Demam Berdarah Dengue: Epidemiologi, Patogenesis, dan

Faktor Risiko Penularan

Aryu Candra1

Dengue Hemorrhagic Fever: Epidemiology, Pathogenesis, and

Its Transmission Risk Factors

Abstract. Dengue hemorrhagic fever is an infectious disease resulting spectrum of clinical

manifestations that vary from the lightest, dengue fever, hemorrhagic fever and dengue fever

are accompanied by shock or dengue shock syndrome. Its caused by dengue virus, transmitted

by Aedes mosquitoes. The case is spread in the tropics, especially in Southeast Asia,

Central America, America and the Caribbean, many causes of death in children 90% of

them attacking children under 15 years old.

Until now pathogenesis is unclear. There are two theories or hypotheses immunopatogenesis

DHF and DSS is still controversial which secondary infections (secondary heterologus infection)

and antibody-dependent enhancement.

Risk factors for dengue transmission are rapid urban population growth, mobilization of the

population because of improved transportation facilities and disrupted or weakened so that

population control. Another risk factor is poverty which result in people not has the ability

to provide a decent home and healthy, drinking water supply and proper waste disposal.

PENDAHULUANDemam berdarah dengue (DBD) merupakanpenyakit yang banyak ditemukan disebagian besar wilayah tropis dan subtropis,terutama asia tenggara, Amerika tengah,Amerika dan Karibia. Host alami DBDadalah manusia, agentnya adalah virus dengueyang termasuk ke dalam famili Flaviridaedan genus Flavivirus, terdiri dari 4serotipe yaitu Den-1, Den-2, Den3 dan Den-41, ditularkan ke manusia melalui gigitannyamuk yang terinfeksi, khususnya nyamukAedes aegypti dan Ae. albopictus 2yang terdapat hampir di seluruh pelosokIndonesia.3Masa inkubasi virus dengue dalammanusia (inkubasi intrinsik) berkisar antara3 sampai 14 hari sebelum gejala muncul,gejala klinis rata-rata muncul pada hari

keempat sampai hari ketujuh, sedangkanmasa inkubasi ekstrinsik (di dalam tubuhnyamuk) berlangsung sekitar 8-10 hari.1Manifestasi klinis mulai dari infeksitanpa gejala demam, demam dengue (DD)dan DBD, ditandai dengan demam tinggiterus menerus selama 2-7 hari; pendarahandiatesis seperti uji tourniquet positif, trombositopeniadengan jumlah trombosit ≤ 100x 109/L dan kebocoran plasma akibat peningkatanpermeabilitas pembuluh.2Tiga tahap presentasi klinis diklasifikasikansebagai demam, beracun dan pemulihan.Tahap beracun, yang berlangsung24-48 jam, adalah masa paling kritis,dengan kebocoran plasma cepat yangmengarah ke gangguan peredaran darah.4Terdapat 4 tahapan derajat keparahan DBD,yaitu derajat I dengan tanda terdapatdemam disertai gejala tidak khas dan ujitorniket + (positif); derajat II yaitu derajat I

ditambah ada perdarahan spontan di kulit

atau perdarahan lain, derajat III yang

ditandai adanya kegagalan sirkulasi yaitunadi cepat dan lemah serta penurunantekanan nadi (<20 mmHg), hipotensi(sistolik menurun sampai <80 mmHg),sianosis di sekitar mulut, akral dingin, kulitlembab dan pasen tampak gelisah; sertaderajat IV yang ditandai dengan syok berat(profound shock) yaitu nadi tidak dapatdiraba dan tekanan darah tidak terukur.5Walaupun DD dan DBD disebabkanoleh virus yang sama, tapi mekanismepatofisiologisnya berbeda dan menyebabkanperbedaan klinis. Perbedaan utamaadalah adanya renjatan yang khas padaDBD yang disebabkan kebocoran plasmayang diduga karena proses immunologi,pada demam dengue hal ini tidak terjadi.6Manifestasi klinis DD timbul akibat reaksitubuh terhadap masuknya virus yangberkembang di dalam peredaran darah danditangkap oleh makrofag. Selama 2 hariakan terjadi viremia (sebelum timbul

gejala) dan berakhir setelah lima hari timbulgejala panas. Makrofag akan menjadiantigen presenting cell (APC) danmengaktifasi sel T-Helper dan menarikmakrofag lain untuk memfagosit lebih banyakvirus. T-helper akan mengaktifasi sel T-sitotoksik yang akan melisis makrofagyang sudah memfagosit virus. Jugamengaktifkan sel B yang akan melepas antibodi.Ada 3 jenis antibodi yang telahdikenali yaitu antibodi netralisasi, antibodihemaglutinasi, antibodi fiksasi komplemen.Proses tersebut akan menyebabkan terlepasnyamediator-mediator yang merangsangterjadinya gejala sistemik sepertidemam, nyeri sendi, otot, malaise dangejala lainnya.7Patofisiologi primer DBD dan denguesyock syndrome (DSS) adalah peningkatanakut permeabilitas vaskuler yang mengarahke kebocoran plasma ke dalam ruangekstravaskuler, sehingga menimbulkanhemokonsentrasi dan penurunan tekanandarah. Pada kasus berat, volume plasmamenurun lebih dari 20%, hal ini didukungpenemuan post mortem meliputi efusi pleura,hemokonsentrasi dan hipoproteinemi.8Setelah masuk dalam tubuh manusia,virus dengue berkembang biak dalam selretikuloendotelial yang selanjutnya diikutidengan viremia yang berlangsung 5-7 hari.Akibat infeksi ini, muncul respon imunbaik humoral maupun selular, antara lainanti netralisasi, anti-hemaglutinin dan antikomplemen. Antibodi yang muncul padaumumnya adalah IgG dan IgM, pada infeksidengue primer antibodi mulai terbentuk,dan pada infeksi sekunder kadarantibodi yang telah ada jadi meningkat.7Antibodi terhadap virus dengue dapatditemukan di dalam darah sekitar demamhari ke-5, meningkat pada minggu pertamasampai dengan ketiga, dan menghilangsetelah 60-90 hari. Kinetik kadar IgG berbedadengan kinetik kadar antibodi IgM,oleh karena itu kinetik antibodi IgG harus

dibedakan antara infeksi primer dansekunder. Pada infeksi primer antibodi IgGmeningkat sekitar demam hari ke-14 sedangpada infeksi sekunder antibodi IgGmeningkat pada hari kedua. Oleh karena itudiagnosa dini infeksi primer hanya dapatditegakkan dengan mendeteksi antibodi

IgM setelah hari sakit kelima, diagnosis

infeksi sekunder dapat ditegakkan lebihdini dengan adanya peningkatan antibodiIgG dan IgM yang cepat.8Patofisiologi DBD dan DSS sampaisekarang belum jelas, oleh karena itu munculbanyak teori tentang respon imun. Padainfeksi pertama terjadi antibodi yang memilikiaktivitas netralisasi yang mengenaliprotein E dan monoklonal antibodi terhadapNS1, Pre M dan NS3 dari viruspenyebab infeksi akibatnya terjadi lisis selyang telah terinfeksi virus tersebut melaluiaktivitas netralisasi atau aktifasi komplemen.Akhirnya banyak virus dilenyapkandan penderita mengalami penyembuhan,selanjutnya terjadilah kekebalan seumurhidup terhadap serotipe virus yang sama,tetapi apabila terjadi antibodi nonnetralisasiyang memiliki sifat memacureplikasi virus, keadaan penderita akanmenjadi parah apabila epitop virus yangmasuk tidak sesuai dengan antibodi yangtersedia di hospest. Pada infeksi keduayang dipicu oleh virus dengue denganserotipe yang berbeda, virus dengue berperansebagai super antigen setelah difagositoleh monosit atau makrofag. Makrofagini menampilkan antigen presenting cell(APC) yang membawa muatan polipeptidaspesifik yang berasal dari mayor histocompatibilitycomplex (MHC).7Epidemiologi DBDDemam berdarah dengue (DBD) adalahpenyakit infeksi yang disebabkan olehvirus dengue dan mengakibatkan spektrummanifestasi klinis yang bervariasi antarayang paling ringan, demam dengue (DD),DBD dan demam dengue yang disertai renjatan

atau dengue shock syndrome (DSS)9;ditularkan nyamuk Aedes aegypti dan Ae.albopictus yang terinfeksi.10 Host alamiDBD adalah manusia, agentnya adalah virusdengue yang termasuk ke dalam familiFlaviridae dan genus Flavivirus, terdiri dari4 serotipe yaitu Den-1, Den-2, Den3 danDen-4.1 Dalam 50 tahun terakhir, kasusDBD meningkat 30 kali lipat dengan peningkatan

ekspansi geografis ke negara-

negara baru dan, dalam dekade ini, darikota ke lokasi pedesaan.9 Penderitanyabanyak ditemukan di sebagian besar wilayahtropis dan subtropis, terutama AsiaTenggara, Amerika Tengah, Amerika danKaribia.1Virus dengue dilaporkan telah menjangkitilebih dari 100 negara, terutama didaerah perkotaan yang berpenduduk padatdan pemukiman di Brazil dan bagian lainAmerika Selatan, Karibia, Asia Tenggara,dan India. Jumlah orang yang terinfeksidiperkirakan sekitar 50 sampai 100 jutaorang, setengahnya dirawat di rumah sakitdan mengakibatkan 22.000 kematian setiaptahun; diperkirakan 2,5 miliar orang atauhampir 40 persen populasi dunia, tinggal didaerah endemis DBD yang memungkinkanterinfeksi virus dengue melalui gigitan nyamuksetempat.11

Jumlah kasus DBD tidak pernahmenurun di beberapa daerah tropik dansubtropik bahkan cenderung terus meningkat12 dan banyak menimbulkan kematianpada anak8 90% di antaranya menyeranganak di bawah 15 tahun.13 Di Indonesia,setiap tahunnya selalu terjadi KLB di beberapaprovinsi, yang terbesar terjadi tahun1998 dan 2004 dengan jumlah penderita79.480 orang dengan kematian sebanyak800 orang lebih.14 Pada tahun-tahun berikutnyajumlah kasus terus naik tapi jumlahkematian turun secara bermaknadibandingkan tahun 2004. Misalnya jumlahkasus tahun 2008 sebanyak 137.469 orangdengan kematian 1.187 orang atau case

fatality rate (CFR) 0,86% serta kasus tahun2009 sebanyak 154.855 orang dengan kematian1.384 orang atau CFR 0,89%.15

Penularan virus dengue terjadi melaluigigitan nyamuk yang termasuk subgenusStegomya yaitu nyamuk Aedes aegypti danAe. albopictus sebagai vektor primer danAe. polynesiensis, Ae.scutellaris serta Ae(Finlaya) niveus sebagai vektor sekunder,9selain itu juga terjadi penularan transexsualdari nyamuk jantan ke nyamuk betina melaluiperkawinan9 serta penularantransovarial dari induk nyamuk ke keturunannya.16-17 Ada juga penularan virusdengue melalui transfusi darah seperti terjadidi Singapura pada tahun 2007 yangberasal dari penderita asimptomatik(18).Dari beberapa cara penularan virus dengue,yang paling tinggi adalah penularan melaluigigitan nyamuk Ae. aegypti.19 Masainkubasi ekstrinsik (di dalam tubuh nyamuk)berlangsung sekitar 8-10 hari, sedangkaninkubasi intrinsik (dalam tubuhmanusia) berkisar antara 4-6 hari dan diikutidengan respon imun.20

Penelitian di Jepara dan Ujungpandangmenunjukkan bahwa nyamuk Aedes spp.berhubungan dengan tinggi rendahnya infeksivirus dengue di masyarakat; tetapiinfeksi tersebut tidak selalu menyebabkanDBD pada manusia karena masih tergantungpada faktor lain seperti vector capacity,virulensi virus dengue, status kekebalanhost dan lain-lain.21 Vector capacity dipengaruhioleh kepadatan nyamuk yangterpengaruh iklim mikro dan makro, frekuensigigitan per nyamuk per hari, lamanyasiklus gonotropik, umur nyamuk danlamanya inkubasi ekstrinsik virus dengueserta pemilihan Hospes.22 Frekuensi nyamukmenggigit manusia, di antaranya dipengaruhioleh aktivitas manusia; orangyang diam (tidak bergerak), 3,3 kali akanlebih banyak digigit nyamuk Ae. aegyptidibandingkan dengan orang yang lebih aktif,dengan demikian orang yang kurang

aktif akan lebih besar risikonya untuk tertularvirus dengue. Selain itu, frekuensi nyamukmenggigit manusia juga dipengaruhikeberadaan atau kepadatan manusia; sehinggadiperkirakan nyamuk Ae. aegypti dirumah yang padat penghuninya, akan lebihtinggi frekuensi menggigitnya terhadapmanusia dibanding yang kurang padat.22

Kekebalan host terhadap infeksi dipengaruhioleh beberapa faktor, salahsatunya adalah usia dan status gizi, usialanjut akan menurunkan respon imun danpenyerapan gizi.23 Status status gizi yangsalah satunya dipengaruhi oleh keseimbangan

asupan dan penyerapan gizi, khu-

susnya zat gizi makro yang berpengaruhpada sistem kekebalan tubuh.24 Selain zatgizi makro, disebutkan pula bahwa zat gizimikro seperti besi dan seng mempengaruhirespon kekebalan tubuh, apabila terjadidefisiensi salah satu zat gizi mikro, makaakan merusak sistem imun.25

Status gizi adalah keadaan kesehatanakibat interaksi makanan, tubuh manusiadan lingkungan yang merupakan hasilinteraksi antara zat-zat gizi yang masuk dalamtubuh manusia dan penggunaannya.Tanda-tanda atau penampilan status gizidapat dilihat melalui variabel tertentu[indikator status gizi] seperti berat badan,tinggi badan, dan lain lain.26 Sumber lainmengatakan bahwa status gizi adalahkeadaan yang diakibatkan oleh statuskeseimbangan antara jumlah asupan zatgizi dan jumlah yang dibutuhkan[requirement] oleh tubuh untuk berbagaifungsi biologis: [pertumbuhan fisik,perkembangan, aktivitas, pemeliharaankesehatan, dan lain lain].27

Status gizi sangat berpengaruhterhadap status kesehatan manusia karenazat gizi mempengaruhi fungsi kinerjaberbagai sistem dalam tubuh. Secara umumberpengaruh pada fungsi vital yaitu kerjaotak, jantung, paru, ginjal, usus; fungsiaktivitas yaitu kerja otot bergaris; fungsi

pertumbuhan yaitu membentuk tulang, otot& organ lain, pada tahap tumbuh kembang;fungsi immunitas yaitu melindungi tubuhagar tak mudah sakit; fungsi perawatanjaringan yaitu mengganti sel yang rusak;serta fungsi cadangan gizi yaitu persediaanzat gizi menghadapi keadaan darurat.28

Penderita DBD yang tercatat selamaini, tertinggi adalah pada kelompok umur<15 tahun (95%) dan mengalamipergerseran dengan adanya peningkatanproporsi penderita pada kelompok umur 15-44 tahun, sedangkan proporsi penderitaDBD pada kelompok umur >45 tahun sangatrendah seperti yang terjadi di Jawa Timurberkisar 3,64%.29

Munculnya kejadian DBD, dikarenakanpenyebab majemuk, artinya munculnyakesakitan karena berbagai faktor yangsaling berinteraksi, diantaranya agent (virusdengue), host yang rentan serta lingkunganyang memungkinan tumbuh dan berkembangbiaknya nyamuk Aedes spp.30 Selainitu, juga dipengaruhi faktor predisposisidiantaranya kepadatan dan mobilitaspenduduk, kualitas perumahan, jarak antarrumah, pendidikan, pekerjaan, sikap hidup,golongan umur, suku bangsa, kerentananterhadap penyakit, dan lainnya.31

Patogenesis DBDNyamuk Aedes spp yang sudah terinfesivirus dengue, akan tetap infektif sepanjanghidupnya dan terus menularkan kepadaindividu yang rentan pada saat menggigitdan menghisap darah.9 Setelah masukke dalam tubuh manusia, virus de-ngueakan menuju organ sasaran yaitu sel kufferhepar, endotel pembuluh darah, nodus limpaticus,sumsum tulang serta paru-paru.Beberapa penelitian menunjukkan, selmonosit dan makrofag mempunyai peranpada infeksi ini, dimulai dengan menempeldan masuknya genom virus ke dalam seldengan bantuan organel sel dan membentukkomponen perantara dan komponenstruktur virus. Setelah komponen struktur

dirakit, virus dilepaskan dari dalam sel.7Infeksi ini menimbulkan reaksi immunitasprotektif terhadap serotipe virus tersebuttetapi tidak ada cross protective terhadapserotipe virus lainnya.32

Secara invitro, antobodi terhadap virusdengue mempunyai 4 fungsi biologis yaitunetralisasi virus, sitolisis komplemen, antibodydependent cell-mediated cytotoxity(ADCC) dan ADE.33 Berdasarkanperannya, terdiri dari antobodi netralisasiatau neutralizing antibody yang memilikiserotipe spesifik yang dapat mencegah infeksivirus, dan antibody non netralisingserotype yang mempunyai peran reaktifsilang dan dapat meningkatkan infeksi yangberperan dalam pathogenesis DBD dan

DSS(7).

Terdapat dua teori atau hipotesis immunopatogenesisDBD dan DSS yangmasih kontroversial yaitu infeksi sekunder(secondary heterologus infection) dan antibodydependent enhancement (ADE).7 Dalamteori atau hipotesis infeksi sekunderdisebutkan, bila seseorang mendapatkaninfeksi sekunder oleh satu serotipe virusdengue, akan terjadi proses kekebalan terhadapinfeksi serotipe virus dengue tersebutuntuk jangka waktu yang lama. Tetapi jikaorang tersebut mendapatkan infeksisekunder oleh serotipe virus denguelainnya, maka akan terjadi infeksi yang berat.Ini terjadi karena antibody heterologusyang terbentuk pada infeksi primer, akanmembentuk kompleks dengan infeksi virusdengue serotipe baru yang berbeda yangtidak dapat dinetralisasi bahkan cenderungmembentuk kompleks yang infeksius danbersifat oponisasi internalisasi, selanjutnyaakan teraktifasi dan memproduksi IL-1, IL-6, tumor necrosis factor-alpha (TNF-A)dan platelet activating factor (PAF); akibatnyaakan terjadi peningkatan(enhancement) infeksi virus dengue.7 TNFalpha akan menyebabkan kebocoran dindingpembuluh darah, merembesnya cairan

plasma ke jaringan tubuh yang disebabkankerusakan endothel pembuluh darah yangmekanismenya sampai saat ini belumdiketahui dengan jelas.34 Pendapat lainmenjelaskan, kompleks imun yang terbentukakan merangsang komplemen yangfarmakologisnya cepat dan pendek dan bersifatvasoaktif dan prokoagulan sehinggamenimbulkan kebocoran plasma (syockhipolemik) dan perdarahan.35 Anak dibawah usia 2 tahun yang lahir dari ibu yangterinfeksi virus dengue dan terjadi infeksidari ibu ke anak, dalam tubuh anak tersebutterjadi non neutralizing antibodies akaibatadanya infeksi yang persisten. Akibatnya,bila terjadi infeksi virus dengue pada anaktersebut, maka akan langsung terjadi proses

enhancing yang akan memacu makrofag

mudah terinfeksi dan teraktifasi danmengeluarkan IL-1, IL-6 dan TNF alphajuga PAF.36-37

Pada teori ADE disebutkan, jika terdapatantibodi spesifik terhadap jenis virustertentu, maka dapat mencegah penyakityang diakibatkan oleh virus tersebut, tetapisebaliknya apabila antibodinya tidak dapatmenetralisasi virus, justru akan menimbulkanpenyakit yang berat.7 Kinetik immunoglobulinspesifik virus dengue di dalamserum penderita DD, DBD dan DSS,didominasi oleh IgM, IgG1 dan IgG3.38

Selain kedua teori tersebut, masih adateori-teori lain tentang pathogenesis DBD,di antaranya adalah teori virulensi virusyang mendasarkan pada perbedaan serotipevirus dengue yaitu DEN 1, DEN 2, DEN 3dan DEN 4 yang kesemuanya dapatditemukan pada kasus-kasus fatal tetapiberbeda antara daerah satu dengan lainnya.Selanjutnya ada teori antigen-antibodi yangberdasarkan pada penderita atau kejadianDBD terjadi penurunan aktivitas sistemkomplemen yang ditandai penurunan kadarC3, C4 dan C5. Disamping itu, pada 48-72% penderita DBD, terbentuk kompleksimun antara IgG dengan virus dengue yang

dapat menempel pada trombosit, sel B dansel organ tubuh lainnya dan akanmempengaruhi aktivitas komponen sistemimun yang lain. Selain itu ada teori moderatoryang menyatakan bahwa makrofag yangterinfeksi virus dengue akan melepasberbagai mediator seperti interferon, IL-1,IL-6, IL-12, TNF dan lain-lain, yang bersamaendotoksin bertanggungjawab pada terjadinyasok septik, demam dan peningkatanpermeabilitas kapiler.39

Pada infeksi virus dengue, viremia terjadisangat cepat, hanya dalam beberapahari dapat terjadi infeksi di beberapa tempattapi derajat kerusakan jaringan (tissue destruction)yang ditimbulkan tidak cukupuntuk menyebabkan kematian karena infeksivirus; kematian yang terjadi lebihdisebabkan oleh gangguan metabolic.7Faktor Risiko Penularan DemamBerdarah DengueSalah satu faktor risiko penularanDBD adalah pertumbuhan pendudukperkotaan yang cepat, mobilisasi pendudukkarena membaiknya sarana dan prasaranatransportasi dan terganggu ataumelemahnya pengendalian populasi sehinggamemungkin terjadinya KLB.40 Faktorrisiko lainnya adalah kemiskinan yangmengakibatkan orang tidak mempunyai kemampuanuntuk menyediakan rumah yanglayak dan sehat, pasokan air minum danpembuangan sampah yang benar.11 Tetapidi lain pihak, DBD juga bisa menyerangpenduduk yang lebih makmur terutamayang biasa bepergian.41 Dari penelitian diPekanbaru Provinsi Riau, diketahui faktoryang berpengaruh terhadap kejadian DBDadalah pendidikan dan pekerjaan masyarakat,jarak antar rumah, keberadaan tempatpenampungan air, keberadaan tanaman hiasdan pekarangan serta mobilisai penduduk;sedangkan tata letak rumah dan keberadaanjentik tidak menjadi faktor risiko.42

Faktor risiko yang menyebabkan munculnyaantibodi IgM anti dengue yang

merupakan reaksi infesksi primer, berdasarkanhasil penelitian di wilayah AmazonBrasil adalah jenis kelamin laki-laki, kemiskinan,dan migrasi. Sedangkan faktor risikoterjadinya infeksi sekunder yang menyebabkanDBD adalah jenis kelamin lakilaki,riwayat pernah terkena DBD padaperiode sebelumnya serta migrasi ke daerahperkotaan.43

Vektor Demam Berdarah DengueDemam berdarah dengue ditularkanoleh nyamuk Ae. aegypti yang menjadivektor utama serta Ae. albopictus yangmenjadi vektor pendamping. Kedua spesiesnyamuk itu ditemukan di seluruh wilayahIndonesia, hidup optimal pada ketinggian diatas 1000 di atas permukaan laut,10 tapi daribeberapa laporan dapat ditemukan pada

daerah dengan ketinggian sampai de-ngan

1.500 meter,44 bahkan di India dilaporkandapat ditemukan pada ketinggian 2.121meter serta di Kolombia pada ketinggian2.200 meter.45 Nyamuk Aedes berasal dariBrazil dan Ethiopia, stadium dewasaberukuran lebih kecil bila dibandingkandengan rata-rata nyamuk lainnya.3Kedua spesies nyamuk tersebut termasukke dalam Genus Aedes dari Famili Culicidae.Secara morfologis keduanya sangatmirip, namun dapat dibedakan dari stripputih yang terdapat pada bagian skutumnya.46 Skutum Ae. aegypti berwarnahitam dengan dua strip putih sejajar di bagiandorsal tengah yang diapit oleh duagaris lengkung berwarna putih. Sedangkanskutum Ae. albopictus yang juga berwarnahitam hanya berisi satu garis putih tebal dibagian dorsalnya.11

Nyamuk Ae. aegypti mempunyai duasubspesies yaitu Ae. aegypti queenslandensisdan Ae. aegypti formosus. Subspesiespertama hidup bebas di Afrika, sedangkansubspecies kedua hidup di daerah tropisyang dikenal efektif menularkan virusDBD. Subspesies kedua lebih berbahayadibandingkan subspecies pertama.11

DAFTAR PUSTAKA1. Kurane I. Dengue Hemorrhagic Fever withSpesial Emphasis on Immunopathogenesis.Comparative Immunology, Microbiology &Infectious Disease. 2007; Vol 30:329-40.2. WHO. Pencegahan dan PenanggulanganPenyakit Demam Dengue dan DemamBerdarah Dengue. Jakarta: WHO & DepartemenKesehatan RI; 2003.3. Lestari K. Epidemiologi Dan PencegahanDemam Berdarah Dengue (DBD) Di Indonesia.Farmaka. Desember 2007; Vol. 5 No.3: hal . 12-29.4. Chuansumrit A, Tangnararatchakit K. Pathophysiologyand Management of DengueHemorrhagic Fever. Bangkok: Departmentof Pediatrics, Faculty of Medicine, RamathibodiHospital, Mahidol University;2006.5. Hadinegoro, Rezeki S, Soegianto S, SoerosoT, Waryadi S. Tata Laksana DemamBerdarah Dengue di Indonesia. Jakarta:Ditjen PPM&PL Depkes&Kesos R.I; 2001.6. Harikushartono, Hidayah N, DarmowandowoW, Soegijanto S. DemamBerdarah Dengue: Ilmu Penyakit Anak, Diagnosadan Penatalaksanaan. Jakarta:Salemba Medika; 2002.7. Soegijanto S. Patogenesa dan PerubahanPatofisiologi Infeksi Virus Dengue.www.pediatrikcom/buletin/20060220-8ma2gi-buletindoc; 2002 [cited 2010];Available from: www.pediatrikcom/buletin/20060220-8ma2gi-buletindoc.8. Novriani H. Respon Imun dan DerajatKesakitan Demam Berdarah Dengue danDengue Syndrome Pada Anak. CerminDunia Kedokteran. 2002;Vol 134:46-9.9. WHO. Dengue: Guidlines for Diagnosis,Treatment, Prevention and Control. NewEdition. Geneva: World Health Organization;2009.10. Supartha I, editor. Pengendalian TerpaduVektor Virus Demam Berdarah Dengue,Aedes aegypti (Linn.) dan Aedes albopictus(Skuse) (Diptera:Culicidae). PertemuanIlmiah Dalam Rangka Dies Natalis 2008Universitas Udayana; 3-6 September 2008;Denpasar: Universitas Udayana Denpasar.11. Knowlton K, Solomon G, Rotkin-Ellman

M, Pitch F. Mosquito-Borne Dengue FeverThreat Spreading in the Americas. NewYork: Natural Resources Defense CouncilIssue Paper; 2009.12. Weissenbock H, Hubalek Z, Bakonyi T,Noowotny K. Zoonotic Mosquito-borneFlaviviruses: Worldwide Presence ofAgent with Proven Pathogenesis and Potentialcandidates of Future Emerging Diseases.Vet Microbiol. 2010;Vol 140:271-80.13. Malavinge G, Fernando S, Senevirante S.Dengue Viral Infection. PostgraduateMedical Journal. 2004;Vol 80:p. 588-601.14. Kusriastuti R. Kebijaksanaan PenanggulanganDemam Berdarah Dengue Di Indonesia.

Jakarta: Depkes R.I; 2005.

15. Kusriastuti R. Data Kasus DemamBerdarah Dengue di Indonesia tahun 2009dan Tahun 2008. Jakarta: Ditjen PP & PLDepkes RI; 2010.16. Josi V, Sharma R. Impact of VerticallytransmittedDengue Virus on Viability ofEggs of Virus-Inoculated Aedes aegypti.Dengue Bulletin. 2001;Vol 25:103-6.17. Rohani A, Zamree I, Lee HL, I M. Detectionof Transovarian Dengue for FieldCaught Aedes aegypti and Aedes albopictusMosquitoes Using C6/36 Cool LineCulture and RT-PCR. Institue for MedicalResearch press. Kuala Lumpur; 2005.18. Tambyah PA, Koay ESC, Poon MLM, LinRVTP, Ong BKC. Dengue HemorrhagicFever Transmitted by Blood Transfusion.The England Journal of Medicine. 2008;Vol. 359: p. 1526-7.19. Gubler DJ. Epidemic Dengue HemorrhagicFever as a Public Health, Sosial andEconomic Problem in Tha 21st Century.Trends Microbiol. 2002; Vol. 10: p. 100-13.20. Kristina, Ismaniah, Wulandari L. KajianMasalah Kesehatan : Demam BerdarahDengue. In: Balitbangkes, editor.: TriDjoko Wahono. . 2004. p. hal 1-9.21. Lubis I. Peranan Nyamuk Aedes danBabi Dalam Penyebaran DHF dan JE diIndonesia. Cermin Dunia Kedokteran.1990; Vol. 60.22. Canyon D. Advances in Aedes aegypti

Biodynamis and Vector Capacity: TropicalInfectious and Parasitic Diseases Unit,School of Public Health and TropicalMedicine, James Cook University; 2000.23. Fatmah. Respons Imunitas Yang RendahPada Tubuh Manusia Usia Lanjut. MakaraKesehatan. 2006 Juni 2006; Vol. 10 No. 1:hal. 47-53.24. Harahap H. Masalah Gizi Mikro Utamadan TumbuhKembang Anak Di Indonesia.:Makalah Pribadi Falsafah Sains (PPS 702).Sekolah Pasca Sarjana / S3 Institut PertanianBogor.; 2004.25. Husaini MA, Siagian UL, Suharno J. AnemiaGizi: Suatu Kompilasi Informasi dalamMenunjang Kebijaksanaan Nasionaldan Pengembangan Program. DirektoratGizi dan Puslitbang Gizi, Depkes R.I;2003.26. WHO-NHD. Nutrition for Health and Development: A global agenda for combatingmalnutrition. Geneva: World HealthOrganization; 2000.27. Zerfas AJ, Jelliffe DB, Jelliffe PEF. Epidemiologyand Nutrion in Human Growth. :A comprehensive Treatise Edisi 2, MethodologyEcological, Genetics, and NutritionalEffects on Growth. New York.: PlenumPress. p. 475 1986.28. Gibson RS. Anthropometric Assessment.Dalam: Principles of Nutritional. NewYork: Oxford Univ.Press. Madison Av. p.45-7; 1990.29. Wirahjanto A, Soegijanto S. EpidemilogiDemam Berdarah Dengue, dalam DemamBerdarah Dengue Edisi 2. Surabaya: AirlanggaUniversity Press. Hal 1-10.; 2006.30. Kasjono H, Kristiawan H. Intisari Epidemiologi.Jakarta: Mitra Cendikia Press;2008.31. Sari CIN. Pengaruh Lingkungan TerhadapPerkembangan Penyakit Malaria DanDemam Berdarah Dengue. Bogor: IPB;2005.32. Koraka P, Suharti C, Setiati CE, MairuhuAT, Van Gorp E, Hack CE, et al. Kineticsof Dengue Virus-specific ImmunoglobulinClasses and Subclasses Correlate withClinical Outcome of Infection. J Clin Microbio.2001;Vol. 39 4332-8.33. Darwis D. Kegawatan Demam Berdarah

Dengue Pada Anak. Naskah lengkap,pelatihan bagi dokter spesialis anak dandokter spesialis penyakit dalam pada tatalaksana kasus DBD. Jakarta: PenerbitFakultas Kedokteran Universitas Indonesia;1999.34. Dewi BE, Takasaki T, Sudiro TM, NelwanR, Kurane I. Elevated Levels of SolubeTumour Necrosis Factor Receptor 1,Thrombomodulin and Solube EndothelialCell adhesion Molecules in Patients withDengue Hemorrhagic Fever. Dengue Bulletin.

2007;Vol 31:103-10.

35. Gibson RV. Dengue Conundrums. InternationalJournal of Antimicrobial Agents.2010;Vol 36(26-39).36. Sowandoyo E, editor. Demam BerdarahDengue pada Orang Dewasa, Gejala Klinikdan Penatalaksanaannya. Seminar DemamBerdarah Dengue di Indonesia 1998; RSSumberwaras. Jakarta.37. Wang S, Patarapotikul HR. Antibody-Enhanced Binding of Dengue Vitus to HumanPlatelets. J Virology. 1995;Vol.213:1254-7.38. Soegijanto S. Prospek Pemanfaatan VaksinDengue Untuk Menurunkan Prevalensi diMasyarakat. Dipresentasikan di Peringatan90 Tahun Pendidikan Dokter di FK Unair;Surabaya; 2003.39. Avirutnan P, Malasit P, Seliger B, BhaktiS, Husmann M. Dengue Virus Infection ofHuman Endothelial Cells Leads to ChemokinProduction, Complement Activation,and Apoptosis. J Immunol. 1998;Vol161:6338-46.40. Wilder-Smith A, Gubler D. GeographicExpansion of Dengue: the Impact of InternationalTravel. Med Clin NAm. 2008;Vol. 92: p. 1377-90.41. U.S.D.T. International Travel and TransportationTrends. Washington D. C.: Bureauof Transportation Statistics of U.S.Department of Transportation; 2006.42. Roose A. Hubungan Sosiodemografi danLingkungan dengan Kejadian PenyakitDemam Berdarah Dengue (DBD) di KecamatanBukit Raya Kota Pekanbaru. Medan:Universitas Sumatera Utara; 2008.43. Silva-Nunes MD, Souza V, Pannuti CS,

Sperança MA, Terzian ACB, NogueiraML. Risk Factors for Dengue Virus Infectionin Rural Amazonia: Population-basedCross-sectional Surveys. Am J Trop MedHyg. 2008; Vol 79 (4): p. 485–94.44. Noor R. Nyamuk Aedes aegypti. 2009[cited 24 Desember 2010]; Available from:http://id.shvoong.com/medicine-andhealth/epidemiology-publichealth/2066459-nyamuk-aedes-aegypti.45. WHO. Insect and Rodent Control ThroughEnvironmental Management. Geneva:World Health Organization; 1992.46. Depkes RI. Pencegahan dan PemberantasanDemam Berdarah dengue di Indonesia.Jakarta: Depkes RI; 2005.

119