DEBRA Estar Bien_36

04 Investigacin/Research~ DDee llaass cclluullaass mmaaddrree aa llaa bbaabbaa

ddee ccaarraaccooll

~ NNoovveeddaaddeess ssoobbrree llaa EEBB eenn EEssppaaaa~ PPrrooggrraammaa ddee iinnvveessttiiggaacciinn

ddee DDEEBBRRAA IInntteerrnnaacciioonnaall eenn EEBB

21 Enfermera y psicologa Nursing & psychological~ PPrruurriittoo,, ssnnttoommaa ccoommnn eenn EEBB

24 Asociacin al Encuentro Charity on the move~ CCoonnggrreessoo IInntteerrnnaacciioonnaall PPrraaggaa 22000099~ NNuueevvaa eessttrraatteeggiiaa

ddee eennffeerrmmeeddaaddeess rraarraass

~ EEnnccuueennttrroo NNaacciioonnaall DDEEBBRRAA EEssppaaaa 22000099

38 Nuestro da a daOur day to day~ NNuueessttrraass eennffeerrmmeerraass vviissiittaann

aa llaa ffaammiilliiaa ddee uunn bbeebb eenn SSeevviillllaa

~ DDEEBBRRAA EEssppaaaa ffuueerraa ddee nnuueessttrraass ffrroonntteerraass

18 Recaudacin y Eventos Fundraising & events~ TToorrnneeoo ddee GGoollff ddeell MMaarrbbeellllaa CClluubb ~ FFttbbooll yy aallttrruuiissmmoo eenn LLaa LLlloossaa~ DDee MMaarrbbeellllaa aall rrttiiccoo

39 En primera personaPersonal stories~ SSaarraa yy ssuu ffaammiilliiaa ssee vvaann ddee ccaarrrreerraa~ PPooeessaa ppaarraa LLuuccaa ~ LLooss nniiooss ffeelliicciittaann llaa NNaavviiddaadd

54 Medios/Media~ EEnnffeerrmmeeddaaddeess rraarraass pprroottaaggoonniissttaass

ddeell tteelleemmaarraatt TTVV33 22000099

~ TTrreeiinnttaa mmiinnuuttooss ccoonn AAllbbeerrttoo

58 Tiendas y voluntarios Charity shops & volunteers~ CCoonnoozzccaammooss aa nnuueessttrraass vvoolluunnttaarriiaass~ FFeessttiivvaall ddee llaa MMeennttee,, CCuueerrppoo yy AAllmmaa

61 Novedades y noticias/News~ RReeccoorrddaammooss ddiirreecccciioonneess ~ NNuueevvaa ttrraabbaajjaaddoorraa ssoocciiaall ~ MMaarraa eess mmaamm

62 Homenaje/Tribute~ HHoommeennaajjee aa PPhhyylllliiss MMiillttoonn,,

ffuunnddaaddoorraa ddee DDEEBBRRAA

Queridos amigos

Editorial

22

Sumario

RReevviissttaa:: nn 3366 -- 22000099

EEddiittaa::

SSeeddee SSoocciiaallRReeaall ss//nn CCoonnjj PPuueerrttooggoollff.. BBllooqq.. 44 -- 11CC2299666600 NNuueevvaa AAnnddaalluuccaaMMaarrbbeellllaa ((MMllaaggaa))tteell.. && ffaaxx:: ++3344 995522 881166 443344iinnffoo@@ddeebbrraa..eesswwwwww..ddeebbrraa..eess

PPrreessiiddeennttee Nieves MonteroVViicceepprreessiiddeenntteeCarlos TriaySSeeccrreettaarriiooMaria Eugenia PrezTTeessoorreerroo Javier GonzlezVVooccaalleess Elvira Daz, Evelyne Soto,Beln Buela

Delegada Andaluca IInnss PPaaddiillllaaDelegada Aragn PPaattrriicciiaa SSiimmnnDelegada Catalua LLuuccaa TTeevvaarrDelegados Pas Vasco NNiieevveess OOrrttiizzddee OOrrrruuoo,, yy LLuuiiss MMaarrii LLllaavveeDelegado Galicia BBrruunnoo LLaammaassDelegada Castilla y Len PPuurrii RRuuffoo

RReeddaacccciinn Evanina M. Makow, Luis Carretero, Minerva Quijera, Esther Domnguez, Nati Romero y colaboradores externos

DDiisseeoo yy MMaaqquueettaacciinn Lemuria Creativa

Edicin

Junta Directiva

Editorial

Otra vez est aqu la Navidad y con ella el nmero de invierno de nuestra revista.Queremos, como siempre, manteneros al tanto de todo lo que va pasando en laasociacin, que como podis ver por el contenido de la revista, no es poco.Muchos ya sabris que contis con una nueva ayuda: Estrella, nuestro fichaje ms re-ciente. Es una trabajadora social con muchsima experiencia y con la que alguno devosotros ya ha hablado.

El Encuentro Nacional de este ao sigue la progresin de asistencia. Podis verlo porla foto de familia. Nuestro buen amigo Wayne Chasan, fotgrafo profesional, vino atomar fotos en la reunin y tuvo serios problemas para que cupisemos todos.

Como cada ao, nuestros queridos investigadores Ander y Marcela nos pusieron al co-rriente de lo que pasa por el mundo en cuestin de investigacin sobre EB y tuvimosocasin de volver a vernos y de disfrutar viendo lo bien que se lo pasaron los niosy los no tan nios; la sesin con la psicloga Mara Palacn fue muy productiva, ade-ms de muy divertida.

Como es costumbre tambin, podris ver las fotos del torneo y la cena de agosto, elreportaje sobre el Congreso Internacional, que este ao se celebr en Praga, y algu-nas cosas ms.

Espero que la revista os guste y os deseo unas fiestas muy felices.

Hasta el prximo ao!Nieves Montero

DEAR FRIENDS

Christmas has finally arrived and so has our winter magasine.

As usual, we intend to update you on everything that is happening in our charity, which isa lot, as you will find out in the following pages.

Some of you must already know, that we have a new member in our team. A very expe-rienced social worker called Estrella.

I hope that you enjoy reading about our last National Meeting in Madrid, and the DEBRAInternational meeting that took place in Prague. We have also included articles about re-search written by our collaborators Ander Izeta and Marcela del Ro, and many other ar-ticles that we trust you will find interesting.

I wish you a very Happy Christmas to you all.Nieves Montero

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De las clulas madre a la baba de caracol, pasando por el Btox y el t verde

Estimad@s amig@s, como osmencion en mi charla anual delEncuentro Nacional, este aome gustara haceros un pequeo resu-men de ensayos clnicos que estn ac-tualmente reclutando pacientes segnconsta en la base de datos del gobiernode los Estados Unidos http://www.Clini-calTrials.gov

Este resumen no pretende ser exhaus-tivo ni definitivo, slo os quiere dar unaidea de protocolos que se estn ensa-yando ahora mismo en todo el mundopara intentar acercarnos un poco ms ala cura de esta enfermedad, pasito a pa-sito. Si tenis dudas o queris ms infor-macin respecto a alguno de estosensayos clnicos u otros de los que ha-yis odo hablar, no dudis en escribirmea la direccin de correo electrnico [email protected] podris comprobar en la descrip-cin de los ensayos, se estn probandomultitud de cosas y en algunos casos de-bera haber resultados pronto. Veremos,y os los contaremos.Una ltima cosa: los datos completossobre cada ensayo los podis rescatar dela web www.ClinicalTrials.gov introdu-ciendo el cdigo de ensayo que co-mienza por las letras NCT.

1. ENSAYO CLNICO CDIGONCT00478244

TTttuulloo:: Quimioterapia combinada se-guida de trasplante celular de donantesano para tratar a pacientes jvenes deepidermolisis bullosa con alto riesgo dedesarrollar carcinoma espinocelular.

PPrroommoottoorr :: Masonic Cancer Center,Universidad de Minnesota, Minneapolis,EE.UU. (Dr. John E. Wagner)

TTrraattaammiieennttoo aa eessttuuddiioo:: quimioterapiacombinada (busulfn, ciclofosfamida y flu-darabina) y trasplante de progenitoreshematopoyticos (bien mediante tras-plante de mdula sea, de clulas madremovilizadas de sangre perifrica, o sangrede cordn umbilical). Adems, para evi-tar la enfermedad de injerto contrahusped, los pacientes sern tratadosdespus del trasplante de clulas madrecon ciclosporina y micofenolato mofetil.En pacientes que a los 100 das post-tras-plante tengan quimerismo (presenciade colgeno VII del donante) pero en losque no se observe mejora de los snto-mas de epidermolisis, se har adems untrasplante de clulas epidrmicas de do-nante sano (no se espera rechazo delmismo ya que el sistema inmune creadoen el paciente tras el trasplante, provienedel mismo donante que la piel injertada).

Nmero de pacientes (estimado): 30, deambos sexos, de 25 aos como mximo,diagnosticados de epidermolisis bullosadistrfica con la deficiencia de colgenoVII documentada a nivel gentico.

FFeecchhaass ddee eessttuuddiioo:: Abril 2007- Mayo2017.

FFeecchhaa eenn qquuee ssee eessppeerraa tteenneerr llooss pprrii--mmeerrooss rreessuullttaaddooss:: Mayo 2012.

Para entonces esperan poder estimar laincidencia de niveles detectables de co-lgeno VII derivado de las clulas madre

EEnnssaayyooss ccllnniiccooss ppaarraa eell ttrraattaammiieennttoo ddee llaa eeppiiddeerrmmoolliissiiss bbuulllloossaa

del donante, en el da 100 postrasplante.Esto es lo que se conoce como la varia-ble primaria del estudio (lo ms impor-tante que se espera averiguar medianteeste estudio). Adems se estudiarnotras siete variables secundarias y se se-guir analizando a los pacientes hasta 5aos despus del trasplante.


TTttuulloo:: Trasplante de clulas madre alo-gnicas (ALLOSCT) en epidermolisis bu-llosa distrfica recesiva (EBDR).

PPrroommoottoorr :: Columbia University Me-dical Center, Nueva York, EE.UU. (Dr. Mit-chell S. Cairo)

TTrraattaammiieennttoo aa eessttuuddiioo:: acondiciona-miento de baja intensidad (Reduced In-tensity Conditioning -RIC) (Palifermina,Fludarabina, Busulfn, Lorazepam, Alem-tuzumab, Tacrolimus) ms trasplante deprogenitores hematopoyticos (bien me-diante trasplante de mdula sea, de do-nante emparentado, o sangre de cordnumbilical compatible).

Investigacin

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PPoorr DDrr.. AAnnddeerr IIzzeettaa

NNmmeerroo ((eessttiimmaaddoo)) ddee ppaacciieenntteess:: 20,de ambos sexos, de 21 aos como m-ximo, diagnosticados de epidermolisisbullosa distrfica recesiva, con la defi-ciencia de colgeno VII documentada anivel gentico.

FFeecchhaass ddee eessttuuddiioo:: Marzo 2009- Julio2014

FFeecchhaa eenn qquuee ssee eessppeerraa tteenneerr llooss pprrii--mmeerrooss rreessuullttaaddooss: Junio 2014.

Para entonces esperan poder determi-nar la supervivencia total y la supervi-vencia libre de efectos secundarios altratamiento, durante los 5 aos de se-guimiento del estudio (variable prima-ria). Adems se estudiarn otras tresvariables secundarias hasta 5 aos des-pus del trasplante.


TTttuulloo:: Estudio de la crema Alwex-tin en el tratamiento de la epider-molisis bullosa.

PPrroommoottoorr :: Departamento de Derma-tologa, Northwestern University, Evans-ton, Illinois, EE.UU. (Dra. Amy S. Paller).

TTrraattaammiieennttoo aa eessttuuddiioo:: determinar laeficacia y seguridad del tratamiento conla crema Alwextin para cerrar heridasrecurrentes y reducir las ampollas en pa-cientes de epidermolisis bullosa, compa-rada con una crema placebo (que nocontiene ingredientes activos). Tanto Al-wextin como la crema placebo se apli-

carn de manera tpica a las zonas afec-tadas de la piel. Los pacientes realizarnun total de cuatro visitas. La crema seaplicar una vez al da a todo el cuerpo.Una lesin predeterminada se medir enlas 4 visitas. El estudio tendr una dura-cin total de 12 semanas.

Esta crema Alwextin contiene altascantidades de alantona como principioactivo, la cual es un ingrediente habitualde productos cosmticos y de algunascremas aprobadas en Espaa para usosteraputicos, como Alphosyl, Antigrie-tun Casen, Hepro, Polaramine y Zar-zenda. Como curiosidad, es uno de loscomponentes de la famosa baba decaracol que se puede ver en las tele-tiendas.

NNmmeerroo ((eessttiimmaaddoo)) ddee ppaacciieenntteess:: 20,de ambos sexos, de edad superior a 6meses, con historial de epidermolisis bu-llosa. El ensayo ser de tipo doble ciego(ni el investigador ni el paciente sabrnqu crema se le ha aplicado, si la alanto-na o el placebo).

FFeecchhaass ddee eessttuuddiioo:: Febrero 2009-Enero 2010.

FFeecchhaa eenn qquuee ssee eessppeerraa tteenneerr llooss pprrii--mmeerrooss rreessuullttaaddooss:: Enero 2010.

Para entonces esperan poder determi-nar la reduccin del tamao de la he-rida a estudio, durante las 12 semanasde seguimiento del estudio (variableprimaria). Adems se estudiar unanica variable secundaria, el estado ge-neral del paciente.


TTttuulloo:: Estudio de la Timosina Beta 4en la cicatrizacin de heridas en pacien-tes de epidermolisis bullosa.

PPrroommoottoorr:: RegeneRx Biopharmaceu-ticals, Inc., Bethesda, MD, EE.UU. (Dres.David R. Crockford y Nabila A. Turjman)

TTrraattaammiieennttoo aa eessttuuddiioo:: Se pretende in-vestigar el efecto de la timosina beta 4(T_4) en la cicatrizacin de lceras cut-neas, tanto agudas como crnicas, en pa-cientes de epidermolisis bullosa (EB).Para ello, se investigar la administracintpica de la T_4 en cremas al 0.01%,0.03%, y 0.1% durante 56 das, en com-paracin con una crema placebo (sinprincipio activo).

La timosina beta 4 (T_4) es un pptido(pequea protena) de origen naturalcuya funcin en el organismo es regularla respuesta inmune (las defensas delcuerpo humano). Se cree que puede sertil por sus propiedades pro-cicatrizaciny anti-inflamatorias, y tambin porqueprovoca que las clulas, en respuesta a laaplicacin de T_4, sinteticen ms laminina5 (la protena que falta en algn subtipode epidermolisis bullosa).

NNmmeerroo ddee ppaacciieenntteess ((eessttiimmaaddoo)):: 36,de ambos sexos, de edad superior a 2aos, con historial de epidermolisis bu-llosa. El ensayo ser de tipo dobleciego (ni el investigador ni el pacientesabrn qu crema se le ha aplicado, si laT_4 o el placebo).

metaloproteinasas de la matriz. El diseodel estudio es bastante ingenioso. Ungrupo recibe Polifenn E durante 4meses, descansa 2 meses y recibe 4meses placebo. Otro grupo recibe pla-cebo durante 4 meses, descansa 2 mesesy recibe Polifenn E durante 4 meses.

NNmmeerroo ddee ppaacciieenntteess ((eessttiimmaaddoo)):: 22,de ambos sexos, de edad superior a 2aos, con diagnstico gentico de epi-dermolisis bullosa distrfica. Como cu-riosidad, los bebedores de t no podrnparticipar en el estudio ya que el Polife-nn E se encuentra en abundancia endicha bebida y esto podra confundir losresultados del estudio.

El ensayo ser de tipo doble ciego (ni elinvestigador ni el paciente sabrn en qumomento del estudio se le ha aplicado alpaciente el Polifenn E o el placebo).

FFeecchhaass ddee eessttuuddiioo:: Septiembre 2009-Septiembre 2011.

FFeecchhaa eenn qquuee ssee eessppeerraa tteenneerr llooss pprrii--mmeerrooss rreessuullttaaddooss:: Septiembre 2010.

Para entonces esperan poder determi-nar la disminucin de ampollas tras los4 meses de tratamiento (variable pri-maria). Adems se estudiarn otras 2variables secundarias con un segui-miento de los pacientes hasta 12meses tras el tratamiento.

CLINICAL RESEARCH FOR EB TREATMENTS

((BByy DDrr.. AAnnddeerr IIzzeettaa))

This article, written by Dr. Ander Izeta,who belongs to one of the research cen-tres in Spain, has the objective of informingpeople about the clinical trials that are cu-rrently going on World-wide (the infor-mation is extracted from the Americandatabase http://www.ClinicalTrials.gov). Forany more information on a given trial,one can visit this website and introducethe number of the trial which starts withthe letters NCT.

1. CLINICAL TRIAL NCT00478244

CCoommbbiinnaattiioonn CChheemmootthheerraappyy FFoolllloowweeddBByy DDoonnoorr SStteemm CCeellll TTrraannssppllaanntt iinn TTrreeaa--ttiinngg YYoouunngg PPaattiieennttss WWiitthh EEppiiddeerrmmoollyyssiissBBuulllloossaa aatt HHiigghh RRiisskk ooff DDeevveellooppiinngg SSqquuaa--mmoouuss CCeellll SSkkiinn CCaanncceerr..PPrroommoottoorr:: Masonic Cancer Center, Uni-versity of Minnesota, Minneapolis, USA(Dr. John E. Wagner)Giving chemotherapy before a donorstem cell transplant helps stop the growthof abnormal cells. It also helps stop the pa-tients immune system from rejecting thedonors stem cells. When the healthy stemcells from a donor are infused into the pa-tient they may help the patients bone ma-rrow make stem cells, red blood cells,white blood cells, and platelets. Sometimesthe transplanted cells from a donor canmake an immune response against thebodys normal cells.SSttuuddyy ddaatteess:: April 2007- May 2017DDaattee aatt wwhhiicchh tthheeyy wwiillll hhaavvee tthhee ffiirrsstt rree--ssuullttss:: May 2012.


AAllllooggeenneeiicc SStteemm CCeellll TTrraannssppllaannttaattiioonn((AALLLLOOSSCCTT)) iinn RReecceessssiivvee DDyyssttrroopphhiicc EEppii--ddeerrmmoollyyssiiss BBuulllloossaa ((RRDDEEBB))PPrroommoottoorr:: Columbia University MedicalCenter, New York, USA (Dr. Mitchell S.Cairo)Reduced Intensity Conditioning (RIC)and Allogeneic Stem Cell Transplantation(AlloSCT) from family-related donorsand unrelated cord blood (UCB) donorswill be safe and well tolerated in selec-ted patients with RDEB. The purpose isto determine the event-free survival(EFS) and overall survival (OS) followingRIC consisting of busulfan/fludarabine/

77

Investigacin

FFeecchhaass ddee eessttuuddiioo:: Enero 2005- Di-ciembre 2010

FFeecchhaa eenn qquuee ssee eessppeerraa tteenneerr llooss pprrii--mmeerrooss rreessuullttaaddooss:: Diciembre 2010.

Para entonces esperan poder determi-nar la seguridad (ausencia de efectossecundarios) de la administracin t-pica diaria de T_4, con un seguimientode 56 das (variable primaria). Ademsse estudiar una nica variable secun-daria, la eficacia del tratamiento (me-dida como la efectividad en lareduccin de una lesin que tenga unaspecto estable desde al menos 14 dasantes del tratamiento, con un tamaoentre 5 y 50 cm2).


TTttuulloo:: Estudio randomizado, dobleciego, controlado, para evaluar la eficaciadel tratamiento con Tetraciclina en pa-cientes de epidermolisis bullosa.

PPrroommoottoorr :: Departamento Dermato-loga, Rambam Health Care Campus,Haifa, Israel (Prof. Eli Sprecher)

TTrraattaammiieennttoo aa eessttuuddiioo:: Se pretendeinvestigar el posible efecto anti-inflama-torio de la tetraciclina en pacientes deepidermolisis bullosa, tratando a los pa-cientes durante 4 meses con este anti-bitico o con un placebo, entonceshabr un mes de descanso y de nuevotratamiento durante 4 meses con te-traciclina o con un placebo. Cada messe observar a los pacientes para de-terminar las ampollas formadas y elgrado de cicatrizacin de las mismas.

NNmmeerroo ddee ppaacciieenntteess ((eessttiimmaaddoo)): 20,de ambos sexos, de edad superior a 13aos e inferior a 60, con historial de epi-dermolisis bullosa. El ensayo ser de tipodoble ciego (ni el investigador ni el pa-ciente sabrn qu crema se le ha apli-cado, si la tetraciclina o el placebo).

FFeecchhaass ddee eessttuuddiioo:: todava no estabierto a la participacin.

La variable primaria del estudio ser de-terminar el nmero de ampollas antes ydespus del tratamiento con tetraciclinao placebo.


TTttuulloo:: Estudio del tratamiento con to-xina botulnica A en pacientes de epi-dermolisis bullosa simplex.

PPrroommoottoorr :: Uppsala Universitet, Upp-sala, Suecia (Dr. Carl Swartling)

TTrraattaammiieennttoo aa eessttuuddiioo:: Se pretende in-vestigar el posible efecto clnico de la in-yeccin de toxina botulnica en el dolorplantar en pacientes de EBS (epidermoli-sis bullosa simplex). Para ello, se realizaruna nica inyeccin de Dysport (Btx A)en la planta de un pie del paciente, queestar sometido a anestesia general, y desuero fisiolgico en el otro pie, dejandoabierta la posibilidad de una segunda in-yeccin a las 12 semanas. El principio ac-tivo Btx A (Dysport) se presenta enuna concentracin de 100 U/ml, siendola dosis mxima de 300 U por pie.

NNmmeerroo ddee ppaacciieenntteess ((eessttiimmaaddoo)):: 20,de ambos sexos, de edad superior a 16

aos, con diagnstico slido de epider-molisis bullosa simplex. El ensayo ser detipo doble ciego (ni el investigador ni elpaciente sabrn qu inyeccin se le haaplicado al paciente en qu pie, si el Btoxo el placebo).

FFeecchhaass ddee eessttuuddiioo:: Mayo 2009- Octu-bre 2010

FFeecchhaa eenn qquuee ssee eessppeerraa tteenneerr llooss pprrii--mmeerrooss rreessuullttaaddooss:: Octubre 2010.

Para entonces esperan poder determi-nar la diferencia entre el pie tratado y elno tratado, midiendo el cambio de pre-sin (con un manmetro) necesario paraalcanzar un dolor que sea insoportablepor el paciente (VAS=8), desde el da deltratamiento hasta 5 semanas ms tarde(variable primaria). Adems se estudiarnotras 5 variables secundarias.


TTttuulloo:: Estudio del tratamiento de laepidermolisis bullosa distrfica con Poli-fenn E (Epigalocatequina 3 Galato).

PPrroommoottoorr :: Centre Hospitalier Uni-versitaire de Nice, Niza, Francia (Dra.Christine Chiaverini).

TTrraattaammiieennttoo aa eessttuuddiioo:: Se pretende in-vestigar el posible efecto en pacientes deEBD que tienen expresin residual decolgeno VII, del tratamiento durante 4meses con Epigalocatequina 3 Galato(Polyphenon E) o con placebo. Apa-rentemente este producto podra actuarmediante la modulacin de unas protenas de la dermis conocidas como

66

alemtuzumab (BFA) and AlloSCT in se-lected patients with RDEB.SSttuuddyy ddaatteess:: March 2009- July 2014DDaattee aatt wwhhiicchh tthhee ffiirrsstt rreessuullttss wwiillll bbee rree--cceeiivveedd:: June 2014.


SSttuuddyy ooff AAllwweexxttiinn CCrreeaamm iinn TTrreeaattiinnggEEppiiddeerrmmoollyyssiiss BBuulllloossaaPPrroommoottoorr :: Department of Dermato-logy, Northwestern University, Evans-ton, Illinois, USA (Dr. Amy S. Paller)The purpose of this study is to determinehow safe and effective Alwextin cream isin improving the healing of recurrent skinlesions and reducing overall blistering inpeople with epidermolysis bullosa com-pared to placebo. Alwextin cream con-tains an active ingredient, whereas theplacebo is the vehicle only. Both Alwextin

and placebo are supplied in the form of acream, and applied topically, meaning it isgently applied directly to all affected areason the skin.SSttuuddyy ddaatteess:: February 2009 - January 2010DDaattee ooff ffiirrsstt rreessuullttss:: January 2010.


EEffffeecctt ooff TThhyymmoossiinn BBeettaa 44 oonn WWoouunnddHHeeaalliinngg iinn PPaattiieennttss WWiitthh EEppiiddeerrmmoollyyssiissBBuulllloossaaPPrroommoottoorr :: RegeneRx Biopharmaceuti-cals, Inc., Bethesda, MD, USA (Dres.David R. Crockford y Nabila A. Turjman)The purpose of this study is to investi-gate a treatment to enhance the hea-ling of acute and chronic nonhealingcutaneous wounds, such as the ero-sions experienced by patients with Epi-dermolysis Bullosa (EB), by the knownactivity of thymosin beta 4 (T_4).SSttuuddyy ddaatteess:: January 2005 - December2010.FFiirrsstt rreessuullttss wwiillll bbee rreecceeiivveedd iinn:: De-cember 2010.


RRaannddoommiisseedd DDoouubbllee BBlliinndd CCrroossssoovveerrPPllaacceebboo CCoonnttrroolllleedd SSttuuddyy ttoo EEvvaalluuaatteetthhee EEffffiiccaaccyy ooff TTeettrraaccyycclliinnee iinn EEppiiddeerr--mmoollyyssiiss BBuulllloossaaPPrroommoottoorr :: Department of Dermato-logy, Rambam Health Care Campus,Haifa, Israel (Prof. Eli Sprecher)Tetracycline is believed to have anti in-flammatory properties. 20 patients withEB older than 13 years will be treatedfor 4 months with tetracycline or pla-

cebo. After one month of wash out theywill be treated for additional 4 m withplacebo or tetracycline. The patients willbe examined each month to estimatebulla formation,rate of healing.


BBoottuulliinnuummttooxxiinn AA TTrreeaattmmeenntt iinn EEppiiddeerr--mmoollyyssiiss BBuulllloossaa SSiimmpplleexxPPrroommoottoorr :: Uppsala Universitet, Upp-sala, Sweden (Dr. Carl Swartling)This study evaluates the clinical effectof foot injection of the bacteria proteinBotulinum toxin A on unbearable plan-tar pain in patients with EBS.SSttuuddyy ddaatteess:: May 2009- October 2010FFiirrsstt rreessuullttss:: October 2010.


TTrreeaattmmeenntt ooff EEppiiddeerrmmoollyyssiiss BBuulllloossaaDDyyssttrroopphhiiccaa bbyy PPoollyypphheennoonn EEPPrroommoottoorr :: Centre Hospitalier Univer-sitaire de Nice, Nice, France (Dr.Chris-tine Chiaverini).The primary purpose of this study is toassessing the efficacity of Polyphenon Eto decrease the number of cutaneousbullosa after four month of treatment.The primary outcome measure is therate of patient presenting a decrease of20% or more of the number of cutane-ous bullosa.Secondary outcomes are: severity ofmucosa impairment, affected cutaneoussurface, the average duration of cicatri-sation and treatment tolerance.SSttuuddyy ddaatteess:: September 2009-Septem-ber 2011.DDaattee ooff ffiirrsstt rreessuullttss:: September 2010.

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DIAGNSTICO

El trmino Epidermolisis Bullosa (EB) fueempleado por primera vez en 18861.Pero no fue hasta 1962 cuando se perfilla primera clasificacin basada en el em-pleo de la microscopa electrnica detransmisin como herramienta de diag-nstico2. Los tres tipos de EB que se de-finieron entonces fueron: simple (EBS),juntural (EBJ) y distrfica (EBD), en fun-cin del plano ultraestructural de rupturapor el que se produce la ampolla, ya seade forma espontnea o inducida por unamnima friccin o trauma. Desde enton-ces distintos subtipos clnicos han sidodescritos3. En los aos 80, la introduccindel uso de anticuerpos que reconocenespecficamente cada una de las prote-nas de la unin dermo-epidrmica faci-lit y aceler el primer paso deldiagnstico. De manera que el mapeoantignico o inmunofenotipado permiteno slo determinar el plano de fracturay por tanto el subtipo de EB si no tam-bin identificar el gen candidato (10genes por el momento descritos, que co-difican para protenas responsables delanclaje epidrmico) en el que se realizarel estudio molecular (Figura 1). El mapeo antignico es un estudio rela-tivamente sencillo y los resultados sue-len estar disponibles en una semana. Sinembargo, el proceso de bsqueda eidentificacin de las mutaciones es mslaborioso y puede consumir una canti-dad de tiempo nada despreciable. Enparticular, el gen COL7A1 es uno de losgenes ms extensos del genoma con untotal de 118 exones y en un gran n-mero de casos es necesario secuenciar

el gen entero para identificar la mutacincausal. Adems, la EB juntural puede re-sultar de mutaciones en genes comple-tamente diferentes (Figura 1), haciendonecesaria la secuenciacin de mltiplesgenes para llegar al diagnstico definitivo.En algunas formas de EB, particularmenteen EB simple, existe la posibilidad de queotros genes an por identificar sean res-ponsables de la enfermedad. Los hallaz-gos genticos alcanzan un valorpronstico importante especialmente enel caso de neonatos (incluso el inmuno-

fenotipado por s solo) ya que el diag-nstico diferencial entre subtipos de EBen recin nacidos es prcticamente im-posible y su pronstico puede ser radi-calmente distinto.

Desde 2006 la Unidad de Medicina Re-generativa del CIEMAT en el marco delCIBER de Enfermedades Raras ha idoimplementando una plataforma de diag-nstico para distintas formas de Epider-molisis Bullosa incluido el Sndrome deKindler recientemente considerado

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Investigacin

Novedades sobre la Epidermolisis Bullosaen EspaaEEnnssaayyooss ccllnniiccooss ppaarraa eell ttrraattaammiieennttoo ddee llaa EEppiiddeerrmmoolliissiiss BBuulllloossaa

PPoorr MMaarraa JJooss EEssccaammeezz,, MMaarrttaa GGaarrccaa,,NNaattiivviiddaadd CCuuaaddrraaddoo,, SSaarraa LLllaammeess yy

MMaarrcceellaa DDeell RRoo

FFiigguurraa 11. Inmunofenotipado: Identificacin del tipo de EB y los genes candidatos de estudio mediante mapeoantignico utilizando anticuerpos especficos que marcan el suelo y/o el techo de la ampolla en funcin delplano de ruptura. La ampolla esta sealada con un asterisco. KRT5 y KRT14: genes de las queratinas K5 yK14, respectivamente; PLEC1: gen de la Plectina; LAMA3, LAMB3 y LAMC2: genes que codifican para cadauna de las cadenas que forman la protena heterotrimrica laminina V. ITGA6 e ITGB4: genes que codificanpara cada una de las cadenas de la protena heterodimrica Integrina a6/b4. COL17A1: Gen del colgenoXVII; COL7A1: Gen del colgeno VII.

nica se est contemplando como unaopcin teraputica para el tratamientode la EB. De hecho, a finales de 2006 secomunica por vez primera en la historia,la correccin de un paciente con EB jun-tural (mutaciones en el gen que codificapara la laminina 5: LAMB3) por terapiagnica de piel9. Dicho estudio demostrque era posible corregir el fenotipo pa-tolgico de queratinocitos del pacientemediante la transferencia de la versinsana del gen LAMB3. El trasplante deequivalentes cutneos que contenan lasclulas madre genticamente corregidasdemostr que estas clulas haban re-cuperado su capacidad de producir la-minina 5 y por tanto la de formarhemidesmosomas, restaurndose la ad-hesin en las zonas trasplantadas.

En cuanto a aproximaciones de terapiacelular, hemos diseado recientementeuna piel artificial para el tratamiento deheridas asociadas a la forma Distrficade Epidermolisis Ampollosa utilizandoequivalentes cutneos conteniendo fi-broblastos alognicos de donante sano(que aportan colgeno 7). Esta piel arti-ficial quimrica (tambin denominadaCx501), que demostr en nuestro labo-ratorio su valor teraputico en el mo-delo pre-clnico de ratn humanizado10

(Figura 2), recibi la designacin de Me-dicamento Hurfano por parte de laAgencia Europea para la Evaluacin deMedicamentos (EMEA, abril de 2006) yse encuentra actualmente en un ensayoclnico en fase II, controlado y multicn-trico cuyo investigador principal es el Dr.Juan Carlos Lpez del hospital la Paz yen el cual tambin participa el Dr. Se-bastin Mir-Mir de Barcelona. El promo-tor de dicho estudio es la compaabiotecnolgica CELLERIX.

Finalmente, as como el trasplante alo-gnico de mdula sea (procedente deun donante histocompatible) puede re-sultar de enorme validez teraputica

para algunas enfermedades del sistemahematopoytico, una estrategia similarcon trasplantes de equivalentes cut-neos (sin modificacin gnica prove-nientes de donantes familiareshistocompatibles) podra paliar situa-ciones patolgicas en la piel. Existenevidencias sumamente preliminares,que con mucha prudencia, estamosconsiderando esperanzadoras, y quenos llevan a profundizar en estas apro-ximaciones para pacientes con EB.Otro de los abordajes teraputicos queestamos valorando en colaboracincon el equipo del Dr. Marcel Jonkmanen Holanda se fundamenta en la rever-sin espontnea de la enfermedad enalgunas zonas de la piel del paciente(del ingls revertant mosaicism). Deconfirmarse molecularmente estas co-rrecciones espontneas en algunos pa-cientes (evento poco frecuente), eltratamiento a valorar consistira en eltrasplante de equivalentes dermo-epi-drmicos autlogos, construidos a ex-pensas de las propias clulasrevertidas del paciente. Pero, para lle-gar a este punto todava es necesariovalidar la estrategia a nivel pre-clnicoes decir en modelos animales. En con-clusin, en todos los casos comentadosde potenciales terapias para EB es to-dava necesario acumular experienciatanto clnica como experimental paraque estos tratamientos se conviertanen una opcin teraputica real para lospacientes con EB. Y ello puede llevarbastante tiempo. Slo recordar quedesde que el grupo de Michelle deLuca en Italia demostr que la EB jun-tural se poda corregir en ratones a tra-vs de terapia gnica y el trasplante delprimer paciente pasaron aproximada-mente 10 aos.

Por ltimo y debido a la inquietud quesuscita, queremos hacer un breve co-mentario sobre el estudio que se estllevando a cabo, por el momento en un

nico paciente afecto, en la Universidadde Minesota en EEUU (Ensayo lideradopor John Wagner, datos no publicados,para ms informacin visitar la siguientepgina: htt/www://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00478244?term=epidermoly-sis+bullosa). Este estudio consisti entrasplantar mdula sea (histocompati-ble) en un paciente afecto de EBDR. Elinjerto que se obtuvo de un hermanoHLA-idntico con el paciente, ha tenidoefectos beneficiosos sobre el mismo, dis-minuyendo el nmero de heridas y per-mitiendo la ingesta de alimentos slidos,segn aseguran los mdicos que siguenel caso con expectativa extrema. Losdatos fueron presentados por la Dra.Angela Christiano en un Simposio cele-brado en Madrid en Octubre de 2008(CIEMAT-CIBERER) quien remarc laprudencia con que se deba tomar el en-sayo debido fundamentalmente a que sehaba realizado slo en un paciente enel que se desconoce todava el motivopor el cual el injerto de clulas de m-dula sea pudo tener un efecto benefi-cioso. Durante el encuentro, se resaltreiteradamente por un lado, la necesidadde seguir experimentando en modelosanimales con el objeto de identificar lasclulas que podran tener un efecto te-raputico y cual es el mecanismo biol-gico de accin y, por otro, el riesgo nadadespreciable que conlleva la propia in-tervencin: infecciones y desarrollo deenfermedad injerto contra husped (re-chazo de las propias clulas del pacientepor el injerto de mdula osea del pa-ciente que puede tener consecuencias anivel de intestino, hgado y la propia piel),

1111

Investigacin

como una forma de EB. Actualmente,nuestra Unidad lleva a cabo el scree-ning mutacional de los siguientes genes:KRT5, KRT14, COL7A1, COL17A1 yKIND-1. Durante estos 3 aos se hanidentificado 20 mutaciones nuevas4-6, 95portadores, se ha ofrecido consejos ge-ntico a 44 familias y llevado a cabo 5anlisis prenatales.a

Nos gustara resaltar que en EstadosUnidos, slo se cubre una pequea can-tidad del coste del test molecular de laEB, a travs de seguros privados o pro-gramas federales, lo cual hace que estetipo de estudios no sean asequibles paraun grupo importante de familias. En Es-paa, el diagnstico gentico de la EBno est an en la cartera de ningn hos-pital pblico o privado y se lleva a caboen el CIEMAT en el marco de un pro-yecto de investigacin subvencionadoen parte con fondos Europeos as comodel Ministerio de Ciencia e Innovacin ydel Instituto de Salud Carlos III a travsdel CIBER de Enfermedades Raras. Endichos estudios participan, adems, laUnidad CIBERER 704, Fundacin Jim-nez Daz, y, ms recientemente la uni-dad CIBERER 753 del Hospital La Paz,proporcionando el marco sanitario queha permitido trasladar los resultados dellaboratorio al paciente en el contextode una consulta gentica. Para la ob-tencin de las muestras, ha sido im-prescindible la colaboracin de otrosprofesionales de la medicina, principal-mente dermatlogos y enfermeras,tanto de Centros Pblicos como de al-gunos privados distribuidos por toda lageografa espaola. Por ltimo, con elconsentimiento informado de los pa-cientes, los datos obtenidos estn co-menzando a ser volcados en un registronacional coordinado por la U758 delCIBERER liderado por el Dr. Manuel Po-sada en colaboracin con la Asociacinde Pacientes de Epidermolisis BullosaDebra Espaa (www.debra.es).

El anlisis mutacional, como es sabido, esla forma definitiva de determinar elmodo de herencia (dominante o rece-siva), los sitios precisos y el tipo de mu-tacin molecular presente en unpaciente con EB y representa todava laherramienta de diagnstico por exce-lencia. Adems, la eventual aplicacin deprotocolos de terapia celular o gnicapersonalizados en pacientes con EB de-pender en gran parte de las mutacio-nes especficas identificadas en ellos.

NUEVAS FORMAS DE TRATAMIENTO

La epidermis se regenera constante-mente a lo largo de nuestras vidas gra-cias a la existencia de una poblacincelular minoritaria conocida como c-lulas madre. La epidermis es junto alhematopoytico, el tejido cuya clulamadre se ha caracterizado mejor enlos ltimos aos. Ese conocimiento ha

derivado en aplicaciones clnicas tantoen el campo de la Terapia Celularcomo en la Terapia Gnica.

Uno de los pilares que sustentan la me-dicina regenerativa actual es la bioinge-niera de tejidos. Histricamente, laepidermis fue uno de los primeros teji-dos en expandirse en el laboratorioatendiendo a la necesidad de suministrarcobertura en casos de quemaduras ex-tensas y profundas en aquellos pacientesque carecan de suficiente piel sana con lacual preparar autoinjertos. La experienciaadquirida en este campo fue eviden-ciando con el tiempo la necesidad de ge-nerar sustitutos o equivalentes cutneoscada vez ms cercanos a la piel nativa(epidermis y dermis) con el objeto deoptimizar el proceso de regeneracin cu-tnea. La Unidad de Medicina Rege-nerativa del CIEMAT y el Centro Comu-nitario de Sangre y Tejidos del Principadode Asturias (U714 CIBERER) han des-arrollado por bioingeniera una piel queconsta de:

1) Componente celular formado porqueratinoncitos y fibroblastos obtenidosa partir del propio paciente. 2) Compartimento drmico formadopor un gel rico en fibrina obtenido a par-tir de plasma del propio paciente o deun donante.

Dicha piel artificial ha sido patentada y seviene utilizando con xito en un nmeroimportante de hospitales de Espaa parael tratamiento de pacientes que sufrenprdidas graves de tejido cutneo (usocompasivo) que incluyen, adems de lasvctimas de quemaduras, casos de fascitisnecrotizante y enfermedad injerto con-tra husped, entre otros 7,8.

El trasplante de clulas madre epidrmi-cas autlogas (clulas del propio pa-ciente) formando parte de equivalentescutneos combinada con la terapia g-

1100

FFiigguurraa 22. Validacin preclnica de la estrategia tera-putica basada en el uso de una piel artificial qui-mrica. La incorporacin de fibroblastos alognicosrepone, al menos en parte, la expresin de col-geno VII que adquiere su localizacin adecuada enla membrana basal. Modificado de Escmez et al.,2009 (10).

a) Los anlisis prenatales hasta la fecha realizados en Espaa se han llevado a cabo en el Servicio de Gentica de la Fundacin Jimnez Daz.

LATEST NEWS ONEPIDERMOLISISBULLOSA RESEARCH IN SPAIN

((BByy MMaarraa JJooss EEssccaammeezz,,MMaarrttaa GGaarrccaa,, NNaattiivviiddaaddCCuuaaddrraaddoo,, SSaarraa LLllaammeess yy MMaarrcceellaa DDeell RRoo))

DIAGNOSIS

The term Epidermolysis bullosa (EB)was first used in 1886. But it wasntuntil 1962 when the first classificationwas described using the findings of theelectronic microscope as the means ofdiagnosis. The three types of EB thatwere described then were: Simplex(EBS), Junctional (EBJ), Distrophic(EBD) based on the ultrastructurallevel at which the blister appears (whe-ther it appears naturally or due to friction). In the 80s the discovery ofthe use of antibodies which specificallyrecognise each of the proteins of thedermis-epidermic union, helped deve-lop the diagnosis fur ther. Antigenicmapping now allows to not only determine the place where the woundappears but also the gene involved(now there are 10 described geneswhich are responsible for creating theproteins of the skin). Figure1.

The antigenic mapping is a relativelysimple procedure and the results arenormally available in one week. Howe-ver, the process of search and identifi-cation of the mutations is much harderand can take a lot of time. Specifically,the gene COL7A1 is one of the mostextensive genes of the genome with atotal of 118 exons and in many cases, itis necessary to sequence the wholegene in order to identify the mutation.

In addition, the junctional EB can be aresult of mutations in completely diffe-rent genes (figure 1), which means thatmultiple genes must be sequenced inorder to reach a definite diagnosis.In some types of EB, particularly in EBsimplex, the possibility exists that othergenes, still to be identified, may be responsible for the condition. Geneticdiagnosis is of great importance, especially for new-born babies, wherethe prognosis can be very different.

Since 2006, the public research organismcalled CIEMAT, with funding from anetwork for rare diseases called CIBERER, implemented a diagnosis plat-form for different types of EB, includingthe Kindler Syndrome which has recentlybeen accepted as a type of EB. At pre-sent, this organism is carrying out themutational screening of the followinggenes: KRT5, KRT14, COL7A1,COL17A1 and KIND-1. In the last 3years, 20 new mutations have been iden-tified, 95 carriers, genetic counselling hasbeen offered to 44 families and 5 pre-natal analysis have been carried out.

We would like to highlight that in theUnited States, the government only co-vers a small part of the molecular tes-ting for EB, through private insurancesor federal programmes, which makes

this type of result unavailable to an im-portant par t of the families. In Spain,the genetic diagnosis is not yet part ofthe services provided by any public orprivate hospital but it is being carriedout in the CIEMAT, within a researchproject which is funded by Europeanfunds as well as funds from the SpanishMinistry of Science, the Institute of He-alth Carlos III, all encompassed va theCIBERER mentioned earlier. In thementioned studies, the participation in-cludes the CIEMAT as well as the Fun-dacin Jimenez Daz and the PazHospital in Madrid. This has allowed totranslate laboratory results into geneticcounselling for patients.

In order to take biopsies from the pa-tients, we would like to thank for thecollaboration of many professionals,such as dermatologists and nurses,from public and private organisms, allover Spain. In addition, with the infor-med consent signed by the patients,their date is being included in the firstnational registry for rare diseases, coordinated by Manuel Posada in collaboration with the Patient Associa-tion, DEBRA Spain (www.debra.es).

NEW TREATMENTS

The epidermis is constantly regeneratingitself throughout our lives thanks to theexistence of a population of cells calledstem cells.

One of the pillars of regenerative medi-cine at present is the bioengineering oftissues. Historically, the epidermis wasone of the first tissues to be expandedin the laboratory, providing an answer tosevere cases of burns.

The experience achieved in this areashowed us that it was necessary tocreate skin equivalents as similar to thepersons skin as possible, in order to

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Investigacin

efectos secundarios que podran ser de-vastadores para un paciente con EBDR.

A pesar de todo esto, en EEUU el en-sayo ha reclutado ms pacientes por loque en un tiempo razonable deberamospoder tener una idea ms clara de la re-lacin riesgo/beneficio de esta nueva es-trategia teraputica.

Existen evidencias preliminares que danpie al estudio de otras estrategias para eltratamiento de las heridas de los pacien-tes con EB. Una de ellas, que est siendovalorada actualmente por nuestro grupoen modelos experimentales de ratn yen un nico paciente, se basa en el usode equivalentes dermo-epidrmicos his-tocompatibles. Estos equivalentes segeneran a expensas de las clulas de unfamiliar HLA-idntico siguiendo los mis-mos criterios de astringencia que los uti-lizados para el trasplante de mdula seaque atenan la respuesta de rechazofrente a los trasplantes. As pues, lasexpectativas de injerto de estos equiva-lentes son alentadoras. No obstante, laprobabilidad de tener familiares histo-compatibles es baja. Otro de los aborda-jes teraputicos a valorar se fundamentaen la existencia natural de mosaicismorevertido (del ingls revertant mosai-cism). Este proceso consiste en la ocu-rrencia de una segunda mutacin en elDNA de las clulas de ciertas zonas de lapiel de los pacientes con EB que revier-te o corrige el efecto de la primeramutacin causante de la enfermedad. Aspues, el tratamiento a valorar consiste enel trasplante de equivalentes dermo-epi-drmicos autlogos, construidos aexpensas de las clulas revertidas delpaciente. Hay que admitir, sin embargo,que este proceso de reversin tampocoes muy frecuente. Hasta el momento, entodo el mundo se ha identificado en unadecena de pacientes con la forma Juntu-ral de EB y ms recientemente en alguno

con la forma distrfica. Por tanto, enambos casos es todava necesario acu-mular suficiente experiencia experimen-tal y pre-clnica para que estos tratamien-tos se conviertan en una opcin tera-putica real para los pacientes con EB.Nos gustara resaltar adems, que tantoen los futuros estudios de terapia gnicacomo de terapia celular unos de los cri-terios de inclusin ser el diagnsticogentico de la enfermedad11. Ya que esmuy probable que segn el tipo dedefecto gentico los pacientes puedanenrolarse en uno u otro estudio (porejemplo: pacientes nulos/pacientes queexpresan protena patolgica).

BBIIBBLLIIOOGGRRAAFFAA // BBIIBBLLIIOOGGRRAAPPHHYY

1. Koebner, H. Hereditare anlage zur blasenbil-dung (epidermolysis bullosa hereditaria. DtschMed Wochenschr 1986; 12:21-2.

2. Pearson, RW. Studies on the pathogenesis ofepidermolysis bullosa. J Invest Dermatol. 1962;39:551-75.

3. Fine JD, Eady RA, Bauer EA, Bauer JW, Bruck-ner-Tuderman L, Heagerty A, Hintner H, Hovna-nian A, Jonkman MF, Leigh I, McGrath JA, MellerioJE, Murrell DF, Shimizu H, Uitto J, Vahlquist A, Woo-dley D, Zambruno G. The classification of inheri-ted epidermolysis bullosa (EB): Report of theThird International Consensus Meeting on Diag-nosis and Classification of EB. J Am Acad Derma-tol. 2008;58(6):931-50

4. Cuadrado-Corrales N, Garca M, Escmez MJ,Carrillo A, Trujillo-Tiebas MJ, Ayuso C, Del Ro M.Gene symbol: COL7A1. Disease Dystrophic Epi-dermolysis Bullosa. Human Genetics. 2009;126(2):334.

5. Cuadrado-Corrales N, Escmez MJ, Garca M,Carrillo A, Trujillo-Tiebas MJ, Ayuso C, Del Ro M.gene symbol: COL7A1. Disease Dystrophic Epi-dermolysis Bullosa. Human Genetics. 2009;126(2):335.

6. Garca M, Escmez MJ, Cuadrado-Corrales N.,Carrillo A, Trujillo-Tiebas MJ, Ayuso C, Del Ro M.Gene symbol: COL7A1. Disease Dystrophic Epi-dermolysis Bullosa. Human Genetics. 2009; 126(2):334-5.

7. Llames SG, Del Rio M, Larcher F, Garca E, Gar-ca M, Escmez MJ, Jorcano JL,Holgun P, MeanaA. Human plasma as a dermal scaffold for thegeneration of a completely autologous bioengine-ered skin. Transplantation 2004 15;77(3):350-5.

8. Llames S, Garca E, Garca V, del Ro M, Larcher F,Jorcano JL, Lpez E, Holgun P, Miralles F, Otero J,Meana A. Clinical results of an autologous engine-ered skin. Cell Tissue Bank 2006;7(1):47-53.

9. Mavilio F, Pellegrini G, Ferrari S, Di Nunzio F, DiIorio E, Recchia A, Maruggi G, Ferrari G, Provasi E,Bonini C, Capurro S, Conti A, Magnoni C, Gian-netti A, De Luca M. Correction of junctional epi-dermolysis bullosa by transplantation of geneti-cally modified epidermal stem cells. Nat Med.2006;12(12):1397-402.

10. Escmez M. J., Carretero M., Garca M.,Meana A., Larcher F. y Del Ro M. Terapia gnicay celular como estrategias de intervencin enenfermedades dermatolgicas hurfanas. InMonografas de Dermatologa: Enfermedadeshurfanas I A. Kaminsky and J.M. Mascar. Aulamdica ediciones. Madrid. 2009; 22 (1).

11. Cuadrado-Corrales N, Snchez-Jimeno C,Murillas R, Almarza D, Garca M, Escmez MJ,Illera N, Trujillo-Tiebas MJ, Ayuso C, Jorcano JL,Meana A, Larcher F1, Del Ro M. Towards perso-nalized gene targeting-based therapeutics forRecessive dystrophic Epidermolysis Bullosapatients of Spanish origin. Hum Gene Ther. 2009,20(9): 1048-1093

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optimise the skin regeneration process.The CIEMAT and the Blood and TissueCentre of Asturias have developed,through bioengineering techniques, askin that consists of: 1) cellular matrixformed by queratinocytes and fibro-blasts obtained from the patient and 2)dermic matrix made up of a gel rich infibrin, obtained from plasma from thepatient or a donor. This skin has beenpatented and has been used success-fully in a number of hospitals in Spainfor the treatment of patients who havesuffered serious losses of skin tissue,such as burnt victims as well as casesof necrotizing fascitis and others.

The transplant of autologous epider-mic stem cells (cells from the patient)combined with gene therapy is beingcontemplated as a therapeutic optionfor the treatment of EB patients. Incidentally, at the end of 2006, the firstever patient with EB junctural had partof his skin genetically corrected. Suchresearch demonstrated that it was possible to correct the mutated geneby transferring a healthy version of thegene. The skin transplant that contai-ned the genetically corrected stemcells showed that the cells had

recovered their capacity to produce laminin 5 and to therefore form hemi-desmosomes (structural par t of theskin), restoring the adhesion of the skinin the transplanted areas.

In terms of cellular therapy, we have recently designed an ar tificial skin forthe treatment of wounds found in therecessive distrophic form of EB, usingskin equivalents that contain allogeneicfibroblasts from a healthy donor (whichcontain collagen 7). This quimeric artifi-cial skin (also called Cx501), which proved its success on a laboratorymouse (Figure 2), was granted the Orphan Drug Designation by the European Medicines Evaluation Agency(EMEA) in 2006, and is currently beingused in a phase II clinical trial, with themain investigators being Dr.Juan CarlosLpez from the Hospital La Paz andDr.Sebastian Mir-Mir from Barcelona.The promoter of such a trial is the biotech company CELLERIX.

Finally, transplants with skin equivalents(without genetic modification and fromhistocompatible relatives as donors)could help resolve some chronicwounds. There are some preliminarystudies that, with great caution, arebeing seen as very hopeful and we willkeep researching.

An other therapeutic strategy that we arelooking at in collaboration with the teamof Dr. Marcel Jonkman in Holland is basedon the spontaneous reversion of the con-dition in some areas of the patients skin,called revertant mosaicism. When thesenatural corrections of the skin are con-firmed molecularly, the treatment wouldconsist in the transplant of autologous skinequivalents, created from the ownreverted cells of the patient.

In order to reach the treatment phasewe yet have to validate the strategy

pre-clinically, which means, in animalmodels. In conclusion, all the cases potential treatments that have beendescribed still need a lot of clinical andexperimental work done in order forthese treatments to become a real treatment option for patients. This cantake a lot of time. Its important to berealistic and remember that Michelle deLucas research, showing that juncturalEB could be genetically corrected, needed 10 years to move from themouse model to the human model.

Investigacin

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ANUNCIOLINEA DIRECTA

EBDR. Los fibroblastos pueden producirsuficiente colgeno como para pegar laepidermis a la dermis.

La inyeccin de fibroblastos de donantesalrededor de las heridas de EB mejora lacicatrizacin local de las heridas tempo-ralmente (durante varios meses). Las te-rapias han sido derivadas del trabajo delgrupo de investigacin de McGrath,Guys & KCL y de la Beca de investiga-cin DEBRA Internacional.

Han mostrado una mejora en la cicatri-zacin, una menor aparicin de heridas yno ha habido efectos secundarios. Parael 2009/2010 est previsto un ensayo cl-nico fase II con terapia de fibroblastos.

INJERTOS DE EQUIVALENTES DE PIELQUIMRICA

Son injertos de piel hbridos formadospor fibroblastos de un donante y quera-tinocitos del paciente. Los fibroblastosson menos inmunognicos que los que-ratinocitos. Se trata de una terapia quese cre gracias a la colaboracin entreuna empresa biomdica y un equipo deinvestigacin espaol. La piel quimricaque result de dicha colaboracin fueotorgada la designacin de medicamentohurfano por la Agencia Europea del Me-dicamento (EMEA) en 2006. La fase IIbdel ensayo clnico est en curso.

TERAPIA LOCAL VERSUS TERAPIA SISTMICA

La utilizacin de injertos, as como las te-rapias que utilizan inyecciones intradr-micas de protenas o clulas, son terapiaslocales. Estas pueden suponer una granayuda en la cicatrizacin de heridas cr-nicas y en el fortalecimiento de la piel anivel local. Pero lo ideal sera desarrollarterapias sistmicas (del cuerpo entero)para tratar todas las zonas afectadas (lasinternas tambin). Paralelamente las terapias celulares sonuna cura temporal. Incluso cuando los fi-broblastos utilizados en terapias celula-res son muy compatibles entre el

donante y el paciente, las clulas inyecta-das acaban murindose, a no ser quesean clulas madre. Tanto en piel normalcomo en piel de una persona con EB, lasclulas nuevas de la piel se derivan de c-lulas madre de la piel.

TERAPIAS CON CLULAS MADRE DEMDULA ESPINAL

Las clulas de la medula espinal son c-lulas madre que tiene la capacidad dereproducirse indefinidamente. Puedenpor tanto ser utilizadas para desarro-llar un suministro a largo plazo y reno-vable de nuevas clulas de piel a partirde clulas madre.

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Investigacin

1166

PROGRESO EN LAS TERAPIAS ACTUALES

Con los recientes desarrollos de in-vestigacin, hay algunos planteamien-tos teraputicos que pueden llegar aser muy tiles en el tratamiento de losdefectos genticos de la EB, y estnsiendo desarrollados por investigado-res financiados por DEBRA y porotros investigadores. De este modo,trasladar la investigacin a la clnicaproporcionar:

- Diagnsticos ms precisos.- Nuevas pruebas diagnsticas.- Tratamientos ms especficos.- Mejores protocolos de manejo clnico.- Terapias que prevengan la enfermedad o disminuyan los sntomas.

Los estudios que se estn llevando a cabose basan en que la EB est causada pordefectos en una o ms de las protenasque componen la piel. Estas protenasestn defectuosas porque los genes quelas codifican tienen errores en el cdigo.

Existen por tanto 3 tipos principales deEB, y 10 genes que codifican las protenasde la piel:- Keratinas 14 y 5, plectin (Epidermolisisbullosa Simple).

Para el 2010 est previsto un ensayo cl-nico de fase I con la terapia proteica delcolgeno.

TERAPIA GNICA EX-VIVO

Tiene como objetivo fortalecer la piel anivel local a travs del transplante de pielgenticamente corregida.

La primera terapia gnica que tuvo xitose describi en 2006 en un afectado deEB Juntural. Se le transplant al afectadouna lamina de su propia piel previamentecorregida en el laboratorio, habindoleintroducido el gen que le faltaba. Tres aos despus del transplante, la l-mina de piel corregida ha seguido ex-presando el transgen (gen introducido),habiendo a su vez ms presencia de la-minina 332 funcional en la piel.

Para el 2009 y 2010 estn planificados 2ensayos clnicos de terapia gnica en hu-manos con EBDR (colgeno tipo VII): El de Hovnanian et al (Francia) y el deLane et al. (Estados Unidos)

TERAPIA CELULAR DE FIBROBLASTOS

Tiene como objetivo fortalecer la piel anivel local inyectando fibroblastos de undonante sano en la piel del afectado con

Programa de investigacin deDEBRA Internacionalen EpidermolisisBullosa AA ccoonnttiinnuuaacciinn pprreesseennttaammooss uunn rreessuummeenn ddee llaa ppoonneenncciiaa rreeaalliizzaaddaa ppoorr llaa DDrraa.. CCllaarree RRoobbiinnssoonn,, ddiirreeccttoorraa ddee iinnvveessttiiggaacciinn ddee DDEEBBRRAA IInntteerrnnaacciioonnaall,, eenn eell llttiimmoo CCoonnggrreessoo IInntteerrnnaacciioonnaall ddee EEBB cceelleebbrraaddoo eenn PPrraaggaa..

- Colageno VII (EB distrfica recesiva y EB distrfica dominante). - Lamininas, integrinas, colageno XVII (EBjuntural).

Para curar la EB, debemos introducir enla piel:- Suficiente cantidad de la protena, de laque aparece incorrecta, en estado co-rrecto (terapia proteica).- O bien el gen en estado correcto quepodr fabricar dicha protena de formacorrecta (terapia gnica).- O bastantes clulas que contengan elgen correcto para que produzca la pro-tena (protena celular).

En la actualidad se estn desarrollandodistintos tipos de terapias que presentandiferentes ventajas e inconvenientes.

TERAPIA PROTEICA

El objetivo es fortalecer la piel a nivellocal mediante la inyeccin de suficientecantidad de la protena en estado co-rrecto, de la que le falta al afectado o queest defectuosa en el afectado de EB.La correccin de la EBDR en ratones atravs de la inyeccin de la protena co-lgeno VII mostr la cicatrizacin de he-ridas y la prevencin de la aparicin dems heridas.

El objetivo de esta terapia es fortalecer lapiel sistmicamente utilizando clulasmadre de medula espinal de un donante,para proporcionan al paciente un sumi-nistro, de por vida, de clulas de piel ge-nticamente corregidas.

Un transplante de medula espinal en unpaciente con EBDR debera ayudar a quetenga menos heridas y ms colgeno enla piel. Sin embargo el transplante de me-dula espinal es un procedimiento medicomuy invasivo que tiene muchos riesgos.Adems no se sabe an cuales son lasclulas de la medula espinal que tienenel efecto beneficioso, ni se sabe si los be-neficios sern a corto plazo o a largoplazo. Por lo tanto esta va requiere anms tiempo e investigacin.

Actualmente, se est llevando a cabo unEnsayo en la Universidad de Minnesotasiguiendo esta lnea de investigacin,cuyos resultados aun no se han publi-cado. Lo que s sabemos es que de loscinco pacientes tratados, dos han falle-cido debido a la necesidad de inmude-primir completamente al paciente pararealizar el transplante, y que el segui-miento de un paciente durante 434 dasha mostrado mejoras clnicas: fortaleci-miento de la piel y menos heridas.

Por otro lado, la Universidad de Co-lumbia (NY) est llevando a cabo unensayo clnico que requiere de un pro-tocolo con menos quimioterapia parainmunodeprimir, pero del cual no te-nemos resultados an.

TERAPIAS CON CLULAS MADREPLURIPOTENTES E INDUCIBLES

Tiene como objetivo proporcionar unnuevo suministro de clulas madre ge-nticamente correctas, a travs de la re-programacin de las clulas de piel delpropio paciente para que se conviertanen clulas madre embrionarias.

DEBRA INTERNATIONALSRESEARCH PROGRAMME INEPIDERMOLYSISBULLOSA

DDEEBBRRAAss mmiissssiioonn wwoorrkkiinnggffoorr aa lliiffee ffrreeee ooff ppaaiinn eemmbbrraa--cceess nnoott oonnllyy aaccttiioonn ttoo ddeellii--vveerr ccaarree,, bbuutt aallssoo rreesseeaarrcchhttoo ddeevveelloopp iimmpprroovveedd ttrreeaatt--mmeennttss..

PROGRESS IN DEVELOPING THERAPIES

With recent research developments,there are several therapeutic approacheswhich may be useful in treating the ge-netic defects in EB, and are being deve-loped by DEBRA-funded researchersand others.Translating research into the clinic willprovide:

- More accurate diagnoses.- New diagnostic tests.- More specific treatments.- Better clinical management. - Therapies that prevent disease or de-crease symptons.

EB is caused by defects in one or moreof the proteins that make up the skin.These proteins are defective because thegenes that code for the proteins havemistakes in the code. 3 major types of EB:

- 10 genes, which encode skin proteins.- Keratins 14 and 5, plectin (EBS). - Collagen VII (RDEB and DDEB). - Laminins, integrins, collagen XVII (JEB).To cure EB, we must therefore introduce

into the skin either enough of the correctform of the protein which is faulty (pro-tein therapy), or the correct form of thegene that can make that protein (genetherapy), or enough cells containing thecorrect gene (cell therapy).

Different types of therapies are being de-veloped, all of which have advantagesand disadvantages.

PROTEIN THERAPY

Aims to strengthen skin locally by injec-tion of enough of the correct form of theprotein that is missing or defective in so-meone with EB. Correction of RDEB blis-tering in mice by injections of collagen VIIprotein has healed wounds and preven-ted blistering. Therefore, a Phase I clinicaltrial of collagen protein therapy in hu-mans is planned for 2010

EX-VIVO GENE THERAPY

Aims to strengthen skin locally by graftingskin which is genetically corrected. Firstsuccessful proof-of-principle of a genetherapy for a type of EB (JEB) was repor-ted in 2006. a patch of patients own skinwas grafted after correcting it in labora-tory by introducing the missing gene.Three years after grafting the gene-co-rrected skin, the transgene is still being ex-pressed and an increased amount offunctional laminin 332 is present in the skin.

For 2009/2010 Clinical trials of gene the-rapy for RDEB (type VII collagen) in hu-mans are planned by Hovnanian et al(France) and Lane et al. (USA)

FIBROBLAST CELL THERAPY

Aims to strengthen skin locally by injec-ting healthy-donor fibroblast skin cellsinto RDEB patients skin because Fibro-blasts can make enough collagen to gluethe epidermis to the dermis. In fact, in-

jections of fibroblasts from donorsaround EB wounds has improved localhealing of wounds temporarily (for seve-ral months). This therapy derived fromwork by McGrath research group, Guys& KCL, DEBRA fellowship. Currently acollaboration with a company who hasdonated fibroblasts, has allowed 13 pa-tients to be treated in a pilot trial: all pa-tients showed improved healing, reducedblistering, with no side effects. A Phase IItrial of fibroblast therapy is planned for2009/2010.

CHIMERIC SKIN-EQUIVALENT GRAFTS

They can also make hybrid skin graftsusing donor fibroblasts and patient kera-tinocytes. Fibroblasts are less immunoge-nic than keratinocytes. The therapyderived from collaboration between aBiomedical company and Spanish EB re-search group. In consequence, in 2006 achimeric skin equivalent was granted or-phan drug status for EB treatment by Eu-ropean Medicines Agency (EMEA). APhase IIb clinical trial is ongoing.

LOCAL VERSUS SYSTEMIC THERAPIES

Grafting, and therapies using intradermal(i.e. into the skin) injection of protein orcells, are local therapies. These can makea big difference to help chronic woundsheal and strengthen skin locally, Butide-allywe would like to develop systemic(i.e. whole-body) therapies to treat allsites (internally too).

CELL THERAPIES

Even where fibroblast skin cells used incell therapies are closely matched bet-ween donor and EB patient, the injec-ted cells will eventually die unlessthey are stem cells. In both normal skinand EB skin, new skin cells are derivedfrom skin stem cells. Bone marrow cellsare stem cells which can reproduce

1199

Investigacin

La reprogramacin requiere que se in-serten cuatro genes adicionales, ade-ms de corregir el fallo del gendefectuoso. Tiene la ventaja de las clu-las madre embrionarias, sin dilemas ti-cos. Pero al ser una tecnologa muynueva los riesgos aun no se conocen.

DEBRA Austria acaba de financiar unnuevo grupo de investigacin para des-arrollar esta tecnologa especficamentepara EB.

TERAPIAS MEDICAMENTOSAS

Tienen como objetivo fortalecer la pielsistemticamente a travs de la altera-cin de los modelos de expresin gnicaDos de los ejemplos hasta ahora son:

11.. TTeerraappiiaa ddee DDeessppllaazzaammiieennttoo yy ssuussttiittuucciinn ssii AARRNN ppaarraa EEBBSS

Consiste en el desplazamiento del gende la keratina defectuoso con siARN(pequeas molculas producto tipofarmacutico). Si es necesario, se incre-menta la actividad del gen sustituido. Sabemos que esta estrategia de despla-zamiento y sustitucin ha funcionado enratones.

En la actualidad DEBRA Internacional finan-cia un programa en Escocia de 5 aos deduracin llamado Terapias ARN para EBS.

Afortunadamente ha habido muchsimoprogreso en el desarrollo de mecanis-mos que apagan los genes de keratinadefectuosos en EBS, y en el desarrollode genes de keratina de sustitucin. Yhasta ha sido probado con xito en c-lulas de piel de laboratorio un sistemade terapia gnica con el potencial detratar a los pacientes con EBS que tie-nen una mutacin en la keratina 14. Porello se est diseando un ensayo clnicopara pacientes con EBS. La tecnologa sepuede aplicar tambin a la EBDD.

22.. EEvviittaarr llaa tteerrmmiinnaacciinn pprreemmaattuurraaddee llaa eexxpprreessiinn ggnniiccaa

Algunos defectos genticos en EB cau-san que la maquinaria de fabricacin deprotenas de las clulas de la piel dejede trabajar antes de que se haya for-mado completamente la protena. Estaterapia se basa en que existen algunosproductos como el PTC124, o gentami-cin, que evitan que la maquinaria queproduce protenas reconozca las sealesde acabado prematuro y que por tanto

se pueda producir una protena de di-mensin normal.

Esta terapia est en sus inicios y tal vezslo se pueda aplicar a algunas muta-ciones especficas, pero para aquellaspersonas que las tengan, podra sermuy eficaz.

FUTUROS RETOS DE INVESTIGACINPARA DEBRA INTERNACIONAL

Hasta la fecha, la investigacin y los cui-dados clnicos han estado separados pero esto cambiar con el desarrollode una variedad de tratamientos y po-sibles curas. DEBRA ahora se enfrenta al reto depriorizar sus actividades de apoyo paraconseguir que las terapias potencialessean evaluadas y aprobadas para suuso clnico de la forma ms rpida y efi-caz posible.El precio de llevar la investigacin dellaboratorio a la clnica se incrementaen cada fase del proceso: la reciente le-gislacin Europea va a incrementar sig-nificativamente el coste y el tiemporequerido para obtener las aprobacio-nes necesarias.Se necesitar recaudar ms fondos (10o 50 veces ms). Se deben considerar nuevas formas detrabajo para poder recaudar ms fon-dos y para poder conseguir ms expe-riencia en el proceso de conseguir lasaprobaciones necesarias para conver-tir la investigacin del laboratorio entratamientos clnicos (por ejemplo, co-laborando con la industria). Debra debe ahora considerar y planifi-car como puede ayudar que las perso-nas con EB puedan par ticipar enensayos clnicos, y acceder a terapias ytratamientos.

Para ms informacin sobre investiga-cin de DEBRA, visita http://www.debra-international.org/research/

1188

2211

Enfermera y psicologa

themselves indefinitely. Bone marrowcells can therefore be used to developa long-term renewable stem cellsupply of new skin cells.

BONE-MARROW STEM-CELL THERAPIES

They aim to strengthen skin systemi-cally by providing donor bone-marrowstem cells which provide the recipientpatient a lifelong supply of geneticallycorrect skin stem cells. A bone marrowtransplant in an RDEB patient should

give fewer blisters, and more collagenVII appears in skin. However Bone-ma-rrow is a very risky medical procedure.Additionally, it is not known which cellsfrom bone marrow have beneficial ef-fect, nor whether benefits will beshort-term or long-term. Further rese-arch is therefore needed in this area.AT the moment the University of Min-nesota BMT has a trial ongoing onRDEB patients, whose results have notbeen published yet. Unfortunately twoof the five patients treated died. But afollow-up on one patient for 434 daysshows clinical improvement: strongerskin, and fewer blisters.

The University of Columbia (NY) clini-cal has a trial with less severe chemo-therapy protocol that may be bettertolerated.

INDUCIBLE PLURIPOTENT STEM CELLS

It aims to provide a new source of gene-tically corrected stem cells by repro-gramming the patients own skin cells tobecome embryonic-like stem cells. Re-programming requires insertion of fouradditional genes, as well as correcting EBgene fault. This therapy has the advanta-ges of embryonic stem cells, but withoutethical dilemmas. The risks on early-stageresearch technology are not yet fullyknown.

DEBRA Austria has just funded a new re-search group to develop this type oftechnology specifically for EB.

DRUG THERAPIES

Aim to strengthen skin systemically by al-tering patterns of gene expression. Thereare two examples in development so far:

11.. KKnnoocckkoouutt aanndd rreeppllaacceemmeenntt ssiiRRNNAAtthheerraappyy ffoorr EEBB SSiimmpplleexxThis is the knockout expression of afaulty keratin gene with siRNA (a phar-maceutical type drug). Knockout and replacement has worked in mice.DEBRA International funds a 5-year pro-gramme RNA Therapeutics for EBS (inScotland). Additionally, a gene therapysystem with the potential to treat EBSpatients carrying a keratin 14 mutationhas now been successfully tested in skincells in the laboratory. An early-stage trialfor EBS patients is currently being desig-ned. This technology also applicable toDDEB.

22.. PPrreevveennttiinngg pprreemmaattuurree tteerrmmiinnaattiioonn ooffggeennee eexxpprreessssiioonnSome genetic faults in EB cause the skin

cells protein-making machinery to stopworking before the protein is complete.Some drugs e.g. PTC124, or gentamicin,prevent the protein-making machineryfrom recognizing the premature stop signal, so a normal length protein ismade. This is in an eEarly stage of work,that will only apply to some specific mu-tations, however it could be very effec-tive for those patients.

FUTURE CHALLENGES FOR DEBRA

To date, research and delivery of carehave been largely separate - but thiswill change with the development of arange of treatments and possible cures.

DEBRA now faces the challenge ofprioritizing its support activities to getpotential therapies evaluated and approved for clinical use as rapidly and efficiently as possible.

The cost of taking research from lab toclinic increases at each stage of the pro-cess: recent European legislation will sig-nificantly increase the cost and timerequired to gain approval.

We will need to raise additional funds(perhaps 10-50-fold more).

We may need to consider new ways ofworking so that additional funding can beraised and experience of taking researchthrough regulatory approval into the clinic gained (e.g. cooperation with industry).

DEBRA needs now to consider andplan how it can help EB patients to par ticipate in clinical trials, and to access approved therapies and impro-ved treatments.

For further Information on DEBRA Re-search, go to: http://www.debra-interna-tional.org/research/

Investigacin

2200

Prurito, sntoma comn en EB por Esther Domnguez y Nati Romero (enfermeras DEBRA Espaa) AA cceerrccaa ddeell pprruurriittoo..

Prurito o picor se define como unaincmoda sensacin cutnea re-lacionada con el deseo de ras-cado. Sirve como mecanismo fisiolgicode proteccin, como pueden servir otrosmecanismos fisiolgicos como el dolor, eltacto, la vibracin, sensacin de fro ycalor, etc., para ayudar a proteger a la pielde los agentes externos perjudiciales odainos (ej. parsitos y plantas).

El prurito en la piel puede ser provo-cado por transmisores qumicos o porestimulacin fsica o trmica. Puede afec-tar a los nervios perifricos o incluso alsistema nervioso central.Previamente, se crea que el picor se per-ciba en la piel gracias a terminaciones ner-viosas que se encontraban en y alrededorde la unin dermo-epidrmica, as como,intra-epidrmica. Sin embargo, recientesinvestigaciones sugieren que la Epidermisen s misma, especialmente los queratino-

citos, constituyen los receptores del picor.Estructura de la piel

Cuando el prurito se hace crnico, se hademostrado que factores psicolgicos adi-cionales son de gran importancia. Un

ejemplo de estos factores pueden ser elestrs, sntomas psiquitricos como la de-presin o la ansiedad, y caractersticas dela personalidad como especial sensibilidad,hostilidad, obsesin. Intervenciones psico-lgicas o psicofarmacolgicas pueden serbeneficiosas en el tratamiento de pruritocrnico. La estimulacin de los terminales nervio-sos cutneos est mediada por una seriede sustancias como la histamina, los pp-tidos vasoactivos, las encefalinas, las takini-nas y las prostaglandinas.La sensacin del picor es transmitida porlos mismos nervios por los que viajan losestmulos dolorosos (es decir, desde losterminales nerviosos de la piel, hasta loscuernos dorsales de la mdula espinal, as-cendiendo por el tracto espinotalmicohasta llegar a los ncleos laminares del t-lamo contralateral). A la percepcin delpicor sigue la respuesta motora del ras-cado, respuesta que es modulada por elcentro crtico-talmico y que es un re-flejo espinal. Despus del rascado, se con-sigue un alivio que puede durar entre 15y 25 minutos. Aunque se desconoce elmecanismo por el cual el rascado alivia elprurito, se cree que el primero generaunos impulsos sensoriales que rompen los

circuitos en las reas de la mdula espinal.Sin embargo, el rascado puede aumentarla sensacin de prurito, creando un crculovicioso picor-rascado-picor.

PRURITO EN EB

El prurito es un sntoma muy comn endiversas enfermedades, tanto sistmicascomo de la piel, y tambin lo es en EB. Esa menudo un gran problema para pacien-tes con epidermlisis bullosa distrfica yepidermolisis bullosa simple del tipo Do-wling-Meara, y tambin suele afectar enmayor o menor medida los dems tiposde EB. Se supone que las causas del pru-rito en EB, estn relacionadas con el pro-ceso de cicatrizacin constante, lasequedad de la piel y el proceso de infla-macin, que tiene como consecuencia lasecrecin de mastocitos. Adems, la fric-cin y el rascado acaban provocando le-siones secundarias, y estimulando a su veza los transmisores de la respuesta infla-matoria, que inducen o agravan la sensa-cin de picor, lo que provoca lacontinuacin del ciclo picor-rascado.

EPIDERMOLISIS BULLOSA PRURIGINOSA

En 1994, McGrath describi un nuevosubtipo de EB Distrfica denominndolaEpidermolisis Bullosa Pruriginosa (EBP), lacual se caracteriza por prurito intenso,prurigo nodular con lesiones liquenifica-das, las cuales son ms comnmente lo-calizadas en la parte baja de lasextremidades inferiores y antebrazos, uasdistrficas, y de forma variable, la aparicinde lesiones albopapuloides. Aunque lossignos clnicos, son claramente parecidoscon la EBD Pretibial, las lesiones estn ms

Ciclo picor-rascado.

esparcidas y siempre asociadas con pru-rito intenso. Diagnosticar EBP puede serdifcil, particularmente porque las ampo-llas intactas ocurren rara vez y las carac-tersticas clnicas suelen ser ms evidentesalgunos aos despus del nacimiento. Enalgunos casos, la aparicin es tan tardacomo en la segunda o tercera dcada devida. La EBP puede ser confundida condesrdenes adquiridos como es el pru-rigo nodular, liquen simple crnico, liquenplano, cicatrizacin hipertrfica, o derma-titis artefacta. Hasta el momento, la causadel prurito intenso en pacientes con EBPno se conoce. Algunos estudios han im-plicado una elevacin de los niveles de IgE e inmune predisposicin a la atopa enla patognesis del fenotipo pruriginoso,pero otros no. Hasta la fecha, se han en-contrado 15 diferentes tipos de mutacio-nes genticas relacionas con la EBP.Debido a la gran variabilidad de expresinse cree que otros factores adicionales, quepueden ser genticos, ambientales, meta-blicos, inmunolgicos, hormonales, uotros factores cutneos o sistmicos, pue-den ser los causantes de dicho fenotipo.

TRATAMIENTO DEL PRURITO EN EB

El tratamiento debe ir encaminado aeliminar las posibles alteraciones de laintegridad de la piel y la obtencin de

un cier to confort. Dada la naturalezasubjetiva de prurito, la eficacia de cual-quier tratamiento puede quedar modi-ficada por factores psicolgicos.Es importante romper el crculo pruritorascado-ms prurito. El tratamiento delprurito puede ser clasificado en cuatrocategoras:- Educacin del paciente y eliminacin ominimizacin de los factores causales. - Aplicacin de medicaciones tpicas. - Tratamientos sistmicos. - Modalidades fsicas de tratamiento.

EDUCACIN DEL PACIENTE Y ELIMINACIN DE LOS FACTORESCAUSALES

Tanto el paciente como el cuidador debenser incluidos en el plan de tratamiento enla mayor medida posible. La educacin esun aspecto importante en el control de lossntomas. Los regmenes de tratamientodeben incorporar los mismos principios:proteccin frente a las agresiones ambien-tales, buenas prcticas de higiene e hidra-tacin interna y externa adecuadas.La intensidad del rgimen y la naturalezade las tcnicas a emplear dependern delos factores etiolgicos y del grado de es-trs asociado al prurito. Los sujetos afec-tados (y sus cuidadores) deben conocerlos factores que agravan o promueven el

prurito. El conocimiento de los factoresque alivian los sntomas facilita una basesobre la que establecer unos autocuida-dos razonables.Una nutricin adecuada es esencial parael mantenimiento de una piel sana. Unadieta ptima debe estar equilibrada enprotenas, hidratos de carbono, grasas,minerales, vitaminas y fluidos. Se sugiereuna ingesta de por lo menos 1.5-2 litrosde lquidos al da, aunque esto puede noser posible en todos los casos. Debe evi-tarse los factores agravantes, en particu-lar aquellos que suponen una prdida delquidos o una reduccin de su ingesta.

APLICACIN DE MEDIDAS TPICAS

Mantener una hidratacin adecuada de lapiel es una de las medidas fundamentalespara mejorar el prurito en EB. Por ello esimportante utilizar, en la medida de lo po-sible, productos hidratantes, tanto en elbao, como despus de l. Mediante laaplicacin de lociones calmantes y / o hi-dratantes. Alguno de los productos reco-mendados son los siguientes:

TRATAMIENTOS SISTMICOS

Es importante recordar que para co-menzar con tratamiento sistmico, esaconsejable visitar a su mdico.

El uso de antihistamnicos normal-mente suele ser poco efectivo, ano ser que el principal mediadordel prurito sea la histamina. Aunque el efecto sedante de losantihistamnicos de primera gene-racin puede ser til en estoscasos de picor crnico.Los corticoides tanto tpicoscomo a nivel sistmico no son in-trnsecamente antipruriginosos yson slo efectivos cuando el pru-rito ocurre a consecuencia de unarespuesta inflamatoria de la piel.El uso de antibiticos es posible siel prurito es secundario a una in-feccin.

22332222

MODALIDADES FSICAS DE TRATAMIENTO

Las alternativas al rascado para aliviar elprurito pueden ayudar a romper el cir-culo prurito-rascado-prurito. La aplica-cin de hielo o de prendas fras sobre elrea afectada puede ser til. Una presinfirme aplicada sobre el lugar donde estnlos picores, en un rea contralateral o enpuntos de acupresin pueden romper latransmisin neural.

BBIIBBLLIIOOGGRRAAFFAA

Marcel F. Jonkman, M.D., Ph.D., Anna M.G. Pasmooij,Ph.D. University Medical Center Groningen, Holanda.Life whit Epidermolysis Bullosa (EB), Jo-David Fine, Hel-mut Hintner Pgs. 233-240.www.wikipedia.orghttp://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/arti-cle/003217.htmhttp://www.iqb.es/monografia/diseases/e010_01.htmClinical Management of children and adults whit Epi-dermolysis Bullosa. Great Ormond Street Hospital forChildren NHS Trust and the Insitute of Child HealthLondon. (DEBRA UK).

ITCHING, A COMMONSYMPTOM OF EBItching is an intense, distracting irrita-tion or tickling sensation that may befelt all over the skins surface, or confi-ned to just one area. The medical termfor itching is pruritus.

It is believed that itching results from theinteractions of several different chemicalmessengers. Although itching and painsensations were at one time thought tobe sent along the same nerve pathways,researchers reported the discovery ofitch-specific nerve pathways.

Nerve endings that are specifically sen-sitive to itching have been named pru-riceptors.

Pruitus occurs as a direct consequenceof EB and happens to a greater or les-ser degree with all forms of EB. Theunderlining cause of the itching and ex-treme discomfort is the continuos re-

opening and healing of the woundedskin. While scratching may temporarilyease the itch, in the long run scratchingjust makes it worse. In addition, scrat-ching can lead to an endless cycle ofitchscratchmore itching. Scrat-ching also causes infection and furtherinflammation of the skin.

Treatment is not always effective and thedistress caused by the itching can lead todepression, anxiety and other emotionalproblems. Carers and family membersneed to be aware of these problems andtry to determine the most effective skincare routine.

RECOMMENDATIONS

There are a number of recommendedoptions ranging from the application of to-pical creams and prescription medicinesto ensuring patients receive a well-balan-ced diet that includes carbohydrates, fats,minerals, proteins, vitamins, and liquids tohelp to maintain skin.

There are a number of simple things aperson can do to ease the annoying itchand provide maximum protection to thevery fragile skin of EB sufferers:

- Avoid overheating.- Ensure finger nails are always kept short- Wear cotton gloves to protect fromscratching at night.- Use humidifiers to maintain an opti-mum environment.- Avoid synthetic fabrics.- Wash clothing with products for sensi-tive skin. - Use relaxation techniques and methodsof distraction to try and avoid scratching.- Use appropriate moisturising creams.- Avoid the use of soaps.- Avoid alcohol and spicy foods.- Avoid long baths.

Mantener elcuerpo a unatemperatura

fresca

Mantener lasuas recortadas

Usar guantes dealgodn paraproteger del

rascado durantela noche

Mantener unambiente h-

medo (con hu-mificadores, por

ejemplo)

Lavar la ropa ylos calcetines

con productospara el lavadode prendas in-

fantiles

Llevar prendasholgadas en al-

godn o enotros tejidos abase de fibras

naturales

Uso de distrac-ciones, relaja-

cin oestimulacin

cutnea

Uso de gelesespeciales parapieles sensibles

(de avena)

Evitar comidas picantes y bebi-das alcohlicas

Evitar el uso de

jabones

No dar baosde ms de 30minutos de duracin

No aadiraceite al bao

Utilizar mantasde algodn y/ofibras naturales

Aplicacin decremas o lociones

emolientes

Evitar ambientesmuy secos

Enfermera y psicologa

MEDIDAS A TENER EN CUENTA PARA PREVENIR EL PICOR

Congreso Internacional Praga 2009. DEBRA Internacional se rene tras su primerao de vida

para trasladarse a Chile, ya que DEBRAChile, se ofreci para ello con gran ilusiny entusiasmo. Todos los miembros de laorganizacin chilena estn trabajando in-tensamente para hacer posible que todoslos pases europeos puedan acudir a susede en Santiago de Chile a participar enel prximo congreso.

El congreso de 2010 promete ser degran inters desde el punto de vista cl-nico y de investigacin ya que su sedecuenta con un centro de referencia yatencin a afectados, en el que ademsse estn realizando ensayos clnicos. Portanto el prximo congreso constar deuna parte de prctica clnica y muestrade procedimientos para personal m-dico y enfermeras de otras DEBRA quehasta all se desplacen.

Os animamos a todos a visitar la pginaweb oficial de DEBRA Internacional enwww.debra-international.org para cono-cer ms de cerca esta organizacin dela que DEBRA Espaa es miembro ac-tivo, as como fundador.

2255

Hasta hace un ao, la mayor representa-cin de Debra a nivel internacional laconformaban pases de DEBRA en Eu-ropa, de la que entonces AEBE fue unode sus fundadores. Pero en el 2008,DEBRA Europa se disolvi para dar pasoa la nueva DEBRA Internacional, con laparticipacin de ms de 35 asociacionesDebra de todo el mundo. Un ao des-pus de su nacimiento, sus miembrosvuelven a reunirse en Praga para cele-brar su congreso internacional anual.

Un total de 25 pases de Europa, Am-rica (norte, centro y sur) y Austral-Asiaestuvieron representados y participaronen las actividades del evento. NievesMontero (presidenta), Evanina Morcillo(directora), Nati Romero (enfermera) yMinerva Quijera (comunicacin y even-tos) estuvieron all.

UN PROGRAMA PARTICIPATIVO Y DIFERENTE

A diferencia de ediciones anteriores, eltema principal del congreso no giraba entorno a aspectos clnicos ni de investigacin,sino que pretenda acercar y dar a conocerlas circunstancias particulares de cada pas ysu asociacin.

Otro objetivo era el de crear un marco detrabajo a travs de foros y talleres con el fin

cional para personal clnico y cuidadores.Aunque no fuera el tema central del en-cuentro, s que tuvieron lugar un par deexposiciones sobre avances de investiga-cin presentados por el Dr. F. Palisson, di-rector mdico de DEBRA Chile, y de laDra. Claire Robinson, directora de inves-tigacin de DEBRA Internacional, quehizo un resumen de los ltimos avancesen investigacin mundial. El contenido desus presentaciones se resume en los ar-tculos dedicados a investigacin al co-mienzo de este nmero.

NUEVA PRESIDENCIA PARA DEBRA IN-TERNACIONAL

El encuentro sirvi adems para llevar acabo reuniones de funcionamiento y es-tructura de la organizacin, en las cuales se

anunci la renuncia al cargo de presidentepor parte de Graham Marsden y su susti-tucin por parte de Anna Kemble, Presi-denta de DEBRA Nueva Zelanda. Lanueva presidenta de DEBRA Internacional,es madre de un chico de 22 aos con EBdistrfica recesiva, que fund la asociacinen su pas cuando apenas haba medios.

Adems se re-eligieron mediante vota-cin nuevos miembros para el comitde direccin de la organizacin interna-cional, entre los que figura Evanina Mor-cillo, que fue una de las candidatas msvotadas, y que por tanto vuelve a serparte de la Junta Directiva de DEBRAInternacional.

DE CHEQUIA A CHILE

DEBRA Chequia a travs de su presidentaMagda Hrudkova y su equipo de volunta-rios fueron los organizadores y excelen-tes anfitriones del congreso en Praga. Tal ycomo se anunci en una de las reuniones,para el 2010 el prximo encuentro deDEBRA Internacional cambia de latitud

2244

de definir el rumbo de DEBRA Internacio-nal y como afrontar los nuevos retos parael prximo ao. Como por ejemplo comomejorar la colaboracin entre las DEBRAque la conforman y como ayudar a poten-ciales DEBRA emergentes a crear su aso-ciacin en pases con dificultades polticas,econmicas o sociales.

Por este motivo, el congreso arranc conla exposicin individual de todas las asocia-ciones all presentes, de sus caractersticas,logros y retos principales. Esto permiti em-pezar a conocernos mejor unas organiza-ciones a otras.

Tambin se realizaron talleres participativospara debatir como las asociaciones podranayudarse entre s. Y paralelamente se llevarona cabo talleres de psicologa y apoyo emo-

Asociacin al encuentro

DDeell 1100 aall 1133 ddee SSeeppttiieemmbbrree ttuuvvoo lluuggaarr eenn PPrraaggaa uunnaa nnuueevvaaeeddiicciinn ddeell CCoonnggrreessoo IInntteerrnnaacciioonnaall ddee llaass aassoocciiaacciioonneessDDEEBBRRAA ddeell mmuunnddoo..

PRAGUE INTERNATIONAL CONGRESS 2009.DEBRA INTERNATIONALGATHERS AFTERONE YEAR SINCEITS FOUNDATION

TThhee DDEEBBRRAA IInntteerrnnaattiioonnaallCCoonnggrreessss ttooookk ppllaaccee iinnPPrraagguuee ffrroomm tthhee 1100tthh ttootthhee 1133tthh ooff SSeepptteemmbbeerr..

In 2008, DEBRA Europe was dissolvedin order to form a new DEBRA Interna-tional, where DEBRA organizations fromall over the world could take part. Oneyear on, DEBRA International gathers allits members at an international congressin Prague.

Over 25 countries from Europe, Ame-

Congreso Internacional Praga 2009. DEBRA Internacionalse rene tras su primerao de vida

Comit de Direccin DEBRA Internacional

La Estrategia se en-marca dentro del Plande Calidad del SistemaNacional de Salud (SNS),entre cuyos obje tivosse incluye mejorar laatencin de las perso-nas con enfermedadesraras y sus familias.

Segn la Ministra, las en-fermedades raras (ER) aunque de preva-lencia baja, son potencialmente mortales odebilitantes a largo plazo, y es por estoconstituyen una prioridad en la poltica desalud del Ministerio de Sanidad y Poltica So-cial. Tambin coment que dadas las carac-tersticas de alta complejidad y bajaprevalencia de las enfermedades, stas pre-cisan ser tratadas desde un enfoque global,con una clara actuacin en los niveles na-cionales, regionales y locales, as como coo-peracin en la investigacin, diagnstico,tratamiento y difusin de conocimientos yrecursos sobre las mismas.

La Estrategia recoge 7 lneas de actua-cin: llaa pprreevveenncciinn,, ddeetteecccciinn pprreeccoozz,,aatteenncciinn ssaanniittaarriiaa,, aatteenncciinn ssoocciioo--ssaanniittaa--rriiaa,, el impulso a la iinnvveessttiiggaacciinn,, ffoorrmmaa--cciinn ee iinnffoorrmmaacciinn a profesionales,personas afectadas y sus familias.

En la presentacin estaban presentes re-presentantes de Asociaciones, profesiona-les del Ministerio de Sanidad y del SistemaNacional de Salud, as como representan-tes de otras estrategias de enfermedadesraras en pases como Italia, Francia y Por-tugal. stos explicaron las lneas de actua-cin que estn llevando a cabo en suspases y la representante de Italia pregunta los representantes espaoles sobre elpresupuesto con el que contaba la Estra-tegia en Espaa a lo cual le contestaronque no hay un presupuesto definido yaque es difcil de presupuestar los fondosque sern necesarios para llevar a cabodicha Estrategia. Este ao comienzan areunirse los distintos grupos de trabajo delas 7 lneas de actuacin y con ello sepodr hacer un clculo ms aproximado.Segn la Ministra, tras la aprobacin de laEstrategia, Espaa pasa a ser uno de losEstados Miembros pionero en disponerde una estrategia nacional.

SPANISH MINISTRYOF HEALTH PRESENTS NEWSTRATEGY FORRARE

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DEBRA Estar Bien_36