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età e sessopredisposizione
genetica
patologie
concomitanti
sito di
infezione
Agente infettivoCellule del sistema
immunitario
tipo di
patogeno
carica
batterica
Sepsis
Localized
Infection
Death
Fever, Increased Heart Rate
Increased Respiratory RateSystemic
Response Organ Failure(s) Distant from
Site of Infection
Hypotension &
Shock
Septic ShockClinical
Diagnosis
INFECTION SIRS
Tissue
injury
• Surgery/trauma/burns
• Hematoma/venous thrombosis
• Miocardial/pulmonary infarction
• Transplant rejection
• Pancreatitis
• Erythroderma
Metabolic
• Thyroid storm
• Acute adrenal insufficiency
Therapy
related
• Blood products
• Cytokines (GM-CSF)
• Anaesthetic related
malignant hyperpyrexia
(halothane)
• Neuroleptic malignant
syndrome (haloperidol)
• Opiates/benzodiazepinesMalignancy
• Hypernephroma/lymphoma
• Tumor lysis syndrome
Neurological
• Subarachnoid hemorrhage
Microbial
Agents
Its toxins
SEPSI
Sbagliare la terapia antibiotica: aumenta la mortalità
Ritardare la terapia antibiotica: aumenta la mortalità
Mettere un antibiotico ad un paziente che non ne ha bisogno:
aumenta la mortalità
Evitare una terapia antibiotica inutile permette di ridurre:
costi
pressione selettiva
morbidità
ORGAN
RELATEDBilirubin
Troponin
BNP
NT- pro BNP
COAGULATION D - dimer
Prothrombin time
APTT
Anti-thrombin III
Platelet count
Protein C activity
TAT
F1.2
Plasminogeno
PAI-1
INFLAMMATORY C - reactive protein
Procalcitonin
Wihte blood cells
Endotoxin
IL1β
IL1-receptor antagonost
TNFα
IL6
Soluble TNFα receptors
IL 8
E-selectine
Soluble intracellular
adhesion molecule-1
Leukocyte elastase
G-CSF
C3a
Neopterin
TREM-1 OTHERSAlbumin
Glucose
Lipids
ACID - BASE
RELATEDpH
pO2
pCO2
Lactate
Unmeasured anions
ELECTROLYTESSodium
Potassium
Boekel et al. Clinica Chimica Acta 2006
Principale proteina di fase acuta, insieme alla CPR,
rilasciata in circolo in risposta a qualunque reazione
infiammatoria o in seguito a danno tissutale, infezione, o
trauma di ogni genere
Modello simile e concentrazioni concordanti con la
CRP: picco massimo nell’arco delle 24 ore che
successivamente decresce in modo rapido, per tornare ai
valori normali nell’arco di una settimana
Dopo un trauma chirurgico: aumento progressivo con
picco il secondo giorno dopo l’intervento chirurgico e
normalizzazione dopo 6 giorni, se non subentrano
complicanze infettive o infiammatorie
Comportamento post-operatorio della SAA differente da
quello della CRP, che non sempre aumenta nel decorso
post-operatorio
Valuta il comportamento della SAA in corso di LOS
Compara la dinamica della SAA con quella degli altri markers
infiammatori, come la CRP e l’IL-6
Si propone di valutare la convenienza dell’utilizzo della SAA
come strumento diagnostico per LOS durante la prima ora
La SAA presenta una
differenza significativa tra
il gruppo di pazienti con
sepsi e quello senza
evidenza di sepsi, sia al
tempo 0, sia dopo 24 ore
La CPR presenta una
differenza significativa
solo a partire dalle 24 ore
L’IL-6 presenta un rialzo
molto precoce, che però si
normalizza rapidamente,
non consentendo di
differenziare i due gruppi
La SAA è l’unico marker in grado di diagnosticare la sepsi
entro le prime 24 ore
La SAA presenta un elevato valore predditivo negativo, suggerendo la
possibilità di escludere la diagnosi di LOS in presenza di valori bassi di
SAA. Tuttavia è evidente come solo combinando i risultati di più
markers si migliori l’accuratezza diagnostica
Questo studio ha esaminato i valori di SAA e CRP
come markers di infezione virale e batterica
Dai risultati è emerso che entrambi i markers
aumentano nella fase acuta dell’infezione ed in seguito
diminuiscono nella fase di convalescenza;
sono state evidenziate però delle differenze in corso di
infezione virale e batterica
I pazienti con infezione batterica hanno presentato un aumento, durante lo stato acuto dell’infezione, sia della SAA
che della CRP
I pazienti con infezione virale delle basse vie respiratoriehanno presentato un aumento della sola SAA
(ad eccezione dell’infezione da Adenovirus che mostrava un incremento di entrambi i markers)
I valori della SAA tendono poi a normalizzarsi durante il periodo di convalescenza in modo più rapido rispetto
all’analogo decremento osservato nei pazienti con infezione batterica
I pazienti con infezione virale che presentavano un aumento sia della SAA che della CRP, sviluppavano in seguito una
complicanza di natura batterica
Questo studio ha valutato 29 pazienti ammessi nell’Unità di
Terapia Intensiva post-chirurgica con diagnosi di shock settico
La severità della patologia all’ingresso è stata valutata attraverso
lo score APACHE II,
mentre nei successivi 7 giorni è stata monitorata utilizzando lo
score SOFA
I valori di SAA e di
CRP non hanno un
valore prognostico:
non si evidenziano
differenze
significative tra i
pazienti
sopravvissuti e i
pazienti deceduti
I valori di SAA e di CRP non correlano con
l’insufficienza d’organo valutata attraverso di score
APACHE II e SOFA
Le prime pubblicazioni sull’argomento hanno evidenziato come
la PCT fosse principalmente prodotta in corso di infiammazione
sistemica severa indotta da infezioni batteriche,
mentre la sua concentrazione rimanesse bassa durante altri tipi
di infiammazione, come infezioni virali, in quanto l’IFNγ
rilasciato nella risposta sistemica alle infezioni virali inibisce la
produzione di PCT sulle cellule parenchimali
1) Diagnosi
2) Correlazione con la severità della sepsi e il
grado di insufficienza d’organo
3) Prognosi
4) Monitoraggio e sospensione della terapia
Frequente quadro di SIRS
Elevata incidenza di complicanze infettive
Difficoltà a distinguere SIRS da trauma e SIRS da
infezione
Necessario un marker di infezione dotato di elevata
specificità e che anticipi i risultati microbiologici
20 pazienti
9 infetti
5 polmoniti associate al ventilatore *
2 sepsi da CVC **
1 infezione ferita
chirurgica1 flebite
11 non infetti
* 3 non batteriemiche e 2 con batteriemia** con batteriemia
In presenza di infezione, mentre la PCR non differisce
nei due sottogruppi, la PCT mostra incrementi
significativi
Immediatamente dopo il trauma, gli incrementi di PCR sono simili nel gruppo dei pazienti infetti e nel
gruppo dei pazienti non infetti
La PCT rimane al di sotto del cut-off
In corso di infezione il picco della PCT anticipa
di circa 24 ore il picco della PCR
In corso di infezione il picco della PCT anticipa
di circa 48 ore il picco dei WBC
4 pazienti con INFEZIONE BATTERICA
SISTEMICA
PCT media in corso di infezione sistemica:
10,85 ng/ml
5 pazienti con INFEZIONE BATTERICA
LOCALIZZATA
PCT media in corso di infezione localizzata:
1,66 ng/ml
Andamento del valore medio della PCT nei pazienti con
infezioni localizzate e in quelli con infezioni generalizzate
Valori medi della PCT all’ingresso rapportati all’ISS
La PCT mostra un precoce incremento nelle ore
immediatamente successive al trauma, il cui
valore correla con la severità dell’insulto,
valutata attraverso l’Injury Severity Score (ISS)
Ragazzo di 16 anni, buone condizioni generali
Politrauma della strada in cui riporta
- dissecazione aortica dall’istmo a D9
- frattura di femore
- contusioni polmonari
- grave contusione colica (melena)
Injury Severity Score (ISS): 34
Giunge al PTV dall’ospedale di Formia dopo circa 8
ore dal trauma
Impianto di endoprotesi aortica
Dopo la procedura giunge in TICCH dove inizia
CRRT (mioglobinemia)
Estubato dopo 5 gg, non mobilizza gli arti inferiori
(appaiono molto edematosi)
RM midollo spinale mostra ischemia centro-
midollare
DURANTE IL RICOVERO IN UTI
Sempre vigile e lucido
Costantemente tachicardico (Ecografia negativa)
Splenectomia in 12 giornata
Infezioni…
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
10/12/08
11/12/08
12/12/08
13/12/08
14/12/08
15/12/08
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17/12/08
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18/01/09
19/01/09
20/01/09
21/01/09
36,3 C
37,5 C 37,5 C
emoperitoneo
Levofloxacina Pip/Tazo
Teico
38,2 C
colture neg
Riduce freq.CRRT
afebbrile
Brivido, tachicardia
Teico
Meropenem
Metronidazolo
38,2 C
colture neg
Sospende
terapia
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
10/1
2/08
11/1
2/08
12/1
2/08
13/1
2/08
14/1
2/08
15/1
2/08
16/1
2/08
17/1
2/08
18/1
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2/08
20/1
2/08
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22/1
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1/09
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15/0
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16/0
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18/0
1/09
19/0
1/09
20/0
1/09
21/0
1/09
Brivido, tachicardia ↑↑↑
38 C
URINOCOLT:
acineto, candida
PUNTA CVC neg
EMOCOLT neg
Tigeciclina
Fluconaz
CRRT
EMOCOLT: acineto
CVC: Acineto,
E. Coli, MRSAdispnea
Colimicina
Linezolid
TC TORACE
Polmonite dx
multifocale +
addensamento sx
OGGI
Il paziente sta eseguendo riabilitazione
neuro-motoria in unità spinale
I livelli di PCT sono progressivamente maggiori a seconda della
presenza di sepsi, sepsi severa o shock settico
Zeni et al. Procalcitonin serum concentrations and severity of sepsis. Suppl. Clin
Intens Care 1994; 5: 2
I livelli di PCT correlano con il grado di insufficienza
d’organo nei pazienti settici, valutato con lo score SOFA
Luzzani et al. Comparison of procalcitonin and C-reactive protein as marker of
sepsis. Crit Care Med 2001; Vol.31 No.6
Il rischio di mortalità aumenta in relazione all’aumento
giornaliero dei livelli di PCT
Non sono stati dimostrati gli stessi risultati per la CRP e
per la conta leucocitaria totale
Jensen et al.
Procalcitonic increase in early identification of critically
ill patients at high risk of mortality.
Crit Care Med 2006; 34: 1-7
Correlazione Procalcitonina -
pz sopravvissutiCorrelazione Procalcitonina -
pz non sopravvissuti
Rapida normalizzazione
dei valori alla risoluzione
del quadro infettivo
Non sono importanti i
valori assoluti quanto
piuttosto la riduzione dei
valori di PCT del 50% per
almeno 3 giorni
A procalcitonin level of less than 0.1 μg/L suggested the absence of
bacterial infection and the initiation or continuation of antibiotics was
strongly discouraged
A procalcitonin level between 0.1 and 0.25 μg/L indicated that bacterial
infection was unlikely, and the initiation or continuation of antibiotics was
discouraged
A procalcitonin level from 0.25 to 0.5 μg/L was considered to indicate a
possible bacterial infection and the initiation or continuation of antibiotic
therapy was encouraged
A procalcitonin level greater than 0.5 μg/L strongly suggested the
presence of bacterial infection and antibiotic treatment and continuation was
strongly encouraged
Discontinuation of antibiotics if procalcitonin
≤ 0.25 μg/L
If very high procalcitonin values on admission
(e.g.,greater than 10 μg/L), discontinuation of
antibiotics if levels decreased to levels less than
10% of the initial value (e.g., 1 μg/L,instead of
less than 0.25 μg/L)
Nei pazienti in cui era possibile prendere una decisione sulla
base delle determinazioni seriali della PCT è stata evidenziata:
una riduzione di 4 giorni nella durata della terapia
antibiotica
una riduzione dell’esposizione agli antibiotici
una riduzione di 2 giorni dell’ospedalizzazione
Chastre et al.
Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for
ventilator-associated pneumonia in adults: a
randomized trial. JAMA 2003, 290:2588-2598
La liberazione di citochine e di altri mediatori della flogosi in
corso di sepsi è mal regolata o eccessiva e persistente e ciò
determina molteplici alterazioni organiche (MODS) che
possono esitare nella morte del paziente nel 40-50% dei casi
Recentemente la CPFA è stata proposta nel trattamento dello
shock settico con IRA, data la sua capacità di rimuovere
citochine circolanti ed altri mediatori
La CPFA è un sistema integrato di emofiltrazione continua
(CVVH), che utilizza
un emofiltro costituito da una membrana a elevata
biocompatibilità in polieteresulfone,
un plasmafiltro, costituito da membrana a elevata
biocompatibilità in polieteresulfone
e una cartuccia sorbente, contenente 70 g di resina
stirenica ad alta biocompatibilità, in grado di adsorbire
l’α2-macroglobulina che rappresenta il carrier plasmatico
delle citochine
PLASMAFILTRAZIONE E ADSORBIMENTO ASSOCIATE
Sorbente
EmofiltroPlasmafilter
Dialisato 30-60 ml/min
o
Reinfusione 15-30 ml/min
Plasmafiltro
Qp: 30-40 ml/min
Qb: 180-200 ml/min FF: 20-22%
La rimozione delle citochine da parte delle resine idrofobiche è
dovuta al legame con l’ -2-macroglobulina, il carrier plasmatico
delle citochine
Numerosi studi preliminari hanno dimostrato l’efficacia
della CPFA nel rimuovere citochine e fattori attivati del
complemento e nel ripristinare la stabilità emodinamica
del paziente settico, con riduzione della necessità di
amine vasoattive e miglioramento della perfusione del
microcircolo tessutale
Ronco et al. A randomized cross-over study on coupled plasma filtration with
adsorption in septic shock. Crit Care Med 2002
CPFA è stata testata in vitro, in modelli animali e in numerosi trials clinici
Gli studi hanno dimostrato:
Legame non selettivo con l’ampia gamma dei mediatori pro- e anti-
infiammatori
Miglioramento dell’emodinamica
Miglioramento della risposta immune
Buona tolleranza clinica
Buona sopravvivenza
Interleukin 1β
Interleukin 5
Interleukin 6
Interleukin 7
Interleukin 8
Interleukin 10 (?)
Interleukin 12p70
Interleukin 16
Interleukin 18
Macrophage
inflammatory
protein-a (MIP-a)
Macrophage
inflammatory
protein-b (MIP-b)
Tumor necrosis
factor-α (TNFα)
Monocyte
chemotactic protein
(MCP-1)
RANTES
Epithelial neutrophil
activating peptide 78
(ENA-78)
Angiogenin
Concentrazioni di
IL-1 e IL-6
Concentrazioni di
IL-8 e TNFα
Concentrazioni di
IL-10
La PCT non viene adsorbita dalle resine
quindi la riduzione dei suoi valori non è
dovuta alla rimozione da parte della CPFA, ma
ad un miglioramento del quadro clinico per la
risoluzione del processo infettivo
Paziente politraumatizzato
3 episodi di shock settico di cui 2
trattati con CPFA
00,20,40,60,8
11,21,41,6
1 2 3 4 5gg
Noradrenalina mcg/Kg/min
0
100
200
300
400
500
1 2 3 4 5gg
PaO2/FiO2
Migliora il quadro
emodinamico
Migliora il quadro
respiratorio
0
2
4
6
8
10
12
1 2 3 4 5
gg
PCT
0
100
200
300
400
500
600
1 2 3 4 5gg
PCR
La PCT in corso di
CPFA presenta una
rapida riduzione dei
valori immediatamente
dopo l’inizio del
trattamento
La PCR presenta una
più tardiva e graduale
riduzione dei valori
Migliora il quadro
emodinamico
Migliora il quadro
respiratorio
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
1 2 3 4 5 6 7gg
Noradrenalina mcg/Kg/min
050
100150200250300350400450
1 2 3 4 5 6 7 8gg
PaO2/FiO2
La PCT in corso di
CPFA presenta una
rapida riduzione dei
valori immediatamente
dopo l’inizio del
trattamento
La PCR all’inizio del
trattamento sembra
addirittura subire un
incremento dei valori
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
1 2 3 4 5 6gg
PCT
0
50
100
150
200
250
1 2 3 4 5 6 7 8
gg
PCR
Paziente medico
vs
paziente chirurgico
Infezione localizzata
vs
Infezione generalizzata
Simon et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of
bacterial infection: a systemic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2004; 39:
206-217
Local bacterial infection: PCT 0,1 - 0,25 ng/ml
Systemic bacterial infection: PCT 0,5 - 2 ng/ml
Sepsis: PCT 2 - 6 ng/ml
Severe Sepsis: PCT 2 – 100 ng/ml
Septic Shock: 10 – 500 ng/ml
Il dosaggio della PCT è più costoso di quello di altri
markers, come la CRP
Permette tuttavia una riduzione della durata della terapia
antibiotica e dell’ospedalizzazione
RIDUZIONE COMPLESSIVA DEI COSTI
