciuda unui tratament adecvat sau din cauza efectelor secundare ale tratamentului opioid, ceea ce limitează creşterea dozelor. Experienţe anterioare au arătat că atunci când un pacient nu răspunde bine la un anumit opioid, ar putea răspunde mai bine la un altul. Abordarea acestei situaţii se numeşte conversia sau rotaţia opioidelor.

Plecând de la cazul clinic al unui pacient cu cancer rectal şi durere sacrată tratată cu doze mari de opioid, articolul trece în revistă atât experienţa autorilor în conversia la metadonă într-o unitate de îngrijire paliativă cu internare de lungă durată cât şi experienţa pe această temă a lui Mercadante (publicată în 2009) într-o secţie de tratament acut a unui spital universitar. Pacientul a avut un control bun al durerii după conversia la metadonă.

Sunt discutate câteva consideraţii asupra procedurii şi consecinţele ei pentru practica. Specialiştii care tratează pacienţi cu cancer în faze avansate ar trebui să câştige experienţa în conversia opioidelor.

Cuvinte cheie: conversia opioidelor, îngrijire paliativă, durerea din cancer, efecte secundare

(Full text in engleză)



5

CLINICAL LESSONS

Farmacologia opioizilor – o abordare sintetică Profesor dr. Ostin Costel Mungiu (a), şef lucrări dr. Irina Jaba (b) (a),(b): Disciplina de Farmacologie Algeziologie, UMF ''Gr.T. Popa‖ Iaşi, România Autor corespondent: Prof. dr. Ostin Costel Mungiu: e-mail:[email protected] Rezumat Opioidele sunt un sprijin în tratamentul durerii acute şi a dureri legate de cancer. În literatura de specialitate există informaţii cu privire la efectul analgezic al opioidelor la unii pacienţi cu durere cronică non-cancer. Din acest motiv, este foarte important pentru practicieni să fie informaţi cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamica opioidelor naturale, semisintetice şi sintetice. Mecanismele de acţiune, indicaţiile terapeutice şi efectele adverse sunt, de asemenea, prezentate în această scurtă trecere în revistă. Cuvinte cheie: opioide, farmacocinetica, farmacodinamica Introducere Derivaţii de opiu au fost utilizaţi din cele mai vechi timpuri pentru o varietate largă de efecte legate de alterarea percepţiei, însă ceea ce îi face deosebit de valoroşi din punct de vedere terapeutic este calitatea lor de analgezice puternice. După cum se ştie opiul este produsul obţinut prin uscarea sucului lăptos, obţinut din fructele necoapte ale speciei de mac Papaver somniferum. Opiul, conţine cam 25% alcaloizi iar conţinutul lor în morfină este în jur de 9-14% (1,2). Analgezicele opioide cuprind medicamente naturale sau sintetice care, administrate în doze terapeutice deprimă funcţiile sistemului nervos central, producând suprimarea sau diminuarea durerii, concomitent cu o modificare a fenomenelor psihice care o însoţesc (indispoziţie, tensiune psihică). Substanţele analgezice opioide favorizează apariţia somnului, iar unele dintre ele dau fenomene de dependenţă şi toleranţă. Analgezicul prototip al acestui grup este morfina. O clasificare a analgezicelor opioide pe criteriul chimic este prezentată în tabelul 1(1).


6

Tabel 1- Clasificarea analgezicelor opioide

Tip acţiune Clasa chimică Opiozi

Agonişti periferici

fenantrene fenilheptilamine fenilpiperidine morfinani

Morfina, hidromorfon, oximorfon Metadona Meperinina Fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil Levorfanol

Agonişti slabi

fenantrene fenilheptilamice fenilpiperidine

Codeina, oxicodon, dihidrocodeina. Hidrocodon Propoxifen Difenoxilat, loperamid

Agonişti-antagonişti (agonişti parţiali)

fenantrene morfinani benzomorfani

Buprenorfina (agonist parţial), nalbufina Butorfanol Pentazocina, dezocina

Antagonişti Naloxon, naltrexon, nalmefen, Alvimopan, metil-naltrexon (nu sunt încă disponibili comercial)

Alţii Tramadol

Particularităţi farmacocinetice ale opioizilor Farmacocinetica opioizilor urmăreşte evoluţia opioidului în organism de la locul de administrare până la eliminarea acestuia. Prezentăm succint etapele acestui traseu (1). Absorbţia. Căi de administrare Calea internă (orală). La majoritatea opioidelor, deşi absorbţia de la nivelul tractului gastro-intestinal este foarte bună şi rapidă, biodisponibilitatea este redusă datorită unui semnificativ „efect al primului pasaj‖ (inactivarea substanţei active la prima trecere prin peretele intestinal şi prin ficat). De exemplu, în cazul morfinei, biodisponibilitatea preparatelor orale este de 25 – 50%, motiv pentru care dozele necesare obţinerii efectului terapeutic sunt proporţional mai mari la administrarea orală faţă de cea parenterală. În ultimele decenii s-au realizat preparate de morfină cu adresabilitate specifică pentru calea orală cum sunt tabletele de morfină cu eliberare prelungită (MST-morfină). Alte analgezice opioide cum sunt codeina, oxicodonul, levorfanolul şi metadona au o biodisponibilitate superioară morfinei în administrare per os (50 – 60%). Fenilpiperidinele (printre care şi fentanilul) au o biodisponibilitate de aproximativ 50%. Calea externă. A fost dezvoltată în ultimii ani. Opioidele cu grad mai mare de lipofilie sunt bine absorbite la nivelul mucoaselor sau transdermic. Sistemele terapeutice transdermice (TTS) oferă avantajul unei bune complianţe din partea pacientului (exemplu, fentanil transdermic). În ciuda avantajelor certe oferite de acestea (comoditate în administrare, posibilitatea administrării şi la pacienţi aflaţi în stare de inconştienţă), au existat situaţii în care absorbţia, nefiind riguros controlată, a crescut în mod neaşteptat, având ca rezultat o intoxicaţie acută severă. Calea sublinguală. Analgezicele opioide sunt bine absorbite la nivelul mucoasei bucale cu o biodisponibilitate de 40 – 50%. Cel mai utilizat opioid administrat sublingual este buprenorfina (biodisponibilitate 50% faţă de 15% în administrare p.o.). Metadona se absoarbe de asemenea bine pe această cale.


7

Relativ recent a fost introdusă şi administrarea fentanilului la nivelul mucoasei bucale, condiţionat sub formă de stick-uri sublinguale cu citrat de fentanil. Are avantajul unui debut rapid al acţiunii (5 – 15 minute, faţă de 30 - 60 minute după administrarea per os). Calea intrarectală. A fost încercată pentru preparate ce conţineau morfină, hidromorfon, oximorfon sau metadonă. Pe această cale morfina a demonstrat o biodisponibilitate de 50%, valoare care a crescut simţitor când substanţa a fost condiţionată sub formă de supozitoare conţinând alfa-ciclodextrină şi/sau xanthan. Calea transnazală. Este utilizată pentru administrarea butorfanolului în tratamentul de scurtă durată al durerii moderate spre severă. Se află în studii clinice o combinaţie a morfinei cu un material bioadeziv (chitosan), combinaţie care favorizează un timp de absorbţie mai lung. Calea inhalatorie. Este mai puţin frecventă fiind utilizată mai ales pentru controlul dispneei şi tusei. Se utilizează morfina nebulizată cu o biodisponibilitate cuprinsă între 9 – 35%. Calea parenterală. (i.v., i,m., s.c., i.t.). Sunt preferate pe această cale analgezicele opioide cu acţiune de scurtă durată deoarece cele de lungă durată ca levorfanolul şi metadona prezintă risc de acumulare. Morfina, hidromorfonul, fentanilul sau oximorfonul pot fi administrate în perfuzii continue. Buprenorfina este mai eficientă în administrare subcutanată decât în administrare i.v. În cadrul terapiei durerii neoplazice severe se preferă administrarea pe cale spinală (epidurală şi intratecală) a opioizilor fiind indicată cu predilecţie la pacienţii ce necesită doze mari de medicament, sau la care apar efecte secundare sistemice intolerabile. Pe aceste căi se utilizează de preferinţă morfina, hidromorfon, fentanilul şi congenerii săi (alfentanil, sufentanil) (1,3). Distribuţia În circulaţie, analgezicele opioide, sunt în cea mai mare parte, legate de proteinele plasmatice. De exemplu, morfina în concentraţii terapeutice este legată de proteine în proporţie de 33%, iar metadona în proporţie 90% (4,5). Complexele opioid analgezic – proteină părăsesc rapid circulaţia sistemică, pentru a se distribui predominant la nivel pulmonar, hepatic, splenic şi renal, adică în organele parenchimatoase. Deşi concentraţiile la nivel musculo-scheletic sunt reduse, acest ţesut prezintă principalul rezervor pentru medicament, datorită masei mari. De o importanţă clinică deosebită este faptul că, după stoparea administrării de metadonă, concentraţiile plasmatice atinse iniţial sunt menţinute pe o durată mai mare de timp datorită eliberării lente şi susţinute de opioid în situsurile de legare extravasculare. Asta ar explica prezenţa unui sindrom de abstinenţă benign la metadonă. Analgezicele opioide lipofile, de tipul fentanilului, sufentanilului sau alfafentanilului se acumulează la nivelul ţesutului adipos. Deşi locul principal de acţiune al analgezicelor opioide este SNC, cantităţi reduse de medicament traversează bariera hemato-encefalică (b.h.e.). Analgezicele opioide cu liposolubilitate crescută, cum este codeina, heroina sau metadona, realizează cele mai înalte concentraţii la nivelul SNC, în timp ce morfina traversează b.h.e. într-o proporţie mai redusă, datorită – probabil – structurii sale amfoterice (2). Metabolizarea Analgezicele opioide sunt transformate la nivel hepatic în metaboliţi polari, ulterior excretaţi renal, împreună cu mici cantităţi de opiaceu nemodificat.


8

Compuşii cu grupări hidroxil libere, precum morfina şi levorphanolul, suferă rapid un proces de glucuronoconjugare hepatică, sub acţiunea UDP glucuronil transferazei. Prin glucuronoconjugare, morfina este transformată în doi metaboliţi activi, morfina-6-glucuronid şi morfina-3-glucuronid. Morfina 6-glucuronid este metabolitul major activ al morfinei, având acţiuni farmacologice similare cu cele ale morfinei. Mai mult, s-a demonstrat că morfina-6-glucuronid intervine în manifestarea efectului analgezic al morfinei (1). Morfina-6-glucuronid (M6G) este metabolitul activ al morfinei la om care, datorită potenţialului său analgezic puternic şi unui număr redus de efecte adverse ar putea constitui în viitor o alternativă terapeutică viabilă la utilizarea morfinei ca analgezic. Datorită eficienţei analgezice superioare, precum şi concentraţiilor ridicate, morfina-6-glucuronid poate fi considerată parţial responsabilă pentru efectul analgezic al morfinei la pacienţii care au primit cronic morfina per os. Morfina-6-glucuronid este excretată urinar. În insuficienţă renală, cantităţile de morfina-6-glucuronid se pot acumula, explicând astfel eficienţa şi durata mai mare de acţiune a morfinei la pacienţi cu funcţia renală compromisă. Se pare că morfina-3-glucuronid antagonizează efectele analgezic şi deprimant respirator ale morfinei şi morfin-6-glucuronidului, fiind implicată şi în geneza fenomenului de toleranţă. Lavorfanolul se metabolizează mai greu (T1/2 = 12-16 ore), de aceea administrarea sa repetată la intervale scurte de timp conduce la acumularea medicamentului în plasmă. O altă cale de metabolizare a opioizilor, este N-dealchilarea hepatică, sistemul enzimatic hepatic implicat fiind sistemul microzomal citocrom P 450. Izoenzimele CYP2D6 şi CYP3A4 sunt cele mai importante enzime implicate în metabolizarea opioizilor. Codeina suferă un proces de metabolizare hepatică, atât prin glucuronoconjugare (majoritatea), cât şi prin N-demetilare (10%), cu formare de morfină liberă, ce suferă ulterior procesul de conjugare. Efectul analgezic al codeinei este legat de procesul de demetilare la morfină, catalizat de spartein-oxidaza (CYP2D6) localizată hepatic şi, probabil, şi în SNC. Codeina, având o afinitate redusă pentru receptorii opioizi îşi datorează efectul său analgezic morfinei, liberă şi conjugată, rezultată din procesul de metabolizare. Analgezicele opioide cu grupări esterice (meperidina, heroina) sunt rapid hidrolizate de esterazele tisulare. Astfel, heroina este hidrolizată iniţial la stadiul de 6-monoacetil-morfină (6-MAM), apoi la morfină, care va fi conjugată cu acidul glucuronic (1). Atât heroina ca atare, cât şi metabolitul său, 6-MAM, sunt mai liposolubile comparativ cu morfina, motiv pentru care traversează mai uşor bariera hematoencefalică. S-a demonstrat că 6-MAM şi morfina sunt responsabile pentru efectele farmacologice ale heroinei. Eliminarea Metaboliţii polari ai analgezicelor opioide sunt eliminaţi în cea mai mare proporţie pe cale renală. Un procent mic din doza de analgezic administrată se elimină renal sub formă nemodificată. Derivaţii glucuronoconjugaţi ai analgezicelor opioide, rezultaţi în urma proceselor de metabolizare hepatică, intră în proporţie redusă în circuitul enterohepatic, ceea ce explică probabil existenţa acestor metaboliţi în cantităţi mici în fecale şi urină, pe parcursul câtorva zile, după administrarea ultimei doze. Codeina este excretată urinar, în mare parte, sub formă de metaboliţi inactivi. Heroina este eliminată din organism tot urinar, sub formă de morfină liberă şi conjugată.


9

Efectele farmacodinamice ale analgezielor opioide Sistemul opioizilor endogeni. Receptorii opioizi Efectele complexe ale analgezicelor opioide, atât benefice, cât şi nedorite, se datorează interacţiunii acestor agenţi cu sistemul opioizilor endogeni, prin legarea pe receptori opioizi specifici implicaţi în transmiterea şi modularea durerii (2, 4). La nivelul sistemului nervos central este unanim acceptată existenţa a trei clase majore de receptori opioizi, desemnate μ (subtipuri μ1, μ2), δ (subtipuri δ1, δ2) şi κ (subtipuri κ1, κ2, κ3). Mai recent, receptorii opioizilor au fost identificaţi şi la nivelul sistemului nervos periferic, pe terminaţiile nervoase primare senzitive, şi, în plus în afara sistemului nervos, pe celule ale sistemului imun. Deşi s-au realizat numeroase studii privind efectele fiziologice şi comportamentale ale administrării de diferite peptide opioide sau a unor alcaloizi agonişti sau antagonişti, nu s-a putut ajunge la o concluzie unanimă privind rolurile funcţionale ale fiecărui tip de receptor opioid în fiecare sistem neuronal. Teoriile cele mai acceptate sunt prezentate pe scurt în tabelul 2 (1). Tabelul 2 - Receptorii opioizi

Denumire farmacologică

μ(miu)

Κ (kappa)

δ (delta)

Denumire IUPHAR OP 3 OP 2 OP 1

Denumire în biologia moleculară

MOR

KOR

DOR

Localizare

Cortex (lamina III şi IV), talamus, substanţa cenuşie, periapeductală, măduva spinării (substanţa gelatinoasă)

Hipotalamus, substanţa cenuşie, periapeductală, măduva spinării (substanţa gelatinoasă)

Nucleu pontin, amigdală, tub olfactiv, cortex profund

Mesageri secunzi

Gi +↓ AC Proteina G cuplată cu canalele K+

Gi +↓ AC Proteina G cuplată cu canalele Ca2+

Gi +↓ AC Proteina G cuplată cu canalele ionice

Agonişti specifici morfina Β-endorfina

pentazocina dinorfina

Leu-enkefalina

Efecte caracteristice

Analgezie supraspinală şi spinală, dependenţă,depresie respiratorie, mioză, euforie, scăderea motilităţii gastrointestinale

Analgezie spinală şi supraspinală, sedare, disforie, mioză, scăderea motilităţii gastrointestinale

Analgezie spinală şi supraspinală, euforie, efecte neuroendocrine (inhibarea eliberării ADH)

Liganzii endogeni ai receptorilor opioizi sunt peptidele opioide endogene. Există trei precursori peptidici opioizi naturali: - proenkefalina Pro-ENK (precursor de enkefaline); - prodinorfina Pro-DYN (precursor de dinorfine şi endorfine); - proopiomelanocortina (POMC),


10

fiecare dintre ele conţinând numeroase produse biologic active, care sunt eliberate prin proteoliză la nivelul terminaţiilor simpatice ale neuronilor opioidergici cu rol în modelarea nocicepţiei. Cele mai importante opioide endogene din punct de vedere al modulării nocicepţiei sunt metionin-enkefalina (ME) şi leucin-enkefalina (LE). Mecanisme de acţiune Deşi cele mai recente informaţii au adus dovezi ale implicării sistemului opioid în modularea durerii atât la nivel central, cât şi periferic, se consideră că mecanismul major prin care analgezicele opioide au capacitatea de a produce analgezie constă în inhibarea transmisiei nociceptive la nivelul sistemului nervos central. Aici, se consideră că nivelul cel mai important de modulare a efectului analgezic este măduva spinală. Transmiterea durerii la nivel spinal este reglată de echilibrul dintre procesele inhibitorii şi de facilitare a transmisiei la nivelul circuitelor neuronale somatosenzoriale. Stimulii nocivi activează neuronii senzoriali primari cu prag înalt din periferie. Acest efect este condus câtre terminaţiile centrale, care fac sinapsă cu neuronul II al căii nociceptive de la nivelul măduvei spinale. Cele mai multe informaţii acumulate până în prezent se referă la receptorii opioizi de la nivelul primei sinapse centrale din măduva spinală, localizaţi atât presinaptic, cât şi postsinaptic. Receptorii opioizi localizaţi în terminaţiile nervoase presinaptice scad eliberarea de neurotransmiţători excitatori de la nivelul neuronlor nociceptivi, în special, de la nivelul neuronilor care trimit în periferie fibre C subţiri şi fibre A-delta şi care răspund la o varietate de stimuli nociceptivi (6). Această inhibiţie presinaptică este urmarea efectului pe care îl are activarea receptorilor opioizi asupra canalelor ionice. Majoritatea celulelor nervoase reacţionează la opioizi, printr-o hiperpolarizare (deschiderea canalelor de potasiu, cu creşterea permeabilităţii pentru potasiu). Influxul de calciu care se produce în celula nervoasă în cursul stimulării sale este diminuat (închiderea canalelor de calciu), determinând ca o consecinţă inhibarea eliberării de mediatori din terminaţiile sinaptice, fapt ce poate determina, în funcţie de teritoriu, efecte stimulatorii sau inhibitorii. Scade astfel probabilitatea ca aceşti neuroni hiperpolarizanţi să producă descărcări spontane sau răspunsuri evocate. Receptorii opioizi localizaţi postsinaptic au efecte similare asupra neuronilor de ordin II. Hiperpolarizarea cauzată de modificarea fluxurilor de ioni prin canale ionice conduce la scăderea capacităţii acestor neuroni de a răspunde la impulsurile excitatorii primite de la neuronii de ordin I ai căii nociceptive (1, 2). Deoarece receptorii opioizi sunt receptori cuplaţi cu proteinele G, transducţia semnalului are loc prin legarea proteinelor G inhibitorii. Prin aceste mecanisme, se iniţiază o cascadă de procese complexe, implicând activarea proteinkinazelor, stimularea unor gene şi generarea altor neuromodulatori, toate având ca rezultat modularea nocicepţiei. Efecte farmacodinamice În funcţie de nivelul la care acţionează, opioizii produc următoarele tipuri de efecte: efecte la nivel central şi efecte la nivel periferic. - Efecte la nivelul sistemului nervos central Morfina stimulează la nivelul măduvei reflexele spinale în mod evident. La nivelul bulbului, acţiunile sunt atât stimulatorii (asupra centrului vomei – greţuri, vărsături în 10% din cazuri, asupra centrului vagal – bradicardie, asupra nucleului oculomotor comun – mioză), cât ţi inhibitorii (deprimă centrii respiratori şi ai tusei, mai ales la sugari şi copii mici, la doze mari dă respiraţie de tip Cheyne-Stokes).


11

La nivel diencefalic, morfina determină inhibarea centrului termoreglator (hipotermie), inhibarea ACTH. Cele mai importante efecte sunt însă la nivelul scoarţei cerebrale şi a talamusului unde se manifestă acţiune analgezică, anxiolitică, euforică şi hipnogenă. Administrarea morfinei se însoţeşte mai întâi de o scurtă fază de excitaţie, urmată de dispariţia durerii, scăderea capacităţii de percepţie a lumii înconjurătoare, o stare de euforie la care se adaugă exaltarea imaginaţiei şi dispariţia voinţei. După aceste fenomene, urmează o stare de apatie şi oboseală, cu scăderea performanţelor memoriei, diminuarea atenţiei, somnolenţă şi scăderea capacităţii fizice şi intelectuale (1, 2, 6). - Efecte la nivel periferic: Aparat cardiovascular: este de semnalat că morfina determină hipotensiune, fenomen explicat parţial şi de posibilitatea eliberării de histamină. De asemenea, prin efect central apare bradicardia. Aparat respirator: se observă bradipnee şi deprimarea respiraţiei. Aparat digestiv: se semnalează scăderea peristaltismului şi contracţia spastică a musculaturii netede şi a sfincterelor (consecinţa exagerării reflexelor spinale), fapt care duce la instalarea unei constipaţii spastice în cazul folosirii pentru mai mult timp a derivaţilor opioizi. Aparat genito-urinar: determină contracţia ureterelor şi spasmul sfincterului vezical (poate precipita apariţia retenţiei acute de urină). Uterul gravid este contractat, dar frecvenţa contracţiilor este scăzută şi relaxarea uterului, întârziată. Efecte metabolice: s-a observat creşterea catecolaminelor, a glucozei sanguine, scăderea consumului de oxigen şi a metabolismului bazal. Alte efecte: eliberare de histamină. Utilizarea terapeutică a analgezicelor opioide Analgezicele opioide sunt indicate în: - Durerea cronică: canceroasă sau necanceroasă (osteoartrită, lombosciatică sau durere postoperatorie); - Durere acută severă; - Analgezia preventivă (preemptive analgesia): se recomandă administrarea unei doze de analgezic opioid (ex. morfină) în pre-operator, în scopul scăderii dozelor analgezicelor necesare în postoperator (1, 7, 8). Reacţiile adverse comune observate la tratamentul cu opioide sunt prezentate în tabelul 3. Tabelul 3 - Reacţii adverse (RA) comune la tratamentul cu morfină sau alţi opioizi puternici (1, 9, 10)

RA la iniţierea tratamentului

RA la continuarea tratamentului

RA ocazionale RA rare

greaţă şi vărsături, sedare vertij delir/confuzie

constipaţie greaţă şi vărsături sedare

uscăciunea gurii, transpiraţii prurit halucinaţii rigiditatea trunchiului retenţie acută de urină

depresie respiratorie dependenţă psihică hiperalgezie la opioizi

Pentru evitarea sau combaterea reacţiilor adverse există următoarele posibile strategii de abordare: - reducerea dozei, - schimbarea căii de administrare, - utilizarea opioizilor, în combinaţie cu medicaţie adjuvantă, în scopul diminuării dozelor,


12

- rotaţia opioizilor, - tratament simptomatic al reacţiilor adverse (1,9,10). Bibliografie

1. Jaba I, Mungiu OC. Analgezicele opioide – ghid practic. Iaşi: Sedcom Libris; 2007. 2. Herz A eds. Opioids vol. I-II, Berlin;Spriner Verlag;1993. 3. Argoff Ch. Tailoring Chronic Pain Treatment to the Patient: Long-Acting, Short-Acting and Rapid-Acting opioids; 2007 [accesed 21 December 2010].Available at: http:/www.medscape.com/riew-article/554015. 4. Mungiu OC eds. Tratat de algeziologie. Iaşi: Polirom; 2002. 5. Mungiu OC. Opioizii: de la clasic la modern. Bucureşti: Amaltea;2006. 6. Bild V eds. Managementul terapiei durerii în practica farmaceutică. Iaşi: „Gr.T.Popa‖ UMF;2010. 7. Tarau L, Burst M. Chronischer Schmerz. Köln: Deutscher Arzte-Verlag:2009. 8. Eschalier A, Ardid D. Les antalgique: réalité et attentes; Biofutur:2009, 311:32-34. 9. McNicol E. Opioid Side Effects; Pain Clinical Updates; 2007: 15(2):1-5. 10. Mungiu OC, Cojocaru V. Terapia opioidă în durerea oncologică şi non-oncologică. Iaşi; UMF „Gr.T.Popa‖; 2009.

Conflict de interese: nu există Primit: 17 ianuarie 2011 Acceptat: 10 martie 2011


13

Radioterapia paliativă pentru controlul durerii în cancer Dr. Liviu Sorin Stoleru medic primar radioterapie, competenţa în îngrijiri paliative (a), dr. Smaranda Stoleru, asistent universitar farmacologie (b) (a): Spitalul Universitar de Urgenţă Militar Central Bucureşti, România (b): Catedra de Farmacologie şi Farmacoterapie, Universitatea de Medicină şi Farmacie ―Carol Davila‖ Bucureşti, România Autorul corespondent: Dr. Liviu Sorin Stoleru: e-mail: [email protected] Rezumat Radioterapia este o modalitate de tratament loco-regional. Radioterapia paliativă (RTP) este un instrument terapeutic confirmat în controlul simptomelor produse în cancerul local-avansat şi în cel metastatic, cum ar fi durerea, sângerarea sau obstrucţia. Obiectivul RTP este ameliorarea simptomatologiei pacientului pe durata estimată a supravieţuirii, limitând riscul atât pentru complicaţii acute cât şi pentru cele tardive. Radioterapia hipofracţionată produce efectele paliative în timp scurt şi cu toxicitate redusă. RTP este o componentă importantă a tratamentului multimodal al durerii în cancer. În timp ce mecanismul de acţiune rămâne încă necunoscut, radioterapia ameliorează durerea, optimizând calitatea vieţii pacienţilor care suferă de cancer avansat. Deşi cele mai multe date din literatură se referă la beneficiile iradierii pentru metastazele osoase dureroase, există şi date despre efectul favorabil asupra durerii în neoplazii local-avansate, cum ar fi cele ale sferei genitale, plămânului, rectului sau vezicii urinare. Cuvinte cheie: durere, radioterapie paliativă, hipofracţionare, metastaze osoase, cancere local-avansate Radioterapia paliativă (RTP) - consideraţii generale În Europa şi America de Nord 45-50% dintre pacienţii cu cancer vor efectua radioterapie la un moment dat în cursul evoluţiei bolii, care în 50-55% din cazuri va fi administrată pentru paliaţia simptomelor produse de boala local-avansată sau metastatică (1). Administrarea eficientă a RTP se bazează pe atingerea următoarelor obiective:

ameliorarea semnificativă a simptomelor;

schema de iradiere să realizeze un compromis optim între nevoia unui control cât mai durabil şi deplin al simptomelor şi inconvenientul legat de numărul de vizite la centrul de iradiere, în contextul unei supravieţuiri limitate;

tratamentul să aibă toxicitate minimă. Mecanismul de acţiune prin care RTP ameliorează durerea nu este pe deplin elucidat. O componentă ar fi efectul tumoricid. Se presupune că reducerea dimensiunilor tumorale şi a edemului de vecinătate scad presiunea asupra fibrelor nervoase, diminuând intensitatea stimulului dureros, neuropatic sau nociceptiv. Totodată s-a sugerat şi că reducerea durerii ar putea fi rezultatul unor modificări ce apar la nivelul căilor de transmitere ale stimulului dureros (2, 3). Numeroase studii au documentat beneficiul RTP în tratamentul durerii din metastazele osoase şi cancerele local-avansate. Aceasta trebuie administrată pacienţilor a căror durere



14

nu poate fi controlată adecvat prin analgezice, în special la vârstnici care au o toleranţă mai scăzută la opioide. Ameliorarea durerii contribuie esenţial la optimizarea calităţii vieţii pacienţilor. Legătura dintre calitatea vieţii şi prognosticul bolii a fost studiată într-o serie de localizări ale cancerului şi există rezultate care sugerează o corelaţie pozitivă între acestea (4, 5, 6). Metastazele osoase Durerea este cel mai frecvent simptom la pacienţii neoplazici cu metastaze osoase. Aproximativ 50% dintre pacienţii cu metastaze osoase vor necesita radioterapie pentru controlul durerii, ceea ce reprezintă 30-40% din activitatea zilnică a unui departament de radioterapie (7). Majoritatea pacienţilor cu metastaze osoase îşi evaluează durerea la un scor 7-9 (scala 0-10), iar în aproximativ 25% din cazuri o prezintă ca fiind de nesuportat. Mai puţin de jumătate din pacienţi, la prezentarea pentru radioterapie consideră că medicaţia analgezică prescrisă produce o ameliorare semnificativă a durerii (8). Este de menţionat totuşi că majoritatea metastazelor osoase nu sunt dureroase. Când apare durerea, mecanismele de producere a acesteia pot fi: stimularea receptorilor de întindere de la nivelul periostului de către tumoră, instabilitatea mecanică la locul tumorii, compresiunea exercitată pe terminaţiile nervoase sau spasmul muscular (mecanism neurogenic) (1). Pentru că mecanismul de producere a durerii este multifactorial, o combinaţie terapeutică va fi superioară oricărui tratament individual (9). RTP este utilizată în protocoale de tratament multimodal, din care mai fac parte analgezicele, chirurgia (pentru fracturile în os patologic sau metastazele osoase cu risc major de fracturi), chimioterapia, bifosfonaţii şi hormonoterapia. În funcţie de extensia leziunilor osoase şi localizarea durerii, radioterapia poate fi administrată sub formă de radioterapie externă (locală sau pe câmp extins) şi sistemică (cu izotopi radioactivi). Radioterapia externă locală Este utilizată optim la pacienţii cu metastaze osoase izolate şi dureri localizate. Rata de răspuns parţial pentru durere este de până la 80-90%, iar cea de răspuns complet de aproximativ 50%, atunci când evaluarea este făcută de medic. Când evaluarea este făcută de pacienţi, ratele de răspuns sunt mai mici (60-80% pentru răspunsul parţial, respectiv 15-40% pentru cel complet) (10). Durerea începe să se amelioreze de obicei după 2 săptîmâni de la iradiere, efectul maxim înregistrându-se la 4-6 săptămâni după tratament. Schemele de iradiere utilizează hipofracţionarea (doze mari pe fracţiune şi număr redus de fracţiuni într-un interval de timp limitat. Eficacitatea acestor scheme a fost studiată intens în ultimii 25 de ani în trialuri prospective randomizate. Cel mai des utilizate sunt cele în care se administrează 30 Gy în 10 fracţiuni, 24 Gy în 6 fracţiuni, 20 Gy în 5 fracţiuni şi 8 Gy în fracţiune unică. Câteva concluzii clare apar din analiza trialurilor clinice:

schema de iradiere cu fracţiune unică de 8 Gy are rezultate similare în termen de ameliorare a durerii (durată, calitate) cu cele în care se utilizează mai multe fracţiuni (30 Gy/10 fracţiuni sau 20-24 Gy/5-6 fracţiuni);

procentul de pacienţi care necesită reiradiere pentru reapariţia durerii la locul iniţial iradiat este semnificativ mai mare în cazul fracţiunilor unice (cu un factor 2-3);

rata de răspuns este mai scăzută când evaluarea este făcută de pacient şi mai mare când scorul durerii iniţiale este mai mic (durerile de intensitate moderată răspund mai bine în comparaţie cu cele severe);

nu există relaţie doză-răspuns în metastazele osoase (11).


15

Lipsa unei relaţii doză-răspuns sugereaza că mecanismul iniţial prin care se obţine ameliorarea durerii nu este reducerea masei tumorale, ci pare a fi mai degrabă, un efect asupra producerii şi eliberării la nivel local a unor compuşi ce mediază controlul durerii (prostaglandine sau neuropeptide) (12). Acest mecanism poate, de asemenea, explica de ce reiradierea este necesară mai frecvent la pacienţii iradiaţi cu fracţiune unică de 8 Gy. La aceştia vor fi distruse mai puţine celule tumorale în comparaţie cu cei care primesc 30 Gy/10 fracţiuni şi, în consecinţă, vor fi condiţii favorabile ca tumora să atingă din nou dimensiunile la care să redevină simptomatică. Din aceste considerente, pentru pacienţii cu un status de performanţă redus, care se deplasează cu dificultate la centrul de iradiere şi care au o durată de viaţă limitată, varianta optimă ar fi iradierea cu fracţiune unică de 8 Gy. La pacienţii cu un status de performanţă bun, care au doar metastaze osoase şi la care durata estimată de supravieţuire este mai îndelungată (ex. pacienţii cu cancer de sân şi prostată cu speranţă de viaţă de 2-4 ani), schema în care se administrează 30 Gy în 10 fracţiuni ar fi de preferat pentru a diminua riscul de reiradiere (11). Totodată s-a sugerat că iradierea cu fracţiune unică ar putea provoca mai frecvent intensificarea tranzitorie a durerii la locul iradiat (pain flare). Riscul apariţiei unui astfel de efect ar putea fi însă contracarat cu medicaţie antiinflamatorie (13, 14). Radioterapia externă pe câmp extins (hemicorporală) Este una dintre modalităţile de a trata durerea osoasă în boala metastatică difuză diseminată. Ratele de răspuns ale durerii sunt asemănătoare cu cele ale radioterapiei externe locale – aproximativ 75%, cu 20% răspuns complet, dar instalarea răspunsului este mai rapidă (în primele 48 de ore, în 50% din cazuri). Cele mai utilizate doze sunt 6 Gy pentru jumătatea superioară a corpului şi 8 Gy pentru cea inferioară. Iradierea hemicorporală necesită spitalizare pentru hidratre şi premedicaţie cu corticosteroizi şi antiemetice, toxicitatea asociată fiind importantă. La cei mai multi pacienţi apar reacţii acute gastro-intestinale (greaţă, vărsături, diaree) ce persistă 24-48 ore. Toxicităţile majore sunt mielosupresia şi pneumonita (1, 11). Tratamentul sistemic cu radioizotopi Este cea de-a doua modalitate care permite tratamentul paliativ al durerii în cazul metastazelor osoase multiple, prea numeroase pentru a fi tratate cu radioterapie externă locală. Radioizotopii se administrează intravenos, urmează căile biochimice ale calciului şi se absorb selectiv la nivelul metastazelor osoase. Este limitată în acest fel iradierea ţesuturilor normale de vecinătate şi creşte raportul terapeutic. Cei mai utilizaţi radoizotopi sunt strontium89 şi samarium153. Ameliorarea durerii apare la cca 2/3 din pacienţi, cu răspunsuri complete în 20-30% din cazuri (15). Avantajele metodei constau în modul simplu de administrare a radioizotopilor, capacitatea de a trata boala osoasă metastatică diseminată, raportul terapeutic crescut şi posibilitatea de asociere cu alte tratamente cum ar fi chimioterapia sau radioterapia externă locală.


16

Tumorile maligne pelvine Tumorile maligne pelvine local-avansate care produc durere, sângerare sau obstrucţie parţială, pot fi tratate paliativ prin iradiere. Cancere local-avansate ale sferei genitale. Durerea în cadrul acestor neoplazii apare secundar progresiei tumorale locale şi efectelor compresive. Mecanismul este reprezentat de compresiunea tumorală exercitată pe trunchiurile şi rădăcinile nervoase în interiorul pelvisului sau extensia directă la os. Obstrucţia intestinală poate duce la rândul ei la apariţia greţurilor, vărsăturilor şi durerilor abdominale de tip colicativ. Obstrucţia limfatică se manifestă deseori prin dureri şi edem al membrului inferior. Ameliorarea durerii s-a obţinut în 45-68% din cazuri, utilizând radioterapia hipofracţionată (16), dar dozele mari pe fracţiune prezintă riscul toxicităţii tardive digestive, în special dacă durata estimată a supravieţuirii este mai mare de 9 luni (17). Cancerul rectal recidivat. Într-o analiză retrospectivă, controlul durerii a fost de 70-90%, cu o mediană a duratei paliaţiei de 3 luni, la pacienţii care au făcut radioterapie pentru recidive pelvine ale cancerului rectal, dar nu s-a putut preciza schema optimă de iradiere (18). Rate şi mai bune de control al durerii au fost obţinute într-un studiu în care reiradierea în scop paliativ a recidivelor a fost asociată cu chimioterapia - 98% din cazuri. Mediana duratei de paliaţie a fost de 8-10 luni şi cea a supravieţuirii de 12 luni (19). Cancerul vezical local-avansat. RTP hipofracţionată a fost utilizată cu succes pentru controlul durerii în scheme în care s-au administrat 17 Gy în 2 fracţiuni sau 21 Gy în 3 fracţiuni, cu răspuns al durerii în maxim 73% din cazuri (20). Cancerul pulmonar local-avansat La stabilirea diagnosticului de cancer pulmonar, majoritatea pacienţilor prezintă boală avansată, cu simptome produse de tumora primară intratoracică. Simptomele cele mai frecvente la prezentarea iniţială sunt tusea, în 90% din cazuri, durerea toracică, în 60% din cazuri, anorexia, în 60% din cazuri şi hemoptizia, în 50% din cazuri. Indiferent de modalitatea terapeutică aleasă (chirurgie, raditoerapie sau tratament simptomatic şi suportiv), hemoptizia şi durerea toracică sunt bine controlate la majoritatea pacienţilor, în timp ce tusea şi dispneea răspund mai puţin favorabil (21, 22). Mediana duratei de paliaţie pentru oricare dintre simptomele amintite a fost 50% sau mai mult din durata supravieţuirii. Schemele cele mai utilizate sunt 30 Gy în 10 fracţiuni, 17 Gy în 2 fracţiuni la interval de o săptămână sau 10 Gy în fracţiune unică. Concluzii Radioterapia este o componentă esenţială a tratamentului multimodal în cancer, având o eficacitate dovedită în metastazele osoase şi în tumorile local-avansate cu diferite localizări. Administrarea RTP se face individualizat, avându-se in vedere statusul de performanţă al pacientului, localizarea şi extensia leziunilor neoplazice, precum şi durata estimată a suravieţuirii, obiectivul primordial fiind controlul adecvat al durerii şi ameliorarea calităţii vieţii. Bibliografie

1. Hoegler D. Radiotherapy for palliation of symptoms in incurable cancer. Curr Probl Cancer 1997;21(3):129-83.


17

2. Mantyh PW, Clohisy DR, Koltzenburg M, Hunt SP. Molecular mechanisms of cancer pain. Nat Rev Cancer 2002;2(3):201-9. 3. Seong J, Park HC, Kim J, Kim UJ, Lee BW. Radiation-induced alteration of pain-related signals in an animal model with bone invasion from cancer. Ann N Y Acad Sci 2004;1030:179-86. 4. Coates A, Porzsolt F, Osoba D. Quality of life in oncology practice: prognostic value of EORTC QLQ-C30 scores in patients with advanced malignancy. Eur J Cancer 1997;33(7):1025-30. 5. Lis CG, Gupta D, Granick J, Grutsch JF. Can patient satisfaction with quality of life predict survival in advanced colorectal cancer? Support Care Cancer 2006;14(11):1104-10. Epub 2006 Jul 4. 6. Vigano A, Donaldson N, Higginson IJ, Bruera E, Mahmud S, Suarez-Almazor M. Quality of life and survival prediction in terminal cancer patients: a multicenter study. Cancer 2004; 101(5):1090-8. 7. Foro Arnalot P, Fontanals AV, Galcerán JC, Lynd F, Latiesas XS, de Dios NR, et al. Randomized clinical trial with two palliative radiotherapy regimens in painful bone metastases: 30 Gy in 10 fractions compared with 8 Gy in single fraction. Radiother Oncol 2008;89(2):150-5. 8. Janjan NA, Payne R, Gillis T, Podoloff D, Libshitz HI, Lenzi R, et al. Presenting symptoms in patients referred to a multidisciplinary clinic for bone metastases. J Pain Symptom Manage 1998;16(3):171-8. 9. Goblirsch MJ, Zwolak PP, Clohisy DR. Biology of bone cancer pain. Clin Cancer Res 2006;12(20 Pt 2):6231s-6235s. 10. Wu JS, Wong R, Johnston M, Bezjak A, Whelan T. Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative Supportive Care Group. Meta-analysis of dose-fractionation radiotherapy trials for the palliation of painful bone metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55(3):594-605. 11. Hartsell W F, Yajnik S. Palliation of Bone Metastases. In: Perez and Brady`s. Principles and Practice of Radiation Oncology. Fifth edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008: p: 1986-99. 12. Hoskin PJ, Price P, Easton D, Regan J, Austin D, Palmer S, Yarnold JR. A prospective randomized trial of 4 Gy or 8 Gy single doses in the treatment of metastatic bone pain. Radiother Oncol 1992;23(2):74-8. 13. Chow E, Ling A, Davis L, Panzarella T, Danjoux C. Pain flare following external beam radiotherapy and meaningful change in pain scores in the treatment of bone metastases. Radiother Oncol 2005;75(1):64-9. 14. Loblaw DA, Wu JS, Kirkbride P, Panzarella T, Smith K, Aslanidis J, Warde P. Pain flare in patients with bone metastases after palliative radiotherapy—a nested randomized control trial. Support Care Cancer 2007;15(4):451-5. 15. Bauman G, Charette M, Reid R, Sathya J. Radiopharmaceuticals for the palliation of painful bone metastasis-a systemic review. Radiother Oncol 2005;75(3):258-70. 16. Smith SC, Koh WJ. Palliative radiation therapy for gynecological malignancies. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2001;15(2):265-78. 17. Onsrud M, Hagen B, Strickert T. 10-Gy single-fraction pelvic irradiation for palliation and life prolongation in patients with cancer of the cervix and corpus uteri. Gynecol Oncol 2001;82(1):167-71. 18. Wong R, Thomas G, Cummings B, Froud P, Shelley W, Withers RH, Williams IJ. The role of radiotherapy in the management of pelvic recurrence of rectal cancer. Can J Oncol 1996;6 Suppl 1:39-47. 19. Lingareddy V, Ahmad NR, Mohiuddin M. Palliative reirradiation for recurrent rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38(4):785-90. 20. Lutz ST, Chow EL, Hartsell WF, Konski AA. A review of hypofractionated palliative radiotherapy. Cancer 2007;109(8):1462-70. 21. Muers MF, Round CE. Palliation of symptoms in non-small cell lung cancer: a study by the Yorkshire Regional Cancer Organisation Thoracic Group. Thorax;48(4):339-43.22. Rees GJ, Devrell CE, Barley VL, Newman HF. Palliative radiotherapy for lung cancer: two versus five fractions. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1997;9(2):90-5. Conflict de interese: nu există Primit: 14 ianuarie 2011 Acceptat: 10 martie 2011


18

Tratamentul cu analgezice opioide al durerii cronice din cancerul

gastric: prezentare de caz

Dr. Bogdan Gafton, preparator universitar, medic rezident oncologie medicală (a), dr. Dana Clement, medic primar oncologie medicală (b), dr. Lucian Miron, conferenţiar universitar, medic primar oncologie medicală (c), dr. Dana Oana Donea, medic primar oncologie medicală, competenţă în îngrijiri paliative (d) (a), (c): Universitatea de Medicină şi Farmacie "Gr.T.Popa" Iaşi, România (b): Spitalul Clinic de Urgenţe "Sfântul Spiridon" Iaşi România (d): Asociaţia pentru Servicii Mobile de Îngrijire Paliativă Bucureşti, România Autorul corespondent: Dr. Bogdan Gafton: e-mail: [email protected] Rezumat Durerea este un simptom complex, cu un impact important asupra calităţii vieţii bolnavilor de cancer. Progresele recente din domeniul medical au dus la îmbunătăţirea îngrijirilor paliative oferite pacienţilor cu dureri induse de neoplazii. Se raportează cazul unui pacient în vârstă de 48 ani, cu o gastrectomie radicală pentru cancer gastric şi diagnosticat cu o recidivă locală, fără afectarea plexului celiac după 19 luni de la operaţie. Controlul durerii a fost obţinut, în stadiu terminal, cu o doză zilnică de 2160 mg de clorhidrat de morfină. Acest caz subliniază rolul abordării multidisciplinare a durerii cronice în cancer la un pacient care a necesitat doze mari de morfină. Cuvinte cheie: cancer gastric, durerea în cancer, morfină Introducere Durerea este un simptom complex, cu impact asupra calităţii vieţii şi asupra psihologiei pacientului cu cancer (1). Progresele recente din domeniul medical au dus la îmbunătăţirea îngrijirilor paliative oferite pacienţilor cu dureri induse de neoplazii, durerea asociată invaziei tumorale directe fiind cea mai frecventă la pacienţii oncologici şi apare la aproximativ 85% dintre pacienţii cu boală avansată (2). Raportarea cazului Pacientul T.S., de sex masculin, în varstă de 48 de ani se prezintă în luna septembrie 2005 cu dureri epigastrice la Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi unde, examenul endoscopic ridică supoziţia de diagnostic de neoplasm gastric. Pacientul a fost direcţionat către Clinica de Chirurgie a Spitalului CFR Iaşi unde se confirmă diagnosticul şi se practică gastrectomie largă distală ¾ cu gastro-duodenoanastomoză Pean-Billroth I, limfadenectomie şi epiplonectomie (BAP: 30961/20.09.2005 – carcinom gastric de tip interstiţial ulcerat, invaziv în toată grosimea peretelui gastric şi ţesutului adipos din jur, 1 din 3 ganglioni cu metastază de carcinom, pT3N1M0G3). În octombrie 2005 pacientul este luat în evidenţă oncologică în Clinica Oncologică a Spitalului "Sf. Spiridon" Iaşi, cu stare generală bună (ECOG=0, G=63 kg) şi se decide iniţierea chimioterapiei adjuvante dat fiind numărul suboptimal de ganglioni excizaţi şi


19

invaziei locale extinse. S-au efectuat 6 cicluri de chimioterapie adjuvantă cu protocol cisplatin 100mg/m2 + 5 fluorouracil 1000 mg/m2 z1-5 (30) în perioada octombrie 2005 – februarie 2006. Curba ponderală a fost constantă pe timpul administrării chimioterapiei şi nu s-au înregistrat efecte secundare semnificative. Anamneza, examenele fizice şi paraclinice efectuate la iniţierea chimioterapiei şi repetate periodic, precum şi monitorizarea realizată în clinica de chirurgie nu au evidenţiat semne de recidivă locală sau la distanţă. În aprilie 2007 pacientul acuză epigastralgii şi se decide efectuarea unui examen CT (13.04.2007): masă de ţesut moale de 5/6/6 cm localizată la nivelul anastomozei gastro-duodenale, cu limita superioară la nivelul cardiei; formaţiunea este neomogenă, cu zone de necroză în interior, imprecis delimitată, hipodensă nativ, cu priză de contrast moderată, neomogenă, ce înglobează trunchiul celiac şi ramurile sale, vena splenică în porţiunea distală, confluentul spleno-mezenteric, se extinde posterior până la nivelul pilierului diafragmatic stâng, faţă de care nu pare să prezinte limită de separaţie şi până la nivelul aortei, cu plan de separaţie prezent, medial vine în raport cu hilul hepatic, anterior şi lateral cu anse de intestin subţire; inferior fără interfaţă netă cu pancreasul corpore-caudal. Multiple adenopatii la nivelul trunchiului celiac, artera mezenterică superioară, pre- şi latero-aortic, interaortico-cav, cu diametrul maxim de 2 cm. Nu se evidenţiază modificări la nivelul sistemului nervos central. În contextul recidivei locale şi ca urmare a opţiunii pacientului, se iniţiază tratamentul antalgic cu paracetamol 1000mg/zi şi cel chimioterapic cu Capecitabină 1250 mg/m2 bid z1-14 (4,5,6), bine tolerat, până în august 2007 când se constată progresia bolii şi se continuă doar tratamentul simptomatic. Datorită accentuării simptomatologiei, durerea fiind descrisă de pacient ca durere severă, sfredelitoare, se introduc şi se cresc progresiv dozele de Tramadol (până la 400 mg/zi), ulteriror se recomandă Oxycontin (până la 160 mg/zi), MST (până la 200 mg/zi) şi morfină 2% cu intenţia de a obţine un control optim al durerii, adăugându-se, succesiv, medicaţia adjuvantă (haloperidol 1 mg/zi, apoi levomepromazim 100 mg/zi). La indicaţiile medicului chirurg, pacientul recurge la infiltraţii cu xilină a nervului splanhnic iar, ulterior, la splahnicectomie celioscopică dreaptă (ianuarie 2008), sindromul algic fiind controlat parţial pe o durată de aproximativ o lună. În perioada următoare, pacientul prezintă multiple internări în Clinica de Paliaţie a Spitalului Paşcani pentru sindrom algic pronunţat (VAS=10) unde se obţine controlul durerii cu 2160 mg clorhidrat de morfină s.c./zi. Decesul, prin progresia bolii, se constată pe 08.06.2008. Discuţii Tratamentul antalgic al pacientului a urmat principiile de tratament recomandate de OMS: administrare orală, la ore fixe a unui tratament individualizat, cu medicaţie adjuvantă şi cu o abordare „în trepte‖ a medicaţiei analgezice. Analgezicele opioide au eficacitate diferită, dar şi efecte secundare diferite, polimorfismul farmacologic rezultând din pluralitatea funcţională a receptorilor opiozi şi diversitatea interacţiunii ligand - receptor. Efectul este dependent de doză şi, mai ales la agoniştii puri, nu se constată instalarea efectului de platou la o anumită doză. Astfel, efectul analgezic creşte liniar cu doza. Pentru a obţine o balanţă optimă între controlul durerii şi efectele secundare, s-a realizat conversia de la Tramadol la Oxycontin, MST şi morfină hidroclorică (7). Totuşi, pacientul în discuţie a necesitat, datorită evoluţiei rapide a bolii şi o creştere rapidă a dozelor de morfină, ce a presupus cooperarea cu o echipă specializată în îngrijirile paliative din Paşcani, ajungându-se, în final, la o doză zilnică de 2160 mg clorhidrat de morfină s.c./zi, administrată pe pompă infuzională. Pentru a face faţă necesarului crescut de morfină şi ca urmare a


20

epuizării rapide a stocurilor de morfină hidroclorică, echipa medicală a utilizat combinaţii ale acesteia cu morfină sulfat şi fentanyl. Pentru a substitui dozele mari de morfină necesare la acest pacient ar fi fost util hidromorfonul, de 6 ori mai puternic decât morfina în administrarea parenterală sau metadona, utilizată în tratamentul durerii neuropatice la pacienţii cu rezistenţă la morfină; ambele medicamente nu sunt disponibile în România. Mai mult, lipsa unei unităţi de îngrijiri paliative în Iaşi a făcut dificilă administrarea medicaţiei antalgice. Literatura de specialitate menţionează cazuri de neoplasm gastric local avansat la care analgezia s-a obţinut cu 12 000 mg morfină/zi (8); în invazia plexului celiac prin tumori maligne gastrice sau, mai frecvent pancreatice, este de aşteptat utilizarea unor doze mari de morfină. La durerea fizică indusă de neoplazie pacientul nostru s-a confruntat şi cu o suferinţă emoţională, psihică, socială şi spirituală. Este ceea ce Cecily Saunders a numit "durerea totală", la începutul anilor '60 şi care poate modula toleranţa la durere (9). Prin urmare, scopul în tratamentul durerii a fost de a ameliora durerea în funcţie de "pragul" pacientului pentru a redobândi funcţionalitatea acestuia. Astfel, s-au încercat metode de tratament antalgic nonfarmacologic. Procedeele neurolitice au devenit aproape inexistente în prezent, alcoolizarea plexului celiac pentru durerile viscerale epigastrice fiind rar folosită (10). Procedeele neurolitice pot fi utilizate în zone în care blocarea fibrelor senzitive dar şi motorii nu afectează statusul funcţional al pacientului iar exemplele cuprind procedee pentru plexurile abdominale, celiac şi hipogastric, pentru nervii intercostali, nervii simpatici şi sunt chirurgicale, fizice (termocoagulare prin radiofrecvenţă, crioablaţie) şi chimice. Succesul acestor proceduri depinde de selecţia atentă a pacienţilor, statusul funcţional şi prognosticul acestora. Efectele secundare trebuie atent comparate cu potenţialul beneficiu. Indicaţiile sunt reprezentate de controlul inadecvat după utilizarea optimă a analgezicelor, intoleranţă la opioizi, preîntâmpinarea rezistenţei la opioizi. De obicei, şansele de succes sunt reduse, cu ameliorarea imediată a durerii dar cu efect de scurtă durată (aproximativ 3 săptămâni). Recomandările sunt de a rezerva aceste intervenţii la pacienţii cu speranţă de viaţă redusă (11). Concluzii În ciuda progreselor recente, este necesar ca abordarea durerii induse de neoplazii să fie multidisciplinară, pentru un control eficient. Tratamentele nonfarmacologice sunt utilizate pentru a completa acţiunea medicaţiei antalgice şi, cu toate că există o multitudine de opţiuni, rolul acestora rămâne, de multe ori, controversat sau limitat la situaţii specifice. Particularitatea cazului este, evident, utilizarea unor doze foarte mari de morfină; practic, se consideră că nu există o doză maximă pentru morfină, atât timp cât efectele adverse sunt controlate şi se obţine efectul analgezic dorit, mai ales la pacientul terminal. Diversitatea formelor şi a posologiilor disponibile oferă posibilităţi terapeutice importante. Totuşi, absenţa hidromorfonului, a metadonei, deficienţele de finanţare, lipsa unei unităţi de îngrijiri paliative locale, reprezintă probleme pentru oncologii medicali ce trebuie să trateze pacienţi ce necesită îngrijiri paliative speciale. Bibliografie

1. Miron L. Terapia Oncologică: opţiuni bazate pe dovezi. Iaşi;2008.p.799-810. 2. Foley K. Pain assessment and cancer pain syndromes. In: Doyle D, Hanks G, Calman K, Cherny N, eds. Oxford textbook of palliative medicine. 3rd ed. New York: Oxford University Press;2003. p.298.


21

3. van Cutsem et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997. 4. Glimelius B, Ekstrom K, Hoffman K et al. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. Ann Oncol 1997; 8(2): 163-168. 5. Wagner AD, Grothe W, Haerting J, Kleber G, Grothey A, Fleig WE. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006; 24(18): 2903-2909. 6. Lee JL, Kang YK. Capecitabine in the Treatment of Advanced Gastric Cancer. Future Oncology 2008;4(2):179-198. 7. DeVita, Hellman, Rosenberg. Cancer: Principles and Practice of Oncology. Lippincott Williams and Wilkins; 2009. p. 2758-2788. 8. Sasaki K, Kosaka H, Yoshikawa T, Ono K, Nishikawa N, Yahana T et al. A case of cancer pain of gastric cancer needed high dose of morphine hydrochrolide over 10,000 mg/day. Japanese Journal of Clinical and Experimental Medicine 2003; 80 (4): 799-802. 9. David C. Total Pain: The Work of Cicely Saunders and the Hospice Movement in American. Pain Society Bulletin 2000;10 (4). 10. Twycross RG, Wilcock A. Symptom Management in Advanced Cancer 3rd edition. Oxford: Radcliffe Medical Press;2001. 11. Wong FCS, Lee TW, Yuen KK, Lo SH, Sze WK, Tung SY. Intercostal nerve blockade for cancer pain: effectiveness and selection of patients. Hong Kong Med J 2007;13(4). 12. World Health Organization - Cancer Pain Relief. 2nd ed. Geneva; 1996.

Conflict de interese: nu există Primit: 20 februarie 2011 Acceptat: 25 martie 2011


22

MANAGEMENT Managementul durerii pacienţilor cu cancer Dr. Dana Oana Donea, medic primar oncolog, competenţă în îngrijiri paliative, Asociaţia pentru Servicii Mobile de Îngrijire Paliativă Bucureşti, România Adresa pentru corespondenţă: Dr. Dana Oana Donea: e-mail: [email protected] Rezumat Dovezile din practică privind subtratarea durerii pacienţilor cu cancer face ca managementul durerii să rămână un subiect de actualitate. O forma foarte didactică de abordare a acestui management, în 3 etape, a fost oferită de Portenoy. Ea uşurează înţelegerea problemelor pe care le ridica mai întâi evaluarea corectă a durerii, ca prim pas spre un tratament eficace. În acelaşi timp, reaminteşte clinicianului convenţiile pe care se bazează resursele terapeutice actuale şi care (atât convenţiile cât şi resursele) trebuie adaptate la situaţia fiecărui pacient în parte. Pentru că tratamentul farmacologic are un loc central în planul terapeutic, „scara OMS‖ a încercat, prin oferirea unui model acceptat internaţional, să uşureze folosirea în practică a opioidelor, medicamente antialgice foarte eficace. Trebuie să sperăm ca pe viitor, diferenţele dintre ceea ce este teoretic posibil şi rezultatele din practică să se micşoreze. Cuvinte cheie: durerea în cancer, managementul durerii, abordare analgetică Introducere Un studiu recent făcut în 12 ţări europene (Cehia, Danemarca, Finlanda, Franţa, Irlanda, Israel, Italia, Norvegia, România, Suedia, Elveţia şi Marea Britanie) arată că în ciuda eforturilor făcute privind tratarea corectă a durerii persoanelor cu cancer, rezultatele rămân mult în urma aşteptărilor. O treime dintre pacienţii cuprinşi în studiu (32%) aveau dureri atât de mari încât îşi doreau să moară. Mulţi pacienţi cu dureri 5-6 pe scala numerică nu primeau medicaţie antialgică, iar dintre cei cu durere severă numai 24% primeau opioide de treapta a 3-a (1). De aceea, managementul durerii la pacienţii cu cancer pare să fie un subiect mereu de actualitate. Una dintre cele mai didactice abordări privind managementul durerii la pacienţii cu cancer a fost oferită de Portenoy (2). Aceasta constă în 3 etape: - evaluarea comprehensivă, - alegerea abordării analgetice şi - aspectele farmacologice. Evaluarea comprehensivă Orice durere, dar cu atat mai mult una persistentă, are o dimensiune senzorială şi una emotională, afectivă. De aceea evaluarea oricarei dureri, în mod deosebit a celei cronice, trebuie să se adreseze ambelor componente. În general medicii se simt mai pregatiţi să abordeze partea fizică, dimensiunea senzorială a durerii, pentru care găsesc şi reguli mai clare de tratament. Dar diagnosticul unei boli incurabile (mai ales cancer) ridică probleme non-fizice mari (didactic împarţite în psiho-emoţionale, sociale şi spirituale). Mai ales în fazele avansate de boală, când frecvenţa mai mare şi intensitatea mai mare a durerilor se asociază cu o deteriorare funcţională progresivă, aceste probleme nonfizice se intensifică. Ignorarea lor este o importantă sursă de eşec in tratamentul durerii (3,4).



23

Lipsa evaluării corecte a durerii duce la un tratament suboptimal, cu precizarea că o evaluare iniţială nu este suficientă. O noua evaluare (reevaluare) se impune la intervale regulate după instituirea unui tratament (sau a unei intervenţii) antialgic şi la fiecare schimbare a caracteristicilor sau a intensităţii durerii. În situaţia particulară a pacienţilor aflaţi în ultimile zile de viaţă, când schimbările se petrec la intervale scurte de timp, evaluarea este cvasicontinuă. Durerea fiind subiectivă, autoevaluarea este procedeul cel mai valoros. Pentru ca durerea unui pacient să poată fi evaluată în condiţii optime, trebuie precizat mai întîi dacă pacientul nu are un deficit cognitiv, pentru că acesta poate face autoevaluarea imposibilă si este un criteriu de dificultate în tratamentul durerii. Pentru verificarea funcţiei cognitive se recomandă utilizarea unor teste ca MMSE (Mini Mental State Examination) (5). Dacă pacientul are un deficit cognitiv, se utilizează elemente ajutătoare, care trebuie corect interpretate: observaţiile aparţinătorilor, alte semne verbale (gemete, suspine), expresii faciale (încruntarea) sau posturi neobişnuite, apăsarea/masarea zonei dureroase, modificarea unor valori fiziologice (tensiune arterială, alura ventriculară), răspunsul la o doză test de analgetic. Corolarul evaluării este reprezentat de identificarea factorilor clinici care sunt un indiciu că durerea va fi greu tratabilă. Ei se regăsesc in literatură sub denumirea de ―Sistemul de clasificare Edmonton pentru durerea în cancer‖ (6): - durerea neuropatică; - prezenţa durerii incidente (puseul dureros cu cauză identificabilă); - funcţia cognitivă alterată; - suferinţa psihologică mare (anxietatea sau depresia); - mecanismul inadecvat de reacţie la stress al pacientului, reprezentat prin istoric de abuz de alcool sau alte dependenţe (cu menţiunea că fumatul nu s-a dovedit că reprezintă un astfel de mecanism). Este de precizat că evaluarea trebuie să identifice şi durerile care fac parte din tablourile clinice ale unor urgenţe oncologice (ocluzia/perforaţia intestinală, metastazele cerebrale/meningeale, compresiunea medulară, fracturile osoase, unele infecţii), care beneficiază de intervenţii terapeutice specifice, fie şi numai paliative. Alegerea abordării analgetice Planul de tratament trebuie să fie gândit multidisciplinar, ţinând cont de toate posibilităţile existente, şi adecvat stadiului bolii. Deşi la nivel teoretic toată lumea îmbraţişeaza teoria multidisciplinarităţii, rezultatele unui alt studiu recent, efectuat în Italia, au arătat că riscul unui pacient cu cancer de a avea un tratament inadecvat pentru durere creşte cu 75% dacă pacientul este internat în orice altă secţie decât una de oncologie şi cu 60% dacă nu are boală metastatică (7). În România, în mod particular, planul de tratament trebuie făcut şi ţinând cont de contextul socio-economic şi organizaţional al fiecărui caz concret. Statistica arată că 78 % din durerile pacienţilor cu cancer sunt date de evoluţia tumorală directă (metastaze osoase, infiltrare de nervi, invadare viscerală), 19 % de tratamentele antineoplazice (chirurgie, radioterapie, chimioterapie) si 3 % alte cauze nelegate de cancer (6). De aceea, Portenoy, ca şi alţi autori (8, 9), atrage atenţia că la un pacient oncologic trebuie considerată întotdeauna posibilitatea aplicării unui tratament specific pentru durerea dată de extensia tumorală (radioterapia în mod deosebit este recunoscută ca având viză antialgică, dar uneori şi chimioterapia). Tratamentul farmacologic rămâne baza tratamentului durerii din cancer, dar aceasta nu înseamnă excluderea altor modalităţi terapeutice cum sunt procedurile anestezice, de neurostimulare, neurochirurgicale, intervenţii psihologice şi psihiatrice. Eşecurile terapeutice


24

pot proveni din alegerea nepotrivită a unei anumite resurse terapeutice (există şi numeroase prejudecăţi legate de eficienţa sau de lipsa eficienţei tratamentelor) dar şi din lipsa asocierii mai multor modalitaţi terapeutice potrivite şi disponibile la un moment dat. Aspectele farmacologice Principiile de administrare ale antialgicelor în durererea cronică din cancer, formulate de Organizaţia Mondială a Sănătăţii sunt: - per os (de câte ori este posibil); - la intervale regulate (legate de durata de acţiune a medicamentului folosit), pentru prevenirea reapariţiei durerii; - respectând scara de analgezie OMS; - doze individualizate, adecvate; - cu atenţie la detalii (instrucţiuni clare, cu prevederea intervenţiilor pentru puseurile dureroase). Schema trebuie să fie cât mai simplă şi mai clară, iar pacientul şi familia trebuie preveniţi asupra efectelor secundare probabile. Recomandările actuale de tratament farmacologic au la baza „scara OMS‖, un concept acceptat internaţional ca o abordare structurată a alegerii medicaţiei antialgice, publicat in 1986 sub denumirea ―Cancer pain relief‖. Scara OMS constă in 3 trepte: 1) Pacienţii cu durere usoara ar trebui trataţi cu un analgezic nonopioid (antiinflamator nesteroidian sau paracetamol), combinat (dacă există indicaţia) cu un coanalgezic. 2) Pacienţii cu durere moderată sau a căror durere nu mai răspunde la nonopioid ar trebui trataţi cu un opioid utilizat convenţional pentru durerea moderată (reprezentanţii clasici sunt codeina şi tramadolul, denumite înainte şi ―opioide slabe‖), în combinaţie (dacă există indicaţia) cu un coanalgezic. 3) Pacienţii cu durere severă, a căror durere nu mai raspunde la opioid pentru durere moderată ar trebui trataţi cu un opioid utilizat convenţional pentru durerea severă (denumit mai înainte ―opioid puternic‖). Din nou, este posibilă asocierea cu un coanalgezic. Scara OMS a avut ca scop mai ales schimbarea mentalităţilor şi a legislaţiilor restrictive din multe zone ale lumii privind utilizarea opioidelor în tratamentul durerii date de cancer. Era (şi este încă) evident că teama de opioide este una dintre principalele frâne în tratamentul eficace al durerii, deşi opioidele sunt o clasă de medicamente foarte importantă în tratamentul durerii, care poate fi utilizată în condiţii de siguranţă la majoritatea pacienţilor. Dar decizia prescrierii unor medicamente depinde între alţi factori de confortul medicului referitor la decizia terapeutică (10). Din punct de vedere al clinicianului, scara OMS nu trebuie să reprezinte un concept rigid, ci un ghid în alegerea celei mai bune variante de tratament. Pentru a face tratamentul cu opioide şi mai accesibil în practică, în 2001, un grup de experţi ai Asociaţiei Europene de Îngrijire Paliativă (EAPC), a revizuit documentaţia existentă privind utilizarea morfinei şi a opioidelor alternative în durerea din cancer şi a elaborat un ghid practic care conţine şI nivelele de evidenţă ale recomandarilor sau consensul, acolo unde dovezile lipsesc. Morfina administrată pe cale orală rămâne ―standardul de aur‖ pentru treapta a treia, din motive de accesibilite, comoditate de administrare şi costuri, nu pentru că ar avea o superioritate dovedită faţă de celelalte opioide de treapta a treia (8). Majoritatea pacienţilor tolerează bine morfina, se poate atinge un nivel bun de analgezie prin creşterea treptată a dozelor, utilizând calea orală (preferată celei injectabile în tratament cronic), iar dozarea este flexibilă datorită multiplelor formulări (soluţie orală, tablete cu eliberare imediată sau controlată).


25

În situaţiile în care creşterea dozei de morfina este limitată de efecte secundare, exista opioide considerate ―alternative‖, care nu şi-au dovedit avantaje care sa le facă de preferat în linia întâi: oxicodona, hidromorfonul, fentanilul şi metadona. De asemenea, pentru opioidele alternative încă nu avem suficiente dovezi privind tratamentul pe termen lung (9). Când vine vorba despre opioide, sunt trei termeni care sunt frecvent confundaţi şi care sunt legaţi de disconfortul prescrierii opioidelor: - Dependenţa fizică (proprietate farmacologica) reprezintă apariţia sindromului de sevraj (abstinenţa) la reducerea bruscă a dozei, la întreruperea administrării opioidului, sau la administrarea unui antagonist. Poate fi uşor depăşită prin scăderea progresivă a dozelor la întreruperea tratamentului cu opioide. - Dependenţa psihologică (―adicţia‖) reprezintă un sindrom psihologic şi comportamental caracterizat prin dorinţa necontrolată de a avea un opioid pentru inducerea unui efect psihic cum este cel euforizant cât şi comportamentul aberant legat de medicament: căutarea nestăpînită a drogului, utilizarea necontrolată în ciuda unor efecte negative pe care le produce. Nu este o proprietate farmacologică şi trebuie diferenţiată clar de dependenţa fizică. Frica de dependenţa psihologică nu trebuie să împiedice utilizarea corectă a opioidelor în tratarea durerii. - Toleranţa reprezintă creşterea progresivă a dozelor pentru obţinerea aceluiaşi efect (pierderea efectului farmacologic în utilizare îndelungată). De obicei, în cancer, dozele de morfină cresc datorită progresiei bolii (11). În concluzie Progresele din ultimii ani în ceea ce priveste managementul durerii pacienţilor cu cancer sunt mai mult la nivel teoretic, studiile aratând că in practica durerea rămâne subtratată. Deşi de la aparitia ―scării OMS‖ au trecut peste 20 de ani, disconfortul resimţit de medici în prescrierea opioidelor pare să persiste. Dar trebuie să continuăm să credem că pe măsură ce se adună literatură medicală şi dovezi în favoarea unui management eficient al durerii, lucrurile se vor schimba în bine. Bibliografie

1. Breivik H, Cherny N, Collet B et al. Cancer-related pain: a pan-European survey of prevalence, treatment, and patient attitudes. Annals of Oncology 2009: 20:1420–1433. 2. Portenoy R K. Pharmacologic approaches to the control of cancer pain. Journal of psychosocial oncology 1990;8(2):75-107. 3. Altilio T. Pain and symptom management: clinical, policy and political perspectives. Journal of Psychosocial Oncology 2006; 24(1):65-79. 4. Douleurs aigues, douleurs chroniques, soins palliatifs. Med-Line Editions 2004; module 6: 51-52. 5. Yennurajalingam S, Peuckmann V, Bruera E. Recent Developments in Cancer Pain Assessment and Management. Supportive Cancer Therapy 2004:1(2);97-110. 6. Alberta Hospice Palliative Care Resource Manual. 2ed edition. 2001[accesed 1 february 2011]. Availabled at: www.palliative.org/PC/ClinicalInfo/ACB%20PC%20resource%20manual.pdf 7. Sichetti D, Bandieri E, Romero M et al. Impact of setting of care on pain management in patients with cancer: a multicentre cross-sectional study. Annals of Oncology 2010; 21:2088–2093. 8. Hanks GW, de Conno F, Cherny N et al. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. British Journal of Cancer 2001;84(5):587–593. 9. Glare P. Choice of opioids and the WHO ladder in Davis M, Glare P, Hardy J eds. Opioids in cancer pain; 2005.p. 221-233. 10. Payne R et al. A rose by any other name: pain contracts / agreements. The American Journal of Bioethics 2010; 10(11):5–12. 11. Portenoy R, Lyss A. Strategies for limiting the side effects of cancer pain therapy. Seminars in Oncology 1997; 24(5): suppl 16, S16-28-S16-34. Conflict de interese: nu există Primit: 1martie 2011 Acceptat: 31 martie 2011


26

Durerea neuropatică din cancer: fiziopatologie si opţiuni de management

Dr. Piero Sanna (a), dr. Claudia Gamondi (b), dr. Hans Neuenschwander (c) (a), (b), (c): Departamentul de Îngrijiri Paliative, Institutul Oncologic Elveţia de Sud, Spitalul

San Giovanni Bellinzona, Elveţia Adresa pentru corespondenţă: Dr. Piero Sanna: e-mail: [email protected] Rezumat

Durerea neuropatică în afecţiunile oncologice este cauzată de lezarea ţesutului nervos periferic sau a sistemului nervos central, de obicei datorată creşterii în volum a tumorii, compresiei, infiltrării sau distrugerii, ca şi toxicităţii tratamentului sau complicaţiilor.

Creşterea numărului de dovezi ştiinţifice în ultimele decade nu sunt corelate cu îmbunătăţirile majore din tratamentele disponibile precum şi a rezultatelor din domeniu, managementul sau cel puţin controlul durerii neropatice fiind în continuare un motiv de dezamăgire pentru pacienţi ca şi pentru profesionişti. Lipsa de standarde şi răspunsul inadecvat la medicamentele analgezice sunt motivele principale de îngrijorare în managementul acestui tip de durere.

Analgezicele opioide, pietrele de temelie în managementul durerii nociceptive din cancer sunt, cu unele excepţii, slab eficiente în acest context. Steroizii şi anticonvulsivantele reprezintă încă medicamentele preferate, în timp ce antidepresivele pot juca rolul de adjuvant. Tratamentul orientat către afecţiune, cum este radioterapia poate fi tratamentul de elecţie în cazul compresiei spinale.

Cuvinte cheie: durerea neuropatică din cancer, managementul durerii neuropatice

(Full text in engleză)


27

COMENTARII, DISCUŢII

Problemele tratării corecte a durerii în reţeaua oncologică actuală din România Dr. Şerban Donea, medic primar oncologie medicală (a), dr. Cristian Barbu, medic primar radioterapie (b) (a), (b): Institutul Oncologic Bucureşti, România Autorul corespondent: Dr. Şerban Donea: e-mail: [email protected] Rezumat Plecând de la faptul că există încă un număr mare de pacienţi cu cancer cu dureri prost controlate terapeutic, se discută principalele cauze rezultate din practica oncologiei în România. Principalele probleme identificate ţin de insuficienţa resurselor umane şi materiale, de modul de pregătire al personalului cât şi de managementul sistemului. Sunt propuse modalităţi de ameliorare a situaţiei. Cuvinte cheie: cancer, durere, reţea oncologică, management Introducere Tratamentul eficace al durerii cronice la bolnavii cu cancer presupune o evaluare corectă a durerii, testarea tratamentului propus şi ajustarea lui, urmărirea evoluţiei bolnavului şi modificarea tratamentului ori de câte ori este nevoie, fie datorită evoluţiei durerii, fie datorită modificării altor parametri clinico-biologici ai bolnavului. Aparent, oncologii (în special oncologii medicali dar şi radioterapeuţii) par a fi într-o poziţie cheie pentru tratamentul corect al durerii. Ei au bolnavul în evidenţă şi tratament specific antitumoral pe perioade mai lungi de timp, evaluările periodice ale evoluţiei bolii permiţându-le eventual o înţelegere mai exactă a cauzelor unui sindrom algic apărut pe parcurs, centralizând totodată tratamentul bolnavilor pentru diferitele manifestări ale bolii. Şi totuşi, în practică există un procent mult prea mare de pacienţi (în special dintre cei cu faze mai avansate ale bolii) la care durerea este prost controlată. Am dori să discutăm câteva cauze generale, observate din practică, fără a putea pretinde aplicabilitatea lor constantă în diferitele cazuri particulare. Tratarea durerii în reţeaua oncologică actuală din România În linii mari există două situaţii în care oncologul se întâlneşte cu durerea la un pacient cu cancer. În primul caz este vorba de prima prezentare a pacientului (de obicei cazuri mai avansate), atunci când există şansa răspunsului la un tratament specific antitumoral (de obicei implicit cu efect antalgic) şi când se pune problema unui control medicamentos antalgic aproximativ eficace pe termen scurt / mediu (până la efectul scontat al tratamentului antitumoral). În aceste situaţii, chiar dacă controlul durerii nu este cel optim, de obicei rezultatele obţinute


28

utilizând un minimum de cunoştinţe şi mijloace terapeutice sunt satisfăcătoare şi acceptabile. A doua situaţie, mult mai frecventă şi în care majoritatea pacienţilor au de fapt durerea prost controlată, este aceea a pacienţilor în evoluţie după una sau mai multe linii de tratament specific antitumoral sau care nu au răspuns deloc la acesta. In principiu problemele oncologilor în tratamentul acestui tip de bolnavi cu durere sunt legate de resursele de timp, infrastructura avută la dispoziţie, pregătirea specifică în tratamentul durerii cât şi disponibilitatea psihologică. În România, la aproximativ 300 oncologi medicali sunt circa 96.000 de pacienţi în tratament oncologic medical activ (chimioterapie, hormonoterapie şi tratamente ţintite), la care se adaugă controalele pacienţilor care au ieşit din tratamentul antitumoral şi consulturile interdisciplinare. Există o insuficienţă de oncologi medicali faţă de numărul de pacienţi. Deşi aparent ca număr de oncologi medicali raportat la populaţie România este la un nivel mediu în Europa (Raport ESMO-MOSES II), trebuie să ţinem cont de faptul că în majoritatea celorlalte ţări prescrierea tratamentelor citostatice nu este limitată numai la oncologii medicali (deşi tendinţa generală este în acest sens), există un numeros personal auxiliar, iar structurile de îngrijiri paliative sunt mult mai bine dezvoltate. În ultimii 10 ani se constată o tendinţă de supraîncărcare cu probleme administrative a medicilor (formularistică exagerată, baze de date paralele ce impun introducerea repetitivă a unor date care servesc numai unor scopuri administrative şi nu ajută cu nimic actul medical, fără existenţa unui personal suplimentar specializat, lipsa de secretariate medicale). În consecinţă disponibilităţile de timp pentru fiecare pacient sunt foarte limitate, astfel că în multe situaţii programările la consulturi se fac pe perioade lungi de timp. Dacă pentru tratamentele citostatice şi hormonale se pot anticipa relativ uşor programările (iar toxicităţile reprezintă urgenţe şi sunt prioritizate ca atare), pentru tratamentul durerii cronice, necesarul de timp pentru evaluare oricum depăşeşte cele 15 minute alocate teoretic de CNAS pentru un consult iar reevaluările au de multe ori o ritmicitate care poate fi cu greu anticipată şi introdusă într-o schemă de programări. In ceea ce priveşte medicii specializaţi în îngrijiri paliative (care să şi lucreze efectiv în domeniu), deficitul în România este uriaş, deci pentru marea majoritate a pacienţilor alternativa nu există. Există o insuficientă pregatire a medicilor pentru a evalua şi trata durerile cronice. În programa facultăţilor de medicină nu se predau noţiuni de îngrijiri paliative şi tratamentul durerii cronice, iar ulterior, în cadrul rezidenţiatului de oncologie medicală şi radioterapie, se predau numai noţiuni generale, fără a exista şi o perioadă de practică în domeniu. Nu există o pregătire specifică în cadrul specializării de medicină generală şi eventual al celor de geriatrie şi neurologie, unde probabil impactul ar fi major. De aceea se explică şi succesul rarelor cursuri postspecializare de îngrijiri paliative / tratamentul durerii (deşi o parte din succes se datorează şi unui plasament mai uşor ulterior pe piaţa de muncă externă). Trebuie să menţionăm că acumularea de cunoştinţe ştiinţifice în oncologie este tot mai rapidă şi practica este tot mai complexă, astfel încât tendinţa este de supraspecializare a oncologilor medicali pe localizări. În acest context probabil că tratamentul durerii va fi cel mai bine făcut de medici specializaţi (echipe mobile de spital de medicină paliativă şi tratament suportiv, medici de îngrijiri paliative în teritoriu). Trebuie să notăm şi o pregătire psihologică insuficientă a medicilor de a lucra cu astfel de cazuri. Începând cu jumătatea secolului al XIX-lea, când mai întâi evoluţia chirurgiei şi apoi cea a tratamentelor antiinfecţioase a permis vindecarea multor boli mortale anterior, învăţământul medical s-a axat pe curativitate. În consecinţă medicii se simt inconfortabil în faţa cazurilor la care nu se mai poate face un tratament cu intenţie curativă sau măcar de prelungire a vieţii, resimţindu-l ca un eşec al activităţii lor medicale. De aceea, un pacient


29

avansat este de multe ori tratat antitumoral în continuare chiar dacă şansele de a mai beneficia de acest tratament sunt minime, neglijându-se tratamentele simptomatice ce ar putea ameliora calitatea vieţii. Sau este îndrumat pentru tratament simptomatic în altă parte. Ghidurile de tratament reflectă nivelul cunoaşterii ştiinţifice la un moment dat. Aplicabilitatea în domeniul tratamentului durerii este relativă, pe de o parte din cauza caracteristicilor complexe ale sindroamelor dureroase (tratamentul necesită frecvent ajustări fine bazate în special pe experienţă), pe de altă parte, din cauza infrastructurii existente (mijloace de diagnostic şi aprovizionare foarte diverse şi mai ales inconstante) care nu se potriveşte cu contextul în care au fost făcute studiile clinice pe care se bazează ghidurile. Oricum, adaptarea unor ghiduri terapeutice mai detaliate decât scara OMS în care să se ţină cont de medicamentele existente pe piaţa românească (şi de preţurile lor) ar fi foarte utilă. Radioterapia reprezintă un element important în tratamentul corect al durerii pacientului oncologic. Aproximativ 80% dintre pacienţii care fac radioterapie în România au ca obiectiv paliaţia şi în special tratamentul durerii. Cauzele acestui procent crescut sunt faptul că pacienţii se prezintă în stadii avansate de boală (educaţie insuficientă a populaţiei, lipsa programelor de screening pe scară largă) şi insuficienţa mijloacelor terapeutice, ambele conducând la o rată relativ mare de recăderi. Accesul pacientului cu afecţiuni neoplazice la acest mijloc de tratament este însă limitat din multiple cauze: - Avem un număr insuficient de centre de radioterapie şi de aparate, iar cele existente sunt distribuite inegal. În România există 15 centre de radioterapie funcţionale (dintre care 4 în Bucureşti). Ar fi nevoie măcar de un centru de radioterapie în fiecare judeţ (în UE sunt 1 centru la aprox.100 mii locuitori). - Număr insuficient atât de medici radioterapeuţi (sub 100) cu o pregătire uneori deficitară în tratamentul durerii, cât şi de fizicieni medicali şi tehnicieni de radioterapie. - Aparatura parţial învechită şi centre de radioterapie cu dotare incompletă (în consecinţă cu funcţionalitate redusă, deci şi cu posibilităţi reduse de preluare de pacienţi). Service-ul este precar, deci cu perioade de nefuncţionalitate a aparaturii şi cu întreruperea tratamentelor. Dotarea modernă doar a unor centre de radioterapie conduce la aglomerarea acestor servicii cu consecinţe nefaste pentru pacient (programări peste 2-3 luni). - Absenţa ghidurilor şi protocoalelor terapeutice, iar acolo unde există ele sunt numai parţial aplicabile. - Colaborare deficitară în cadrul echipei de radioterapie (medic, fizician, tehnician) cât şi interdisciplinară. - Absenţa unor fonduri dedicate, printr-un program naţional, reabilitării şi întreţinerii reţelei de radioterapie. Pentru un tratament complet şi continuu al unui pacient este necesar să existe o reţea cu componente specializate care să aibă o bună comunicare între ele. În România lipsesc sau sunt total insuficiente componente importante ale reţelei, în special în ceea ce priveşte tratamentul simptomatic: echipe de paliaţie / tratament suportiv de spital, echipe de domiciliu, hospice-uri, secţii de cronici, centre de zi specializate. Şi, după cum menţionam, şi reţeaua de oncologie medicală şi de radioterapie este subdimensionată. Deficienţe manageriale Există şi un managementul deficitar de sistem. Reţeaua de oncologie funcţionează fragmentat, nu există protocoale instituţionale şi standardizate între diversele componente de preluare şi asigurare a unei îngrijiri continue planificate, nici de comunicare a problemelor pacientului (totul se bazează pe relaţiile personale ale medicului sau ale pacientului). Sistemele de programări la distanţă sunt inexistente sau deficitare (de obicei numai telefonic). Există dificultăţi mari de comunicare între diferitele componente ale reţelei


30

oncologice. Există o insuficienţă cantitativă şi calitativă a mijloacelor de comunicare (mijloace electronice insuficiente, nu există secretariate medicale specializate pentru comunicare standardizată, etc). Comunicarea informaţiilor despre pacient între cei implicaţi în îngrijirea lui se face de multe ori pe baza unei documentaţii primare, frecvent incomplete, păstrată de bolnav sau familia lui. Unităţile obişnuite cu paturi de oncologie internează de obicei pentru tratament activ antitumoral, deci se face mai mult tratament antalgic medicamentos pe termen scurt, până la aşteptatul efect al tratamentului specific. Se urmăreşte mai puţin calitatea tratamentului antalgic, cât să aibă oarecare eficacitate pe termen scurt. Plata pe DRG impune internări cât mai scurte, în timp ce pentru tratamentul corect al durerii (cazurile grave) ar fi necesare internări de mai lungă durată pentru evaluare, iniţierea şi ajustarea tratamentului. O problemă comună o reprezintă aprovizionarea incompletă şi variabilă cu medicamente. Frecvent nu există o gamă acoperitoare de antalgice, injectabil – oral acut – oral retard, iar eliberarea unei reţete gratuite sau compensate se poate face numai la externare. O altă dificultate este dată şi de lipsa muncii în echipă (valoarea tratamentului de un anumit tip este la nivelul individual al medicului curant şi nu la al celui mai bun pe problemă din echipă). Cauzele sunt multiple: lipsa tradiţiei şi pregătirii, relaţiile ierarhice de tip piramidal, lipsa de timp prin supraîncărcarea cu pacienţi şi cu probleme administrative, dependenţa unei părţi a veniturilor de relaţia directă cu pacientul. Lipsesc totodată protocoale instituţionalizate de colaborare între specialităţi (consulturi de neurologie, neurochirurgie, ortopedie, etc), de obicei colaborările făcându-se pe bază de relaţii personale între medici. Între curele de citostatice, urmărirea la domiciliu este de multe ori deficitară (lipsă de cooperare cu oncologul de teritoriu, medicul de familie, neurolog, etc). Schimbarea ulterioară a tratamentului la un pacient externat se face foarte dificil (pentru reţetă este necesară internare - externare), cu atât mai mult dacă pacientul e greu deplasabil pentru a veni la control. Există un avantaj pe termen lung pentru acele spitale care au ambulatoriu integrat. Unităţile de paturi din spitale de cronici au avantajul decontării pe zi de internare de către sistemul de asigurări, deci independent de durata internării. Dar, ca în tot sistemul medical de stat românesc, există o subfinanţare cronică. Personalul are avantajul unor salarii ceva mai mari, dar tot există deficit de personal specializat. Cabinetele de oncologie din policlinici sunt supraîncărcate astfel încât programările sunt frecvent pe termene lungi, cu acces dificil în caz de nevoie, cu dificultate în reprogramarea pacienţilor pe termene scurte pentru reevaluare. Sistemul de asigurări de sănătate limitează timpul de consultaţie pentru fiecare bolnav la 15 minute, ceea ce frecvent este insuficient pentru o bună evaluare a durerii. Uneori există o cooperare dificilă cu medicii de familie şi cu unităţile cu paturi datorită lipsei de protocoale instituţionalizate de cooperare cât şi lipsei de protocoale comune de tratament şi supraveghere continuă. Există o insuficienţă cantitativă şi calitativă a mijloacelor de comunicare (secretariate, mijloace electronice, etc) astfel încât informaţiile despre bolnav circulă cu dificultate între cei implicaţi în îngrijirea lui. Structurile de asistenţă domiciliară lipsesc cu desăvârşire în cele mai multe zone ale ţării. Ele duc lipsă de personal calificat stabil, iar sistemul de asigurări nu decontează serviciile medicilor specializaţi. Se lovesc şi ele de multe ori de o colaborare inconstantă şi uneori dificilă cu oncologul teritorial şi cu medicul de familie al bolnavului.


31

Dată fiind cererea mare, de ce nu se dezvoltă totuşi în domeniu un sistem privat cu plată (desigur înglobat în servicii mai largi de medicină paliativă)? Sisteme private ar avea desigur sens numai în medii urbane mari unde ar exista o clientelă suficient de mare. Principalul criteriu pentru un sistem privat este rentabilitatea economică şi, în acest context, recrutarea şi menţinerea personalului. În primul rând personalul necesită o bună pregătire iniţială (cunoştinţele obţinute în urma şcolarizării standard atât pentru medici cât şi pentru asistente fiind total insuficiente) ceea ce reduce foarte mult baza de recrutare sau implică o investiţie mare iniţială de pregătire. Rezultatele unui tratament pentru durere se văd de pe o zi pe alta (durerea este totuşi o urgenţă), asfel că învăţarea pe parcurs nu este o soluţie şi nici utilizarea unui personal subcalificat. Fără rezultate relativ rapide şi stabile, bolnavii ar renunţa uşor la serviciu şi nici reclama nu ar fi favorabilă. Dat fiind tipul de bolnavi cu care se lucrează, personalul trebuie să fie foarte bine motivat pentru a rămâne, ceea ce în mediu privat se traduce prin salarii semnificativ mai mari decât pentru alte specialităţi. Altfel zis tarifele ar trebui să fie relativ mari comparativ cu alte tipuri de servicii pentru bolnavi cronici şi este improbabil ca investiţia să aibă o rentabilitate bună. De aceea şi în ţări mai bogate, mare parte dintre serviciile de paliaţie (incluzând tratamentul durerii) sunt oferite nu de un sistem privat orientat către piaţă ci de către organizaţii comunitare, ONG-uri (unele cu tentă religioasă) la care finanţarea sau motivarea personalului se face parţial pe alte criterii. Pacienţii au un acces inegal la resursele şi aşa sărace. Astfel cei din mediul rural sau din oraşe mai mici (fără oncolog) au dificultăţi atât în a-şi obţine o programare cât şi în ceea ce priveşte transportul pentru consult, mai ales că de multe ori bolnavii cu durere sunt şi difícil de transportat. Şansele lor de a putea fi urmăriţi sistematic de un oncolog cât şi de a-şi putea procura uşor medicaţia necesară (uneori este necesară vizitarea mai multor farmacii dintr-un oraş mare sau o precomandă la una dintre acestea) sunt reduse. De asemenea status-ul economic poate influenţa capacitatea de a obţine un consult, de a se putea transporta şi de a-şi putea procura medicaţia necesară. Programările pentru radioterapie antalgică pot fi pe durate nerezonabil de lungi, în funcţie de încărcarea aparatului cu pacienţi, posibilităţile de cazare ale pacientului în localitatea în care există centrul de radioterapie, frecvent survenind şi amânări din cauza defectării aparaturii. Şi totuşi, cam ce s-ar putea face? Desigur creşterea cantitativă şi calitativă a reţelei oncologice (număr de personal, pregătire, motivarea personalului, dotare, organizare, aprovizionare) astfel încât să scadă numărul de pacienţi care necesită tratament antalgic. În ceea ce priveşte strict tratamentul durerii, principalul efort probabil că trebuie îndreptat către educaţie: accent mai mare pus pe calitatea vieţii la toate nivelele de educaţie medicală, cursuri distincte de paliaţie (incluzând tratamentul durerii cronice) în timpul facultăţii, cursuri distincte de paliaţie cu stagii practice (eventual la nivel de competenţă) în cadrul rezidenţiatelor de oncologie, radioterapie, medicină generală, neurologie, geriatrie, eventual medicină internă. Totodată trebuie făcut antrenamentul pentru munca în echipă. Desigur competenţa de îngrijiri paliative / medicină paliativă trebuie popularizată şi ţinută la un nivel calitativ cât mai înalt. Ar fi utilă şi adaptarea (în sensul că să se ţină cont de medicamentele existente în România şi de preţul lor) unor ghiduri terapeutice internaţionale mai detaliate. A doua cale ar putea fi îmbunătăţirea comunicării şi colaborării între diferitele structuri medicale. Ar trebui încurajate crearea de protocoale formale de colaborare între diferitele structuri medicale complementare, astfel încât să se asigure o continuitate a tratamentului / îngrijirii. Protocoalele de colaborare ar trebui să prevadă şi un sistem de programări standardizat. Ar fi totodată utilă crearea unor formulare standard de predare / preluare în grijă a unui bolnav cu durere, facilitînd astfel comunicarea între medici / echipe medicale, mergând eventual până la protocoale de îngrijiri continue cu metodologie şi formularistică comună pe diferitele arii teritoriale. Cel puţin la secţiile cu paturi ar trebui înfiinţate


32

secretariate medicale specializate care să degreveze medicii de partea administrativă. Pentru aceasta ar trebui desigur mai întâi create şcoli de secretariat medical. Unele măsuri administrativ-legislative ar putea fi şi ele de ajutor. Astfel ar fi utilă introducerea serviciilor medicilor de paliaţie din echipele de domiciliu în nomenclatorul de servicii decontate de către sistemul de asigurări de sănătate. Tototdată ar putea fi încurajată formarea echipelor de medicină paliativă de spital prin decontarea per serviciu (separat de sistemul de DRG care decontează secţiei în care este internat pacientul). Ar fi de ajutor şi stabilirea unui nomenclator minim de medicamente antalgice (există propuneri pe plan internaţional) care să se găsească în permanenţă atât în spitale cât şi la farmacii. Poate ar trebui facilitată şi prescrierea unor coanalgezice care acum pot fi date compensat numai pentru alte afecţiuni şi de către alte specialităţi medicale. În ceea ce priveşte structurile specializate, probabil că accentul ar trebui pus iniţial pe echipe mobile de spital (de îngrijiri paliative şi tratament suportiv) şi pe echipe de asistenţă domiciliară de îngrijiri paliative, cu o bună colaborare între ele (eventual aceeaşi echipă sau acceeaşi structură organizatorică) pentru asigurarea continuităţii tratamentului. În măsura în care există finanţare (eventual nonguvernamentală) se pot dezvolta şi secţii de cronici de îngrijiri paliative sau hospice-uri. Şi, pentru a menţine calitatea, nu trebuie să uităm de introducerea de proceduri de audit clinic în tratamentul durerii cronice la nivelul diferitelor structuri implicate. Conflict de interese: nu există Primit: 6 martie 2011 Acceptat: 31 martie 2011


33

ŞTIRI

Cursuri “Controlul simptomelor în îngrijirea paliativă” Asociaţia pentru Servicii Mobile de Îngrijire Paliativă din Bucuresti reia din octombrie 2011 în parteneriat cu Şcoala Naţională de Sănătate Publică, Management şi Perfecţionare în Domeniul Sanitar Bucureşti cursul pentru medici ―Controlul simptomelor în îngrijirea paliativă‖. Cursul urmăreşte creşterea nivelului de cunoştinţe despre controlul durerii şi al celor mai frecvente simptome din îngrijirea paliativă (durerea, dispneea, anorexia şi caşexia, anxietatea şi depresia, greaţa şi vărsăturile, constipaţia şi diareea, tulburările de somn, hidratarea şi particularităţile controlului simptomelor la pacientul terminal), în rândul medicilor cu specialităţi clinice, printr-un program interactiv cu durata de 8 zile. Informaţii suplimentare se pot obţine accesînd site-ul www.smip.ro

http://www.smip.ro/

Documents

de Wililam Lievens, Belgia (2010) - paliatia.eu · administrare până la eliminarea acestuia. Prezentăm succint etapele acestui traseu (1). Absorbţia. Căi de administrare Calea