De#Lever#

Dr.#(H.J.)#Eric#Vermeer##specialist#klinische#chemie#

1=rechter leverkwab, 2=linker leverkwab, 3=lobus caudatus, 4=lobus quadratus, 5=leverslagader en poortader, 6=leverlymfklieren, 7=galblaas

Functionele*eenheid:*leverkwab*

Leverkwab: doorsnede = 1 mm

Functies*lever*!  Productie*en*excretie*van*gal**!  Koolhydraatstofwisseling**!  Eiwitstofwisseling**!  Vetstofwisseling**!  Ontgifting**!  Stapeling*van*glycogeen,*vitamine*A,*D*en*B12,*ijzer**!  Warmteproductie**!  Fagocytose*van*o.a.*bacteriën*en*endotoxinen**!  Bloedreservoir**!  Productie*van*plasmaJeiwitten,*zoals*antilichamen,*

albumine*en*bloedstollingsfactoren**!  Secretie*van*IGFJ1*als*respons*op*groeihormoon**!  Productie*van*angiotensinogeen**!  Excretie*in*de*gal*van*afvalstoffen*en*sporenmetalen**!  Productie*van*lymfe**

Grondstoffen*

!  Ongeveer*1,5*liter*bloed*per*minuut*vanuit*de*poortader*

!  Herkomst:*maag,*darmen,*milt,*alvleesklier*!  Grondstoffen*bestaan*derhalve*uit*eiwitten,*vetten,*koolhydraten,*etc*

Synthesefabriek**

!  Eiwitten*van*belang*voor*bloedstolling*!  Albumine**!  Zuivering*bij*aSraak*oude*erytrocyten*(120*dagen*oud)*door*milt*�*bilirubine*wordt*geconjugeerd*(DJBIL)*en*samen*met*o.a.*cholesterol*via*gal*uitgescheiden*in*duodenum*

Belang*van*albumine*

Laagmoleculaire eiwitten verdelen zich over de intravasale en interstitiele ruimte, hoogmoleculaire eiwitten beperken zich tot de intravasale ruimte

!  Variatie*in*concentratie*plasmaeiwitten*"  Snelheid*synthese*"  Snelheid*aSraak*"  Verdelingsvolume*

!  Houding:*in*staande*positie*stijgt*concentratie*van*veel*eiwitten*binnen*30*minuten*met*10J20%*

!  Vnl*albumine*en*immunoglobulines*kunnen*significante*veranderingen*in*concentratie*totaal*eiwit*veroorzaken*

!  Q:*snelle*stijging?**"  altijd*vanwege*verandering*volumeverdeling*(dus*

dehydratie)**"  geldt*alleen*als*er*geen*eiwitten*i.v.*worden*toegediend*

!  Q:*snelle*daling?*"  Vanwege*verhoogde*capillaire*permeabiliteit*(e.g.*sepsis)*

Casus*1*

!  Pat*met*sepsis*op*de*ICU*!  Klinische*chemie*

"  Albumine*22*g/l * **"  Calcium*1,86*mmol/l*

!  Q:*wat*vind*je*van*het*albumine?*!  Q:*halfwaardetijd*albumine*~20*dagen,*hoe*vaak*

monitoren*en*in*welke*situaties?**!  Q:*kans*op*oedeemvorming?**!  Q:*relatie*met*calcium?**

Albumine*

!  Kwantitatief*voornaamste*plasmaJeiwit**!  *35J55*g/l*(liggen:*daling*met*~6*g/l!)*,*66*kD,*ca*0,7mM*

!  transporteiwit,*binding*van*oa*bilirubine,*hormonen,*medicatie*

!  voornaamste*factor*COD*(80%)*"  **COD*meting*weinig*meerwaarde*!?*Evt.*bij*colloiden*

therapie.**Aminozuurpool,*enigszins*maat*voor*(onder)voeding**

!  (preJalbumine*is*dan*beter*maat,*halfwaardetijd*2*dagen)*

Afvalverwerking**

!  Omzetting*aminozuren*geeft*ammoniak*dat*wordt*omgezet*tot*ureum**

!  Omzetten*van*geneesmiddelen*"  Zetpil:*bloed*uit*endeldarm*gaat*rechtstreeks*naar*het*hart*

Cirrotische lever: veel oorzaken (alcoholmisbruik, hepatitis B/C, ijzerstapeling, auto-immuunhepatitis, erfelijke aandoening zoals ziekte van Wilson, etc)

Complicaties*bij*cirrose*

!  Portale*hypertensie*"  Intrahepatische*obstructie*door*fibrose*en*noduli*

!  Ascites*"  Vloeistof*in*buikholte*door*beperkte*resorptie*hepatische*lymfe*en*retentie*water/zout*door*nier*

!  Encefalopathie*"  neuropsychiatrisch*

!  Hepatorenaal*syndroom*"  Progressieve*oligurie*en*nierfalen*

Leverenzymen:*ALAT*

!  ALAT:*alanine*aminotransferase*!  Functie:*katalyseert*overdracht*van*aminoJgroep*

van*LJalanine*naar*LJglutamine*!  Ala$+$α&ketoglutaarzuur$→ pyruvaat + Glut

!  Serum*of*plasma*"  Stabiliteit*3*dagen*bij*RT*en*1*week*in*koelkast*

!  Ref*waarde*10J50*U/L*

Leverenzymen:*ASAT*

!  ASAT:*aspartaat*aminotransferase*!  Functie:*katalyseert*overdracht*van*aminoJgroep*

van*LJaspartaat*naar*LJglutamine*!  Asp$+$α&ketoglutaarzuur$→ oxaalazijnzuur + Glut

!  Serum*of*plasma*"  Stabiliteit*3*dagen*bij*RT*en*1*week*in*koelkast*

!  Ref*waarde*5J34*U/L*

Concentraties*in*erytrocyten*in*plasma*Analiet( Ratio(erytrocyten/plasma(

LDH( 160(

ASAT( 67(

Kalium( 23(

ALAT( 6,7(

Magnesium( 1,8(

Kreatinine( 1,6(

Glucose( 0,82(

Ureum( 0,82(

Natrium( 0,11(

Calcium( 0,10(

Richterich Clin Chem 1971

Leverenzymen:*γDGT*

!  γJGT:*gammaJglutamylJtransferase*!  Functie:*resorptie*van*aminozuren*zowel*in*

nieren*als*uit*de*darm*!  γ&Glutamylcysteineglycine$+$aminozuur$→

cysteinylglycine + γ-Glutamyl-aminozuur

!  Serum*of*plasma*"  Stabiliteit*1*dagen*bij*RT*en*1*week*in*koelkast*

!  Ref*waarde*<*50*U/L*�,*<*35*U/L�*

Leverenzymen:*ALP*

!  ALP:*alkalische*fosfatase*!  Functie:*transport*van*een*fosfaatgroep*van*een*

donor*naar*een*acceptorJmolecuul*!  Optimale*werking:*pH*10*!  CoJfactoren:*Mg2+,*Zn2+*!  Serum*of*plasma*

"  Stabiliteit*4*dagen*bij*RT*en*1*week*in*koelkast*!  Ref*waarde**

"  13J17*jaar:*<*454*U/L*�,*<*254*U/L�*"  >*17*jaar:*<*120*U/L*

Bilirubine*metabolisme*

Kernicterus**

!  Bilirubine*is*neurotoxisch*

!  Fototherapie*!  Bij*extreme*

hyperbilirubinemie*wordt*wisseltransfusie*toegepast*

Cholestase*

Gal kan niet vanuit de lever in het duodenum komen

Oorzaken*cholestase*

!  Abdominale*massa*(e.g.*kanker)*!  Galgangatresie*!  Galstenen*!  Cystic*Fibrosis*!  Zwangerschapscholestase*!  Autoimmuunziekte:*primaire*biliaire*cirrose*(PBC)*

!  Primaire*scleroserende*cholangitis*!  Sommige*medicijnen*(e.g.*flucloxacilline,*

erytromycine)*

Zwangerschapscholestase*

!  Galstuwing*in*laatste*trimester*

!  Jeuk!*(pruritis),*overal*maar*vaak*op*handpalmen*en*voetzolen*

!  Na*partus*is*het*probleem*over*

!  Oorzaak?*!  Wel*gevaar*voor*foetus!*

Leverparameters*bij*zwangerschapscholestase*

!  Bepaling*van*leverenzymen*ASAT,*ALAT,*AF,*γGT,*bilirubine*"  ASAT*en*ALAT:*N*of*�*(vaak*minimaal*1*parameter*

verhoogd)*"  AF*en*γGT:*N*of*�*of*��*

!  Alkalische*fosfatase*moet*gecorrigeerd*worden*voor*de*zwangerschap:*normaal*AF*<*125*U/l,*bij*zwangeren*<*200*U/l*

!  GGT*lijkt*in*75%*van*de*gevallen*verhoogd*"  Bilirubine:*N*of*�*

!  �*bepaling$van$totale$serumgalzuurconcentratie$is$bij$vrijwel$alle$patiënten$verhoogd$

Rol*galzuren*bij*vetabsorptie*

Galzure*zouten:*diagnostiek*

!  TSBA*in*serum*of*plasma*is*diagnostisch*van*groot*belang:*bij*normale*zwangerschap*is*TSBA*in*bloed*gelijk*aan*die*van*gezonde*nietJzwangeren*"  Wel*relatieve*toename*cholzuur*en*afname*

chenodeoxyJ*en*deoxycholzuur*

!  Betreft*een*verzameling*aan*serumgalzuren*waarvan*sommige*meer*toxisch*zijn*dan*andere*"  Lithocholzuur*is*een*monohydroxy*cholzuur*en*lijkt*

toxischer*ter*zijn*dan*de*andere*galzure*zouten*

!  Een*TSBA*>*12*umol/l*is*verhoogd*

0

5

10

15

20

25

30

normaal ICP

Tota

al s

erum

galz

uren

(um

ol/l)

Icterus**

Acute*hepatitis*

Chronische*hepatitis*

Cirrose* Cholestase* Leverkanker* Infiltraties*

Bilirubine* N/↑↑* N/↑* N/↑* ↑/↑↑* N* N*

ASAT/*

ALAT/GGT*↑↑↑* ↑↑/↑* N/↑* ↑↑↑* N/↑* N/↑*

ALP* N/↑* N* N/↑↑* ↑↑↑* ↑↑*

Albumine* N* N/↓* N/↓* N* N/↓* N/↓*

GammaJglobulines* N* ↑* ↑* N* N* N*

PTJINR* N/↑* N/↑* N/↑* N/↑* N* N*

Casus*2*

!  Theo,*13Jjarige*jongen,*wordt*door*zijn*moeder*meegenomen*naar*de*huisarts*

!  Klachten*"  temp,*enkele*dagen*38,5*C*"  Spierpijn*zonder*aanwijsbare*oorzaak*

!  LO*"  Koorts*"  icterie*

Casus*2*(vervolg)*

!  Bloedbeeld:*"  Geen*afwijkingen,*reti�s*normaal*

!  Chemie:*!  Albumine * *45 *(36J47)*!  ALAT * *30 *(10J40)*!  TBIL * *60 *(2J17)*!  GGT * *35 *(10J55)*!  ALP * *180 *(40J125)*

!  Urinescreening:*!  Urobilinogeen*normaal,*bili*neg**

Casus*2*(vervolg)*

!  Vijf*dagen*later*is*Theo*helemaal*opgeknapt.*De*koorts*is*verdwenen*evenals*de*icterie*

!  Lab*!  TBIL * *30 *(2J17)*!  ALP * *175 *(40J125)*!  Reti�s * *normaal*!  Bloedbeeld *normaal*

!  Hoe*is*een*en*ander*te*verklaren??*

Syndroom*van*Gilbert*

!  Erfelijke*afwijking*!  Autosomaal*dominante*overerving*!  2J3%*van*de*mannen*!  Meestal*asymptomatisch*met*milde*verhoging*van*DBIL*

!  Onschuldig.*Vaak*uitgelokt*door:*algehele*malaise,*vermoeidheid,*abdominale*klachten*"  Beperkte*energieJintake*geeft*verdubbeling*TBIL**

!  TBIL*tot*maximaal*50*umol/l*

!  UDPJglucuronyltransferase*multi*gen*familie*!  CriglerJNajjar*syndroom*is*zeldzaam*(1*op*miljoen):*geen*

of*iets*conjugatieactiviteit*(TBIL*>*400*umol/l)*zodat*bij*neonaten*hersenbeschadiging*kan*optreden*

Casus*3*

!  Miranda*een*20Jjarige*studente*voelde*zich*wat*grieperig,*verloor*haar*eetlust,w*as*misselijk*en*had*pijn*rechts*onder*de*onderste*ribbenboog*

!  LO*!  Lever*net*wat*palpabel*en*gevoelig,*verder*g.b*

!  Na*enkele*dagen*werd*zij*icterisch,*haar*urine*werd*donker*en*de*ontlasting*lichter*

Casus*3*(vervolg)*

!  Lab*!  Plasma * *bij*binnenkomst * *na*1*week*!  TBIL * *38 * * * *230*!  Albumine* *40 * * * *38*!  ASAT * *450 * * * *365*!  ALP * *70 * * * *150*!  GGT * *60 * * * *135*!  Urine*!  Bilirubine * *+ * * * *+*!  Urobilinogeen *+ * * * *J*

Casus*3*(slot)*!  Eerste*resultaten*zijn*karakteristiek*voor*een*vroege*

hepatitis*!  Verhoogde*transaminases*geven*aan*dat*er*

levercelschade*is,*vervolgens*stijgt*bili*en*wordt*de*patiënt*icterisch*"  Hoge*bili*en*urobili*in*bloed*zorgt*voor*verschijnen*van*

deze*stoffen*in*urine*!  ASAT*daalt*na*week:*grootste*celschade*is*dan*achter*de*

rug,*een*matige*stijging*van*ALP*in*deze*fase*is*niet*ongewoon*

!  Bij*hepatitis*bestaat*bili*uit*zowel*geconjugeerde*bili*als*ongeconjugeerde*bili*

!  Verkleurde*ontlasting*wijst*op*verminderde*excretie*in*darmlumen*

Acute virale hepatitis

0

100

200

300

400

500

600

700

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

weken na start geelzucht

U/L

ALP

GGT

ASAT

ALAT

Casus*4*

!  Heer*R.*van*B.*vertolker*van*het*Nederlandse*levenslied*werd*na*een*optreden*binnengebracht*op*de*SEH*

!  Zijn*enigszins*corpulente*begeleiders*wisten*te*melden*dat*de*zanger*veel*bloed*had*opgegeven*

!  LO*!  Duidelijk*palpabele*lever*!  Gastroscopie:*talrijke*oesofagale*varices*!  Advies:*geen*alcohol*meer*gebruiken*

Casus*4*(slot)*

!  Na*krap*een*jaar*vond*heropname*plaats*!  Patiënt*was*icterisch*en*had*een*verminderd*

bewustzijn*!  Lab*!  Albumine*25*g/l*!  Bilirubine *300*umol/l*!  ALP * *315*U/l*!  ASAT * *134*U/l*!  GGT * *300*U/l*!  Welke*test*zou*je*nog*willen*toevoegen*om*de*

leversynthesecapaciteit*te*beoordelen?**

Alcoholische hepatitis

0

100

200

300

400

500

600

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

weken na start geelzucht

U/L

ALP

GGT

ASAT

ALAT

Casus*5*

!  Man,*69*jaar*komt*op*SEH*met*flinke*buikpijn*aan*rechterkant*bovenbuik*

!  Hij*heeft*bewgingsdrang,*kan*niet*meer*rustig*op*zijn*stoel*zitten*

!  Pijn*op*de*rug*en*in*de*borst,*uitstralend*naar*de*arm*

!  Wat*wil*je*weten?**

Obstructie icterus

0

50

100

150

200

250

300

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

weken na start geelzucht

U/L

ALP

GGT

ASAT

ALAT

Casus*6**

!  Op*de*medische*autorisatielijst*vallen*mij*de*volgende*combinatie*van*uitslagen*op:*

!  Man,*geb*1962*!  GGT *80*(<*50*U/l)*!  ALAT *45*(<*41*U/l)*!  ALP *normaal*!  ASAT *normaal*!  Waar*denk*ik*aan?*

Casus*6*(vervolg)*

!  Chronische*hepatitis?*Nee*want*dan*ALAT/ASAT*>*GGT*

!  Alcohol?*Dat*zou*goed*kunnen,*MCV*overigens*normaal*

!  IJzerstapeling?*Nee*ferritine*en*ijzerverzadiging*zijn*niet*verhoogd**"  Verdenking*alcohol*is*weer*wat*minder*

!  Ik*zou*graag*willen*weten*of*de*man*overgewicht*heeft*of*diabetes**

Casus*6*(slot)*

!  Mijn*tekst:*!  Cave$niet&alcoholische$steato&hepatitis$bij$metabool$syndroom.$Typisch$patroon$hierbij$is$verhoogd$GGT/ALAT,$triglyceriden,$urinezuur$en$ferritine,$laag$HDL&chol,$al$dan$niet$in$combinatie$met$diabetes$mellitus.$Alcohol$kan$dit$beeld$verergeren.$

!  Advies:$overweeg$echo$lever$

TranssudaatDexsudaat*

!  Totaal*eiwit*!  Exsudaat*>*30*g/l*of*ratio*t.o.v.*serum*>*0,5*

!  LD*!  Exsudaat*>*0,7*x*bovengrens*ref.*waarde*of*ratio*

t.o.v.*serum*>*0,6*

!  Cholesterol**!  Exsudaat*>1,3*mmol/l*

Casus*7*!  62Jjarige*man,*opname*vanwege*een*gedecompenseerde*

levercirrose*met*portale*hypertensie*

!  LO:*bolle*gespannen*buik*met*oedemateus*onderbeen*

!  Echo*en*CT:*ascitesvocht*!  Ascitesvocht*is*gepuncteerd*en*naar*het*laboratorium*

gestuurd:*"  LD * *682*U/l* * *(serum:*397*U/l)*"  Albumine *<*10*g/l* * *(serum:*16*g/l)*"  Totaal*eiwit *20*g/l*"  Leukocyten* *1,9*x*10E9/l*

!  Lab:*�past$bij$transsudaat�*!  Patholoog:*�licht$troebel,$geel$vocht$met$microscopisch$

hemorragisch$celrijk$materiaal,$vnl$granulocyten�*

SerumDascitesDalbuminegradient*(SAAG)*

!  Probleem:*studies*tonen*aan*dat*geinfecteerde*of*maligne*ascitesvochten*vaak*eiwitconcentratie*<*25*g/l*hebben*en*omgekeerd…*

!  2*vragen*van*belang*voor*de*behandelaar*!  1)*is*de*ascites*een*gevolg*van*portale*hypertensie?*!  2)*is*de*vloeistof*geïnfecteerd?*

!  SAAG*kan*goed*helpen*bij*deze*vragen*!  Gradient*≥*11*g/l*past*bij*portale*hypertensie*!  Gradient*<*11*g/l*past*bij*oorzaken*anders*dan*portale*

hypertensie*

Infectie*ascites*

!  Vraag*van*behandelaar:*is*het*ascitesvocht*geïnfecteerd?*

!  Spontane*bacteriële*peritonitis*(SBP)*is*meest*voorkomende*infectie*bij*patiënten*met*een*levercirrose*(tot*33%...)*

!  Geeft*hoge*sterfte!*!  Oorzaak:*bacteriën*verplaatsen*zich*vanuit*darm*naar*ascites*via*lymfeklieren*en/of*bloedbaan*

Afkapgrens: indien polymorfonucleaire granulocyten groter of gelijk aan 250 * 106/l bestaat er een onmiddellijke behandelindicatie

Ten*slotte:*overzicht*veel*voorkomende*leveraandoeningen*!  Hepatitis*

"  Acuut**!  Viraal*(hepatitis*A,B,C,D,E,*CMV,*EBV)*!  Alcohol*!  Geneesmiddelen*

"  Chronisch**!  Alcohol*!  Chronische*virale*infectie*!  Geneesmiddelen*!  AutoJimmuunziekte*(AIH,*PBC,*PSC,*APC)*

Vervolg*overzicht*veel*voorkomende*leveraandoeningen*!  Levercirrose*

"  Chronisch*alcoholgebruik*"  Hepatitis*"  AutoJimmuunziekte*(primaire*biliaire*cirrose)*"  IJzerstapeling*(hemochromatose)*"  Koperstapeling*(ziekte*van*Wilson)*

!  Galstuwing*"  Galsteen*"  Tumor*"  Ontsteking*(lever,*pancreas)*