dec 4565 da - Choisir une langue | Wählen Sie eine Spracheec.europa.eu/health/documents/community-register/... · Den ordinerede dosis bør administreres oralt 1 gang daglig sammen

BILAG I

PRODUKTRESUME

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Glivec 50 mg kapsler, hårde.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder 50 mg imatinib (som mesilat). Hjælpestoffer er anført under punkt 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Kapsler, hårde. Hvidt/gult pulver i en lysegul/orangegul, uigennemsigtig kapsel, præget med “NVR SH”.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Glivec er indiceret til behandling af patienter (voksne) med Philadelphiakromosompositiv (bcr-abl) kronisk myeloid leukæmi (CML) i kronisk fase efter manglende effekt af alfa-interferonbehandling, eller i accelereret fase eller blastkrise.

Glivecs effekt er baseret på generelle hæmatologiske og cytogene responsrater. Der er ingen kontrollerede undersøgelser, der har vist klinisk bedring eller øget overlevelse.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør initieres af en læge med erfaring i behandling af patienter med CML .

Den ordinerede dosis bør administreres oralt 1 gang daglig sammen med et måltid og et stort glas vand.

Den anbefalede dosis af Glivec er 400 mg/dag til patienter med CML i kronisk fase. CLM i kronisk fase defineres ved at alle følgende kriterier er opfyldt: blaster <15% i blod og knoglemarv, perifere blodbasofiltal <20%, thrombocyttal >100 x 109/l.

Den anbefalede dosis af Glivec er 600 mg/dag til patienter i accelereret fase. Accelereret fase defineres som tilstedeværelse af én eller flere af følgende: blaster ≥15%, men <30% i blod eller knoglemarv, blaster plus promyelocytter ≥30% i blod eller knoglemarv (hvilket giver <30% blaster), perifere blodbasofiltal ≥20%, thrombocyttal <100 x 109/l uafhængigt af behandlingen.

Den anbefalede dosis af Glivec er 600 mg/dag til patienter i blastkrise. Blastkrise defineres som ≥30% blaster i blod eller knoglemarv eller ekstramedullær sygdom ud over hepatosplenomegali.

Behandlingsvarighed: I kliniske undersøgelser fortsattes behandling med Glivec indtil sygdomsprogression. Effekt af seponering af behandling efter opnåelse af komplet cytogenetisk respons er ikke undersøgt.

Dosisøgninger fra 400 mg til 600 mg til patienter med CML i kronisk fase, eller fra 600 mg til maksimalt 800 mg (givet som 400 mg 2 gange daglig) til patienter i accelereret fase eller blastkrise kan, hvis der ikke opstår svære bivirkninger og svær ikke-leukæmirelateret neutropeni eller thrombocytopeni, overvejes i følgende tilfælde: Sygdomsprogression (til enhver tid), udeblivende tilfredsstillende hæmatologisk respons efter mindst 3 måneders behandling, samt hvis tidligere hæmatologisk respons ikke genopnås. Patienterne bør, på baggrund af risikoen for øget bivirkningsincidens ved højere doser, monitoreres tæt efter dosistitrering.

1.1.1. Ikke-hæmatologiske bivirkninger: Hvis der opstår alvorlige ikke-hæmatologiske bivirkninger ved behandling med Glivec, skal behandlingen seponeres, indtil bivirkningerne er ophørt. Alt efter bivirkningernes sværhedsgrad kan behandlingen derefter genoptages. Hvis der opstår stigninger i bilirubin >3 x IULN (institutional upper limit of normal) eller i levertransaminaser >5 x IULN, skal Glivec seponeres indtil bilirubinniveauerne er faldet til <1,5 x

IULN og transaminaseniveauer til <2,5 x IULN. Behandling med Glivec kan da genoptages ved reduceret daglig dosis (det vil sige 400 mg – 300 mg eller 600 mg – 400 mg). Hæmatologiske bivirkninger: I tilfælde af svær neutropeni og thrombocytopeni anbefales dosisreduktion eller seponering af behandlingen, som angivet i nedenstående tabel: Dosisjusteringer på grund af neutropeni og thrombocytopeni: CML i kronisk fase (startdosis 400 mg)

ANC <1,0 x109/l og/eller thrombocytter <50 x109/l

. Seponer Glivec indtil ANC ≥1,5 x109/l og thrombocytter ≥75 x109/l.

. Genoptag Glivec-behandlingen med en dosering på 400 mg.

. I tilfælde af recidiverende ANC <1,0 x109/l og/eller thrombocytter <50 x109/l, gentag trin 1 og genoptag behandling med Glivec i en reduceret dosis på 300 mg.

CML i accelereret fase og blastkrise (startdosis 600 mg)

ANC1 <0,5 x109/l og/eller thrombocytter <10 x109/l

1. Undersøg om cytopeni er relateret til leukæmi (marv-aspirat eller biopsi).

2. Hvis cytopeni ikke er leukæmirelateret, reducér Glivec-dosis til 400 mg.

3. Hvis cytopeni vedvarer i 2 uger, reducér dosis yderligere til 300 mg.

4. Hvis cytopeni vedvarer i 4 uger og stadig ikke er leukæmirelateret, seponér Glivec-behandling indtil ANC ≥1,0 x109/l og thrombocytter ≥20 x109/l og genoptag herefter behandlingen med 300 mg.

ANC = fuldstændigt antal neutrofilocytter 1 opstået efter mindst 1 måneds behandling.

Anvendelse til børn: Sikkerhed og effekt af Glivec hos patienter under 18 år er ikke undersøgt. Indtil videre foreligger kun begrænsede data, som er utilstrækkelige til at kunne anbefale behandling af denne aldersgruppe.

Leverinsufficiens: Da der ikke er udført kliniske undersøgelser med Glivec til patienter med nedsat leverfunktion, kan der ikke gives specifikke råd vedrørende dosisjustering. Da imatinib primært metaboliseres i leveren, forventes eksponeringen af Glivec at øges ved nedsat leverfunktion, og Glivec bør anvendes med forsigtighed til patienter med leverinsufficiens (se punkt 4.4 og punkt 4.8). Nyreinsufficiens: Der er ikke udført kliniske undersøgelser med Glivec til patienter med nedsat nyrefunktion (undersøgelserne ekskluderede patienter med serum creatininkoncentrationer højere end 2 gange den øvre normalgrænse). Imatinib og dets metabolitter udskilles ikke i betydelig grad via nyrerne. Da nyreudskillelsen af imatinib er negligiabel, forventes det ikke at totalclearance falder hos patienter med nyreinsufficiens. Forsigtighed anbefales dog ved svær nyreinsufficiens. Ældre patienter: Imatinibs farmakokinetik er ikke specifikt undersøgt hos ældre. Der er ikke set signifikante aldersrelaterede farmakokinetiske forskelle hos voksne patienter i kliniske afprøvninger, hvor mere end 20% patienter af de inkluderede patienter var over 65 år. Specifik dosisjustering er ikke nødvendig til ældre patienter.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed overfor det aktive stof eller overfor et eller flere af hjælpestofferne.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Når Glivec administreres sammen med andre lægemidler, er der risiko for lægemiddelinteraktioner (se punkt 4.5). En patient der tog paracetamol daglig for feber, døde af akut leversvigt. Selvom ætiologien endnu er ukendt, bør der udvises forsigtighed ved anvendelse af paracetamol.

For at minimere risikoen for gastrointestinale gener bør Glivec indtages i forbindelse med et måltid og med et stort glas vand.

Glivec metaboliseres primært i leveren, og kun 13% udskilles via nyrerne. Der er indtil videre ingen kliniske undersøgelser med Glivec til patienter med lever- eller nyreinsufficiens. Glivec bør ikke anvendes til patienter med svær leverinsufficiens, med mindre dette er klart nødvendigt. I disse tilfælde bør perifere blodtal og leverenzymer monitoreres omhyggeligt (se punkt 4.2 og 4.8).

Hos ca. 1-2% af patienterne i behandling Glivec er der rapporteret tilfælde af svær væskeretention (pleuraeksudat, ødem, pulmonært ødem og ascites). Det anbefales derfor stærkt, at patienterne vejes jævnligt. Uventede, hurtige vægtstigninger bør undersøges nøje, og om nødvendigt bør understøttende terapi indledes, og relevante indgreb foretages.Der er i kliniske undersøgelser set øget incidens af disse hændelser hos ældre patienter og hos patienter med hjertesygdom i anamnesen.

Laboratorieundersøgelser:

Fuldstændige blodtællinger skal foretages jævnligt under behandling med Glivec. Behandling af CML-patienter med Glivec har været associeret med neutropeni eller thrombocytopeni. Disse cytopenier opstår imidlertid sandsynligvis relateret til det sygdomsstadie, der behandles, og er hyppigere hos patienter med CML i accelereret fase eller blastkrise end hos patienter med CML i kronisk fase. Behandling med Glivec kan seponeres eller dosis kan reduceres, som anbefalet i afsnit 4.2 “Dosering og indgivelsesmåde”.

Leverfunktionen (transaminaser, bilirubin og alkalisk fosfatase) bør monitoreres jævnligt hos patienter i Glivec-behandling. Glivec og dets metabolitter udskilles i udbetydelig grad via

nyrerne (13%). Kreatininclearance vides at falde med alderen, og alder påvirker ikke signifikant Glivec’s kinetik.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktioner

Lægemidler der kan ændre plasmakoncentrationen af imatinib:

Lægemidler der kan øge plasmakoncentrationen af imatinib: Stoffer der hæmmer cytochrom P450 isoenzym CYP3A4-aktivitet (f.eks. ketoconazol, itraconazol, erythromycin, clarithromycin) kan nedsætte metabolismen og øge koncentrationen af imatinib. Der sås signifikant øgning i følsomhed for imatinib (gennemsnitlig Cmax og AUC for imatinib steg med henholdsvis 26% og 40%) hos raske frivillige ved samtidig administration af enkeltdosis ketoconazol (en CYP3A4-hæmmer). Forsigtighed bør udvises, når Glivec administreres sammen med hæmmere af CYP3A4-familien.

Lægemidler der kan reducere plasmakoncentrationen af imatinib: Stoffer, der inducerer CYP3A4-aktivitet, kan øge metabolismen og reducere plasmakoncentrationen af imatinib. Samtidig behandling med CYP3A4-inducerende stoffer (f.eks. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital eller hypericum perforatum, også kendt som prikbladet perikum) kan reducere følsomheden overfor Glivec. Der er ikke udført specifikke undersøgelser, men en patient i kronisk behandling med phenytoin (en CYP3A4-induktor), der fik Glivec 350 mg daglig, havde et AUC0-24 på omkring 1/5 af det typiske AUC0-24 på 20 µg•t/ml. Dette afspejler sandsynligvis phenytoins induktion af CYP3A4. Forsigtighed tilrådes derfor.

Lægemidler hvis plasmakoncentration kan ændres af imatinib: Imatinib øger gennemsnitligt Cmax og AUC af simvastatin (et CYP3A4 substrat) henholdsvis 2 og 3,5 gange, hvilket indikerer, at imatinib hæmmer CYP3A4. Forsigtighed tilrådes derfor, når Glivec administreres sammen med CYP3A4-substrater med snævert terapeutisk interval (f. eks. ciclosporin eller pimozid), og patienterne bør advares om at undgå eller minimere brugen af håndkøbsmedicin og receptpligtig medicin, der indeholder paracetamol. Glivec kan øge plasmakoncentrationen af andre CYP3A4-metaboliserede lægemidler (for eksempel triazolo-benzodiazepiner, dihydropyridin calciumkanalblokkere, visse HMG-CoA reduktasehæmmere, såsom statiner o.s.v.). Da warfarin metaboliseres via CYP2C9, bør patienter med behov for antikoagulantia have heparin med lav molekylevægt eller standardheparin. In vitro hæmmer Glivec cytochrom P450 isoenzym CYP2D6-aktivitet ved koncentrationer svarende til dem, der påvirker CYP3A4-aktivitet. Systemisk følsomhed for CYP2D6-substrater kan potentielt øges ved samtidig administration med Glivec. Der er imidlertid ikke udført specifikke undersøgelser, og forsigtighed tilrådes.

4.6 Graviditet og amning

Graviditet: Der foreligger ikke tilstrækkelige data vedrørende brug af imatinib til gravide kvinder.

Dyreundersøgelser har dog påvist reproduktionstoksicitet (se punkt 5 “Prækliniske sikkerhedsdata”), og den potentielle risiko for fostret er ukendt. Glivec bør ikke anvendes under graviditet, med mindre det anses for absolut nødvendigt. Hvis Glivec anvendes under graviditet, bør patienten informeres om den potentielle risiko for fostret. Kvinder i den fertile alder tilrådes at bruge effektiv antikonception under behandlingen. Amning: Det vides ikke om imatinib udskilles i modermælk. Imatinib og/eller dets metabolitter udskilles i høj grad i modermælk hos dyr. Derfor bør kvinder, der anvender Glivec, ikke amme.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Selvom der ikke har været specifikke indberetninger, bør patienter advares om, at de kan opleve bivirkninger, så som svimmelhed eller sløret syn, under behandling med imatinib. Forsigtighed anbefales derfor, når der føres motorkøretøj eller betjenes maskiner.

4.8 Bivirkninger

Patienter med fremskredne stadier af CML kan frembyde en kompleks blanding af sygdomsbilleder, der kan gøre det svært at vurdere årsagen til bivirkninger på grund af prævalens og stor mangeartethed af symptomer relateret til den underliggende sygdom, sygdommens progression og samtidig administration af adskillige lægemidler.

Ikliniske undersøgelser måtte lægemidlet kun seponeres hos 1% af patienterne i kronisk fase, 2% af patienterne i accelereret fase og 5% af patienterne i blastkrise på grund af lægemiddelrelaterede bivirkninger.

De mest almindeligerapporterede lægemiddelrelaterede bivirkninger var: let kvalme (56%), opkastning (33%), diarré (24%), myalgi (11%) og muskelkramper (33%) samt udslæt (25%). Overfladiske ødemer var et hyppigt fund i alle undersøgelser og blev primært beskrevet som værende periorbitale(30%) eller ødemer i nedre ekstremiteter (17%). Disse ødemer var dog sjældent svære og kunne behandles med diuretika, andre understøttende tiltag eller ved at reducere dosis af Glivec.

Diverse bivirkninger, som for eksempel pleuraeksudat, ascites, lungeødem og hurtig vægtstigning med eller uden overfladiske ødemer, kan kollektivt betegnes som “væskeretention”. Disse tilfælde blev sædvanligvis behandlet ved at seponere behandling med Glivec, behandle med diuretika eller andre relevante, understøttende tiltag. I enkelte tilfælde kan disse tilstande dog være alvorlige eller livstruende, og en patient med blastkrise døde med en kompleks anamnese af pleuraeksudat, kongestivt hjertesvigt og nyresvigt.

Bivirkninger: Bivirkninger rapporteret som mere end et isoleret tilfælde er listet nedenfor efter organklasse og hyppighed. Hyppigheder er defineret som: Meget almindelig (>1/10), almindelig (>1/100 ≤ 1/10) og usædvanlig (>1/1000 ≤ 1/100).

Infektiøse og parasitære sygdomme Usædvanlig: Sepsis, pneumoni, herpes simplex, herpes zoster og infektioner i øvre

luftveje. Sygdomme i blod- og lymfesystem Meget almindelig: Neutropeni, thrombocytopeni og anæmi. Almindelig: Febril neutropeni og pancytopeni. Metabolisme- og ernæringsforstyrrelser Almindelig: Anoreksi. Usædvanlig: Dehydrering, hyperuricæmi, hypokaliæmi, hyperkaliæmi, hyponatriæmi og

øget appetit. Psykiske lidelser Usædvanlig: Depression. Sygdomme i nervesystemet Meget almindelig: Hovedpine. Almindelig: Svimmelhed, smagsforstyrrelser, paræstesier og søvnløshed. Usædvanlig: Hæmorrhagisk slagtilfælde, synkope, perifer neuropati, hypoæsthesi,

somnolens og migræne. Øjensygdomme Almindelig: Konjunktivitis og øget tåreflåd. Usædvanlig: Øjenirritation, sløret syn, konjunctivalblødning, øjentørhed og orbitalt ødem. Sygdomme i det ydre og indre øre Usædvanlig: Vertigo. Hjertesygdomme Usædvanlig: Hjertesvigt, lungeødem og tachykardi. Karsygdomme Usædvanlig: Hæmatom, hypertension, hypotension, rødmen og kuldefornemmelse i

ekstremiteter. Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum Almindelig: Pleuraeksudat og næseblod. Usædvanlig: Dyspnø og hoste. Gastrointestinale sygdomme Meget almindelig: Kvalme, opkastning, diarré og dyspepsi. Almindelig: Abdominalsmerter, abdominal udspiling, flatulens, obstipation og

mundtørhed. Usædvanlig: Gastrointestinal blødning, melæna, ascites, mavesår, gastritis, gastro-

oesophageal refluks og mundulcera. Sygdomme i lever og galde Usædvanlig: Gulsot, forhøjede leverenzymer og hyperbilirubinæmi. Sygdomme i hud og subkutane væv Meget almindelig: Periorbitalt ødem og dermatitis/eksem/udslæt. Almindelig: Ansigtsødem, øjenlågsødem, pruritus, erythem, tør hud, alopeci og natlig

svedtendens. Usædvanlig: Petechier, øget svedtendens, urticaria, onychoclasi,

lysoverfølsomhedsreaktion, purpura, angioødem. Sygdomme i bevægeapparatet, bindevæv og knogler Meget almindelig: Muskelspasmer, muskelkramper, muskelskeletale smerter og hævede led. Usædvanlig: Ischias. Sygdomme i nyre- og urinveje Usædvanlig: Nyresvigt. Sygdomme i det reproduktive system og brystsygdomme

Usædvanlig: Gynækomasti, brystforstørrelse og scrotalt ødem. Almene lidelser og reaktioner på administrationsstedet Meget almindelig: Væskeretention og ødemer. Almindelig: Pyrexia, træthed, svaghed og stivhed. Usædvanlig: Utilpashed og blødning. Undersøgelser Almindelig: Vægtstigning. Usædvanlig: Forhøjet alkalisk fosfatase, forhøjet kreatinin og vægttab.

Afvigelser i laboratorieværdier:

Cytopeni, særligt neutropeni og thrombopeni, har været gennemgående fund i alle undersøgelser med tegn på større hyppighed ved doser ≥750 mg (fase I undersøgelse). Incidensen af cytopeni hang imidlertid også tydeligt sammen med sygdomsstadiet, idet hyppighed af 3. eller 4. grads neutropeni (ANC <1,0x109/l) og thrombocytopeni (thrombocyttal <50x109/l) var 2-3 gange højere ved blastkrise og accelereret fase (58-62% og 42-58% for henholdsvis neutropeni og thrombopeni) end ved sammenligning med kronisk fase CML (33% neutropeni og 17% thrombocytpeni). Der sås 4. grads neutropeni (ANC <0,5x109/l) og thrombopeni (thrombocyttal <10x109/l) hos henholdsvis 8% og <1% af patienterne med CML i kronisk fase. Den gennemsnitlige varighed af neutropeni- og thrombocytopeniepisoderne varierede sædvanligvis fra henholdsvis 2-3 uger og 3-4 uger. Disse episoder kan sædvanligvis behandles med enten dosisreduktion eller seponering af Glivec, men kan i sjældne tilfælde medføre permanent seponering af behandlingen.

Svære stigninger i transaminaser eller bilirubin var sjældne (<3% af patienterne) og blev sædvanligvis behandlet med dosisreduktion eller seponering (den gennemsnitlige varighed af disse episoder var ca. 1 uge). Færre end 0,5% af patienterne fik seponeret behandlingen permanent på grund af abnormaliteter i levertal. Én patient i accelereret fase døde dog af akut leversvigt, i hvilken forbindelse lægemiddelinteraktion med højdosis paracetamol ikke kunne udelukkes (se punkt 4.5 “Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktioner”).

4.9 Overdosering

Erfaring med doser over 800 mg er begrænset. I tilfælde af overdosering bør patienten observeres, og der bør gives relevant understøttende behandlling.

En patient i myeloid blastkrise tog uforvarende Glivec 1200 mg i 6 dage og oplevede Grad 1 stigninger i se-creatinin, Grad 2 ascites og forhøjede levertransaminaseniveauer samt Grade 3 stigninger i bilirubin. Behandlingen blev midlertidigt seponeres og der sås fuldstændig normalisering af alle abnormiteter inden for en uge. Behandlingen blev genoptaget ved en dosis på 400 mg uden, at problemerne recidiverede.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Protein-tyrosinkinasehæmmer, ATC-kode: { }

Imatinib er en protein-tyrosinkinasehæmmer, som potent hæmmer Bcr-Abl tyrosinkinasen in vitro, in vivo og på cellulært niveau. Stoffet hæmmer selektivt proliferationen og inducerer apoptosis i Bcr-Abl-positive cellelinier såvel som i friske leukæmiceller fra Philadelphia-kromosompositiv (Ph+) CML og hos patienter med akut lymfoblastisk leukæmi (ALL).

I dyremodeller, hvor der anvendes Bcr-Abl-positive tumorceller, har stoffet som enkeltstof in vivo antitumoraktivitet.

Derudover er imatimib en potent hæmmer af receptortyrosinkinaser for thrombocytafledte vækstfaktorer (PDGF) og stamcellefaktorer (SCF), c-Kit.

Kliniske undersøgelser:

Glivecs effekt er baseret på generelle hæmatologiske og cytogene responsrater. Der er ingen kontrollerede undersøgelser, der har vist klinisk bedring såsom forbedring af sygdomsrelaterede symptomer eller øget overlevelse.

Der er udført 3 store, internationale, åbne, ikke-kontrollerede fase II undersøgelser med patienter med Philadelphia-kromosompositiv (Ph+) kronisk myeloid leukæmi (CML) i fremskreden blastkrise eller accelereret fase, andre Ph+-leukæmier eller med CML i kronisk fase men tidligere behandlet med alfa-interferonbehandling (IFN) uden effekt.

I de kliniske undersøgelser var 40% af patienterne ≥60 år, og 10-12% af patienterne var ≥70 år.

Kronisk fase; manglende effekt med Interferon: 532 patienter blev behandlet med en startdosis på 400 mg. Patienterne blev fordelt i 3 hovedkategorier: Manglende hæmatologisk effekt (29%), manglende cytogenetisk effekt (35%) eller interferonintolerans (36%). Patienterne havde i gennemsnit tidligere modtaget 14 måneders IFN-behandling med doser ≥25 x106 IU/uge og var alle i sen kronisk fase med en gennemsnitlig tid siden diagnose på 32 måneder.

Undersøgelsens primære effektvariable var graden af det cytogenetiske hovedrespons (fuldstændigt plus partielt respons, 0-35% Ph+-metafaser i knoglemarven).

I denne undersøgelse opnåede 49% af patienterne et cytogenetisk hovedrespons, som var fuldstændigt hos 30% (bekræftet 16%) af patienterne (Tabel 1). Fuldstændigt hæmatologisk respons opnåedes hos 88% af patienterne.

Accelereret fase: Der inkluderedes 235 patienter med accelereret sygdomsfase. De første 77 patienter startede med en dosis på 400 mg, protokollen blev efterfølgende ændret og tillod højere doser, hvorefter de resterende 158 patienter startede med en dosis på 600 mg.

Den primære effektvariable var graden af hæmatologisk hovedrespons, rapporteret enten som fuldstændigt hæmatologisk respons, intet tegn på leukæmi (f.eks. clearance af blaster fra knoglemarv og blod, men uden fuldstændig restitution i perifert blod som ved fuldstændigt respons) eller remission til CML i kronisk fase. Der opnåedes konfirmeret hæmatologisk respons hos 63% af patienterne (tabel 1). Væsentligt er det, at 21% af patienterne også opnåede et cytogenetisk hovedrespons, hvilket var fuldstændigt hos 14% (bekræftet 4%) af patienterne. For patienter behandlet med 600 mg, var den estimerede 9-måneders progressionsfrie overlevelse og overlevelse i det hele taget henholdsvis 68% og 83%.

Myeloid blastkrise: Der inkluderedes 260 patienter med myeloid blastkrise. 95 (37%) havde tidligere modtaget kemoterapi til behandling af enten accelereret fase eller blastkrise (“tidligere behandlede patienter”), hvorimod 165 (63%) ikke havde (“ubehandlede patienter”). De første 37 patienter startede med 400 mg, protokollen blev efterfølgende ændret og tillod højere doser, hvorefter de resterende 223 patienter startede med 600 mg.

Den primære effektvariable var graden af hæmatologisk hovedrespons, rapporteret enten som fuldstændigt hæmatologisk respons, intet tegn på leukæmi, eller remission til CML i kronisk fase, med anvendelse af samme kriterier som i undersøgelsen med patienter i accelereret fase. I denne undersøgelse opnåede 26% af patienterne et hæmatologisk respons (30% af de tidligere “ubehandlede patienter” og 19% af de “tidligere behandlede patienter”). Hovedresponsniveauet var også større hos patienter behandlet med 600 mg (29%) sammenlignet med patienter behandlet med 400 mg (11%, p=0,0220). Den aktuelle estimerede gennemsnitlige overlevelse hos tidligere “ubehandlede” og “behandlede patienter” var henholdsvis 7,1 og 5,2 måneder.

Lymfoid blaskrise: der inkluderedes et begrænset antal patienter i fase I undersøgelser (n=10). Incidensen af hæmatologisk respons var 70% med en varighed på 2-3 måneder.

Tabel 1. Respons hos CML-patienter i kliniske undersøgelser:

Undersøgelse 0110

Kronisk fase, IFN-svigt

(n=532)

Undersøgelse 0109

Accelereret fase (n=235)

Undersøgelse 0102

Myeloid blastkrise (n=260)

% patienter (CI95%) Hæmatologisk respons1 88% (84,9-90,6) 63% (56,5-69,2) 26% (20,9-31,9)

Fuldstændigt hæmatologisk respons (CHR)

88% 28% 4%

Intet tegn på leukæmi (NEL) Ikke relevant 11% 3% Remission til kronisk fase (RTC) Ikke relevant 24% 19%

Cytogenetisk hovedrespons2 49% (45,1-53,8) 21% (16,2-27,1) 13,5% (9,6-18,2) Fuldstændigt 30% 14% 5% (Bekræftet3) [95% CI] (16%) [11,8-18,0] (4%) [2,1-7,7] (1%) 0,2-3,3 Delvist 19% 7% 8.5%

1Hæmatologiske responskriterier (hvert respons skal bekræftes ≥ 4 uger): CHR: Undersøgelse 0110 [leukocytter <10 x109/l, thrombocytter <450 x109/l, myelocyt +

metamyelocyt <5% i blodet, ingen blaster eller promyelocytter i blodet, basophiler <20%, ingen ekstramedullær involvering] og i undersøgelse 0102 and 0109 [ANC ≥1,5 x109/l, thrombocytter ≥100 x109/l, ingen blaster i blodet, BM-blaster <5% og ingen ekstramedullær sygdom].

NEL: Samme kriterier som for CHR, men ANC ≥1 x109/l og thrombocytter ≥20 x109/l (kun 0102 og 0109).

RTC: <15% blaster I BM og PB, <30% blaster + promyelocytter in BM og PB, <20% basofilocytter i PB, ingen ekstramedullær sygdom andet end milt og lever (kun 0102 og 0109).

BM = Knoglemarv; PB = Perifert blod. 2Cytogenetiske responskriterier: Et hovedrespons kombinerer både fuldstændig og partiel respons: Fuldstændig (0% Ph+ metafaser), delvis (1–35%). 3 Fuldstændigt cytogenetisk respons bekræftet ved endnu en cytogenetisk knoglemarvsundersøgelse udført mindst 1 måned efter den initial knoglemarvsundersøgelse.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Glivec’s farmakokinetik:

Glivec’s farmakokinetik er evalueret i dosisintervallet: 25-1000 mg. Plasmafarmakokinetiske profiler blev analyseret på dag 1 og på enten dag 7 eller dag 28, hvor plasmakoncentrationerne havde nået steady-state.

Absorption:

Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed for kapselformuleringen er 98%. Der var stor variabilitet patienterne i mellem i plasmaimatinib AUC efter en oral dosis. Når imatinib indtages i forbindelse med et måltid med høj fedtprocent, reduceres absorptionen af imatinib minimalt (11%’s fald i Cmax og forlængelse af tmax med 1,5 time), med et lille fald i AUC (7,4%) sammenlignet med fastende.

Distribution:

Baseret på in vitro undersøgelser, bindes, ved kliniske relevante koncentrationer af imatinib, ca. 95% til plasmaproteiner, hovedsagelig albumin og alfa-syre-glycoprotein, med en mindre binding til lipoproteiner.

Metabolisme:

Den cirkulerende hovedmetabolit i mennesker er N-demethyl-piperazinderivatet, som udviser samme potens in vitro som det stof, den er afledt af. Plasma AUC for denne metabolit blev kun fundet at være 16% af AUC for imatinib.

Imatinib og N-demethylmetabolitten udgjorde tilsammen ca. 65% af den cirkulerende radioaktivitet (AUC(0-48t). Den resterende cirkulerende radioaktivitet bestod af en række mindre metabolitter. In vitro resultater viste, at CYP3A4 var det primære P450 enzym i katalyseringen af biotransformationen af imatinib. Af en række potentielle samtidigt administrerede lægemidler (acetaminophen, acicolvir, allopurinol, amphotericin, cytarabin, erythromycin, fluconazole, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V) viste kun erythromycin (IC50 50 µm) og fluconazol (IC50 118 µm) hæmning af imatinibmetabolismen i et omfang der kunne have klinisk betydning. Imatinib blev in vitro vist at være en kompetitiv hæmmer af markørsubstrater for CYP2C9, CYP2D6 og CYP3A4/5. Ki værdier i humane levermikrosomer var henholdsvis 27; 7,5 og 7,9 μmol/l. Maksimale plasmakoncentrationer af imatinib er hos patienter 2-4 μmol/l, og hæmning af CYP2D6 og/eller CYP3A4/5-medieret metabolisme af samtidigt administrerede lægemidler er derfor mulig. Imatinib interfererede ikke med biotransformationen af 5-fluorouracil, men hæmmede paclitaxelmetabolismen på grund af kompetitiv hæmning af CYP2C8 (Ki = 34,7 µm). Denne Ki værdi er langt højere end de forventede plasmaniveauer af imatinib hos patienter, og der forventes derfor

ingen interaktion i forbindelse med samtidig administration af hverken 5-fluorouracil eller paclitaxel og imatinib.

Elimination:

Baseret på fremkomne stof(fer) efter oral dosis af 14C-mærket imatinib, genfandtes ca. 81% af dosis inden for 7 dage i fæces (68% af dosis) og urin (13% af dosis). Uomdannet imatinib er ansvarlig for ca. 25% af dosis (5% urin og 20% fæces), resten er metabolitter.

Plasmafarmakokinetik:

Efter oral administration til raske frivillige var t½ ca. 18 timer, hvilket indikerer, at dosering 1 gang daglig er passende. Øgningen i gennemsnitlig AUC ved dosisøgning efter oral administration var lineær og dosisproportional i intervallet 25-1000 mg imatinib. Der var ingen ændringer i imatinib’s kinetik ved gentagen dosering, og akkumulering var 1,5-2,5 gange ved steady-state ved dosering 1 gang daglig.

Populationsfarmakokinetik:

Populationsfarmakokinetiske analyser har vist, at alder har en lille effekt på fordelingsvolumen (12% stigning hos patienter >65 år). Denne ændring menes ikke at være klinisk signifikant. Kropsvægtens betydning for clearance af imatinib er således, at for patienter, der vejer 50 kg, forventes den gennemsnitlige clearance at være 8,5 l/t, mens den for patienter, der vejer 100 kg, vil stige til 11,8 l/t. Disse ændringer anses ikke for at være tilstrækkelige til at indføre dosisjusteringer på basis af kg kropsvægt. Køn har ingen betydning for imatinib’s kinetik.

Nedsat organfunktion:

Imatinib og dets metabolitter udskilles kun i ubetydelig grad via nyrerne. Følsomhed for imatinib må forventes at stige ved nedsat leverfunktion. Glivec bør anvendes med forsigtighed hos patienter med leverinsufficiens (se punkt 4.2 ”Dosering og indgivelsesmåde” og punkt 4.4 “Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen”).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Imatinibs prækliniske sikkerhedsprofil blev vurderet hos rotter, hunde, aber og kaniner.

Toksicitetsundersøgelser med gentagen dosering viste milde til moderate hæmatologiske forandringer hos rotter, hunde og aber, ledsaget af knoglemarvsændringer hos rotter og hunde. Leveren var målorganet hos rotter og hunde. Der sås milde til moderate stigninger i transaminaser og lette stigninger i kolesterol, triglycerider, totale protein- og albuminniveauer hos begge dyrearter. Der sås ingen histopatologiske forandringer i rottelever. Der sås svær levertoksicitet hos hunde behandlet i 2 uger, inkluderende forhøjede leverenzymer, hepatocellulær nekrose, galdevejsnekrose samt galdevejshyperplasia. Der sås nyretoksicitet hos aber behandlet i 2 uger, inkluderende fokal mineralisering og dilatering af nyretubuli samt tubulær nefrose. Der sås forhøjet se-carbamid og se-creatinin hos adskillige af disse dyr. Ved doser >6 mg/kg, sås hos rotter i 13-ugers undersøgelsen hyperplasi af det transitoriske epithel i nyrepapillerne og i urinblæren, uden ændringer i serum- eller urinparametre. Der sås øget incidens af opportunistiske infektioner ved kronisk imatinibbehandling. Der fandtes i en 39-ugers undersøgelse med aber ingen NOAEL ved den laveste dosis på 15 mg/kg, ca. 1/3 af den maksimale humane dosis på 800 mg baseret på legemsoverfladeareal. Behandlingen resulterede hos disse dyr i en forværring af normalt kontrollerede malariainfektioner. Imatinib ansås ikke som værende genotoksisk i in vitro bakteriecelleundersøgelse (Ames test), i in vitro pattedyrscelleundersøgelse (muselymfom) samt i in vivo rottemikronukleusundersøgelse. Der sås positiv genotoksisk effekt med imatinib i en in vitro pattedyrscelleundersøgelse (kinesisk hamsterovarium) for clastogenicitet (kromosomafvigelser) ved metabolisk aktivering. To intermediatorer i fremstillingsprocessen, der også tilstede i det endelige produkt, er positive for mutagenese i Ames testen. En af disse intermediatorer var også positiv i muselymfomtesten.

I en fertilitetsundersøgelse med hanrotter doseret i 70 dage før parring, sås nedsat testikel- og epididymisvægt samt reduceret antal bevægelige sædceller ved 60 mg/kg, ca. svarende til den maksimale kliniske dosis på 800 mg/dag, baseret på legemsoverfladeareal. Dette sås ikke ved doser ≤20 mg/kg. Der sås også en let til moderat reduktion i spermatogenesen hos hunde ved orale doser >30 mg/kg. Når hunrotter doseredes 14 dage inden parring og vedvarende til gestationsdag 6, sås ingen effekt på parringen eller antallet af gravide hunner. Ved en dosis på 60 mg/kg, havde hunrotterne et signifikant føtaltab efter implantation og et reduceret antal levende fostre. Dette sås ikke ved doser ≤20 mg/kg. Imatinib var teratogent hos rotter ved administration under organgenese ved doser ≥100 mg/kg, ca. svarende til den maksimale kliniske dosis på 800 mg/kg, baseret på legemsoverfladeareal. Teratogene virkninger inkluderede exencephali eller encephalocele, manglende/reducerede frontale knogler og manglende parietalknogler. Disse virkninger sås ikke ved doser ≤30 mg/kg. Der er ikke udført carcinogenicitetsundersøgelser.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer

Kapselindhold: Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Kapselskal: Gelatine

Jernoxid, gul (E 172)

Titandioxid (E 171)

Prægeblæk: Jernoxid, rød (E 172)

Shellac

Sojalecithin

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3 Opbevaringstid

2 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30°C.

Opbevares i den originale yderpakning.

6.5 Emballage (art og indhold)

PVC/aluminium blister.

Pakninger indholdende 30 kapsler.

6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering <samt bortskaffelse>

Ingen særlige forholdsregler

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

DET FORENEDE KONGERIGE

8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER

9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN


Glivec 100 mg kapsler, hårde.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver kapsel indeholder 100 mg imatinib (som mesilat). Hjælpestoffer er anført under punkt 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Kapsler, hårde. Hvidt/gult pulver i en orange/grålig orange, uigennemsigtig kapsel, præget med “NVR SI”.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Glivec er indiceret til behandling af patienter (voksne) med Philadelphiakromosompositiv (bcr-abl) kronisk myeloid leukæmi (CML) i kronisk fase efter manglende effekt af alfa-interferonbehandling, eller i accelereret fase eller blastkrise.

Glivecs effekt er baseret på generelle hæmatologiske og cytogene responsrater. Der er ingen kontrollerede undersøgelser, der har vist klinisk bedring eller øget overlevelse.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør initieres af en læge med erfaring i behandling af patienter med CML.

Den ordinerede dosis bør administreres oralt 1 gang daglig sammen med et måltid og et stort glas vand.

Den anbefalede dosis af Glivec er 400 mg/dag til patienter med CML i kronisk fase. CLM i kronisk fase defineres ved at alle følgende kriterier er opfyldt: blaster <15% i blod og knoglemarv, perifere blodbasofiltal <20%, thrombocyttal >100 x 109/l.

Den anbefalede dosis af Glivec er 600 mg/dag til patienter i accelereret fase. Accelereret fase defineres som tilstedeværelse af én eller flere af følgende: blaster ≥15%, men <30% i blod eller knoglemarv, blaster plus promyelocytter ≥30% i blod eller knoglemarv (hvilket giver <30% blaster), perifere blodbasofiltal ≥20%, thrombocyttal <100 x 109/l uafhængigt af behandlingen.

Den anbefalede dosis af Glivec er 600 mg/dag til patienter i blastkrise. Blastkrise defineres som ≥30% blaster i blod eller knoglemarv eller ekstramedullær sygdom ud over hepatosplenomegali.

Behandlingsvarighed: I kliniske undersøgelser fortsattes behandling med Glivec indtil sygdomsprogression. Effekt af seponering af behandling efter opnåelse af komplet cytogenetisk respons er ikke undersøgt.

Dosisøgninger fra 400 mg til 600 mg til patienter med CML i kronisk fase, eller fra 600 mg til maksimalt 800 mg (givet som 400 mg 2 gange daglig) til patienter i accelereret fase eller blastkrise kan, hvis der ikke opstår svære bivirkninger og svær ikke-leukæmirelateret neutropeni eller thrombocytopeni, overvejes i følgende tilfælde: Sygdomsprogression (til enhver tid), udeblivende tilfredsstillende hæmatologisk respons efter mindst 3 måneders behandling, samt hvis tidligere hæmatologisk respons ikke genopnås. Patienterne bør, på baggrund af risikoen for øget bivirkningsincidens ved højere doser, monitoreres tæt efter dosistitrering.

1.1.2. Ikke-hæmatologiske bivirkninger: Hvis der opstår alvorlige ikke-hæmatologiske bivirkninger ved behandling med Glivec, skal behandlingen seponeres, indtil bivirkningerne er ophørt. Alt efter bivirkningernes sværhedsgrad kan behandlingen derefter genoptages. Hvis der opstår stigninger i bilirubin >3 x IULN (institutional upper limit of normal) eller i levertransaminaser >5 x IULN, skal Glivec seponeres indtil bilirubinniveauerne er faldet til <1,5 x IULN og transaminaseniveauer til <2,5 x IULN. Behandling med Glivec kan da genoptages ved reduceret daglig dosis (det vil sige 400 mg – 300 mg eller 600 mg – 400 mg). Hæmatologiske bivirkninger:

I tilfælde af svær neutropeni og thrombocytopeni anbefales dosisreduktion eller seponering af behandlingen, som angivet i nedenstående tabel: Dosisjusteringer på grund af neutropeni og thrombocytopeni: CML i kronisk fase (startdosis 400 mg)

ANC <1,0 x109/l og/eller thrombocytter <50 x109/l

1. Seponer Glivec indtil ANC ≥1,5 x109/l og thrombocytter ≥75 x109/l.

2. Genoptag Glivec-behandlingen med en dosering på 400 mg.

3. I tilfælde af recidiverende ANC <1,0 x109/l og/eller thrombocytter <50 x109/l, gentag trin 1 og genoptag behandling med Glivec i en reduceret dosis på 300 mg.

CML i accelereret fase og blastkrise (startdosis 600 mg)

ANC1 <0,5 x109/l og/eller thrombocytter <10 x109/l

1. Undersøg om cytopeni er relateret til leukæmi (marv-aspirat eller biopsi).

2. Hvis cytopeni ikke er leukæmirelateret, reducér Glivec-dosis til 400 mg.

3. Hvis cytopeni vedvarer i 2 uger, reducér dosis yderligere til 300 mg.

4. Hvis cytopeni vedvarer i 4 uger og stadig ikke er leukæmirelateret, seponér Glivec-behandling indtil ANC ≥1,0 x109/l og thrombocytter ≥20 x109/l og genoptag herefter behandlingen med 300 mg.

ANC = fuldstændigt antal neutrofilocytter 1 opstået efter mindst 1 måneds behandling.

Anvendelse til børn: Sikkerhed og effekt af Glivec hos patienter under 18 år er ikke undersøgt. Indtil videre foreligger kun begrænsede data, som er utilstrækkelige til at kunne anbefale behandling af denne aldersgruppe.

Leverinsufficiens: Da der ikke er udført kliniske undersøgelser med Glivec til patienter med nedsat leverfunktion, kan der ikke gives specifikke råd vedrørende dosisjustering. Da imatinib primært metaboliseres i leveren, forventes eksponeringen af Glivec at øges ved nedsat leverfunktion, og Glivec bør anvendes med forsigtighed til patienter med leverinsufficiens (se punkt 4.4 og punkt 4.8). Nyreinsufficiens: Der er ikke udført kliniske undersøgelser med Glivec til patienter med nedsat nyrefunktion (undersøgelserne ekskluderede patienter med serum creatininkoncentrationer højere end 2 gange den øvre normalgrænse). Imatinib og dets metabolitter udskilles ikke i betydelig grad via nyrerne. Da nyreudskillelsen af imatinib er negligiabel, forventes det ikke at totalclearance falder hos patienter med nyreinsufficiens. Forsigtighed anbefales dog ved svær nyreinsufficiens. Ældre patienter: Imatinibs farmakokinetik er ikke specifikt undersøgt hos ældre. Der er ikke set signifikante aldersrelaterede farmakokinetiske forskelle hos voksne patienter i kliniske afprøvninger, hvor mere end 20% patienter af de inkluderede patienter var over 65 år. Specifik dosisjustering er ikke nødvendig til ældre patienter.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed overfor det aktive stof eller overfor et eller flere af hjælpestofferne.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Når Glivec administreres sammen med andre lægemidler, er der risiko for lægemiddelinteraktioner (se punkt 4.5). En patient der tog paracetamol daglig for feber, døde af akut leversvigt. Selvom ætiologien endnu er ukendt, bør der udvises forsigtighed ved anvendelse af paracetamol.

For at minimere risikoen for gastrointestinale gener bør Glivec indtages i forbindelse med et måltid og med et stort glas vand.

Glivec metaboliseres primært i leveren, og kun 13% udskilles via nyrerne. Der er indtil videre ingen kliniske undersøgelser med Glivec til patienter med lever- eller nyreinsufficiens. Glivec bør ikke anvendes til patienter med svær leverinsufficiens, med mindre dette er klart nødvendigt. I disse tilfælde bør perifere blodtal og leverenzymer monitoreres omhyggeligt (se punkt 4.2 og 4.8).

Hos ca. 1-2% af patienterne i behandling Glivec er der rapporteret tilfælde af svær væskeretention (pleuraeksudat, ødem, pulmonært ødem og ascites). Det anbefales derfor stærkt, at patienterne vejes jævnligt. Uventede, hurtige vægtstigninger bør undersøges nøje, og om nødvendigt bør understøttende terapi indledes, og relevante indgreb foretages. Der er i kliniske undersøgelser set øget incidens af disse hændelser hos ældre patienter og hos patienter med hjertesygdom i anamnesen.

Laboratorieundersøgelser:

Fuldstændige blodtællinger skal foretages jævnligt under behandling med Glivec. Behandling af CML-patienter med Glivec har været associeret med neutropeni eller thrombocytopeni. Disse cytopenier opstår imidlertid sandsynligvis relateret til det sygdomsstadie, der behandles, og er hyppigere hos patienter med CML i accelereret fase eller blastkrise end hos patienter med CML i kronisk fase. Behandling med Glivec kan seponeres eller dosis kan reduceres, som anbefalet i afsnit 4.2 “Dosering og indgivelsesmåde”.

Leverfunktionen (transaminaser, bilirubin og alkalisk fosfatase) bør monitoreres jævnligt hos patienter i Glivec-behandling. Glivec og dets metabolitter udskilles i udbetydelig grad via nyrerne (13%). Kreatininclearance vides at falde med alderen, og alder påvirker ikke signifikant Glivec’s kinetik.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktioner

Lægemidler der kan ændre plasmakoncentrationen af imatinib:

Lægemidler der kan øge plasmakoncentrationen af imatinib: Stoffer der hæmmer cytochrom P450 isoenzym CYP3A4-aktivitet (f.eks. ketoconazol, itraconazol, erythromycin, clarithromycin) kan nedsætte metabolismen og øge koncentrationen af imatinib. Der sås signifikant øgning i følsomhed for imatinib (gennemsnitlig Cmax og AUC for imatinib steg med henholdsvis 26% og 40%) hos raske frivillige ved samtidig administration af enkeltdosis ketoconazol (en CYP3A4-hæmmer). Forsigtighed bør udvises, når Glivec administreres sammen med hæmmere af CYP3A4-familien.

Lægemidler der kan reducere plasmakoncentrationen af imatinib: Stoffer, der inducerer CYP3A4-aktivitet, kan øge metabolismen og reducere plasmakoncentrationen af imatinib. Samtidig behandling med CYP3A4-inducerende stoffer (f.eks. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital eller hypericum perforatum, også kendt som prikbladet perikum) kan reducere følsomheden overfor Glivec. Der er ikke udført specifikke undersøgelser, men en patient i kronisk behandling med phenytoin (en CYP3A4-induktor), der fik Glivec 350 mg daglig, havde et AUC0-24 på omkring 1/5 af det typiske AUC0-24 på 20 µg•t/ml. Dette afspejler sandsynligvis phenytoins induktion af CYP3A4. Forsigtighed tilrådes derfor.

Lægemidler hvis plasmakoncentration kan ændres af imatinib: Imatinib øger gennemsnitligt Cmax og AUC af simvastatin (et CYP3A4 substrat) henholdsvis 2 og 3,5 gange, hvilket indikerer, at imatinib hæmmer CYP3A4. Forsigtighed tilrådes derfor, når Glivec administreres sammen med CYP3A4-substrater med snævert terapeutisk interval (f. eks. ciclosporin eller pimozid), og patienterne bør advares om at undgå eller minimere brugen af håndkøbsmedicin og receptpligtig medicin, der indeholder paracetamol. Glivec kan øge plasmakoncentrationen af andre CYP3A4-metaboliserede lægemidler (for eksempel triazolo-benzodiazepiner, dihydropyridin calciumkanalblokkere, visse HMG-CoA reduktasehæmmere, såsom statiner o.s.v.). Da warfarin metaboliseres via CYP2C9, bør patienter med behov for antikoagulantia have heparin med lav molekylevægt eller standardheparin. In vitro hæmmer Glivec cytochrom P450 isoenzym CYP2D6-aktivitet ved koncentrationer svarende til dem, der påvirker CYP3A4-aktivitet. Systemisk følsomhed for CYP2D6-substrater kan potentielt øges ved samtidig administration med Glivec. Der er imidlertid ikke udført specifikke undersøgelser, og forsigtighed tilrådes.

4.6 Graviditet og amning

Graviditet: Der foreligger ikke tilstrækkelige data vedrørende brug af imatinib til gravide kvinder. Dyreundersøgelser har dog påvist reproduktionstoksicitet (se punkt 5 “Prækliniske sikkerhedsdata”), og den potentielle risiko for fostret er ukendt. Glivec bør ikke anvendes under graviditet, med mindre det anses for absolut nødvendigt. Hvis Glivec anvendes under graviditet, bør patienten informeres om

den potentielle risiko for fostret. Kvinder i den fertile alder tilrådes at bruge effektiv antikonception under behandlingen. Amning: Det vides ikke om imatinib udskilles i modermælk. Imatinib og/eller dets metabolitter udskilles i høj grad i modermælk hos dyr. Derfor bør kvinder, der anvender Glivec, ikke amme.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Selvom der ikke har været specifikke indberetninger, bør patienter advares om, at de kan opleve bivirkninger, så som svimmelhed eller sløret syn, under behandling med imatinib. Forsigtighed anbefales derfor, når der føres motorkøretøj eller betjenes maskiner.

4.8 Bivirkninger

Patienter med fremskredne stadier af CML kan frembyde en kompleks blanding af sygdomsbilleder, der kan gøre det svært at vurdere årsagen til bivirkninger på grund af prævalens og stor mangeartethed af symptomer relateret til den underliggende sygdom, sygdommens progression og samtidig administration af adskillige lægemidler.

I kliniske undersøgelser måtte lægemidlet kun seponeres hos 1% af patienterne i kronisk fase, 2% af patienterne i accelereret fase og 5% af patienterne i blastkrise på grund af lægemiddelrelaterede bivirkninger.

De mest almindelige rapporterede lægemiddelrelaterede bivirkninger var: let kvalme (56%), opkastning (33%), diarré (24%), myalgi (11%) og muskelkramper (33%) samt udslæt (25%). Overfladiske ødemer var et hyppigt fund i alle undersøgelser og blev primært beskrevet som værende periorbitale (30%) eller ødemer i nedre ekstremiteter (17%). Disse ødemer var dog sjældent svære og kunne behandles med diuretika, andre understøttende tiltag eller ved at reducere dosis af Glivec.

Diverse bivirkninger, som for eksempel pleuraeksudat, ascites, lungeødem og hurtig vægtstigning med eller uden overfladiske ødemer, kan kollektivt betegnes som “væskeretention”. Disse tilfælde blev sædvanligvis behandlet ved at seponere behandling med Glivec, behandle med diuretika eller andre relevante, understøttende tiltag. I enkelte tilfælde kan disse tilstande dog være alvorlige eller livstruende, og en patient med blastkrise døde med en kompleks anamnese af pleuraeksudat, kongestivt hjertesvigt og nyresvigt.

Bivirkninger: Bivirkninger rapporteret som mere end et isoleret tilfælde er listet nedenfor efter organklasse og hyppighed. Hyppigheder er defineret som: Meget almindelig (>1/10), almindelig (>1/100 ≤ 1/10) og usædvanlig (>1/1000 ≤ 1/100).

Infektiøse og parasitære sygdomme Usædvanlig: Sepsis, pneumoni, herpes simplex, herpes zoster og infektioner i øvre

luftveje. Sygdomme i blod- og lymfesystem Meget almindelig: Neutropeni, thrombocytopeni og anæmi. Almindelig: Febril neutropeni og pancytopeni. Metabolisme- og ernæringsforstyrrelser Almindelig: Anoreksi. Usædvanlig: Dehydrering, hyperuricæmi, hypokaliæmi, hyperkaliæmi, hyponatriæmi og

øget appetit. Psykiske lidelser Usædvanlig: Depression. Sygdomme i nervesystemet Meget almindelig: Hovedpine. Almindelig: Svimmelhed, smagsforstyrrelser, paræstesier og søvnløshed. Usædvanlig: Hæmorrhagisk slagtilfælde, synkope, perifer neuropati, hypoæsthesi,

somnolens og migræne. Øjensygdomme Almindelig: Konjunktivitis og øget tåreflåd. Usædvanlig: Øjenirritation, sløret syn, konjunctivalblødning, øjentørhed og orbitalt ødem. Sygdomme i det ydre og indre øre Usædvanlig: Vertigo. Hjertesygdomme Usædvanlig: Hjertesvigt, lungeødem og tachykardi. Karsygdomme Usædvanlig: Hæmatom, hypertension, hypotension, rødmen og kuldefornemmelse i

ekstremiteter. Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum Almindelig: Pleuraeksudat og næseblod. Usædvanlig: Dyspnø og hoste. Gastrointestinale sygdomme Meget almindelig: Kvalme, opkastning, diarré og dyspepsi. Almindelig: Abdominalsmerter, abdominal udspiling, flatulens, obstipation og

mundtørhed. Usædvanlig: Gastrointestinal blødning, melæna, ascites, mavesår, gastritis, gastro-

oesophageal refluks og mundulcera. Sygdomme i lever og galde Usædvanlig: Gulsot, forhøjede leverenzymer og hyperbilirubinæmi. Sygdomme i hud og subkutane væv Meget almindelig: Periorbitalt ødem og dermatitis/eksem/udslæt. Almindelig: Ansigtsødem, øjenlågsødem, pruritus, erythem, tør hud, alopeci og natlig

svedtendens. Usædvanlig: Petechier, øget svedtendens, urticaria, onychoclasi,

lysoverfølsomhedsreaktion, purpura, angioødem. Sygdomme i bevægeapparatet, bindevæv og knogler Meget almindelig: Muskelspasmer, muskelkramper, muskelskeletale smerter og hævede led. Usædvanlig: Ischias. Sygdomme i nyre- og urinveje Usædvanlig: Nyresvigt. Sygdomme i det reproduktive system og brystsygdomme

Usædvanlig: Gynækomasti, brystforstørrelse og scrotalt ødem. Almene lidelser og reaktioner på administrationsstedet Meget almindelig: Væskeretention og ødemer. Almindelig: Pyrexia, træthed, svaghed og stivhed. Usædvanlig: Utilpashed og blødning. Undersøgelser Almindelig: Vægtstigning. Usædvanlig: Forhøjet alkalisk fosfatase, forhøjet kreatinin og vægttab.

Afvigelser i laboratorieværdier:

Cytopeni, særligt neutropeni og thrombopeni, har været gennemgående fund i alle undersøgelser med tegn på større hyppighed ved doser ≥750 mg (fase I undersøgelse). Incidensen af cytopeni hang imidlertid også tydeligt sammen med sygdomsstadiet, idet hyppighed af 3. eller 4. grads neutropeni (ANC <1,0x109/l) og thrombocytopeni (thrombocyttal <50x109/l) var 2-3 gange højere ved blastkrise og accelereret fase (58-62% og 42-58% for henholdsvis neutropeni og thrombopeni) end ved sammenligning med kronisk fase CML (33% neutropeni og 17% thrombocytpeni). Der sås 4. grads neutropeni (ANC <0,5x109/l) og thrombopeni (thrombocyttal <10x109/l) hos henholdsvis 8% og <1% af patienterne med CML i kronisk fase. Den gennemsnitlige varighed af neutropeni- og thrombocytopeniepisoderne varierede sædvanligvis fra henholdsvis 2-3 uger og 3-4 uger. Disse episoder kan sædvanligvis behandles med enten dosisreduktion eller seponering af Glivec, men kan i sjældne tilfælde medføre permanent seponering af behandlingen.

Svære stigninger i transaminaser eller bilirubin var sjældne (<3% af patienterne) og blev sædvanligvis behandlet med dosisreduktion eller seponering (den gennemsnitlige varighed af disse episoder var ca. 1 uge). Færre end 0,5% af patienterne fik seponeret behandlingen permanent på grund af abnormaliteter i levertal. Én patient i accelereret fase døde dog af akut leversvigt, i hvilken forbindelse lægemiddelinteraktion med højdosis paracetamol ikke kunne udelukkes (se punkt 4.5 “Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktioner”).

4.9 Overdosering

Erfaring med doser over 800 mg er begrænset. I tilfælde af overdosering bør patienten observeres, og der bør gives relevant understøttende behandlling.

En patient i myeloid blastkrise tog uforvarende Glivec 1200 mg i 6 dage og oplevede Grad 1 stigninger i se-creatinin, Grad 2 ascites og forhøjede levertransaminaseniveauer samt Grade 3 stigninger i bilirubin. Behandlingen blev midlertidigt seponeres og der sås fuldstændig normalisering af alle abnormiteter inden for en uge. Behandlingen blev genoptaget ved en dosis på 400 mg uden, at problemerne recidiverede.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Protein-tyrosinkinasehæmmer, ATC-kode: { }

Imatinib er en protein-tyrosinkinasehæmmer, som potent hæmmer Bcr-Abl tyrosinkinasen in vitro, in vivo og på cellulært niveau. Stoffet hæmmer selektivt proliferationen og inducerer apoptosis i Bcr-Abl-positive cellelinier såvel som i friske leukæmiceller fra Philadelphia-kromosompositiv (Ph+) CML og hos patienter med akut lymfoblastisk leukæmi (ALL).

I dyremodeller, hvor der anvendes Bcr-Abl-positive tumorceller, har stoffet som enkeltstof in vivo antitumoraktivitet.

Derudover er imatimib en potent hæmmer af receptortyrosinkinaser for thrombocytafledte vækstfaktorer (PDGF) og stamcellefaktorer (SCF).

Kliniske undersøgelser:

Glivecs effekt er baseret på generelle hæmatologiske og cytogene responsrater. Der er ingen kontrollerede undersøgelser, der har vist klinisk bedring såsom forbedring af sygdomsrelaterede symptomer eller øget overlevelse.

Der er udført 3 store, internationale, åbne, ikke-kontrollerede fase II undersøgelser med patienter med Philadelphia-kromosompositiv (Ph+) kronisk myeloid leukæmi (CML) i fremskreden blastkrise eller accelereret fase, andre Ph+-leukæmier eller med CML i kronisk fase men tidligere behandlet med alfa-interferonbehandling (IFN) uden effekt.

I de kliniske undersøgelser var 40% af patienterne ≥60 år, og 10-12% af patienterne var ≥70 år.

Kronisk fase; manglende effekt med Interferon: 532 patienter blev behandlet med en startdosis på 400 mg. Patienterne blev fordelt i 3 hovedkategorier: Manglende hæmatologisk effekt (29%), manglende cytogenetisk effekt (35%) eller interferonintolerans (36%). Patienterne

havde i gennemsnit tidligere modtaget 14 måneders IFN-behandling med doser ≥25 x106 IU/uge og var alle i sen kronisk fase med en gennemsnitlig tid siden diagnose på 32 måneder. Undersøgelsens primære effektvariable var graden af det cytogenetiske hovedrespons (fuldstændigt plus partielt respons, 0-35% Ph+-metafaser i knoglemarven).

I denne undersøgelse opnåede 49% af patienterne et cytogenetisk hovedrespons, som var fuldstændigt hos 30%(bekræftet 16%) af patienterne (Tabel 1). Fuldstændigt hæmatologisk respons opnåedes hos 88% af patienterne.

Accelereret fase: Der inkluderedes 235 patienter med accelereret sygdomsfase. De første 77 patienter startede med en dosis på 400 mg, protokollen blev efterfølgende ændret og tillod højere doser, hvorefter de resterende 158 patienter startede med en dosis på 600 mg.

Den primære effektvariable var graden af hæmatologisk hovedrespons, rapporteret enten som fuldstændigt hæmatologisk respons, intet tegn på leukæmi (f.eks. clearance af blaster fra knoglemarv og blod, men uden fuldstændig restitution i perifert blod som ved fuldstændigt respons) eller remission til CML i kronisk fase. Der opnåedes konfirmeret hæmatologisk respons hos 63% af patienterne (tabel 1). Væsentligt er det, at 21% af patienterne også opnåede et cytogenetisk hovedrespons, hvilket var fuldstændigt hos 14% (bekræftet 4%) af patienterne. For patienter behandlet med 600 mg, var den estimerede 9-måneders progressionsfrie overlevelse og overlevelse i det hele taget henholdsvis 68% og 83%.

Myeloid blastkrise: Der inkluderedes 260 patienter med myeloid blastkrise. 95 (37%) havde tidligere modtaget kemoterapi til behandling af enten accelereret fase eller blastkrise (“tidligere behandlede patienter”), hvorimod 165 (63%) ikke havde (“ubehandlede patienter”). De første 37 patienter startede med 400 mg, protokollen blev efterfølgende ændret og tillod højere doser, hvorefter de resterende 223 patienter startede med 600 mg.

Den primære effektvariable var graden af hæmatologisk hovedrespons, rapporteret enten som fuldstændigt hæmatologisk respons, intet tegn på leukæmi, eller remission til CML i kronisk fase, med anvendelse af samme kriterier som i undersøgelsen med patienter i accelereret fase. I denne undersøgelse opnåede 26% af patienterne et hæmatologisk respons (30% af de tidligere “ubehandlede patienter” og 19% af de “tidligere behandlede patienter”). Hovedresponsniveauet var også større hos patienter behandlet med 600 mg (29%) sammenlignet med patienter behandlet med 400 mg (11%, p=0,0220). Den aktuelle estimerede gennemsnitlige overlevelse hos tidligere “ubehandlede” og “behandlede patienter” var henholdsvis 7,1 og 5,2 måneder.

Lymfoid blaskrise: der inkluderedes et begrænset antal patienter i fase I undersøgelser (n=10). Incidensen af hæmatologisk respons var 70% med en varighed på 2-3 måneder.

Tabel 1. Respons hos CML-patienter i kliniske undersøgelser:

Undersøgelse 0110

Kronisk fase, IFN-svigt

(n=532)

Undersøgelse 0109

Accelereret fase (n=235)

Undersøgelse 0102

Myeloid blastkrise (n=260)

% patienter (CI95%) Hæmatologisk respons1 88% (84,9-90,6) 63% (56,5-69,2) 26% (20,9-31,9)

Fuldstændigt hæmatologisk respons (CHR)

88% 28% 4%

Intet tegn på leukæmi (NEL) Ikke relevant 11% 3% Remission til kronisk fase (RTC) Ikke relevant 24% 19%

Cytogenetisk hovedrespons2 49% (45,1-53,8) 21% (16,2-27,1) 13,5% (9,6-18,2) Fuldstændigt 30% 14% 5% (Bekræftet3) [95% CI] (16%) [11,8-18,0] (4%) [2,1-7,7] (1%) 0,2-3,3 Delvist 19% 7% 8.5%

1Hæmatologiske responskriterier (hvert respons skal bekræftes ≥ 4 uger): CHR: Undersøgelse 0110 [leukocytter <10 x109/l, thrombocytter <450 x109/l, myelocyt +

metamyelocyt <5% i blodet, ingen blaster eller promyelocytter i blodet, basophiler <20%, ingen ekstramedullær involvering] og i undersøgelse 0102 and 0109 [ANC ≥1,5 x109/l, thrombocytter ≥100 x109/l, ingen blaster i blodet, BM-blaster <5% og ingen ekstramedullær sygdom].

NEL: Samme kriterier som for CHR, men ANC ≥1 x109/l og thrombocytter ≥20 x109/l (kun 0102 og 0109).

RTC: <15% blaster i BM og PB, <30% blaster + promyelocytter in BM og PB, <20% basofilocytter i PB, ingen ekstramedullær sygdom andet end milt og lever (kun 0102 og 0109).

BM = Knoglemarv; PB = Perifert blod. 2Cytogenetiske responskriterier: Et hovedrespons kombinerer både fuldstændig og partiel respons: Fuldstændig (0% Ph+ metafaser), delvis (1–35%). 3 Fuldstændigt cytogenetisk respons bekræftet ved endnu en cytogenetisk knoglemarvsundersøgelse udført mindst 1 måned efter den initial knoglemarvsundersøgelse.

5.3 Farmakokinetiske egenskaber

Glivec’s farmakokinetik:

Glivec’s farmakokinetik er evalueret i dosisintervallet: 25-1000 mg. Plasmafarmakokinetiske profiler blev analyseret på dag 1 og på enten dag 7 eller dag 28, hvor plasmakoncentrationerne havde nået steady-state.

Absorption:

Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed for kapselformuleringen er 98%. Der var stor variabilitet patienterne i mellem i plasmaimatinib AUC efter en oral dosis. Når imatinib indtages i forbindelse med et måltid med høj fedtprocent, reduceres absorptionen af imatinib minimalt (11%’s fald i Cmax og forlængelse af tmax med 1,5 time), med et lille fald i AUC (7,4%) sammenlignet med fastende.

Distribution:

Baseret på in vitro undersøgelser, bindes, ved kliniske relevante koncentrationer af imatinib, ca. 95% til plasmaproteiner, hovedsagelig albumin og alfa-syre-glycoprotein, med en mindre binding til lipoproteiner.

Metabolisme:

Den cirkulerende hovedmetabolit i mennesker er N-demethyl-piperazinderivatet, som udviser samme potens in vitro som det stof, den er afledt af. Plasma AUC for denne metabolit blev kun fundet at være 16% af AUC for imatinib. Imatinib og N-demethylmetabolitten udgjorde tilsammen ca. 65% af den cirkulerende radioaktivitet (AUC(0-48t). Den resterende cirkulerende radioaktivitet bestod af en række mindre metabolitter. In vitro resultater viste, at CYP3A4 var det primære P450 enzym i katalyseringen af biotransformationen af imatinib. Af en række potentielle samtidigt administrerede lægemidler (acetaminophen, acicolvir, allopurinol, amphotericin, cytarabin, erythromycin, fluconazole, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V) viste kun erythromycin (IC50 50 µm) og fluconazol (IC50 118 µm) hæmning af imatinibmetabolismen i et omfang der kunne have klinisk betydning. Imatinib blev in vitro vist at være en kompetitiv hæmmer af markørsubstrater for CYP2C9, CYP2D6 og CYP3A4/5. Ki værdier i humane levermikrosomer var henholdsvis 27; 7,5 og 7,9 μmol/l. Maksimale plasmakoncentrationer af imatinib er hos patienter 2-4 μmol/l, og hæmning af CYP2D6 og/eller CYP3A4/5-medieret metabolisme af samtidigt administrerede lægemidler er derfor mulig. Imatinib interfererede ikke med biotransformationen af 5-fluorouracil, men hæmmede paclitaxelmetabolismen på grund af kompetitiv hæmning af CYP2C8 (Ki = 34,7 µm). Denne Ki værdi er langt højere end de forventede plasmaniveauer af imatinib hos patienter, og der forventes derfor

ingen interaktion i forbindelse med samtidig administration af hverken 5-fluorouracil eller paclitaxel og imatinib.

Elimination:

Baseret på fremkomne stof(fer) efter oral dosis af 14C-mærket imatinib, genfandtes ca. 81% af dosis inden for 7 dage i fæces (68% af dosis) og urin (13% af dosis). Uomdannet imatinib er ansvarlig for ca. 25% af dosis (5% urin og 20% fæces), resten er metabolitter.

Plasmafarmakokinetik:

Efter oral administration til raske frivillige var t½ ca. 18 timer, hvilket indikerer, at dosering 1 gang daglig er passende. Øgningen i gennemsnitlig AUC ved dosisøgning efter oral administration var lineær og dosisproportional i intervallet 25-1000 mg imatinib. Der var ingen ændringer i imatinib’s kinetik ved gentagen dosering, og akkumulering var 1,5-2,5 gange ved steady-state ved dosering 1 gang daglig.

Populationsfarmakokinetik:

Populationsfarmakokinetiske analyser har vist, at alder har en lille effekt på fordelingsvolumen (12% stigning hos patienter >65 år). Denne ændring menes ikke at være klinisk signifikant. Kropsvægtens betydning for clearance af imatinib er således, at for patienter, der vejer 50 kg, forventes den gennemsnitlige clearance at være 8,5 l/t, mens den for patienter, der vejer 100 kg, vil stige til 11,8 l/t. Disse ændringer anses ikke for at være tilstrækkelige til at indføre dosisjusteringer på basis af kg kropsvægt. Køn har ingen betydning for imatinib’s kinetik.

Nedsat organfunktion:

Imatinib og dets metabolitter udskilles kun i ubetydelig grad via nyrerne. Følsomhed for imatinib må forventes at stige ved nedsat leverfunktion. Glivec bør anvendes med forsigtighed hos patienter med leverinsufficiens (se punkt 4.2 ” Dosering og indgivelsesmåde” og punkt 4.4 “Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen”).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Imatinibs prækliniske sikkerhedsprofil blev vurderet hos rotter, hunde, aber og kaniner.

Toksicitetsundersøgelser med gentagen dosering viste milde til moderate hæmatologiske forandringer hos rotter, hunde og aber, ledsaget af knoglemarvsændringer hos rotter og hunde. Leveren var målorganet hos rotter og hunde. Der sås milde til moderate stigninger i transaminaser og lette stigninger i kolesterol, triglycerider, totale protein- og albuminniveauer hos begge dyrearter. Der sås ingen histopatologiske forandringer i rottelever. Der sås svær levertoksicitet hos hunde behandlet i 2 uger, inkluderende forhøjede leverenzymer, hepatocellulær nekrose, galdevejsnekrose samt galdevejshyperplasia. Der sås nyretoksicitet hos aber behandlet i 2 uger, inkluderende fokal mineralisering og dilatering af nyretubuli samt tubulær nefrose. Der sås forhøjet se-carbamid og se-creatinin hos adskillige af disse dyr. Ved doser >6 mg/kg, sås hos rotter i 13-ugers undersøgelsen hyperplasi af det transitoriske epithel i nyrepapillerne og i urinblæren, uden ændringer i serum- eller urinparametre. Der sås øget incidens af opportunistiske infektioner ved kronisk imatinibbehandling. Der fandtes i en 39-ugers undersøgelse med aber ingen NOAEL ved den laveste dosis på 15 mg/kg, ca. 1/3 af den maksimale humane dosis på 800 mg baseret på legemsoverfladeareal. Behandlingen resulterede hos disse dyr i en forværring af normalt kontrollerede malariainfektioner. Imatinib ansås ikke som værende genotoksisk i in vitro bakteriecelleundersøgelse (Ames test), i in vitro pattedyrscelleundersøgelse (muselymfom) samt i in vivo rottemikronukleusundersøgelse. Der sås positiv genotoksisk effekt med imatinib i en in vitro pattedyrscelleundersøgelse (kinesisk hamsterovarium) for clastogenicitet (kromosomafvigelser) ved metabolisk aktivering. To intermediatorer i fremstillingsprocessen, der også tilstede i det endelige produkt, er positive for mutagenese i Ames testen. En af disse intermediatorer var også positiv i muselymfomtesten.

I en fertilitetsundersøgelse med hanrotter doseret i 70 dage før parring, sås nedsat testikel- og epididymisvægt samt reduceret antal bevægelige sædceller ved 60 mg/kg, ca. svarende til den maksimale kliniske dosis på 800 mg/dag, baseret på legemsoverfladeareal. Dette sås ikke ved doser ≤20 mg/kg. Der sås også en let til moderat reduktion i spermatogenesen hos hunde ved orale doser >30 mg/kg. Når hunrotter doseredes 14 dage inden parring og vedvarende til gestationsdag 6, sås ingen effekt på parringen eller antallet af gravide hunner. Ved en dosis på 60 mg/kg, havde hunrotterne et signifikant føtaltab efter implantation og et reduceret antal levende fostre. Dette sås ikke ved doser ≤20 mg/kg. Imatinib var teratogent hos rotter ved administration under organgenese ved doser ≥100 mg/kg, ca. svarende til den maksimale kliniske dosis på 800 mg/kg, baseret på legemsoverfladeareal. Teratogene virkninger inkluderede exencephali eller encephalocele, manglende/reducerede frontale knogler og manglende parietalknogler. Disse virkninger sås ikke ved doser ≤30 mg/kg. Der er ikke udført carcinogenicitetsundersøgelser.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer

Kapselindhold: Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Kapselskal: Gelatine

Jernoxid, rød (E 172)

Jernoxid, gul (E 172)

Titandioxid (E 171)

Prægeblæk: Jernoxid, rød (E 172)

Shellac

Sojalecithin

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3 Opbevaringstid

2 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30°C.

Opbevares i den originale yderpakning.

6.6 Emballage (art og indhold)

PVC/aluminium blister.

Pakninger indeholdende 24, 48, 96, 120 og 180 kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser markedsføres nødvendigvis.

6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering <samt bortskaffelse>

Ingen særlige forholdsregler

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN


Wimblehurst Road

Horsham


DET FORENEDE KONGERIGE

8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER

9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

BILAG II

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE

B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

C. SÆRLIGE FORPLIGTELSER, SOM SKAL OPFYLDES AF INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE

Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25,

D-90429 Nürnberg

Tyskland

B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

• BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG

Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept.

• ANDRE BETINGELSER

Indehaveren af denne markedsføringstilladelse skal underrette Europa-Kommissionen om markedsføringsplanerne for det lægemiddel, der er godkendt ved denne beslutning.

C. SÆRLIGE FORPLIGTELSER, SOM SKAL OPFYLDES AF INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal inden for den fastsatte tidsramme afslutte undersøgelser i henhold til nedennævnte oversigt. Resultaterne af undersøgelserne vil danne grundlaget for den årlige revurdering af benefit/risk-forholdet.

Kliniske aspekter

Særlige forpligtelser

Dato for opfyldelsen

Fremlæggelse af de endelige undersøgelsesrapporter, fortsat opfølgning og fremlæggelse af de ajourførte resultater af undersøgelserne 0110, 0109 og 0102 vedrørende alle primære og sekundære endepunkter. • den endelige undersøgelsesrapport om undersøgelse 0110 forventes i juli

2002 • den endelige undersøgelsesrapport om undersøgelse 0109 forventes i juli

2002 • den foreløbige undersøgelsesrapport om undersøgelse 0102 forventes i

december 2001 • alle tre undersøgelser skal omfatte en opfølgning med hensyn til

patienternes overlevelse efter undersøgelsen. Der skal årligt fremlægges ajourførte data

Fremlæggelse af de endelige resultater af frontlinje- terapiundersøgelse 106 • den foreløbige undersøgelsesrapport forventes den 31. juli 2002 Fremlæggelse af resultaterne af den pædiatriske farmakokinetiske undersøgelse 103 • den endelige undersøgelsesrapport forventes den 31. juli 2002 Fremlæggelse af resultaterne af en fase II CLM-undersøgelse af børn (befinder sig nu i planlægningsfasen, sponsoreret af det amerikanske NCI/COG) • synopsis/protokol skal fremlægges i 3. kvartal af 2001 • forventes indledt i september 2001 • de(n) endelige undersøgelsesrapport(er) forventes den 31. december 2003 Fremlæggelse af protokollen og resultaterne af undersøgelsen af patienter med leverfunktionsnedsættelse • synopsis/protokol skal fremlægges i november 2001 • forventes indledt i 4. kvartal af 2001 • de(n) endelige undersøgelsesrapport(er) forventes i december 2002 • Fremlæggelse af protokollen og resultaterne af en relevant undersøgelse af interaktionen med dextromethorphan • synopsis/protokol skal fremlægges i: oktober 2001 • den endelige undersøgelsesrapport forventes den 30. april 2002 Fremlæggelse af protokollen og resultaterne af en relevant undersøgelse af interaktionen med rifampin • synopsis/protokol skal fremlægges i: oktober 2001 • den endelige undersøgelsesrapport forventes den 30. april 2002

skal tages op til vurdering årligt

BILAG III

ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

A. ETIKETTERING

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE

YDRE PAKNING (KARTON)


GLIVEC 50 mg kapsler, hårde

Imatinib

2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER

Hver kapsel indeholder 50 mg imatinib (som mesilat).

3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER

4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE)

30 kapsler, hårde

5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E)

Oral anvendelse. Læs indlægssedlen før brug.

6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN

Opbevares utilgængeligt for børn.

7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER

Anvendes som foreskrevet af lægen.

8. UDLØBSDATO

EXP {MM/ÅÅÅÅ}

9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER

Må ikke opbevares over 30°C. Opbevares i den originale yderpakning.

10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE

11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN


Wimblehurst Road

Horsham


STORBRITANNIEN

12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/0/00/000/000

13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER

Lot

14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING

Receptpligtigt lægemiddel.

15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN

MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER PÅ BLISTERKORT ELLER BLISTERSTRIPS


GLIVEC 50 mg kapsler

Imatinib

2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN


3. UDLØBSDATO

EXP {MM/ÅÅÅÅ}

4. BATCHNUMMER

Lot





Imatinib





24 kapsler, hårde







8. UDLØBSDATO

EXP {MM/ÅÅÅÅ}






Wimblehurst Road

Horsham


STORBRITANNIEN


EU/0/00/000/000


Lot








Imatinib





48 kapsler, hårde







8. UDLØBSDATO

EXP {MM/ÅÅÅÅ}






Wimblehurst Road

Horsham


STORBRITANNIEN


EU/0/00/000/000


Lot








Imatinib





96 kapsler, hårde







8. UDLØBSDATO

EXP {MM/ÅÅÅÅ}






Wimblehurst Road

Horsham


STORBRITANNIEN


EU/0/00/000/000


Lot








Imatinib





120 kapsler, hårde







8. UDLØBSDATO

EXP {MM/ÅÅÅÅ}






Wimblehurst Road

Horsham


STORBRITANNIEN


EU/0/00/000/000


Lot








Imatinib





180 kapsler, hårde







8. UDLØBSDATO

EXP {MM/ÅÅÅÅ}






Wimblehurst Road

Horsham


STORBRITANNIEN


EU/0/00/000/000


Lot




MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER PÅ BLISTERKORT ELLER BLISTERSTRIPS


GLIVEC 100 mg kapsler

Imatinib

2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN


3. UDLØBSDATO

EXP {MM/ÅÅÅÅ}

4. BATCHNUMMER

Lot

B. INDLÆGSSEDDEL

2. INDLÆGSSEDDEL

Læs hele indlægssedlen omhyggeligt, inden du begynder at anvende Glivec.

− Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

− Dette lægemiddel er ordineret til dig personligt. Du bør ikke give det videre til andre eller anvende det mod andre sygdomme.

− Kontakt lægen eller apoteket hvis du har yderligere spørgsmål.

Indlægssedlen indeholder:

1. Hvad er Glivec og hvad anvendes det til

2. Hvad du skal gøre, inden du anvender Glivec

3. Hvordan du anvender Glivec

4. Hvilke mulige bivirkninger har Glivec.

5. Hvordan du opbevarer Glivec. 6. Yderligere oplysninger

Glivec 50 mg kapsler, hårde

- Det aktive stof i Glivec er imatinibmesilat.

- De øvrige indholdsstoffer er mikrokrystallinsk cellulose, crospovidon, magnesiumstearat og

vandfri kolloid silica. Kapselskallen består af gelatine, gul jernoxid (E 172) og titandioxid (E 171). Prægeblækket består af rød jernoxid (E172), shellac, sojalecithin.

Indehaver af markedsføringstilladelsen


Wimblehurst Road

Horsham


Storbritannien

Fremstiller


Roonstrasse 25

D-90420 Nürnberg

Tyskland

1. HVAD ER GLIVEC, OG HVAD ANVENDES DET TIL

Glivec fås som hårde kapsler der indeholder tørpulver.

Glivec er en behandling mod kronisk myeloid leukæmi (CML). Hver kapsel indeholder 50 mg af det aktive stof, imatinib.

Leukæmi er en kræft i de hvide blodlegemer. Hvide blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe infektioner. Kronisk myeloid leukæmi er en type leukæmi, hvor de hvide blodlegemer, der kaldes granulocytter, vokser ukontrolleret.

Glivec hæmmer væksten af de leukæmiske celler.

Hvis du har spørgsmål om, hvordan Glivec virker, eller hvorfor du har fået ordineret dette lægemiddel, kontakt din læge.

2. HVAD DU SKAL GØRE, INDEN DU ANVENDER GLIVEC

Glivec vil kun blive ordineret til dig af en læge med erfaring i behandlingen af kronisk myeloid leukæmi.

Følg omhyggeligt din læges anvisninger selv om de er forskellige fra den generelle information i denne indlægsseddel.

2.1. Anvend ikke Glivec:

- Hvis du er overfølsom over for imatinib eller andre af indholdsstofferne i Glivec, som er nævnt i begyndelsen af denne indlægsseddel.

Hvis du tror du er overfølsom, kontakt din læge for at få rådgivning.

Vær særlig forsigtig med at anvende Glivec:

- Hvis du har leverproblemer eller har haft leverproblemer.

- Hvis du er gravid, eller tror du kan være gravid (se detaljer nedenfor).

- Hvis du ammer (se detaljer nedenfor).

Før du anvender Glivec, bør du fortælle din læge, hvis noget af det ovenstående gælder for dig. Sålænge du anvender Glivec kan du få store væskeophobninger i kroppen. Hvis du tager hurtigt på i vægt, bør du kontakte din læge med det samme. Din læge vil regelmæssigt overvåge din tilstand og kontrollere, om Glivec har den ønskede effekt. Du vil også få foretaget blodprøver og blive vejet regelmæssigt mens du anvender Glivec.

Glivec og ældre

Glivec kan anvendes af patienter over 60.

Glivec og børn

Anvendelse af Glivec til børn, kan ikke anbefales, fordi der på nuværende tidspunkt ikke er tilstrækkelig erfaring.

Gravide kvinder

Fortæl din læge, hvis du er gravid, eller tror du kan være gravid. Glivec skal ikke anvendes under graviditeten, medmindre det er strengt nødvendigt. Din læge vil fortælle dig om de mulige risici der er forbundet med anvendelse af Glivec under graviditeten.

Under behandlingen anbefales det, at kvinder som kan blive gravide, anvender effektiv beskyttelse mod graviditet.

Ammende kvinder

Fortæl din læge, hvis du ammer. Du skal ikke amme, mens du er i behandling med Glivec.

Bilkørsel og betjening af maskiner

I tilfælde af, at du oplever bivirkninger såsom svimmelhed og sløret syn , skal du være forsigtig når du kører bil eller betjener maskiner.

Hvis du tager anden medicin

Fortæl din læge eller apoteket, hvis du tager anden medicin eller for nylig har taget anden medicin. Husk den medicin, der kan købes uden recept eller naturlægemidler.Det omfatter almindelige smertestillende midler eller lægemidler som forkølelsesmidler (der kan indeholde paracetamol).

3. HVORDAN DU ANVENDER GLIVEC Følg din læges anvisninger omhyggeligt. Overskrid ikke den anbefalede dosis.Hvor meget skal du indtage Din læge vil fortælle dig, hvor mange Glivec-kapsler, du skal indtage. Den almindelige startdosis er 8 eller 12 kapsler på 50 mg, der skal synkes, én gang daglig. Afhængig af, hvordan du reagerer på behandlingen, kan din læge foreslå højere eller lavere dosis. Hvornår og hvordan skal Glivec anvendes

Indtag Glivec sammen med et måltid. Synk kapslerne hele med et stort glas vand.

Du må ikke åbne eller knuse kapslerne. Indtagelse af kapslerne sammen med et måltid skåner din mave.

Hvor længe skal Glivec anvendes

Anvend Glivec dagligt, indtil lægen giver dig besked på at holde op. Du skal sikre dig, at du anvender Glivec så længe som lægen har foreskevet.

Hvis du indtager mere Glivec end du bør

Hvis du ved et uheld har indtaget for mange kapsler, skal du kontakte din læge med det samme. Lægebehandling kan være nødvendig.

4. HVILKE MULIGE BIVIRKNINGER HAR GLIVEC

Glivec kan give bivirkninger hos nogle personer. Disse er som regel milde til moderate. Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever nogle af de følgende bivirkninger.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige:

- Hvis du tager hurtig på i vægt under behandling med Glivec. Din krop kan begynde at ophobe væske(ødemer)

− Hvis du får symptomer på infektioner såsom feber, kraftige kulderystelser, ondt i halsen eller sår i munden. Glivec kan nedsætte antallet af hvide blodlegemer i dit blod, som kan medføre øget følsomhed overfor infektioner.

− Hvis du oplever uventet blødning eller blå mærker uden at være kommet til skade.

− Hvis din hud eller øjne bliver gule (symptomer på gulsot).

Andre meget almindelige bivirkninger:

Disse bivirkninger kan påvirke flere end 10 ud af 100 mennesker:

Hovedpine, kvalme, opkastninger, diarré, fordøjelsesbesvær, udslæt, muskelkramper, muskel- og knoglesmerter samt hævelse (såsom hævede øjne og ankler).

Fortæl din læge, hvis du er meget påvirket af nogle af de ovenstående symptomer.

Følgende bivirkninger kan påvirke mellem 1 til 10 ud af 100 mennesker:

Appetitløshed, svimmelhed, søvnløshed, betændelse af øjets bindehinde, øget tåreflåd, smagsforstyrrelser, mundtørhed, næseblod, hoste eller brystsmerter (betændelse af lungehinden), smerte eller opsvulmen af maven oppustethed, forstoppelse, kløe, usædvanlig hårtab eller udtyndning af håret, natlig svedtendens, træthed, svaghed, følesesløshed i hænder og fødder og forøget vægt.

Fortæl din læge, hvis du er meget påvirket af nogle af de ovenstående symptomer. Kontakt din læge eller apoteket, hvis du oplever bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel.

5. HVORDAN DU OPBEVARER GLIVEC

• Opbevares utilgængeligt for børn.

• Opbevares ikke over 30°C.

• Opbevares i den orginale yderpakning

• Må ikke anvendes efter udløbsdatoen angivet på pakningen.

• Pakningen må ikke anvendes, hvis den er beskadiget eller der er tegn på, at pakningen har været åbnet.

6. YDERLIGERE OPLYSNINGER

Hvis du har nogle spørgsmål om dette lægemiddel, kontakt venligst den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen.

Belgique/België/Belgien Novartis Pharma N.V. Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Télel: +49 911 273 0

Danmark Novartis Healthcare A/S Lyngbyvej 172 DK-2100 København Ø Tlf: +45 39 16 84 00

Nederland Novartis Pharma B.V. Raapopseweg 1 NL-6824 DP Arnhem Tel: +31 26 37 82 111

Deutschland Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Tel: +49 911 273 0

Norge Novartis Norge AS Brynsalléen 4 Postboks 237 Økern N-0510 Oslo Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) Α.Ε.Β.Ε. 12 χλμ Εθνικής Οδού Νο 1 GR-14451 Μεταμόρφωση Τηλ: + 30 (0)1 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Brunner Strasse 59 Postfach 169 A-1235 Wien Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 E-08013 Barcelona Tel: +34 93 306 42 00

Portugal Novartis Farma–- Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Empresarial, Edifício 8 Quinta da Beloura P-2710-444 Sintra Tel: +351 21 000 8600

France Novartis Pharma S.A. 2 et 4, rue Lionel Terray F-92500 Rueil-Malmaison Tél: +33 1 55 47 66 00

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Metsänneidonkuja / Skogsjungfrugränden 10 FIN-02130 Espoo / Esbo Puh/Tlf: +358 9 61 33 22 11

Ireland Novartis Ireland Limited Beech House Beech Hill Office Campus Clonskeagh IRL–- Dublin 4 Tel: +353 1 260 12 55

Sverige Novartis Sverige AB Novartis Läkemedel Kemistvägen 1B / Box 1150 S-183 11 Täby Tlf: +46 8 732 32 00

Ísland Thorarensen Lyf Vatnagarðar 18 IS – 104 Reykjavík Tel: +354 530 7100

United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Frimley Business Park Frimley Camberley Surrey GU16 7SR – UK Tel: +44 1276 698370

Italia Novartis Farma S.p.A. Strada Statale 233 (Varesina), Km 20,5 I-21040 Origgio (Varese) Tel: +39 02 96 54 1

Denne indlægsseddel er senest godkendt:

3. INDLÆGSSEDDEL

Læs hele indlægssedlen omhyggeligt, inden du begynder at anvend Glivec.

− Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

- Dette lægemiddel er ordineret til dig personligt. Du bør ikke give det videre til andre eller anvende det mod andre sygdomme.

− Kontakt lægen eller apoteket hvis du har yderligere spørgsmål.

Indlægssedlen indeholder:

1. Hvad er Glivec og hvad anvendes det til

2. Hvad du skal gøre, inden du anvender Glivec

3. Hvordan du anvender Glivec

4. Hvilke mulige bivirkninger har Glivec

5. Hvordan du opbevarer Glivec 6. Yderligere oplysninger

Glivec 100 mg kapsler, hårde

- Det aktive stof i Glivec er imatinibmesilat. - De øvrige indholdsstoffer er mikrokrystallinsk cellulose, crospovidon, magnesiumstearat og

vandfri kolloid silica. Kapselskallen består af gelatine, rød jernoxid (E 172), gul jernoxid (E 172) og titandioxid (E 171). Prægeblækket består af rød jernoxid (E172), shellac, sojalecithin.

Indehaver af markedsføringstilladelsen


Wimblehurst Road

Horsham


Storbritannien

Fremstiller


Roonstrasse 25

D-90420 Nürnberg

Tyskland

1. HVAD ER GLIVEC, OG HVAD ANVENDES DET TIL

Glivec fås hårde kapsler der indeholder tørpulver.

Glivec er en behandling mod kronisk myeloid leukæmi (CML). Hver kapsel indeholder 100 mg af det aktive stof, imatinib.

Leukæmi er en kræft i de hvide blodlegemer. Hvide blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe infektioner. Kronisk myeloid leukæmi er en type leukæmi, hvor de hvide blodlegemer, der kaldes granulocytter, vokser ukontrolleret.

Glivec hæmmer væksten af de leukæmiske celler.

Hvis du har spørgsmål om, hvordan Glivec virker, eller hvorfor du har fået ordineret dette lægemiddel, kontakt din læge

2. HVAD DU SKAL GØRE, INDEN DU ANVENDER GLIVEC

Glivec vil kun blive ordineret til dig af en læge med erfaring i behandlingen af kronisk myeloid leukæmi.

Følg omhyggeligt din læges anvisninger selv om de er forskellige fra den generelle information i denne indlægsseddel.

3.1. Anvend ikke Glivec:

- Hvis du er overfølsom over for imatinib eller andre af indholdsstofferne i Glivec, som er nævnt i begyndelsen af denne indlægsseddel.

Hvis du tror du er overfølsom, kontakt din læge for at få rådgivning.

Vær særlig forsigtig med at anvende Glivec:

- Hvis du har leverproblemer eller har haft leverproblemer.

- Hvis du er gravid, eller tror du kan være gravid (se detaljer nedenfor).

- Hvis du ammer (se detaljer nedenfor).

Før du anvender Glivec, bør du fortælle din læge, hvis noget af det ovenstående gælder for dig.

Sålænge du anvender Glivec kan du få store væskeophobninger i kroppen. Hvis du tager hurtigt på i vægt, bør du kontakte din læge med det samme. Din læge vil regelmæssigt overvåge din tilstand og kontrollere, om Glivec har den ønskede effekt. Du vil også få foretaget blodprøver og blive vejet regelmæssigt mens du anvender Glivec.

Glivec og ældre

Glivec kan anvendes af patienter over 60.

Glivec og børn

Anvendelse af Glivec til børn, kan ikke anbefales, fordi der på nuværende tidspunkt ikke er tilstrækkelig erfaring.

Gravide kvinder

Fortæl din læge, hvis du er gravid, eller tror du kan være gravid.. Glivec skal ikke anvendes under graviditeten, medmindre det er strengt nødvendigt. Din læge vil fortælle dig om de mulige risici der er forbundet med anvendelse af Glivec under graviditeten.

Under behandlingen anbefales det, at kvinder som kan blive gravide, anvender effektiv beskyttelse mod graviditet.

Ammende kvinder

Fortæl lægen, hvis du ammer. Du skal ikke amme, mens du er i behandling med Glivec.

Bilkørsel og betjening af maskiner

I tilfælde af, at du oplever bivirkninger såsom svimmelhed og sløret syn , skal du være forsigtig når du kører bil eller betjener maskiner.

Hvis du tager anden medicin

Fortæl din læge eller apoteket, hvis du tager anden medicin eller for nylig har taget anden medicin. Husk den medicin, der kan købes uden recept eller naturlægemidler. Det omfatter almindelige smertestillende midler eller lægemidler som forkølelsesmidler (der kan indeholde paracetamol).

3. HVORDAN DU ANVENDER GLIVEC Følg din læges anvisninger omhyggeligt. Overskrid ikke den anbefalede dosis.Hvor meget skal du indtage. Din læge vil fortælle dig, hvor mange Glivec-kapsler, du skal indtage. Den almindelige startdosis er 4 eller 6 kapsler på 100 mg, der skal synkes, én gang daglig. Afhængig af, hvordan du reagerer på behandlingen, kan din læge forslå højere eller lavere dosis . Hvornår og hvordan skal Glivec anvendes

Indtag Glivec sammen med et måltid. Synk kapslerne hele med et stort glas vand.

Du må Ikke åbne eller knuse kapslerne. Indtagelse af kapslerne sammen med et måltid skåner din mave.

Hvor længe skal Glivec anvendes

Anvend Glivec dagligt, indtil lægen giver dig besked på at holde op. Du skal sikre dig, at du anvender Glivec så længe som lægen har foreskevet.

Hvis du indtager mere Glivec end du bør

Hvis du ved et uheld har indtaget for mange kapsler , skal du kontakte din læge med det samme. Lægebehandling kan være nødvendig.

4. HVILKE MULIGE BIVIRKNINGER HAR GLIVEC

Glivec kan give bivirkninger hos nogle personer. Disse er som regel milde til moderate. Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever nogle af de følgende bivirkninger.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige:

- Hvis du tager hurtig på i vægt under behandling med Glivec. Din krop kan begynde at ophobe væske (ødemer).

- Hvis du får symptomer på infektioner såsom feber, kraftige kulderystelser, ondt i halsen eller sår i munden. Glivec kan nedsætte antallet af hvide blodlegemer i dit blod, som kan medføre øget følsomhed overfor infektioner.

- Hvis du oplever uentet blødning eller blå mærker uden at være kommet til skade.

- Hvis din hud eller øjne bliver gule (symptomer på gulsot).

Andre meget almindelige bivirkninger:

Disse bivirkninger kan påvirke flere end 10 ud af 100 mennesker:

:Hovedpine, kvalme, opkastninger, diarré, fordøjelsesbesvær, udslæt, muskelkramper, muskel- og knoglesmerter samt hævelse (såsom hævede øjne og ankler).


Følgende bivirkninger kan påvirke mellem 1 til 10 ud af 100 mennesker:

Appetitløshed, svimmelshed, søvnløshed, betændelse af øjets bindehinde, øget tåreflåd, smagsforstyrrelser, mundtørhed, næseblod, hoste eller brystsmerter (betændelse af lungehinden), smerte eller opsvulmen af maven, oppustethed, forstoppelse, kløe, usædvanlig hårtab eller udtyndning af håret, natlig svedtendens, træthed, svaghed, følelsesløshed i hænder og fødder og forøget vægt.


Kontakt din læge eller apoteket, hvis du oplever bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel.

5. HVORDAN DU OPBEVARER GLIVEC

• Opbevares utilgængelig for børn.

• Opbevares ikke over 30°C

• Opbevares i den orginale yderpakning.

• Må ikke anvendes efter udløbsdatoen angivet på pakningen.

• Pakningen må ikke anvendes, hvis den er beskadiget eller der er tegn på, at pakningen har været åbnet.

6. YDERLIGERE OPLYSNINGER

Hvis du har nogle spørgsmål om dette lægemiddel, kontakt venligst den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen.

Belgique/België/Belgien Novartis Pharma N.V. Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Tél/Tel: +49 911 273 0

Danmark Novartis Healthcare A/S Lyngbyvej 172 DK-2100 København Ø Tlf: +45 39 16 84 00

Nederland Novartis Pharma B.V. Raapopseweg 1 NL-6824 DP Arnhem Tel: +31 26 37 82 111

Deutschland Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Tel: +49 911 273 0

Norge Novartis Norge AS Brynsalléen 4 Postboks 237 Økern N-0510 Oslo Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) Α.Ε.Β.Ε. 12 χλμ Εθνικής Οδού Νο 1 GR-14451 Μεταμόρφωση Τηλ: + 30 (0)1 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Brunner Strasse 59 Postfach 169 A-1235 Wien Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 E-08013 Barcelona Tel: +34 93 306 42 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Empresarial, Edifício 8 Quinta da Beloura P-2710-444 Sintra Tel: +351 21 000 8600

France Novartis Pharma S.A. 2 et 4, rue Lionel Terray F-92500 Rueil-Malmaison Tél: +33 1 55 47 66 00

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Metsänneidonkuja / Skogsjungfrugränden 10 FIN-02130 Espoo / Esbo Puh/Tlf: +358 9 61 33 22 11

Ireland Novartis Ireland Limited Beech House Beech Hill Office Campus Clonskeagh IRL - Dublin 4 Tel: +353 1 260 12 55

Sverige Novartis Sverige AB Novartis Läkemedel Kemistvägen 1B / Box 1150 S-183 11 Täby Tlf: +46 8 732 32 00

Ísland Thorarensen Lyf Vatnagarðar 18 IS – 104 Reykjavík Tel: +354 530 7100

United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Frimley Business Park Frimley Camberley Surrey GU16 7SR – UK Tel: +44 1276 698370

Italia Novartis Farma S.p.A. Strada Statale 233 (Varesina), Km 20,5 I-21040 Origgio (Varese) Tel: +39 02 96 54 1

Denne indlægsseddel er senest godkendt:

Documents

dec 4565 da - Choisir une langue | Wählen Sie eine Spracheec.europa.eu/health/documents/community-register/... · Den ordinerede dosis bør administreres oralt 1 gang daglig sammen