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DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
Medicina Dentária - Mestrado Integrado – UBA 3 BC - MTBarros
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• As vias biossintéticas das células eucarióticas são
constituídas por estruturas membranares que realizam
as funções de:
- Síntese, modificação
- libertação/transporte de proteínas solúveis e
proteínas membranares, para o seu destino
•VesículasVesículas
• 50 a 75 nm
• Origem: individualização das saliências de membranas dadoras
• Fim: fusão com membranas receptoras
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VesículasVesículas
Apresentam na sua superfície proteínas que:
- funcionam como um mecanismo molecular que leva ao encurvar da membrana e formar a vesícula
- são um mecanismo para selecção dos componentes a ser transportados
- intervêm no mecanismo molecular para direccionar a vesícula e para a ancorar à membrana alvo
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COP – “coat protein”
COP II –(RER) Golgi
COP I –(Golgi) RER Vesículas com clatrina –(TGN) destino final (endossomas, lisossomas)
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COP II – RER Golgi As vesículas COP II
contém proteína com 5
subunidades
Anticorpos contra estas
proteínas impedem a
formação das vesículas
mas não têm efeito no
transporte das vesículas
Estas vesículas são
capazes de seleccionar o
material adequado para
ser transportado
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As proteínas de cobertura ligam-
se a sequências sinal,
localizadas nos domínios
citosólicos de proteínas
integrais do RE
O terminal luminal das proteínas
integrais (transmembranares)
ligam proteínas solúveis
(proteínas de secreção) no
lúmen do RE
A proteína SarA proteína Sar- Liga GTP (guanosina trifosfato)
- Apresenta função reguladora (formação e desorganização das vesículas)
A forma inactiva contém GDP ligada. A troca de GDP por GTP, activa Sar e promove a sua ligação à membrana do RE
A ligação de Sar permite a ligação das outras proteínas de “cobertura” e posteriormente a formação da vesícula com “cobertura” COP II
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A proteína SarA proteína Sar- Liga GTP (guanosina tri-fosfato)
- Apresenta função reguladora (formação e desorganização das vesículas)
Antes da fusão das vesículas COP II com a membrana alvo, é necessário a desorganização dos componentes membranares de cobertura da vesícula e libertação destes no citoplasma
Pensa-se que a desorganização é desencadeada pela hidrólise da molécula de GTP e consequente produção da subunidade Sar-GDP, que possui menor afinidade pela membrana da vesícula
Após a dissociação da Sar-GDP da membrana, ocorre a libertação das outras proteínas de cobertura das COP II.
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Golgi RER
Estas vesículas foram descobertas
em células tratadas com moléculas
análogas à GTP, mas que não
podem ser hidrolisadas.
Nestas condições as vesículas COP
I acumulam-se nestas células
tratadas e podem ser isoladas por
centrifugação em gradiente de
densidade
Evidenciando que também estas
vesículas contém proteína capaz
de ligar GTP (ARF1) e que é
necessário hidrolisar GTP para
promover a desorganização das
proteínas de cobertura
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Retenção e Retorno de Proteínas Residentes
Se as vesículas se formarem continuamente a partir dos compartimentos membranares então como será possível manter a composição desse compartimento?
O que determina que uma determinada proteína permaneça no RE ou prossiga para o complexo de Golgi?
As proteínas permanecem num determinado compartimento por:
- retenção das moléculas residentes que são excluídas das vesículas de transporte (integrando grandes complexos de difícil incorporação em vesículas)
- retorno das moléculas “que escaparam”, para o compartimento onde normalmente residem
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Proteínas residentes no RER (lúmen e membranares)
possuem sequências sinal no C-terminal que servem como
- Sinais de Retorno, que asseguram o seu regresso ao
lúmen do RE
A dissulfeto isomerase e chaperones (proteínas solúveis
no RE) possuem a sequência Lys-Asp-Glu-Leu ou KDEL no
C-terminal.
O receptor da PRS (proteína de reconhecimento de sinal,
proteína membranar) possuí no C-terminal uma sequência
sinal de retorno – KKXX, (K=Lys e X=qualquer
aminoácido)
Retenção e Retorno de Proteínas Residentes
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O retorno das proteínas é
realizado quando as proteínas
solúveis do RE se ligam ao
receptor da sequência KDEL
(inserido na membrana do
compartimento cis-Golgi)
O receptor de KDEL vai ligar-se
às proteínas de cobertura das
COP I, e todo o complexo volta
para o RE. O receptor possui a sequência O receptor possui a sequência KKXX, pois é uma proteína integralKKXX, pois é uma proteína integral
(ARF1)
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Como uma determinada proteína,
sintetizada no RE é dirigida para um
destino celular específico?
A escolha das proteínas sintetizadas e modificadas
ocorre no TGN (Trans Golgi Network) e é também
este compartimento o responsável pela produção das
vesículas de clatrina
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Estas vesículas possuem:
- uma estrutura externa constituída pela proteína clatrina
- uma estrutura interna composta por um complexo de proteínas designadas por – adaptador.
O complexo clatrina-adaptador liga-se a um receptor membranar específico para o composto a ser transportado
Estas interacções permitem que materiais específicos do lúmen do TGN fiquem concentrados nas vesículas de clatrina
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Papel das vesículas de clatrina
Funciona como Funciona como sequência sinalsequência sinal
(manose-6-(manose-6-fosfato)fosfato)
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• Síntese em ribossomas no RER
• Fosforiladas no complexo de Golgi : adição de Pi à
manose da cadeia de açucares da N-glicosilação
• Fosforilação (sinal de reconhecimento)
• receptores de manose-6-fosfato (MPRs) são
proteínas membranares concentradas nas
projecções de clatrina do TGN. Interagem com as
proteínas lisossomais (lúmen) e com os adaptadores
(citoplasma)
• Receptores desligam-se das proteínas próximo dos
lisossomas
• Receptores retornam ao TGN para nova carga
• Existem MPRs na membrana plasmática que ligam proteínas
lisossomais do espaço extracelular
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Endereçamento das vesículas Endereçamento das vesículas para compartimentos específicospara compartimentos específicos
Fusão MembranarFusão Membranar
1. As vesículas deslocam-se ligadas a microtubulos
2. Proteínas fibrosas que estabelecem o 1º contacto entre a vesícula e a membrana alvo, via proteínas Rab que ligam GTP e que contribuem para a especificidade da ligação
3. A ancoragem por uma grande família de proteínas integrais – SNARE.
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Endereçamento das Endereçamento das vesículas para vesículas para
compartimentos compartimentos específicosespecíficos
Fusão MembranarFusão MembranarA fusão selectiva garante o endereçamento correcto
Proteínas SNARE(envolvidas no transporte vesicular)
v-SNARE (sinaptobrevina)
(localizadas nas membranas das vesículas)
• t-SNARE (Syntaxin e SNAP-
25)
(localizadas em membranas receptoras de diferentes compartimentos)
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Endereçamento das vesículas para compartimentos Endereçamento das vesículas para compartimentos específicosespecíficos
Fusão MembranarFusão Membranar
Uma v-SNARE numa vesícula do RE apenas deve interagir com uma t-SNARE das cisternas cis Golgi, e não com uma t-SNARE na membrana lisossomal
Recentemente foi verificado que as proteínas-GTP - Proteínas Rab- possuem um efeito de regulação no processo de fusão membranar
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Mecanismo de fusão membranarMecanismo de fusão membranarVesículas de neurotransmissoresVesículas de neurotransmissores
SNAP 25
A ligação da vesícula à membrana alvo é iniciada
pela ligação do domínio citosólico da v-SNARE ao
domínio citosólico do complexo t-SNARE/SNAP25
Formando um complexo enrolamento dos domínios
em hélice alfa das proteínas intervenientes
Uma proteina Rab (ligadora
de GTP) presente na
membrana da vesícula pode
funcionar como reguladora
ajudando o processo de
fusão membranar
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A formação do complexo de fusão necessita
da interacção das proteínas t-SNARE e v-
SNARE e hidrólise de ATP
No entanto o processo da fusão das duas
membranas ainda não se encontra complemente
esclarecido
No passo 4 e após fusão os complexos t-
SNARE/v-SNARE/SNAP25 devem dissociar-se
para que estas proteínas possam catalisar
passos posteriores de fusão
Em 5) novas vesículas contendo v-SNARE
são formadas e retornam às membranas
dadoras
Mecanismo de fusão membranarMecanismo de fusão membranarVesículas de neurotransmissoresVesículas de neurotransmissores
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Modelo de interacção entre v e t-SNARE
conduzindo à fusão membranar
V-SNARE (sinaptobrevina)
T-SNARE (Syntaxin e SNAP-25)
Hipotético domínio
membranar
NSFNSF promove o promove o
desenrolamento das SNAREsdesenrolamento das SNAREs
Mecanismo de fusão membranarMecanismo de fusão membranarVesículas de neurotransmissoresVesículas de neurotransmissores
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A toxina do tétano e do
botulismo actuam como
proteases das SNAREs
Mecanismo de fusão membranarMecanismo de fusão membranarVesículas de neurotransmissoresVesículas de neurotransmissores
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A membrana de uma partícula viral, funde-se com a membrana do endossoma
(que a envolve)
No caso do vírus da influenza, o pH acídico do endossoma causa alterações
conformacionais na glicoproteína de cobertura do vírus (HA-hemaglutinina),
expondo péptidos de fusão muito hidrofóbicos, os quais são inseridos no
interior da membrana das vesículas endocíticas
A inserção de várias HA activadas, conduz à fusão do vírus com as membranas
do endossoma, num processo conduzido por vários outros intermediários.
Fusão membranarFusão membranarFusão do vírus Fusão do vírus
influenzainfluenzacom células animaiscom células animais
HA1 (3)
HA1 (3)
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Fusão membranarFusão membranarFusão do vírus Fusão do vírus
influenzainfluenzacom células animaiscom células animais
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Fusão membranarFusão membranarFusão do vírus Fusão do vírus
influenzainfluenzacom células animaiscom células animais
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Fusão membranarFusão membranarFusão do vírus Fusão do vírus
influenzainfluenzacom células animaiscom células animais
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Fusão membranarFusão membranarFusão do vírus Fusão do vírus
influenzainfluenzacom células animaiscom células animais
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Um dos percursos finais do
transporte celular
A libertação dos produtos de
secreção (grânulos de secreção)
requer fusão membranar (entre a
membrana do grânulo e a
membrana plasmática)
A fusão das membranas cria uma
abertura (poro de fusão)
permitindo a libertação do
conteúdo do grânulo para o
espaço extracelular – exocitose.
Este processo é desencadeado por
um aumento local de Ca2+.
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A face luminal da membrana
da vesícula integra-se na
superfície externa da
membrana plasmática
A face citosólica da
membrana da vesícula
integra-se na superfície
interna da membrana
plasmática
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Modelo de fusão de membranasAs proteínas de cada uma das
membranas em fusão entram em
contacto
E formam um poro que pode dilatar-
se
As bicamadas de lípido das duas
membranas fundem-se assim que
as moléculas de lípido se difundem
ao longo das superfícies
hidrofóbicas criadas entre as
proteínas (de fusão) que delimitam
o poro de fusão
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Organitos Digestivos Possuem 50 ou mais enzimas hidrolíticas: fosfatases, nucleases, proteases, (colagenases), polissacaridases, enzimas lipolíticas,...
Os produtos de baixo MW, resultantes da digestão podem ser transportados através da membrana lisossomal, para o citoplasma
Todas as enzimas lisossomais são activas a pH acídico (4.6) -hidrolases acídicas.
Este pH é mantido por H+-ATPase presente nas membranas
A membrana é protegida do ataque proteolítico pois possui proteínas integrais acídicas e muito glicosiladas
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A função principal relaciona-se com a digestão de compostos vindos do meio extracelular – fagossomas.
São os lisossomas das células fagocíticas os responsáveis pela inibição (baixo pH e espécies de oxigénio reactivas), de microrganismos ingeridos e sua posterior digestão
Função na fertilizaçãoO acrossoma do espermatozóide contém enzimas lisossomais que vão digerir a superfície do óvulo e permitir a entrada do espermatozóide
Remodelação dos organitos celulares, autofagia - autofagolisossomas
Corpo residual – sem actividade de digestão
Grânulos de lipofucsina – permanecem no citoplasma
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Entrada de material extracelular de dimensões e
características que não permite a sua passagem através da
membrana ou de transportadores membranares
Vesículas formadas por dobras ou invaginação da
membrana
• Fagocitose – partículas
• Endocitose - fluidos, solutos dissolvidos ou
macromoléculas em suspensão
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FagocitosFagocitosee Vesículas
1-2 m de diâmetro
Células específicas (células fagocíticas)•Entrada e posterior degradação das partículas num lisossoma
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ProtecçãoProtecção
Células fagocíticas - macrófagos, neutrófilos
• Organismos invasores, células danificadas, glóbulos vermelhos velhos
• As partículas a serem fagocitadas são reconhecidas por receptores na superfície das células fagocíticas (macrófagos)
• A fagocitose é facilitada pela cobertura da superfície da partícula a ingerir por opsoninas
• Vesícula fagocítica funde posteriormente com um lisossoma
FagocitosFagocitosee
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Neutrófilo
Levedura
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Endocitose Vesículas
0,1 a 0,2 m de diâmetro
1)1) Entrada não específicaEntrada não específica de fluidos extracelulares
- Qualquer molécula pequena ou grande, presente no
fluído entra na célula
- Em certos tipos de células pode servir para a conversão de membrana plasmática (celular) em membrana citoplasmática (RE)
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2)2) Entrada específicaEntrada específica de macromoléculas
extracelulares e que se encontram em baixa
concentração no fluído extracelular – mediada por
receptores
- hormonas
- factores de crescimento
- enzimas
- proteínas do plasma
• receptores localizados em “coated pits” de
clatrina
Endocitose
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Via endocítica
MPR-receptor da manose-6-fosfato
A via endocítica começa com a organização de uma
rede de microtúbulos e vesículas – endossomas:
- endossomas primários na periferia da célula
- endossomas tardios , próximos do núcleo
Distinguem-se de acordo com a sua densidade, pH e
composição em proteínas (podem ser separados por
centrifugação)
. O material que entra por endocitose é transportado em
vesículas endocíticas até aos endossomas primários,
onde são redistribuídos.
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Via endocítica
. Material dissolvido e ligandos, são
transferidos para os endossomas tardios, em
vesículas transportadoras específicas
. Proteínas integrais das membranas das
vesículas, ficam concentradas em
compartimentos tubulares dos endossomas
primários – centros de reciclagem.
. As moléculas que atingem os endossomas
tardios fundem-se posteriormente com
lisossomas.
a- maturação dos endossomas tardios em
lisossomas
b- fusão dos endossomas com lisossomas
já existentes
c- transporte por vesículas
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Estrutura da Clatrina
Organização estrutural
da clatrina e adptador,
das vesículas de
endocitose
Nas vesículas originadas
no TGN o adaptador tem
composição diferente mas
muito semelhante
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•Receptors that use clathrin-coated vesicle endocytosis have unique peptide signal
•Signal is: Phe-Arg-X-Phe-Arg-X-TyrTyr
•This signal mediates adaptin binding
•Adaptin in turn binds to individual clathrin molecules
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a
dc
b
Endocitose mediada por receptores
Cobertura de Clatrina
Vesículas CobertasDe Clatrina
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•Coat seen on inner side of cell membrane
•This is EM evidence for the occurrence of RME
•Similar for LDL, yolk protein uptake
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Estrutura da Clatrina
Composta por 3 cadeias
leves e 3 cadeias pesadas
Dispõem-se numa estrutura
de 3 braços – Triskelion
Esta estrutura permite
construir diferentes
organizações poligonais
(hexágonos/pentágonos)
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Papel das “coated pits”
As vesículas endocíticas de
clatrina necessitam para a
sua formação de uma
proteína adicional, uma
proteina que liga GTP –
Dinamina
Esta proteína organiza-se
em pequenas hélices que
se dispõem em colar em
torno da vesícula.
Esta proteína estrutural é
capaz de gerar forças
mecânicas
Análogo não hidrolisável
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Papel das “coated pits”
Invaginações membranares Invaginações membranares
cobertas facilitam a cobertas facilitam a
entrada de proteínas entrada de proteínas
membranares integrais e membranares integrais e
respectivos ligandos respectivos ligandos
associadosassociados
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LDLLDLss e Metabolismo do Colesterol e Metabolismo do Colesterol
Implicação fisiológica de endocitose mediada por receptores
Prémio Nobel - Brown e Goldstein
Esta doença é caracterizada por níveis elevados de colesterol no
sangue, levando à formação de placas de aterosclerose e
ataques cardíacos prematuros
O colesterol é usado pelas células animais como constituinte
das suas membranas biológicas e como percursor das hormonas
esteróides
É uma molécula hidrofóbica que é transportada no sangue
integrando um complexo de lipoproteína – LDL “Low-Density
Lipoproteín”, Lipoproteína de Baixa Densidade.
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LDLLDLss e Metabolismo do Colesterol e Metabolismo do Colesterol
Implicação fisiológica de endocitose mediada por
receptores
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•Familial Hypercholesterolemia (FH):Familial Hypercholesterolemia (FH): high levels of blood cholesterol and other characteristics
•Leads to an increase in blood LDL (cholesterol)
•Risk of Atherosclerosis & Heart Disease
•Atherosclerosis: buildup of cholesterol deposits lead to plaques & clog arteries
•Contributes to heart attacks at early age
•One human mutation is due to a defect in LDL receptor (e.g., in adapter binding site; can't form coated pit for LDL uptake) which causes the buildup of LDL particles at the cell surface leading to plaque formation
The following diagram shows how a single amino acid change in the receptor results in the inability of the receptor-ligand complex for form a clathrin coat. This prevents uptake of the complex leaving it at the cell surface. Continual build-up of the complexes leads to plaque formation.
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ribonucleoproteínas
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