Dendrimere – von der Ästhetik zur Anwendung?

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Dendrimere - von der Asthetik zur Anwendung?

Holger Frey, Kluus Lorenz und Cbristiun Lacb

Im Generationentakt zu baumartig verzweigten Makromolekulen

0

Stern polymer hyperverzweigtes Polymer Dendrirner

Abb. 1. Schematische Darstellung von unvernetzten Polymerarchitekturen mit Verkniipfungspunkten. Links: Sternpolymer; Mitte und rechts Kaskadenpolymere: hyperverzweigtes Polymer bzw. perfekt verzweigtes Dendrimer.

Einfuhrung

in wichtiges Ziel der modernen Polymer- E chemie ist die Synthese von hochdefi- nierten Polymerarchitekturen, die ungewohn- liche Eigenschaftsprofile aufweisen [I]. Ne- ben linearen ,,Kettenmolekiilen" stofien definiert verzweigte Polymerstrukturen auf wachsendes Interesse. Was geschieht, wenn ein Makromolekiil - ausgehend von einem Verzweigungskern - in drei Dimensionen wachst? Derartige, definiert hochverzweigte, aber nicht vernetzte Polymerstrukturen lassen sich in zwei Gruppen einteilen, die sich wie- derum folgendermafien untergliedern lassen: Sind lineare Kettenmolekiile an einem Kern- punkt verkniipft, so spricht man von ,,Stern- polymeren" (Abbildung 1, links). Werden in die einzelnen ,,Arrne" eines Sternpolymers gezielt weitere Verzweigungspunkte einge- baut, so erhalt man ,,Kaskadenpolymere" mit

einer exponentiell wachsenden Zahl von End- gruppen.

Der Begriff ,,Kaskadenpolymere" urnfafit sowohl die ,,hyperverzweigten Polymere" wie auch die ,,Dendrimere", molekulareinheitl- che, sehr kompakte Polymere. Hyperver- zweigte Polyrnere (Abbildung 1, Mitte) sind durch eine Verzweigungsstatistik charakteri- siert, die sich durch die Synthesebedingungen in gewissen Grenzen beeinflussen lafit. Es wird jedoch keine perfekt zentrosymmetri- sche Topologie erzielt.

Die nocli junge Geschichte der Dendrimere kommt in der Sprachverwirrung zurn Begriff ,,Dendrimere" sowie dem Fehlen einer syste- matischen, einfachen Nomenklatur zum Ausdruck. Die Begriffe ,,Dendrimere" (Wortschopfung aus griech. dendron = Baum und Polymer), ,,Arborole" (lat. arbor =

Chemie in tinserer Zeit /30. Iahrg. 1996 / Nx 2 0 VCH Verkzgsgesellscbaft mbH, 69469 Weinbeim, 1996 0009-2851/96/0204-0075 $ j.00 + .25/0

Baum) sowie poetischer ,,Starburst-Dendri- mere" [2] sind synonym und beschreiben Kaskadenpolymere, die eine perfekt verzweigte Struktur mit radialer Symrnetrie aufweisen (Abbildung 1, rechts). Die einzelnen ,,Schalen" um den Kern der Dendrimere werden als ,,Generationen" bezeichnet. Dendri- mere lassen sich somit mathematisch exakt durch ihre Zahl n; an Endgruppen in einer be- liebigen (i.) Generation definieren, die dem Gesetz gehorcht:

n; = fk . (f - 1)' (1)

wobei fk fur die Kernfunktionalitat (= Zahl der funkionellen Gruppen des Kerns) und f fur die Funktionalitat der Verzweigungsein- heiten steht. Die Gesamtzahl N; eingebauter ,,Monomer"einheiten betragt dann nach i Generationen:

76 Dendrimere

Gemai3 ihrem Aufhauprinzip weisen Dendri- mermolekule eine extrem grofle Zahl an End- gruppen auf, die sich in der augersten Schale, der ,,Oberflache" der Dendrimermolekule befinden. Typisch fur perfekte Dendrimere ist das Auftreten einer Grenzgeneration. Wahrend beim Wachstum nach aui3en (vgl. die divergente Synthese im nachsten Ab- schnitt) der fur die Endgruppen zur Verfu- gung stehende Raum mit 22 wachst (Kugel- mantel), nimmt die Zahl der Endgruppen mit (f -1)' (exponentiell) zu. Dies fuhrt zu einer mit jeder Generation wachsenden Beset- zungsdichte der Oberflache, und daher ist oberhalb einer Grenzgeneration keine weitere quantitative Umsetzung der Endgruppen mehr moglich. Die durch die hohe Beset- zungsdichte (im angelsachsischen Sprachge- brauch sehr anschaulich als ,,steric crowding" bezeichnet) bedingten Wechselwirkungen zwischen den Endgruppen fuhren dam, daii die Oberflache des Dendrimers in den hoheren Generationen der einer Kugel oder eines Blumenkohls gleicht.

Das Dendrimergerust lai3t sich in drei Berei- che einteilen: den Kern, die inneren Verzwei- gungseinheiten sowie die Schale (Oberflache, Peripherie). Der mit der Generationszahl zunehmend spharische Charakter von Dendri- mermolekulen und die wachsende Dichte der Peripherie ist in den Abbildungen 2 und 3 verdeutlicht.

Abbildung 3 verdeutlicht das Auftreten einer Grenzgeneration bei verschiedenen Funktio- nalitaten der Verzweigungseinheiten und der Kerne.

Synthesewege zu hyperverzweigten Polymeren und Dendrimeren Bereits in den funfziger Jahren stellte Flory, einer der Begriinder der modernen Polymer- physik, fest, dai3 die Polymerisation von verzweigten Monomeren der Formel AB2 durch Verkniipfung der unterschiedlichen Funktio- nalitaten A und B niemals zu vernetzten Strukturen fiihren kann. Die Monomerstruk- tur bedingt einen grogen Uberschufl der Funktionalitat B. Dadurch erhalt man sehr stark verzweigte Polymerstrukturen, es wird jedoch kein kontinuierliches Polymernetzwerk gebildet, was durch das Fehlen eines Gel- punkts deutlich wird. Solche Polymere (Abbildung 1, Mitte) werden als ,,hyperverzweigte Polymere" bezeichnet. Nach Ende der Reaktion wird ein Zustand erreicht, bei

dem die Produktmolekule eine funktionelle Gruppe A und viele Endgruppen B tragen. Der Verzweigungsgrad eines solchen Mole- kuls ist definiert durch:

C Verzweigungrpunkte + C Endgruppen

C Verzweigungrpunkte + X Endgruppen + C lineare Einheiten ( 3 )

In der Regel erhalt man auf diesem Weg Ver- zweigungsgrade von 60 % und extrem breite Molekulargewichtsverteilungen; man kann jedoch durch stufenweise Reaktionsfiihrung Verzweigungsgrade von bis zu 85 % errei- chen [3]. Da die Verzweigungen zufallig gebildet werden, lai3t sich eine perfekte dendritische Struktur auf diesem Weg nicht realisieren.

Die Grundlagen fur die Synthese perfekter Dendrimerstrukturen wurden durch Arbei- ten von Vogtle und Mitarbeitern (1978) sowie Denkewalter (1983) und Tomalia (1985) ge- legt. Die Darstellung ,,perfekter" Dendrime- re, die Gegenstand dieses Aufsatzes sind, er- fordert eine stufenweise Strategie, die man als rekursiven Synthesealgorithmus bezeichnen kann. Es bieten sich prinzipiell zwei alternati- ve Wege an, die ,,divergente" und die ,,konvergente" Synthese. Bei der divergenten Syn- these beginnt die Synthese am spateren Kern (vgl. Abbildung 4, links und Abbildung 5). Als Kern wird ein Molekul mit fk funktionellen Gruppen A eingesetzt. Durch Umsetzung mit Molekulen des Typs CB, (C = reaktive Einheit, B = Endgruppe) wird die Zahl der Endgruppen um das fkn-fache erhoht und der Kern um die Einheiten erweitert, die die End- gruppen B tragen. Die Gruppe B ist eine ge- schutzte, sozusagen ,,maskierte" Funktion A. Durch Entschutzen oder Modifikation wird

B dann im zweiten Schritt in A umgewandelt, wobei ein Dendrimer der 1. Generation mit fkn funktionellen Gruppen A fur entspre- chende weitere Umsetzungen zur Verfugung stehen. Bei jeder dieser Reaktionssequenzen wird die Generationenzahl um eins erhoht. In der Regel schlieflt sich an jeden Schritt dieser Reaktionssequenz ein Reinigungsschritt an, der meist chromatographisch durchgefuhrt wird. Voraussetzung fur den Aufbau eines perfekten, molekulareinheitlichen Dendri- mers ist ein quantitativer Umsatz bei jedem

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Dendrimere 77

Abb. 2. Gleichgewichtskonformationen mehrerer Generationen von Carbosilan- Dendrimeren (siehe auch Abbildung 7), be- rechnet mit einem Molecular-Modeling- Programm, das auf Kraftfeldrechnungen basiert (Cerius 2). Dabei sind f und fk = 4. Dargestellt sind, von links unten nach rechts oben, die 0. bis zur 3. Generation mit 4,12,36 und 108 Endgruppen.

stellung von Dendrimeren mit grofierer struktureller Perfektion erlaubt, erhalt man mit der divergenten Synthese Molekiile, deren Oberflache bei jedem Reaktionsschritt andere funktionelle Gruppen tragt und sich somit durch vielfaltige Modifikationsmog- lichkeiten auszeichnet. Bei der konvergenten Synthese ist manchmal der Einsatz von Schutzgruppen wahrend des Dendrimerauf- baus notig. Zudem kann die Kupplung sterisch anspruchsvoller Einheiten an einen Kern im letzten Schritt schwierig sein.

Reaktionsschritt, der oft nur durch hohen Uberschufi des Reagens erzwungen werden kann. Fehlerhafte Molekule lassen sich in der Regel nicht mehr chromatographisch abtren- nen, da strukturelle Unterschiede wie das Fehlen von zwei bis drei Endgruppen bei ins- gesamt iiber 100 Endgruppen das Laufverhal- ten nur wenig beeinflussen. Weiterhin poten- zieren sich bereits vorhandene Fehler bei der divergenten Synthese wahrend des weiteren Wachstums.

Im Gegensatz zu dieser Synthesestrategie beginnt die konvergente Synthese nicht am Kern des Dendrimermolekiils, sondern an der spateren Dendrimeroberflache. Die Mono- mereinheiten werden zu ,,Dendronen" (Den- drimersegmenten) zusammengefugt, die sich meist gut reinigen lassen. Auf jeder Stufe miissen lediglich zwei bis drei Verkniipfungs- schritte stattfinden, im Gegensatz zur divergenten Synthese, bei der die Zahl der reagie- renden funktionellen Gruppen exponentiell zunimmt. Im letzten Schritt der Reaktions- sequenz werden die Dendrone an einen mehr- funktionellen Kern gebunden.

Divergente und konvergente Synthese sind in Abbildung 4 schematisch dargestellt. Wahrend die konvergente Synthese die Her-

Vogtle berichtete bereits 1978 iiber die Syn- these eines Propylenimin-Dendrons mit einer divergenten Synthese, die auf der Kombina- tion der quantitativen Michael-Add' ition ' von Acrylnitril an Amine und anschlieflender Reduktion durch Hydrierung zum Amin beruht [4]. 1991 konnte diese Synthese nach Optimierung des Hydrierungsschritts, der fur den Aufbau grofierer Systeme quantitativ verlaufen mug, zur Synthese kompletter Dendrimere mit bis zu 128 Endgruppen ge- nutzt werden. Von diesen Dendrimeren wird spater noch die Rede sein. Sowohl von Wor- ner und Miilhaupt in Freiburg als auch einer Arbeitsgruppe bei der Firma DSM (Nieder- lande) wurden 1991 Arbeiten zur Synthese solcher wasserloslicher Polypropylenimin- Dendrimere veroffentlicht [5, 61. Die Firma DSM konnte die Synthese dieser Dendrimere inzwischen auch im technischen Mafistab realisieren (Abbildung 5).

Im Rahmen dieses Aufsatzes ist es nicht moglich, alle Synthesen der derzeit bekannten Dendrimertypen vorzustellen. Beispielhaft lassen sich jedoch die erwahnten Synthese- prinzipien an einigen wichtigen Vertretern verdeutlichen. Abbildung 6 zeigt die divergenten Synthesen von Polyamidoamin(PA- MAM)-Dendrimeren [2], die mittlerweile ebenfalls kommerziell erhaltlich sind. Im er-

sten Schritt findet eine Michael-Addition von Methylacrylat an ein mehrfunktionelles Amin statt; im zweiten Schritt wird die Peri- pherie der Molekiile rnit Ethylendiamin im Uberschui3 umgesetzt. Dieser Schritt verletzt eigentlich aufgrund der Difunktionalitat des Reagens und der daraus resultierenden Vernetzungsmoglichkeit die Regeln fur eine ,,saubere" divergente Dendrimersynthese.

Eine konvergente Synthese wurde hingegen von FrCchet bei den in Abbildung 7 gezeigten Polyether-Dendrimeren gewahlt [7]. Ausge- hend von 3,5-Dihydroxybenzylalkohol ge- lang die Synthese von Polyarylalkylether- Dendronen. Dabei wird im ersten Schritt Benzylbromid mit 3,5-Dihydroxybenzyl- alkohol gekuppelt, wobei ein Monodendron der 1. Generation [Gl-OH] erhalten wird. Dieses Dendron wird zu [Gl-Br] umgesetzt, das nach Kupplung rnit 3,5-Dihydroxy- benzylalkohol zu [G2-OH] weiterreagiert. [G4-Br] lai3t sich schliefllich im letzten Schritt der Synthese mit einem trifunktionellen Ben- zolkern koppeln, wobei ein Polyarylalkyl- dendrimer erhalten wird.

Die Synthese perfekt verzweigter, reiner Koh- lenwasserstoff-Dendrimere bleibt eine Her- ausforderung, weil C-C-Verkniipfungen mit 100 % Ausbeute selten sind. Elegante, aber aufwendige Synthesewege wurden von New- kome [8] und Moore entwickelt [9-1 I].

Dendrimergeneration

7 10

Abb. 3. Zur Verfiigung stehende Mo- lekiiloberflache je Endgruppe in mehreren Generationen von Carbosilan-Dendrime- ren (Variation von fund fk). Die Gerade (.-) markiert den minimalen Platzbedarf einer Methylgruppe an der Molekuloberflache. Deutlich zu erkennen ist das Auftreten einer Grenzgeneration aufgrund der wachsenden sterischen Dichte.

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78 Den drimere

4

Entschiitzen oder Dendron der

Spacer: Generation * nlchsten

0 B M

Entscnutzen oder nlchste Generation

D -A

Abb. 4. Schematische Darstellung der divergenten (links) und der konvergenten Synthese (rechts) zum Aufbau perfekter Dendrimere. Wahrend die divergente Synthese am Kern beginnt, hat die konvergente Synthese ihren Ausgangspunkt an der spateren MolekiiloberfIache.

Die Siliciumchemie bietet mit ihren Reakti- onswegen zur quantitativen Si-C-Verkniip- fung faszinierende, auf3erst variable Moglich- keiten zur Synthese von Carbosilan-Dendri- meren, bei denen das Siliciumatom den Verzweigungspunkt zur jeweils nachsten Ge- neration bildet. Si-Alkyl-Bindungen sind wenig polar und thermodynamisch kaum weniger stabil als C-C-Bindungen. Die divergente Synthesesequenz basiert auf einer Grignard- Reaktion mit Allyl- oder Vinylmagnesium- bromid und nachfolgender Hydrosilylierung. Dieser Syntheseweg wurde erstmals von Roovers [12] und van der Made [13] beschrieben und in Freiburg zur Synthese von funktionellen und amphiphilen Dendrimeren eingesetzt, von denen im iibernachsten Ab- schnitt noch die Rede sein wird. Da hier - im Unterschied zu den anderen gezeigten Den- drimeren - eine Dreifachverzweigung vor-

Abb. 5. Divergente Synthesesequenz zur Darstellung von Polypropylenimin-Den- drimeren; alternierende Michael-Addition und Reduktion durch Hydrierung.

liegt (f = 4, fk = 4), werden bereits in relativ niedrigen Generationen dicht besetzte Mole- kiiloberflachen erreicht. Abbildung 8 zeigt den Synthesealgorithmus zur Darstellung eines Carbosilan-Dendrimers. Interessant ist bei diesen Dendrimeren die Variabilitat be- ziiglich der Verzweigung (zwei oder drei) sowie die chemische Inertheit der Geriiste, die eine wichtige Voraussetzung fur nachfolgende Umsetzungen an der Peripherie ist.

Neben geeigneten Strategien zum Aufbau von moglichst perfekten dendritischen Molekulen wurde eine Reihe von Derivatisierungsreak- tionen zur Funktionalisierung der Peripherie von Dendrimeren entwickelt. Im letzten Ab- schnitt dieses Aufsatzes sollen Moglichkeiten hierzu und derzeit diskutierte praktische Anwendungsmoglichkeiten fur modifizierte Dendrimerstrukturen aufgezeigt werden.

i NC

GI-N

GI-N HZ w Raney - Ni

NHZ

GI-A

GI-A + 6 CHZCHCN + G2-N

N HZ

G2-A

i"' iH' w 1 6 CH2CHCOZMe

3 CH2CHC02Me

NH3 (UberschuR)

NHZ G O

Abb. 6. Synthese von Polyamidoamin(PA- MAM)-Dendrimeren (divergent); Michael- Addition von Methylacrylat an ein mehrfunktionelles Amin; im zweiten Schritt Umsetzung mit Ethylendiamin.

HNOC r c o N y NH2

HZ Is' G I

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Dendrimere 79

HO f

Abb. 7. Konvergente Synthese von Polyalkylarylether-Dendrimeren; Den- drone (Dendrimersegmente) werden zu- erst aufgebaut und im letzten Reaktions- schritt an einen trifunktionellen Benzol- kern gekuppelt. 18-C-6 = [I81 Krone-6.

e04 0

G2-OH

30-CI

12 AllylMgBr Sl-CI -

GO

//

G I

/ CI3Si

GI-CI

12 HSICI,

Pt-Kat w G2-CI

Abb.

36 AllylMgBr G2-C1 -

8. Divergente Synthese

Q Ian-Dendrimeren mit alternierender Hy- drosilylierung rnit HSiCI3 und Grignard- Reaktion mit Allylmagnesiumbromid.

G2

Besonderheiten der dendritischen Topologie

Die Eigenschaften von linearen Polymeren, ,,Kettenmolekiilen", im Festkorper werden ganz wesentlich durch die Flexibilitat und strukturelle Regelmafligkeit der Kette be- stimmt, die daruber entscheiden, ob Polyme- re kristallin oder ungeordnet, d. h. amorph wie ein Glas, vorliegen. In Losung und in der Schmelze bilden lineare Kettenmolekule statistische Knauel, wobei die Knaueldimensio- nen von der Lange und Steifigkeit der Poly- merkette sowie der Wechselwirkung mit dem jeweiligen Losungsmittel abhangen. Je nach Kettenstruktur, Temperatur und Losungsmit- tel findet man eine grofie Zahl von aufieren Formen und inneren Strukturen, die von mehr oder weniger kompakten Kugeln bis zu langgestreckten Stabchen reichen. Fur ein einzelnes Polymerknauel in verdunnter Lo- sung la& sich ein wirksamer Durchmesser (hydrodynamischer Radius) definieren, der ein fur viele analytische Methoden entscheidender Parameter ist. Bei der Betrachtung hoherer Konzentrationen in Losung oder Po- lymerschmelzen fiihren ferner Verschlaufun- gen (,,entanglements") oberhalb einer Grenz- konzentration zur gegenseitigen Durchdrin- gung von Polymerknaueln. In der Polymer- verarbeitung und Technologie spielen solche Verschlaufungen der Ketten eine grofie Rolle, da diese die spezifischen mechanischen Ei- genschaften von polymeren Werkstoffen wie auch das Verarbeitungs- und Fliefiverhalten von Polymerlosungen und Polymerschmel- Zen bestimmen. Im Gegensatz zu linearen Kettenmolekiilen konnen dendritische Ma- kromolekiile aufgrund ihrer ,,molekularen Partikelstruktur" nicht verschlaufen. Man kann mit Lichtstreuexperimenten an ver-

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80 Den drim ere

diinnten Losungen zeigen, dai3 Dendrimer- molekiile als solvatisierte Kugeln rnit groi3er Formstabilitat vorliegen. Das Fehlen von Ver- schlaufungen und die spharische Geometrie haben entscheidende Konsequenzen fur das rheologische Verhalten von Dendrimeren in der Schnielze und in Losung. Sofern keine Gruppen an der Dendrimerperipherie vorliegen, die multiple intermolekulare Wechsel- wirkungen der Molekiile, etwa durch Wasser- stoffbriicken, ermoglichen, sind Dendrimere und hyperverzweigte Polymere im Glaszu- stand sprode Materialien ohne groi3e intermolekulare Kohasion.

Hyperverzweigte Polymere und Dendrimere weisen generell sehr niedrige Viskositaten in Losung auf. Eine charakteristische Grofle linearer und schwach verzweigter Polymere ist der ,,Staudinger-Index", der durch Extrapola- tion der Viskositatsanderung einer Losung mit der Polymerkonzentration auf die Kon- zentration null ermittelt wird. Die Moleku- largewichtsabhangigkeit des Staudinger-In- dex [q] (auch als Grenzviskositatszahl oder im angelsachsischen Sprachgebrauch als intrinsische Viskositat bezeichnet), laflt sich dann gemafl der Mark-Houwink-Gleichung folgendermaflen ausdrucken:

wobei a ein Exponent ist, der von der Form des gelosten Polymers in der Losung - Stab- chen oder kugelartiges Knauel - abhangt und zwischen 0 und 2 betragen kann. (K1, K2 sind systemabhangige Konstanten, Vh das hydrodynamische Volumen und M das Molekular- gewicht.) [q] beschreibt zugleich das Verhalt- nis von hydrodynamischem Volumen zu Molmasse [GI. (4)], ist also ein spezifisches Volumen. Tragt man fur lineare und schwach verzweigte Makromolekiile log [q] gegen log M auf, so erhalt man eine Gerade mit der Stei- gerung a. Fur hyperverzweigte Makromo- lekiile wird im Vergleich zu linearen Polyme- ren ein deutlich geringerer Wert fur a gefunden; Dendrimere in hoheren Generationen weichen gar von der Linearitat ab, wie in Ab- bildung 9 gezeigt ist. Das rheologische Ver- halten von Dendrimeren nahert sich dann dem von harten Kugeln, fur die Einstein bereits folgende Gleichung ableitete (K2 = 2,5):

[q] = 2,5 Vh/M (5)

Da das hydrodynamische Volumen Vh rnit i3 (i = Generationenzahl) wachst, die Masse aber proportional zu K' ist (K ist eine systemab-

-1,25 -

-1,30-

-1,35 - - I F

$-1,40- -

z,6 2 , ~ 3.0 3,z 3.4 3,6 3,a 4,o 4.2 4,4 4,6 4.0

log M

hangige Konstante), nimmt [q] . (spezifisches Volumen) ab, da Dendrimere mit ihren Ka- vitaten und intramolekularen Dichtegradien- ten keine homogenen, harten Kugeln sind. Dieses Verhalten unterscheidet sich drastisch von dem linearer Polymere (Abbildung 9).

Die Interpretation des Flieflverhaltens von Dendrimeren hoherer Generation in der Schmelze ist recht einfach. Die Naherung ,,molekulare Kugeln" ist nicht vollig falsch - im Gegensatz zu den Schmelzen linearer Makromolekiile beobachtet man das Fehlen eines kritischen Molekulargewichts M,, das die Grenze fur das Auftreten von Verschlau- fungen im Fall von linearen Kettenmolekulen markiert. Ein interessanter Aspekt der beson- deren physikalischen Eigenschaften von Den- drimeren ist die Frage nach der Dichte der funktionellen Gmppen an der Molekulober- flache, die sich in der ,,fraktalen Dimension" widerspiegelt. Berechnungen zeigen, dai3 die fraktale Dimension von Dendrimerober- flachen der von vielen Biomolekiilen, beispielsweise Proteinen, ahnelt.

Analytik

Die Zwischenstellung der Dendrimerchemie zwischen der traditionellen Organischen Chemie und der Makromolekularen Chemie macht sich auch in den verwendeten analyti- schen Methoden bemerkbar. Die meisten derzeit bekannten Dendrimere sind groi3e orga- nische Molekiile, aber kleine Makromolekiile. Zwar sind mit NMR-spektroskopischen Un- tersuchungen von Dendrimeren in niederen Generationen klare Aussagen iiber die Voll- standigkeit von Dendrimer-Aufbaureaktio- nen moglich; in hoheren Generationen kann die strukturelle Perfektion allein mit Hilfe von NMR-Spektren nicht mehr beurteilt

Abb. 9. Intrinsische Viskositat [q] von perfekten Poly- ether-Dendrimeren. Typisch ist die Ab- nahme von [q] in hoheren Generatio- nen, da die Dendri- mermolekule dann zunehmend Kugel- gestalt aufweisen und der Einstein- Gleichung (siehe Text) geniigen.

werden. Bei uber 100 Endgruppen ist die Empfindlichkeitsgrenze der Methode erreicht. Traditionelle chromatographische oder massenspektrometrische Methoden der O r - ganischen Chemie sind wegen der Groi3e der Molekiile nicht mehr einsatzfahig.

Die kompakte Struktur und das im Verhaltnis zum Molekulargewicht kleine hydrodynamische Volumen, zusammen mit dem Fehlen von Verschlaufungen sind Besonderheiten der dendritischen Struktur, die die Analytik auch von der Polymerseite her erschweren. Die Groi3enausschlui3- oder Gelpermeations- chromatographie (GPC), eine Standardme- thode zur Molekulargewichtsbestimmung in der Polymerchemie, beruht auf dem Vergleich des hydrodynamischen Volumens eines Poly- merknauels mit einem Standard, oft Proben von linearem Polystyrol rnit enger Moleku- largewichtsverteilung. Die Methode ist somit fur Dendrimere und hyperverzweigte Poly- mere ebenfalls untauglich, da statistische Zu- fallsknauel linearer Ketten ein vie1 groi3eres hydrodynamisches Volumen einnehmen als die Dendrimermolekiile hoherer Generation.

Einen Ausweg bieten neue massenspektrometrische Techniken, die urspriinglich fur die Peptidanalyse entwickelt wurden: MALDI- T O F und ESI-MS [14]. Bei der MALDI- TOF-Massenspektrometrie (Matrix Assisted Laser Desorption and Ionization Time of flight; matrixunterstiitzte Laserdesorption- Ionisation unter Flugzeitmessung) wird eine hochmolekulare Verbindung in kleiner Kon- zentration in einer organischen Matrix (beispielsweise Salicylsaure) gelost und zusammen rnit der Matrix mit W-Laserpulsen ionisiert und verdampft. Die zum Durchlau- fen einer Driftstrecke in einem elektrischen Feld benotigte Zeit erlaubt die genaue Be-

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Dendrimere 81

stimmung des mlz-Verhaltnisses der Mo- lekule. ESI-MS (Electrospray Ionization Mass Spectrometry) beruht auf der feinen Verspriihung einer Losung der Probenmo- lekule, ahnlich wie beim wohlbekannten Mil- likan-Versuch. Die zu Beginn gebildeten, elektrisch geladenen Tropfchen mit einem Durchmesser von einigen Mikrometern de- solvatisieren schnell, so dai3 die Probenmo- lekiile als isolierte Ionen im Massenspektro- meter beobachtet werden konnen.

Es ist abzusehen, dai3 diese neuen massen- spektrometrischen Methoden zunehmend zum Standardrepertoire des Dendrimerche- mikers gehoren werden. In Abbildung 10 sind rnit MALDI-TOF erhaltene Verteilun- gen von dendritischen Carbosilan-Polyolen mit 36 und 108 Endgruppen gezeigt, die durch Hydroborierung der allylterminierten Carbosilan-Dendrimere hergestellt wurden [15]. Das obere MALDI-TOF-Spektrum zeigt als Hauptprodukt der divergenten Syn- these das gewiinschte 36armige Molekul. Zu- satzlich treten Peaks auf, die Nebenproduk- ten, dem 3201 und dem 3001, zuzuordnen sind.

Fur die rneisten divergent erzeugten Dendri- mere kann man neben dem perfekten Zielmo- lekul eine Verteilung von einigen ,,nahezu perfekten" Molekiilen mit Strukturfehlern kaum vermeiden. Auf konvergentem Weg wurden jedoch bereits perfekte Dendrimere mit Molekulargewichten von 14776 syntheti- siert, wie rnit MALDI-TOF gezeigt werden konnte [lo].

In der Organischen Chemie werden definierte Zielmolekule angestrebt. Aus dieser Sicht sind die in Abbildung 10 gezeigten Verteilun- gen unbefriedigend. Fur den Polymerchemi- ker jedoch sind die erzielten Molekularge- wichtsverteilungen - im Vergleich zu ge- wohnlichen Oligomerverteilungen - mit M,/M, = 1,01 und 1,03 ungewohnlich eng, die dendritischen ,,Polymere" sind somit sehr gut definiert. Mithin ist die Beurteilung der Qualitat von Dendrimersynthesen eine Frage des Standpunkts und der gewiinschten ,,strukturspezifischen" Eigenschaften.

Spezifische Dendrimereigen- schaften und mogliche Anwendungen Die zentralen Fragen bei der Diskussion von Anwendungsmoglichkeiten von Dendrimeren mussen lauten: Was konnen Dendrimere, was

Abb. 10. MALDI- TOF-Spektren dendritischer Carbosi- Ian-Polyole. Oben: 3601 (G2-OH), unten: 10801 (G3-OH). Es werden neben dem strukturell perfekten dendritischen 10801 eine Reihe von Polyolen mit Struk- turdefekten bis zum 9201 gefunden. Zum einen lafit sich aus den Spektren schluflfolgern, daf3

3601

1 7 c

ii

1 , 1 0 3 0

3 1 I k 4

2500 2700 2900 3100 3300 3500

4 10801 9897 1

8800 9300 9800 10300 4 2

die Hydrosilylierung der problematische Schritt in der Aufbausequenz (Abbildung 8) ist, wahrend die Grignard-Reaktion rnit Allylbromid quantitativ verlauft; zum anderen laflt sich der quantitative Verlauf der nachfolgenden Hydroborierung verdeutlichen.

lineare oder hyperverzweigte Polymere nicht leisten? und: Wie perfekt miissen Dendrimere fur dendrimerspezifische Anwendungen sein? SchlieiSlich ist der zuvor gezeigte, unvermeid- liche stufenweise Aufbau von Dendrimeren ein entscheidender Kostenfaktor beim mogli- chen Einsatz von Dendrimeren, der bei verzweigten oder hyperverzweigten Polymeren natiirlich keine Rolle spielt. Als Besonderhei- ten von Dendrimeren in hoheren Genera- tionen kann man zusammenfassen:

0 Definierte Molekulgrofle (Formstabilitat) - im Gegensatz zu linearen Polymeren

0 Steigende Raumerfullung vom Kern zur Peripherie (d. h. Kavitaten im Inneren)

0 Eine gut zugangliche Molekuloberflache (kein ,,Abtauchen" funktioneller Gruppen wie im Polymerknauel).

Ein Einsatz im Materialienbereich ist zwar fur hyperverzweigte Polymere vorstellbar, fur Dendrimere verbietet der hohe Syntheseauf-

wand dies. So lassen sich Ansatzpunkte fur einen Einsatz dieser neuen Molekulklasse am wahrscheinlichsten dort finden, wo man kleine Materialmengen benotigt und hochspezifi- sche Funktionen erfullt werden miissen. So bietet beispielsweise die gut zugangliche Mo- lekuloberflache von Dendrimermolekulen in Kombination mit der definierten Molekiil- groi3e vielversprechende Moglichkeiten fur die Anbindung von katalytisch aktiven Uber- gangsmetallkomplexfragmenten. Wie eine niederlandische Arbeitsgruppe 1994 zeigen konnte [16], lai3t sich beispielsweise ein che- misch inertes, lipophiles Carbosilangerust als Trager zur Fixierung von Ubergangsmetall- komplexfragmenten einsetzen. In Abbildung 11 ist ein solches, mit Diaminoarylnickel(I1)- Komplexfragmenten versehenes Dendrimer- molekul dargestellt. Das kovalent fixierte Komplexfragment katalysiert die Addition von Polyhalogenalkanen an C-C-Doppelbin- dungen (Kharasch-Addition). Die am Carbo- silan-Dendrimer fixierten Komplexfragmente (Abbildung 11) sind genauso wirksam wie die Ubergangsmetallkomplexe selbst, die Den-

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82 Dendrimere

drimere konnen aber leicht durch Ultrafiltra- tion von den Reaktionsprodukten abgetrennt werden. Hierbei macht man Gebrauch von der Formstabilitat der Molekiile, die mit ihrem definierten Durchmesser keine ,,Kriechbewegung" (Reptation) durch die Filtermembranen ausfuhren konnen. Dendri- tische Trager konnen also die Vorteile der homogenen (hohe Wirksamkeit) mit denen der heterogenen Katalyse (leichte Trennung Produkt-Katalysator) vereinigen. Die Ab- trennbarkeit konnte bei der Verwendung von teuren Ubergangsmetallkatalysatoren, die so wiedergewonnen werden konnten, von Be- deutung fur die Technik sein.

Andere, interessante Anwendungsmoglich- keiten von Dendrimeren basieren auf deren wenig dichtein Innenraurn. Dendrimermo- lekiile haben Kavitaten im Inneren, deren GroAe von Parametern wie Verzweigungsgrad und Kernfunktionalitat sowie der Geometrie der Untereinheiten abhangt. Die GroAe dieser Kavitaten laflt sich iiber Molecular Mode- ling abschatzen, und diese Information kann dazu dienen, die Hohlraume zur selektiven Aufnahme von Gasten zu nutzen. Dieser Sachverhalt ist in Abbildung 12 verdeutlicht, wo ein nach auaen geschlossenes, flexibles Carbosilandendriiner und dessen Kavitaten dargestellt sind. Das Molekiil hat am Kern vier Hohlraume, die beispielsweise Benzol oder Toluol aufnehmen konnen.

Zwei grundsatzlich verschiedene Moglichkei- ten, Kavitaten in Dendrimeren fur Gaste zu nutzen, werden derzeit untersucht: a) Wrma- nente topologische Fixierung, wobei das Gastmolekiil im Dendrimerinneren im Prin- zip irreversibel eingeschlossen wird, wozu eine sterische ,,Verkapselung" der Dendrirner- schale eingesetzt wird (,,dendritische Schach- tel"). b) reversible Aufnahme eines Gastmo- lekiils ins Dendrimerinnere durch einen amphiphilen Schalenaufbau des Dendrimers (,,dendritischer Rezeptor"). Beide Moglich- keiten sollen nachfolgend mit ihrem Anwen- dungspotential vorgestellt werden. Uber ,,dendritische Schachteln" (Abbildung 13), die von Meijer und Mitarbeitern in Eindho- ven hergestellt wurden [17], wurde bereits kiirzlich in dieser Zeitschrift berichtet [18]. Auf ein Polypropylenimin-Dendrinier (vgl. Abbildung 5) wurden Phenglalanin-Einhei- ten aufgepfropft. Die spektroskopische Un- tersuchung machte deutlich, daA das entstan- dene Dendrimer eine Art molekularer ,,Nufl'' mit harter, undurchdringlicher Schale und weichem Kern war. Wird die Pfropfung in

Abb. 11. Dendrimer mit katalytisch aktiven Nickelkomplexfragmenten, das zur homogenen Katalyse geeignet ist, aber nach der Reaktion iiber Ultrafiltration wieder abgetrennt werden kann.

Gegenwart von Gastmolekiilen, etwa Farb- stoffen durchgefiihrt, so konnen diese irreversibel eingeschlossen werden. Dieser EinschluA ermoglicht das Studium einzelner, isolierter Molekiile, beispielsweise von Radi- kalen [19] oder Chromophoren mit nicht- linearen optischen Eigenschaften [20].

Molekiile, die aus zwei nichtmischbaren Seg- menten bestehen, werden als Amphiphile bezeichnet. Aufgrund ihrer Struktur aggregie- ren sie in waAriger Losung zu Micellen oder anderen organisierten Uberstrukturen [21]. In Analogie zu Micellen haben Dendrimere deutlich unterscheidbare Kern- und Ober- flachenbereiche. Carboxylatterminierte Den- drimere ahneln somit Micellen - sie konnen auch als ,,unimolekulare Micellen" bezeichnet werden. Die Solubilisierung von lipophilen Farbstoffmolekiilen laAt sich durch die Verschiebung von Fluoreszenzbanden zeigen [8, 171. Dendrimere dieses Strukturtyps (Ab- bildung 14) wurden bereits als ,,Micellanole" bezeichnet. Die Funktionalisierung eines lipophilen Dendrimers mit hydrophilen Ketten oder Endgruppen fiihrt zu arnphiphilen, nichtionischen, unimolekularen Micellen. Solche Molekiile sind zum Phasentransfer in

der Lage und konnen lipophile Gastmolekiile an der Phasengrenzflache aufnehmen und ins wafirige Medium transportieren.

Amphiphile Dendrimere nehmen eine Zwi- schenstellung ein zwischen selbstorganisier- ten Aggregaten von Amphiphilen in Losung und gangigen organischen Wirtsmolekiilen wie Calixarenen [22], Carceranden oder Cyclodextrinen, die selektiv Gaste einlagern und transportieren konnen. Wahrend diese Wirtsmolekiile bereits ausgiebig charakteri- siert wurden und umfangreiche Kenntnisse zu Anwendungsmoglichkeiten - beispielsweise in der Phasentransferkatalyse - vorliegen, steht die Untersuchung von Dendrime- ren als Phasentransferkatalysatoren oder - in Analogie zu Enzymen - als ,,Nanoreaktoren" erst ganz am Anfang.

Sowohl die dendritische Schachtel als auch die dendritischen Rezeptoren bieten interessante Moglichkeiten fur die kontrollierte Freisetzung von Arzneistoffen. Dies konnte sowohl fur Langzeitdepots, die Medikamente im Verlauf von Monaten freisetzen, als auch fur eine lokal begrenzte, gezielte Wirkstoff- freisetzung (drug release, drug targeting) von

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Abb. 12. Carbosilan-Dendrimer mit Kavitaten im Inneren. Zur Verdeutlichung der Ka- vitat wurde eines der vier Dendrone entfernt. Die Hohlraume im Dendrimerinneren lassen sich zur Aufnahme von lipophilen Gastmolekiilen nutzen.

Bedeutung sein. Beide Prinzipien spielen eine entscheidende Rolle in der Krebsbekamp- fung, wo man Cytostatika moglichst nur im Tumor freisetzen mochte. Der Einschlufl von Metallatomen fuhrt zu Dendrimeren, die sich als Rontgenkontrastmittel fur die medizinische Diagnostik eignen und - aufgrund ihres geringen Molekuldurchmessers - die Abbil- dung selbst feinster Kapillargefafle im Ront- genbild ermoglichen. Die Vorteile von Den- drimeren gegeniiber Liposomen konnten fur

die Behandlung von Krankheiten und fur die medizinische Diagnostik in der Langzeitsta- bilitat, die eine Lagerung ermoglicht, sowie in der wesentlich geringeren Grofle liegen. Eine weitere Anwendung in der Biochemie ist der Transport von Genen in den Zellkern, der kiirzlich fur PAMAM-Dendrixnere beschrieben wurde [23] . Allerdings ist die Funktion der Dendrimere hier noch unklar. Die definierte Grofie der Kavitaten im Inneren, die zudem uber die Peripherie der Molekule se-

lektiv zuganglich gemacht werden konnen, liefie sich weiterhin fur spezifische Membra- nen oder chromatographische Trennmateria- lien nutzen. Hier ist jedoch noch vie1 Ent- wicklungsarbeit zu leisten.

Weitere zur Zeit diskutierte Anwendungen von Dendrimeren im biochemischen oder medizinischen Bereich beruhen auf der Mog- lichkeit, eine molekulare ,,bioaktive" Ober- flache mit einer definierten Besetzungsdichte von Peptiden oder Sacchariden zu generieren [24]. Dies eroffnet faszinierende Perspektiven im Hinblick auf synthetische Antikorper. Sialinsaure findet sich beispielsweise an der Oberflache naturlicher Antikorper. Die An- bindung von Sialinsaure, einem Amino- zucker, an Dendrimere fuhrt zu Substanzen, die in ersten Tests an Influenza-A-Viren (Grippeerreger) starke Inhibitorwirkung zeigten [25].

Die zuvor bereits angesprochene niedrige Viskositat bei hohen Molekulargewichten fur hyperverzweigte Polymere und Dendrimere ist fur den Polymerchemiker eine weitere, hochinteressante Dendrimereigenschaft. Zwei interessante Konsequenzen und mogliche Anwendungen sollen im letzten Abschnitt dieses Aufsatzes vorgestellt werden. Fur eine Reihe von Anwendungen in der Polymerche- mie benotigt man Monomere, die unter gerin- gem Schwund polymerisieren. Dies ist beispielsweise in der Dentalchemie der Fall, wo man mit einer Photopolymerisation von Kunststoffullungen bei Raumtemperatur vernetzte Polymerstrukturen generiert. Diese mussen wahrend der Polymerisation in der Zahnkavitat moglichst wenig Volumen- schwund zeigen, da sich sonst Randspalten zwischen Fullung und Zahn bilden. Jeder Verknupfungsschritt bei der Photopolymeri- sation verringert einen van-der-Waals-Ab- stand auf die Lange einer kovalenten Bindung und fuhrt somit zu Volumenschwund. Setzt man jedoch groi3e Monomereinheiten oder lineare Prapolymere ein, so sind diese oft schon zu viskos fur eine Verarbeitung als Zahnfullung. Die niedrige Viskositat von Kaskadenpolymeren bei relativ hohen Mole- kulargewichten konnte hier einen Ausweg bieten, wenn man die Peripherie der Kaska- denpolymere mit reaktiven Gruppen ver- sieht, das stark verzweigte Molekul sozusagen als ,,Netzwerk-Precursor" einsetzt. Mogli- cherweise lassen sich so die bei linearen Ein- heiten unweigerlich gekoppelten Faktoren Molekulgrofle und Viskositat entkoppeln und vernetzbare Harze mit geringer Visko-

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sitat herstellen. Freilich sind die mechanischen Eigenschaften der entstehenden Netz- werke bislang noch wenig untersucht.

Fliissigkristalline Polymere sind nach wie vor ein intensiv bearbeitetes Forschungsgebiet. Wie vor einigen Jahren bereits in dieser Zeit- schrift beschrieben [26], kann man durch die Kombination rigider Molekulsegmente (,,Me- sogene") mit flexiblen Ketten (,,Spacern") Po- lymere herstellen, die die Beweglichkeit von Flussigkeiten, aber kristallartige Ordnung in ein oder zwei Dimensionen aufweisen. Bei- spielsweise fuhrt die Anbindung von Meso- genen als Seitenkette an flexible Polymerket- ten zu ,,Seitenketten-Flussigkristallpolyme- Ten". Solche Materialien haben Potential fur die Displaytechnik und fur Anwendungen in der Informationsverarbeitung. Kaskadenpo- lymere mit Mesogenen sind ein neuer Typ flussigkristalliner Polymere. Wir haben hierzu ein flexibles Dendrimergeriist mit rigiden Mesogenen versehen [27] (Abbildung 15). Die Untersuchung dieser neuen Klasse von flussigkristallinen Polymeren hat gerade erst begonnen.

Abb. 13. Dendritische ,,Schachtel", die durch sterisches ,,Abdichten" der Dendrimerober- flache erhalten wird. Hierzu wird die Molekiiloberflache mit sterisch anspruchsvollen Phenylalanin-Einheiten modifiziert. R = Benzyl.

A

Abb. 14. Unimolekulare Micelle auf Dendrimerbasis. Der apolare Dendrimerkern wird durch die Carboxylatgruppe der Dendrimer- oberflache im wafirigen Medium loslich. R = H, CH3.

Abb. 15. Dendritisches fliissigkristallines Polymer (DLCP), das durch die Funktionalisierung eines beweglichen Dendrimergeriists rnit Mesogenen (stabchenartigen Einheiten) erhalten wird.

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Weitere, mogliche Einsatzgebiete konnen nur kurz erwahnt werden. Erste Arbeiten zu Dendrimerfilmen zeigen, da8 perfekte Den- drimermolekule sich als Bausteine zum Auf- bau ultradunner Filme (5-20 nm) eignen. Die Abwesenheit von Verschlaufungen ist hierbei von Vorteil. Die Abschirmung von katalytisch aktiven Zentren in dendritischer Umge- bung sowie ein selektiver Zugang zu Reak- tionszentren sind neben den Phasentransfer- eigenschaften von Dendrimeren Ausgangs- punkte fur die Herstellung von Enzymmime- tika [28].

Bei der schnellen Weiterentwicklung dieses aktuellen Forschungsgebiets kann man mit Uberraschungen rechnen. Sicher ist nur eines: Die Dendrimerforschung wird auch in Zu- kunft Ausgangspunkt fur Kooperationen zwischen den traditionellen Feldern der Or- ganischen Chemie, der Biochemie und der Medizin sowie der Makromolekularen Che- mie sein.

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lon Universitat (Pittsburgh, USA) bei K. Ma- tyjaszewski; 1990-1993 Promotion bei M. Moller an der Universiteit Twente (Nieder- lande) ebenfalls uber Polysilane. Seit 1993 wissenschaftlicher Mirarbeiter am Institut fur Makromolekulare Chemie und Freiburger Materialforschungszentrum (FMF) in Frei- burg (Arbeitskreis R. Miilhaupt). Arbeitsge- biete: Polysilan- und Carbosilan-Polymere, Dendrimere, Silsesquioxane, flussigkristalline Duromere, kationische Ringoffnungspoly- merisation, Polymerelektrolyte fur Brenn- stoffzellen, Zuckertenside.

Dip1.-Chem. K. Lo- renz, geb. 1967 in Freiburg. 1989 bis 1994 Chemiestudium an der Universitat Freiburg. Diplomar- beit 1994 am Institut fur Makromolekulare Chemie der Univer-

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Amherst. Diplomarbeit 1995 uber Wirt- Gast-Verbindungen von modifizierten Car- bosilandendrimeren. Seit Anfang 1996 Pro- motion uber die Entwicklung von Rezeptor- molekulen auf Dendrimerbasis mit Hilfe von Molecular Modeling.

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Korrespondenzadresse: Institut fur Makromolekulare Chemie und Frei- burger Materialforschungszentrum, Stefan-Meier- Strage 21/31, 79100 Freiburg, Telefax: Int. + 761i H. Luftmann, Angew.

5955-5963. 21 59-2 162. 2 03-47 09.

Chemie in unserer Zeit i 30. Jabrg. 1996 i N,: 2

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Dendrimere – von der Ästhetik zur Anwendung?