1014 W. PRELLWITZ und C. Ovngz~R: Der EinfluB der Geschlechtshormone Klin . Wschr.

Bei P a t i e n t e n m i t ch ron i sche r H e p a t i t i s u n d Leber - c i r rhose w a r e n besonders n a c h 1 2 0 0 r a g A c e t a n i l i d eine V e r m i n d e r u n g des G lucu ron ids u n d eine Z u n a h m e

A B #

8O ~g

7O

FO

5O

~0

3O

20

7O

0

8OO

YOO

SOO

S05

405

(t00

7(]5

A A ~ # C £ ' ~'L to~ b'L ~ot #L /of

Abb. 4. Freies N-acetyl-p-arainophenol (freies NAPA) in Milligraram ira 24 Std-Urin nach peroraler Belastung yon 1200 rag Acetanilid. A Kontrolle, B chronische Hepatitis, C Cirrl~ose. Glururonidgebundcnes (GI) ra~d total konjugiertes (tot) N-acetyl-p-aminophenol (NAPA) in MilIigramm ira

ira 24 Std-Urin nach peroraler Gabe yon 1200 rag Acetanilid

Tabelle 4. Ausscheidung yon N A P A im 24 Std-Urin

m (mg/24 h) S

Signifikanz

%

NAPA frei Urin rag/2 t h (1200 rag)

Kontr . I

chr. If. 1 Cirrh.

24,7 59,9 43,4 3,8 7,5 5,9

+ ÷ ÷

NAPA frei Urin % des NAPA-tot.kon~.

3,35 7,6 5,6

NAPA- Glue. Urin rag/24 h (1200 mg)

chr .H.

595 70,6

Kontr. Cirrh.

483 525 57,2 72,6 + ÷ ÷

NA2A- Glue. Urin % des NAPA-tot.konj.

81 1 61 67

NAPA-tot.konj. Urin rag/24 h (1200 rng)

I ] Kontr . chr .H. I Cirrh.

!735 786 784 89,3 85,3 84,3

NAPA-to~.koni. Urin % der zugeftihrten

Menge yon Acatanilid

61 65 65

NAPA f r e i = freies N-acetyI-p-aminophenol; NAPA-Gluc. = N-acetyl-p- -aminophenol-glucuronid; NAPA-tot.konj. = total konjugiertes N-acetyl-p- amino-phenol; Kontr. ---~ Kontrolle; chr. H. ~ chronische Hepatitis; Cirrh. = Patienteu mit Lebercirrhose.

de r f re ien V e r b i n d u n g fes tzus te l len . A c e t a n i l i d k o n n t e n i ch t n a e h g e w i e s e n werden .

Als U r s a e h e ftir die v e r m i n d e r t e G l u e u r o n i d b i l d u n g wi rd eine A b n a h m e de r G l u e u r o n y l t r a n s f e r a s e a k t i v i - t / i t in de r L e b e r f i ir wah r sche in l i ch geha l t en .

Summary . 12 patients with chronic hepatitis and 12 pa- tients with liver cirrhosis as proved by laparascopy and histo- logical examination received peroral doses of 800 or 1200 mg

acetanilide. 12 healthy persons of the same age served as a controll.

2, 6 and 24 hrs after giving the dose free N-acetyl-p-amino- phenol and its glucuronide were determined in the serum and in 24 hrs urine. Further it was serched for free acetanilide. In the urine the concentration of total conjuga ed N-acetyl- p-aminophenol was measured too.

Patients with chronic hepatitis and with liver cirrhosis showed a decrease in the glucuronide and an increase in free N-acetyl-p-aminophenol after a dose of 1200 mg acetanilide. Acetanilide itself could not be detected.

I t is assumed that a decrease in the activity of glucuronyl- transferase in the liver is responsible for the diminished for- mation of N-acetyl-p-aminophenol-glucuronide.

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Dr. C.-H. H A ~ II. Medizinische Klinik und Poliklinik der Univ 65 Mainz, Langenbeckstralle 1

Der Einflul] der Geschlechtshormone auf den Eisen- und Kupferhaushalt bei Patienten mit Gonadendysgenesie und den Formen des Hypogonadismus

und im Tierexperiment

W. t~ELL~TZ und C. OVERZI~ I I . Med. Klinik und Poliklinik der Universit~t Mainz (Direktor: Prof. Dr. reed. P. SCHSL~LERICH)

Ver /~nderungen des E i sen- u n d K u p f e r s t o f f w e c h s e l s m i n d e r u n g des Se rume i sensp i ege l s bei N e b e n n i e r e n - w u r d e n bei v e r s c h i e d e n e n e n d o k r i n e n E r k r a n k u n g e n insuff iz ienz . besehr ieben . Be i de r H y p e r t h y r e o s e f a n d VILLIA•I [37] eine

So l iegen A r b e i t e n v o r y o n MARIONE [2d], M~- V e r m i n d e r u n g de r E i s e n a u f n a h m e , w / ih rend y o n DURI [21], WEISSBECK]~I¢ [38] U . a . f iber e ine Ver- HEILME¥]~I¢ [8], GRAB u n d 0BERDISSE [5], VA:NOTTI

~g. Jg., Heir 17, 1966 W. P~F4ELL'WITZ und C. OV~Z~R: Der Einflu$ der Geschlechtshormone 1015

[36] u. a. eine ErhShung des Serumkupfers fes tgeste l l t wurde.

Die ers ten Angaben fiber den Einf lu$ der Ge- sehlechtshormone auf den Eisenspiegel s t a m m e n yon HEIL~SrE:~ und PLOT~C~R [7]. Sie beobach te t en die Gesehlechtsdifferenzierung des Serumeisenspiegels , der be im Manne hSher l iegt als be i der F r a u .

Sehr zahlre ich s ind die Un te r suchungen fiber den ver/~nderten Eisen- und Kupfe rgeha l t im Serum w/~h- r end der Schwangersehaf t , der auf den Anst ieg der weibl ichen Geschlechtshormone in de r Gravidit /~t zu- rf ickgeffihrt wird. So beschr ieben HEIL~tl~YER [7, 8], LACRELL [16], MISCH~ [23], PISCAC~K [29] u. a. d ie ErhShung des Serumkupfers , AnB]~s [ t ] , LAWRENCE [17] und LI~DERlSl~ [19] die des Serumeisens.

I m Gegensatz dazu fund NIESEI~T [2g] eine Sen- kung des Eisenspiegels im Kl imak te r i um.

Aus kl inisehen Beobaeh tungen unserer P a t i e n t e n m i t Kl ine fe l tv r -Syndrom, T u r n e r - S y n d r o m u n d hypo- gonado t ropem H y p o g o n a d i s m u s war uns sei t J a h r e n ein n iedr iger Eisenspiegel (seltener ein unmot iv i e r t e r Weehsel dieses Spiegels) aufgefal len ( O v E ~ z ~ [26]), de r sich un te r den en t spreehenden Hormonsubs~i tu- t ionsbehand lung mi t Androgenen bzw. Oest rogenen normal is ie r te oder sehr h/~ufig s t a rk erhShte W e r t e aufwies.

Neben diesen l ~ n i s c h e n Beobaeh tungen l iegen in der L i t e r a tu r aueh zahlreiehe Arbe i t en fiber t ier- exper imente l le Un te r suehungen ve t , die sich beson- ders mi~ dem Einflul~ der Geschleehtshormone auf den Eisen- und K u p f e r h a u s h a l t besch/~ftigen.

So fanden CAVAZUTTI [3], LARIZZA [15], LEDERER [19], MS~Dg~ [21] und P~LLWITZ [31] naeh K a s t r a - t ion weibl ieher und m/~nnlicher Tiere eine A b n a h m e des Serumeisens, de r Eisenbindungskapazi t /~t , eine hypochrome An/~mie und eine Verminderung der Eisenresorpt ion . Der Serumkupfe rgeha l t war dabe i erhSh~. P ~ A D ~ [30] konnte diese Befunde aueh an kas t r i e r t en Pferden erheben.

I n der vor l iegenden Arbe i t sollte bei P a t i e n t e n mi t sehwerer Gonadeninsuff iz ienz (Klinefel ter- und Turner- Syndrom, h y p o g o n a d o t r o p e r Hypogonad i smus ) die Ver/~nderungen des Eisen- und Kupfe rhausha l t e s unter- sucht werden.

Hie rzu sell in T ie rexper imen ten un te r gleich- b le ibenden Versuchsbedingungen der Einf lu$ der m/~nnliehen und weibl ichen Gesehleehtshormone auf den H a u s h a l t der be iden Sehwermeta l le beobach te t warden.

D a b e i wurde bei den P a t i e n t e n der Eisen- u n d Kupfersp iege l u n d der Gehal t an Caeru loplasmin und Transfer r in im Serum v e t und zum Teil aueh nach en t spreehender H o r m o n t h e r a p i e bes t immt . I m Tier- expe r imen t wurde nach ope ra t ive r En t f e rnung der jeweil igen innersekre tor i sehen Drfisen und naeh an- schl ie$ender A p p l i k a t i o n der be t ref fenden Hormone der Gehal t an Eisen, Kupfer , Caeru loplasmin u n d Transfer r in im Serum und die Eisen- u n d Kupfe r - konzen t ra t ion in der Leber, Milz und im Df inndarm ermi t te l t .

Die Eisenaussehe idung wurde un te r den versehie- denen hormonel len Einflfissen in den Faeces be s t immt .

Zur Prf i fung der Akt ivi t~ts /~nderung des R E S durch die Geschleehtshormone benu tz t en wi t die in~ravenSse Eisenzufuhr zur Bes t immung der sog. Ha lbwer t sze i t des Eisens.

Methodik Den Pa~ienten wurde morgens niichtern Blur abgenommen.

Im Serum ~urde das Eisen mit Bathophenanthrolin, das Kup- fer mit Cuproin (Reagentien der Sehweizer Hall), das Caerulo- plasmin nach RAvI~ [33] colorimetrisch als Phenoloxydase be- stimmt. Den Gehalt an Transferrin ermittelten wir naeh der Methode yon P~TE~S [27]. Fiir die Tierexperimente benutzten wir weiBe Ra.tten vom Wistar-Stamm. Die Versuche wurden in zwei Gruppen durchgeffihrt.

I. M/~nnliehe Ratten (120--150 g). A. Kastration. B. Sub- stitution mit Testosteron nach Kastration.

IL Weibliehe Ratten (120--150 g). A. Kastration. B. Sub- stitution mit Oestrogen 0der Progesteron naeh Kastration.

Von diesen Gruppen wurden jeweils 16 Tiere 3, 6, 9, 21 und 42 Tage nach der Operation untersucht.

Um daneben eine Aussage fiber den EinfluB der verschie- denen Hormone nach pareuteraler Verabreichung zu erhalten, injizierten wir je 16 Tieren der beiden Gruppen veto 21.--35. T~g nach der Kastration folgende ltormondosen:

I, 0,5 mg Testosteron (Testoviron Schering). II. 1.0,5 mg Oestradiolbenzoat (Progynon Bol. Schering).

2. 0,5 mg Progesteron (Proluton Schering). Von diesen Gruppen wurden zur Vermeidung yon Tages-

sehwankungen die 16 Ratten jeweils morgens zwisehen 8 und 9 Uhr in Athernarkose dutch Punktion der Vena eava eaudalis entblutet.

Im Serum bestimmten wir Eisen, Kupfer, Transferrin und Caeruloplasmin naeh den oben besehriebenen Methoden.

In der Leber, der Milz und dem Diinndarm wurde die Konzentration des Kupfers und Eisens nach folgender Methode ermittelt: je 6 g Leber, 6 g D/inndarm und 1 g Milz wurden in 16 ml bzw. 5 ml aqua dest. in einem Potter-Elvejem Homo- genisator mit Teflonstempel homogenisier~. Je 5 ml des Leber- und Diinndarm., 3 ml des Milzhomogenates wurden in eisen- freien Kjeldahl.Kolben mit 8 ml H~SO~ konz. und 30%igem Ha0 , verascht. Nach dem Erkalten wurden die klaren Ver- asehungslSsungen mit 25 %igem NH40H auf pH 2,0 eingestellt und mit Aqua dest. auf 10 ml aufgeffillt. Je 2 ml dieser LSsun- gen wurden flit die Eisenbestimmungen, je 3 ml fiir die des Kupfers eingesetzt. Der Eisen- und Kupfergehalt der Organe wurde auf 100 mg DNS bezogen.

Um den versehiedenen Blutgehalt der einzelnen Organe zu befiieksichtigen, extrahierten wir das H~moglobin aus den Homogenaten naeh K~IDERLING [12]: 1,5ml Homogena$ liel3en wir 2 Std bei Zimmertemperatur stehen, dann zentri- fugierten wir 20 rain bei 10000 U.

In dem L~berstand wurde alas H~mogIobin als Globin- Pyridin-H~moehrom bestimm~. Ansatz: l ml ?3berstand, 6,5 ml Pyridin, 2,0 ml 2%iges Dithionit; in 10 mm Kuve~ten wurde das H~moglobin colorimetriseh bei einer Wellenl~nge yon 550 ~m gemessen und mit Hilfe einer Eiehkurve bestimmt. Bei Berechnung des Hgb-Eisens wurde zugrunde gelegt, da$ Hgb 0,34 % Fe enth~lt. Dieses Eisen wurde yon den oben er- mittelten Werten abgezogen.

Die Isolierung der DNS aus den Homogenaten wurde naeh SC]~qEIDER [3g] durchgefiihrt, die Bestimmung erfolgt~ mit Diphenylamin naeh DISC~E. Um die Eisenausseheidung in den Faeces zu priifen, wurden je 5 Tiere im Stoffweehsel- k~fig gehalten. 3 Tage wurde die normale Eisenausscheidung gemessen/d. Dann wurden die Tiere kastriert. Von 3.--14. Tag post, op. an wurde die Eisenausscheidung erneut bestimmt.

Zur Messung des Eisengehaltes der Faeces wEhlten w i r folgende Methode: Die Faeces yon 24 Std wurden in aqua dest. kurz gewaschen, danach 2 Std bei 400 C getrocknet und ge- wogen. Je 6 g wurden wie die Organhomogenate veraseht, auf pH 2,0 eingestellt und auf 10 ml aufgeffillt. Je 5 ml wurden zur Eisenbestimmung eingese~zt und auf die 24 St~t-~Ienge umgerechnet. Zur Prfifung der yon HAM~TO~¢ [6] und SCHAF~R [34] diskutierten Frage, ob die Hormone ihren Einflug auf den Eisen- und Kupferhaushal$ fiber eine Aktivit~$s~nderung im RES ausfiben, benutz~en wir ats Funktions~es$ die intraven6se Eisenbelastung naeh HoPP~ und GOTTE [10]. Die Versuehe wurden in Athernarkose vorgenommen. Je 5 Normultiere und je 5 Tiere der beiden Versuchsgruppen am 21. Tug naeh der Kastration erhielten 0,25 ml 1:20 verdfinntes Ce-Ferro (Nord- marek) in die Sehwanzvene injiziert. Naeh ErSffnung des Bauehes wurde eine Mandrinkaniile in die Vena eava eaudalis gebunden. 1, 10, 15 und 25 min naeh Beendigung tier intra- venSsen Eisenapplikation wurde dutch die Mandrinenkanfile je 1 ml Blur abgenommen. Um die kreisende Blutmenge nich~ zu sehr zu verringern, spritzen wir dureh die Kanfile sofort I ml DextranlSsung.

1016 W. Pl~r,Lwrrz und C. OVl~RZI]~R: Der Einflul~ der Geschlechtshormone Klin. Wschr.

Im Serum bestimmten wir dann mit einer Mikromethode den Eisenspiegel. Die gefundenen Werte wurden gegen die Zeit auf einfachem Logarithmenpapier aufgetragen und die Halb- wertszeit ermittelt. Darunter verstehen wir die Zeit, die ver- geht, bis der Serumeisenwert 1 rain nach intravenSser Injek- tion (z.B. 600%) auf 50% abgefallen ist (300%).

Die statistische Auswertung der Versuchsergebnisse er- folgte im zweizeitigen t-Test naeh S~vm~T ffir unverbundene Stiehproben. In Mlen Tabellen wurden die Untersehiede zwisehen den einzelnen Gruppen und der Kontrolle mit--, + oder + + bezeichnet.

- - = zwisehen den Gruppen besteht kein statistischer Un~erschied.

-4- = statistisch auff~llige Differenz 1% g P < 5 %. +-4- = statistiseh gesiehert P < 1%.

Ergebn i s se

In der ersten Tabelle sind die Befunde der ver- schiedenen Gruppen mit Klinefelter-Syndrom, Turner- Syndrom und hypogonadotropem Hypogonadismus zusammengefal~t. Als Vergleich dienen gleichaltrige Normalpersonen.

Beim Kline~eIter-Syndrom finder man (bezogen auf den mi~nnlichen Ph~notyp dieser XXY-Patienten) einen niedrigen Serumeisenspiegel um 90 y-%. Auch die geringe totale Eisenbindungskapazit~t ist im Ver- gleich zu der Kontrolle statistisch auff/~llig, ebenso der hohe Wert des Serumkupfers und des Caeruloplasmins.

Beim ph/~notypisch-weibliehen XO-Turner-Syn- drom sind die Ver/~nderungen noch ausgepr/~gter. Das niedrige Serumeisen, die geringe totale und latente Eisenbindungskapazit/it, die hohen Werte des Kupfers und des Caeruloplasmins sind gegenfiber der Norm statistisch auff/illig oder gesichert.

Beim hypogonadotropen Hypogonadismus zeigt sich eine gesicherte Abnahme des Eisens und eine Zu- nahme des Serumkupfers und des Caeruloplasmins.

Besonders beim Klinefelter- und Tui~er-Syndrom sehwan- ken die Werte bei den verschiedenen Pa~ienten. So haben wir bei vereinzelten F~llen normule oder sogar leicht erhShte Serumeisenwerte gefunden, naeh Behandlung tells starke Er- hShungen bis 280 y-% Fe. Die Behandtung erfolgte beim Klinefelter-Syndrom und dem rn~nnlichen Hypogonadismus dureh monatliche Substitution mit 250 mg Testosteron-Depot, beim Turner-Syndrom durch cyclusgerechte Gaben von Oestro- genen und GelbkSrperhormonen gleichzeitig mit eiweiB- anabolen Hormonen in niedriger Standarddosierung. Ober die Behandlung sell andernorts ausfiihrlich berichtet werden.

Nach Therapie yon Patienten mit Klinefelter- Syndrom und Hypogonadismus sehen wir eine starke Zunahme des Serumeisens, w/~hrend EBK, Kupfer und Caeruloplasmin im Bereich der Norm liegen (Tabelle 1). Auff/~llig ist bei allen Patienten mit einem niedrigeren bzw. erniedrigten Serumeisenspiegel das Fehlen einer Aniimie. ~Tir haben bei jedem Fall das H/~moglobin und die Erythroeytenzahl im Btut be- stimmt und konnten aueh bei sehr geringem Eisen- spiegel nie eine Verminderung der ~Verte Ieststellen.

Tierexperimentelle Befunde : I. Ver/~nderungen des Eisengehaltes im Serum und

in den Organen. A. 1. Gruppe : miinnl. Ratten, Kastration und nach

Testosteron (Tabelle 2, Abb. 1). Der Serumspiegel der m/~nnlichen Kontrolltiere

liegt bei 150 y-%. Am 9. Tag nach der Kastration ist er gegenfiber der Kontrotle mit 116y-% signifikant erniedrigt. Bis zum 42. Tag post op. liegeu die ~Verte sicher miter denen der Normalgruppe.

Ertmlten die Tiere vom 21. Tag naeh der Kastra- tion an Testosteron, so steigt der Eisenspiegel auf 165 y-% an.

In der Leber yon Normaltieren linden sich 2,48 mg Eisen/100 mg DNS. Sehon drei Tage naeh der Opera- tion ist die Eisenkonzentration mit 1,91 mg/100 mg DNS gegeniiber der Kontrolle deutlich erniedrigt. Im weiteren Verlaufe des Versuches f/~llt das Lebereisen auf 1,45 rag/100 mg DNS ab.

Nach Testosterongabe kastrierter Tiere kommt es in der Leber zu einem weiteren Abfall auf 0,92 mg/ 100 mg DNS.

In der Milz betr/~gt der Eisengehalt der Kontrolle 0,593 mg/100mg DNS. Erst am 42. Tag post op. kommt es zu einem signifikanten Abfall. Nach Testo- steron bleibt die Eisenkonzentration gegeniiber der Kontrolle signifikant erniedrigt.

Im Diinndarm ist der Eisengehalt veto 6. Tag nach der Kastration gegeniiber der Kontrolle vermindert. Nach Testosteron erreicht er den AusgangsweI~.

B. 2. Gruppe: weibliche Ratten, Kastration und nach Oestrogen und Progesteron (TabeIle 3, Abb. 2).

Bei weiblichen Ratten liegt der Serumeisenspiegel veto 9. Tag nach der Kastration an statistisch sicher

Tabelle 1. Seriumwerte des Fe, der totalen und latenten Eisenbi~lungska/pizitiit, des Cu und des Caeruloplasmins von Patienten mit Kline]dter.Syndrom, Turner-Syndrom und hypophysSrem Hypogonadismu8 vor und nach Substitutionstherapie. Bei der

Signi/ikanzangabe bedeutet + + = p ~ 1%, + = 1% ~ p ~ 5 % -- = kein stat. Unterschied

Kontrolle Klinefelter Kontrolle Turner Kon~rolle Hypogona- Kontrolle Behandelte dismus F~lle

Anzahl der F~lle 11 I1 13 13 8 8 14 14 Serum Fe K~ 7-% 122 93 111 82 118 83 122 167 S 12 14 12 12 12,5 8,9 13 19 Signifikanz + + + + - - + +

Totale EBK I~ 7-% 388 346 394 252 326 288 376 355 S 40 35,9 37,8 29,6 31 24 39 40,5 Signifikanz - - + + + - - latente EBK ~ 7" % 265 266 283 170 208 189 244 228 S 25,8 34,8 24,5 27,5 22 19,5 28,3 27 Signifikanz - - + + - - - - Serum Cu ~ y-% 117 134 105 149 115 143 110 110 S 13,4 12 12,8 15,9 15 12,7 13,8 14 Signifikanz + + + + + - -

Caeru]oplasmin ~ mg- % 35 41 33 55 32 54 32 38 S 5 4,7 4,1 7 4,3 6 4 4,7 Signffikanz ~ + + + + - -

44. Jg., He/t 17, 1966 W. PRELLWITZ und C. OVEI~IER: Der Einflul~ der Oeschleohtshormone 1017

140

120

t00

8O

6O

4O

2O

~; : Serum 7% - []

16o -N "

- r ] . [ ] iliil I1 K 621

3 9 4 2 Tage post of).

MSnnliche Tiere (Kaslration) F e_ Serum ~%

mgFe pro lOOmg DNS f

Leber Mitz DSnndarm mg Fe 170 [ []

3,0 ,5O t H z6 . o t i-i, tt: rl rl 2,2 Ho ~ H[] ..... ,,1[[

90 .... o lllit t,4 750

iiN,,i ,.o n - . ~, 0,6

K 6 21 T K 6 27 T 3 9 42 3 9 42

Toge post op. Tog e post op.

r l

f2 r~

K 6 2 t 3 9 4 2

Tage post op.

Abb. 1. l~I/innliehe Tiere, Fe im Serum und den Organen. Ordinate links: ~-% im Serum. Ordinate rechts: mg Fe/100 mg DNS in den Organen. Abszisse: K Kontrolle, 3--42 Tage post operationem. T Testosterongabe 21 Tage naeh Kastration. Die gestrichelten Teile tier S~ulen entsprechen

den 8tandardabweichungen der einzelnen Mittelwerte

K 6 2 1 P 3 9 4 2 0

Tuge post op

Weibliche Tiere (Kostrotion ) F_Ze

mgFe pro lOOmg DN5 Leber Mflz D(Jnndarm ][1 II I r'i

>'II f" r]

ij~i£1 rl iIJ

I]] ] I]] r'i~" rl

NHiiinNn nnn,,,n, IILL[I K 6 2 1 P K 6 2 1 P K 6 2t P 3 9 42 0 3 9 42 0 3 9 420

Tage post op. Tage post o/9. Toge post op.

mgFe

52 4,8 4,4 4,O 3,6 3,2 2.8 2,4 2.0 1,6 1,2 0,8 0,4

Abb. 2. Weibliche Tiere, Fe im Serum und in den Organen. Ordinate links: ~-% Fe im Serum. Ordinate reehts: mg Fe/100 mg DNS in den Organen. Abszisse: K Kontrolle, 3-42 Tage post operationem. P Progesteron 21 Tage naeh Kastration. 00estrugen 21 Tage nach Kastration. Die gestriehelten Teite tier S~ulen entspreehen den Standardabweiehungen der einzelnen

~,Iit~elwer te

Tabelle 2

Kastr. Kontrolle 3 Tage 6 Tage 9 Tage 21 Tage 42 Tage 21 Tage 42 Tage 21 Tage post op. post op. post pp. post Pp. post pp. post pp. post pp. post op.

Testosteron Testosteron

Tierzahl 16 16 16 16 16 16 16 16 16 Serum F e m ~-% 150,0 132 123,1 116 107 116 165,3 116 165,3 s 19,7 13,2 11,9 11,2 18,5 12,6 20,8 12,6 20,8 Signifikanz - - - - + + + + - - + +

Tierzahl 16 l0 10 10 16 16 16 16 16 Leber ,'~ mg ])% pro 100 mg DNS 2,48 1,91 1,80 1,67 1,4 1,45 0,92 1,45 0,92 s 0,32 0,35 0,15 0,177 0,201 0,27 0,146 0,270 0,146 Signifikanz F + + + + + + + + + + + + +

Tierzahl 16 10 10 10 16 16 16 16 16 Milz ~ mg Fe pro 100 mg DNS 0,593 0,630 0,587 0,586 0,478 0,395 0,395 0,395 0,359 s 0,102 0,070 0,0377 0,0503 0,069 0,059 0,0366 0,059 0,0366 Signifikanz . . . . . -F + + + --F +

Tierzahl 16 I0 10 10 16 16 16 16 16 Diirmdarm ~ mg Fe 0,88 0,87 0,61 0,474 0,435 0,341 0,828 0,341 0,828

pro 100 mg DNS s 0,104 0,0574 0,0477 0,0518 0,0921 0,0416 0,046 0,0416 0,046 Signifikanz - - + + + 4- -[- + + + - - + 4-

- - = sfafistiseh niehf signffikan~, + = 1% _~ p G 5 % , + + = p=< 1%.

Tabelle 3

Kastr. Kontrolle 3 Tage 6 Tage 9 Tage 21 Tage 42 Tage 21 Tage 21 Tage post Pp. post pp. post pp. post pp. post pp. post pp. post pp.

Progesteron Oestrogen

Tierzahl 16 16 16 16 16 16 16 16 Serum F e m y-% 131,2 116,0 114,2 97 95,4 104,0 150,0 117 s 17,9 10,5 12,6 11,0 14,5 15,7 19,2 8,17 Signifikanz - - - - + + + - F + + - - - -

Tierzahl 16 10 10 10 16 16 16 16 Leber m mg Fe 5,19 5,00 4,84 3,70 3,81 2,44 2,48 3,45

pro I00 mg DNS s 0,379 0,479 0,322 0,189 0,370 0,521 0,32 0,244 Signifikanz ~ - - + + + + + + + + + +

Tierzahl 16 10 10 10 16 16 16 16 Mflz m mg Fe 1,04 0,98 0,93 0,760 0,754 0,585 0,650 0,870

pro 100 mg DNS s 0,147 0,108 01146 0,0616 0,0636 0,0995 0,099 0,075 Signifikanz . . . . + -F -}- -F + -F

Tierzahl 16 10 10 10 16 16 16 16 Diinndarm m mg Fe 0,676 0,661 0,565 0,407 0,410 0,359 0,569 0,443 pro 100 mg DNS s 0,0746 0,0411 0,493 0,035 0,0535 0,0704 0,0462 0,0428 Signifikanz - - + + - F + + + + + + +

- - = sta~istisch nieht signifikan~, + = 1% ~ p ~ 5 %, + + = p ~ 1%.

1018 W. PRELLWlTZ und C. OVERZI~: Der Einflul~ der Geschlechtshormone Kiln. Wschr.

unter dem der Kontrollgruppe. Erhalten die Tiere vom 21. Tag nach der Operation an Oestrogen oder Progesteron, so steigt der Eisenspiegel im Falle des Progesterons auf 1509~-%, im Falle des 0estrogens lediglich auf 117 y- %, er liegt bier signifikant unter dem ~Vert der KontroIle.

In der Leber normaler weiblicher Ratten lassen sieh 5,19 mg Fe/100 mg DNS nachweisen. Vom 9. Tag

Mgnnliche T/ere (Kastrotion) C u

Serum T% mE Cu pro lOOmg DN5

Leber M i l z DOnndarm 7 % [] tmgC, 300 r~ n ; l" 1 0,70 I1[] I l r l l '

180 ,, t~ q 0,40

140 10,30

K 6 21 K 6 21T K 6 21T K 6 21T 3 9 42 3 9 42 3 9 42 3 9 42

Tage post op. Tage post op. Tage post op. Tage post op. Abb. 3. M~nnliehe Tiere, Cu im Serum und in den Organen. Ordinate links: ~'-% Cu im Serum. Ordinate reehts: mg Cu/100mg DNS in den Organen. Abszisse: K Kontrolle, 3 - -42 Tage post operationem. T Testosteron, 21 Tage naeh Kastrat ion. Die gestrichelten Teile der S~tulen entsprechen den

Standardabweichungen der einzetnen Mittelwerte

mgCu

Nach Oestrogen und Progesteron kommt es gegenfiber der unbehandelten Gruppe 42 Tage nach Kastration zu einem Anstieg, die Ausgangswerte werden a]ler- dings nicht erreicht.

Kastrierte weibliehe Ratten zeigen in unseren Ver- suchen nach Oestrogen und Progesteron im Eisen- gehalt der Leber und Mih das umgekehrte Verhalten wie im Serum: Oestrogen erh6ht den Eisengehalt yon Leber und Mih, wahrend der Serumspiegel stark erniedrigt bleibt. Progesteron dagegen erhSht den Serumeisenspiegel, w/ihrend die Eisenkonzentration yon Leber und Milz stark vermindert bMbt.

II. Veranderuugen des Kupfergehaltes ira Serum und in den Organen.

A. 1. Gruppe: m/~nnliche Ratten, Kastration und nach Testosteron (Tabelle 4, Abb. 3).

Der Serumkupferspiegel normaler mannheher Rat- ten betrggt im Mittel 165 y- %. Sehon 6 Tage naeh der Kastration kommt es zu einem signifikanten Anstieg auf 227 y-%. Naeh Testosteron f~llt bei operierten Tieren der Kupferspiegel auf 159y-% ab.

In der Leber und der Milz sehen wir vom 6. Tag post op. an einen statistiseh gesieherten Anstieg der Kupferkonzentration gegenfiber der Kontrolle, der aueh naeh Gabe yon Testosteron noch zu beob- achten ist.

Im D/inndarm ist der Kupfergehalt yore 6. bis 21. Tat post op. gegenfiber tier Kontrolle erh6ht, am

Tabelle 4

KastL Kontrolle 3 Tage 6 Tage 9 Tage 21 Tage 42 Tage 21 Tage 42 Tage 21 Tage post op. post op. post op. post op. post op. post op. post op. post op.

0,5 mg Testosteron Testosteron

T i e r z a h l 16 16 16 16 16 16 16 16 16 S e r u m C u r~ y - % 165 187 2 2 7 257 2 4 7 , 4 221 159 2 2 1 , 0 159 s 19,7 11,5 11,5 38,4 25,3 33,9 20,8 33,9 20,8 Signifikanz - - q- q- + q- q- q- + - - q- q- Tierzahl 16 1O 10 10 16 16 16 16 16 Leber ~ mg Cu pro 100 mg DNS 0,38 0,390 0,520 0,631 0,586 0,65 0,83 0,65 0,83 s 0,0566 0 , 6 5 5 0 ,0639 0,0448 0,061 0,081 0 ,0665 0 , 0 8 1 0,0665 Signffikanz - - + + + + + + + -F + + + Tierzahl 16 10 10 I0 16 16 16 16 16 Milz ~ rag Cu pro 100rag DNS 0,124 0,132 0,130 0,171 0,165 0,151 0,182 0,151 0,182 s 0,0117 0 , 0 1 5 0 ,0273 0 , 0 3 7 0 ,0203 0,0128 0,0141 0,0128 0,0141 Signifikanz - - - - q- q- + q- q- Tierz~hl 16 10 10 10 16 16 16 16 16 Dfinndarm ~ mg Cu 0,159 0,164 0,184 0,189 0,180 0,160 0,153 0,160 0,153

pro 100 mg DNS s 0,0145 0 , 0 1 1 0 ,0085 0,0125 0,022 0,026 0 ,0088 0,026 0,022 Signifikanz ~ - - + + + + + + - - - - - -

--= - - statistisch nicht signifikant, + = 1% g p g 5%, + + = p g 1%.

nach der Kastration an liegen die Werte sicher unter denen der Kontrolle.

Nach Progesterou bleibt die Eisenkonzentration wie bei der unbehandelten Gruppe 42 Tage post op. stark erniedrigt.

Nach Oestrogen dagegen kommt es zu einem An- stieg des Lebereisens, gegenfiber der Kontrolle ist der Wert jedoch auch noch erniedrigt. Der Eisengehalt der Milz vermindert sich wie bei den m/innlichen Tieren auch erst am 42. Tag post op. Nach Progesteron kommt es nut zu einem geringen Anstieg des M]lzeisens, der nach Oestrogen sehr viel h6her ist.

Im I)finndarm wird 6 Tage nach der Kastration der Eisengehalt gegenfiber der Kontrolle vermindert.

42. Tag nach Kastration und nach Testosteron sinkt er auf den Ausgangswert ab.

B. 2. Gruppe: weibliche Ratten, Kastration und nach Oestrogen und Progesteron, (Tabelle 5 Abb. 4).

Bei den weiblichen Tieren lgBt sich erst vom 21. Tag nach der Kastration an ein statistisch sicherer Anstieg des Serumkupfers feststellen. Nach Progesteron sinkt der Kupferspiegel bei kastrierten Ratten signifikant ab, nach Oestrogen bleibt er unver/~ndert hoch wie bei den unbehandelten Tieren 42 Tage post op.

In der Leber und im Dfinndarm kommt es schon 9 Tage, in der Milz erst 42 Tage nach der Kastration zu einer signifikanten Erh6hung des Kupfergehaltes.

4g. Jg., Heft 17, 1966 W. PRELLWITZ und C. OVERZI~R: Der Einflul3 der Gesehlechtshormone 1019

Nach Proges te ron wi rd de r Kupfersp iege l in den Organen be i oper ie r ten Tieren wei ter erhSht , w/~hrend es nach Oestrogen abf~ll t .

P roges te ron und Oestrogen h a b e n nach diesen Unte r suchungen bei kas t r i e r t en weibl ichen R a t t e n eine unterschiedl iche W i r k u n g auf den Eisen- und Kupfe rhausha l t . P roges te ron erh6ht den Seruraeisen- spiegel, in de r Leber und Milz dagegen k o m m t es zu einera Abfa l l der E i senkonzen t ra t ion . Der Serurakup- ferspiegel wird nach Proges te ron e rn iedr ig t , de r Kupfe rgeha l t yon Leber u n d Milz erh6ht . Nach Oestro- gen sehen wir die genau umgekehr t e Wirkung .

I I I . Ver~nderungen des Transfer r ins ( la tente E i senb indungskapaz i t / i t - - E B K ) und des Caerulo- p lasmins ira Serum.

A. 1. Gruppe : rai~nnliche R a t t e n , K a s t r a t i o n und nach Subs t i t u t i on ra i t Tes tos teron (Tabel le 6).

Die l a t en te E i senb indungskapaz i t~ t im Serum der Kon t ro l l g ruppe be t r~g t im Mit te l 113 y -%. Sie s inkt vom 21. Tag nach K a s t r a t i o n gegenfiber der Kon t ro l l e s igni f ikant ab. Nach Tes tos teron er re icht sie wieder die Ausgangswer te .

Der Caeruloplasra inspiegel i ra Serum wird sehon 6 Tage nach der Opera t ion yon 24 rag- % auf 35,8 mg- % e rh6h t . Nach Tes tos te ron s ink t er auf 35,1 mg-% und l iegt d a m i t s igni f ikant un t e r dera W e r t yon 48,7 rag-% bei unbehande l t en Tieren 42 Tage nach K a s t r a t i o n .

IV. Eisenausscheidung (Tabelle 8). Die durchschni t t l i che Eisenaussche idung in den

Faeces l iegt bei normalen ra/~nnlichen R a t t e n zwisehen 18 u n d 22 y/d. Schon am 3. Tag nach der K a s t r a t i o n s te ig t die Aussehe idung auf 30 y/d, a m 14. Tag be- t r~gt sie 51 ~/d. Nach Tes tos te rongabe s inkt die Eisen-

7%

220 2O0 180 160 140 120 t00 80 60 40 20

Serum Y%

F]rl r~

K 6 2 1 P 3 9 4 2 0

Toge post op.

Weibfiche Tiere (Kastration ) Cu

m9 Cu pro lOOmg DN5

Leber" Milz DJnndarm

r l

iiii K 6 2 1 P

MniiHHn K 6 21 P K 6 2t P

3 9 4 2 0 3 9 4 2 0 3 9 4 2 0 Tclge post op. Tege post op. Toge post op.

mgCu

1,0 0,9 0,8 O,7 O,6 .0,5 O,4 0,3 0,2 0,I

Abb. 4. Weibliche Tiere, Cu im Serum und in den Organen. Ordinate links: ~-% Cu im Serum. Ordinate rechts: mg Cu/100 mg DNS in den 0rganen. Abszisse: K Kontrolle, 3--42 Tage post operationem. P Progesteron, 21 Tage nach Kastration. 00estrogen, 21 Tage naeh Kastration. Die gestrichelten Teile der S~ulen entspreehen den Standardabweiehungen der einzelnen

Mittelwerte

Tabelle 5

Kastr. Kontrolle 3 Tage 6 Tage 9 Tage 21 Tage 42 Tage 21 Tage 21 Tage post op. post op. post op. post op. post op. post op. post op.

Progesteron Oestrogen

Tierzahl 16 16 16 16 Serum Cu m y-% 150,7 149,8 159 176 s 13,7 16,1 12,4 13,7 Signifikanz - - - - - -

16 200,7

19,8 + +

16 195,0 20,4

+ +

16 131,2 14,7

16 191,2 18,1

+ +

Tierzahl 16 10 10 I0 16 16 16 16 Leber m mg Cu 0,456 0,452 0,464 0,595 0,611 0,565 0,906 0,409

pro 100 mg DNS s 0,0591 0,0479 0,0389 0,0469 0,0781 0,0840 0,0781 0,072 Signifikanz - - - - + + + + + + + + - -

Tierzahl 16 10 10 l0 Milz m nag Cu 0,123 0,119 0,118 0,132

pro 100 mg DNS s 0,0207 0,0088 0,0090 0,0162 Signifikanz ~ - - - -

16 0,137

0,0196

16 0,146

0,0218 +

16 0,355

0,0376 +

16 0,094

0,0126 +

Tierzahl 16 10 10 10 16 Dfinndarm mg Cu 0,124 10,131 0,134 0,152 0,159

pro 100 mg DNS s 0,0203 0,0097 0,0105 0,011 0,0151 Signifikanz - - - - + + + +

16 0,173

0,0247 + +

16 0,188

0,0239 + +

16 0,127

0,012

= sta, tistisch nicht signifikan?G, ÷ = 1% ~ p g 5 %, + + = p ~ 1%.

B. 2. Gruppe : weibl iehe Ra t t an , K a s t r a t i o n und nach Subs t i t u t ion mi t Oestrogen oder Proges te ron (Tabelle 7).

Die l a t en te E i senb indungskapaz i t~ t s ink t schon 9 Tage nach der K a s t r a t i o n yon 105,6 y- % auf 93 y- % ab. Nach Proges te ron komra t es zu e inem Ans t ieg auf 103 y -%, nach Oestrogen zu e inem wei teren Abfall .

Der Caeru loplasmingehal t des Serums s te ig t auch bier schon 9 Tage pos t op. gegenfiber der Kon t ro l l e yon 28,8 rag- % atff 38 rag- % an.

~ a c h Proges te ron und Oestrogen kora ra t es zu einera wei teren Anst ieg des Caeruloplasrains, wobei de r nach Oest rogengabe wel t fiber dem nach Pro- ges teron liegt.

ausscheidung ab. A m 12. Tag nach H o r m o n g a b e lassen sich noch 31 y /d naehweisen.

Bei norraa len weibl ichen R a t t e n l iegt die Eisen- ausscheidung zwischen 12- -18 y/d. Auch bier ko ra ra t es nach K a s t r a t i o n zu e inem s t a rken Anst ieg . A m 14. Tag pos t op. werden 50 y /d ausgeschieden. Nach Oestrogen und Proges te ron k o m r a t es zu e iner Ab- nahrae auf 35 y/d. Der W a r t l iegt a l lerdings noch s ignif ikant fiber dem Ausgangswer t .

V. Ha lbwer t sze i t en des Eisens.

Die nor raa len ra~nnl ichen Tiere h a b e n eine H a l b - wer tsze i t yon 1 0 m i n , d .h . nach 1 0 r a i n f~ll t de r Seruraeisenspiegel nach in t ravenSser Eisenzufuhr u m

1020 W. P~ELLWITZ und C. Ov~tczIE~: Der Ei~_fluB der Geschlechtshormone Klin. Wschr.

Tabelle 6

Kastr. Kontrolle 3 Tage 6 Tage 9 Tage 21 Tage 42 Tage 21 Tage 42 Tage 21 Tage post op. post op. post op. post op. post op. post op. post op. post op.

Testosteron Testosteron

Tierzahl 16 16 16 16 16 16 Serum Caeruloplasmin ~ mg-% 24,0 29,5 35,8 45,7 49,0 48,7 s 4,2 2,4 2,7 5,21 5,62 7,74 Signifikanz - - -4- -}- ÷ -4- + -4- -4-

16 16 16 35,1 48,7 35,1 6,54 7,74 6,54

-4- -4- Tierzahl 16 16 16 16 16 16 16 16 16 Serum EBK ~ y-% 113 108 103 87 83 85 123 83 123 s 20,7 17,1 7,14 14,6 17,5 13,5 20,8 17,5 20,8 Signifikanz - - --- - - -4- -4- - - -4-

- - = s$atis~iseh nicht signifikant, -t- = 1% ~ p < 5 %, -4- -4- = P ~ 1%.

Tabelle 7

Kastr. Kontrolle 8 Tage 6 Tage 9 Tage 21 Tage 42 Tage post op. post op. post op. post op. post op.

21Tage 21Tage post op. post op. Progesteron Oes~ogen

Tierzahl 16 16 16 16 16 16 16 16 Serum Caerulopl. ~ mg-% 28,8 26,1 34,2 38,9 38,5 34,8 36,2 68,1 s 3,74 4,79 5,56 3,4 3,71 3,90 6,35 18,0 Signifikanz - - - - -4- -4- -4- -}- -4- ~- -4- -{- -4- -4-

Tierzahl 16 16 16 16 16 16 Serum EBK ~ y-% 105,6 106,3 103,8 93 92,6 92,1 s 18,1 13,4 12,3 14,1 8,0 12,9 Signifikanz - - - - -4- -4- -4-

16 16 103,2 87,6

9,84 7,41 - - + +

- - = statistisch nicht signifikant, -~- = 1% =~ p < 5%, "4"÷ = P ----< 1%.

Tabelle 8. Eisenausscheidung in der Yae~e~

Versuchsgruppe Kontrolle Tage post operationem

3 4 5 6 8 10 12 14

Tage nach Hormongabe

4 8 12 4 8 12

Tes~steron y, 24 h 19 31 33 30 37 45 40 52 51 47 38 31

I s 2,1 2,9 3,0 2,5 4,1 5,4 5,0 6,1 5,9 5,0 4,3 3,7 Signifikanz -4- -4- -4- "4".4. ~- ~- -1- -4- "4"'4" + -4- "4"'4" -4-'4" +

Oestrogen Progesteron y, 24 h 14 28 29 34 37 39 47 53 50 47 36 35 42 41

I I s 1,9 2,9 3,5 3,1 4,0 4,2 3,8 5,2 4,8 4,9 4,1 3,8 4,5 3,5 Signifikanz + -4- -4--4- +-~ -4--}- -4--4- -4--4- -4--4- -4--4- -4--4- -4-+ -4--4- +-4-

35 3,5

-4-+

- - = statistisch nicht signifikant, ÷ = 1% < p < 5 %, ÷ -4- = p < 1%.

50% ab. Nach Kas t r a t i on betr/igt die durchschni t t - fiche Halbwertszei t 11 rain 1 see. Es besteht gegeniiber der Kont ro l le kein Unterschied.

Bei normalen weibhchen R a t t e n finder sich eine Halbwer tszei t von 10 ra in 4 see. Nach Kas t r a t i on 1/~f~t sich aueh hier mi t 11 min 33 see kein signifikanter Untersehied gegenfiber der Kontrol le feststellen.

Diskussion

Bei Pa t i en t en mi t schweren endokr inen Gonaden- s t6rungen f inden wit im Serum eine Verminderung des Eisenspiegels u n d der Eisenbindungskapazit /~t neben einem Anstieg des Kupferspiegels u n d des Caeruloplasmins. I m Tierversuch kommt es nach Kas t r a t i on m/innheher u n d weiblicher R a t t e n zu einer Abnahme des Serumeisens und der Eisenbindungs- kapazit / t t u n d zu einer Erh6hung des Serumkupfers u n d des Caeruloplasmins. Daneben besteht bier eine Hyposiderose der Organe, der Leber, Milz u n d des Dfinndarmes. Die Eisenausscheidung in den Faeces n i m m t naeh Kas t r a t i on s tark zu. Die Aktivit/~t des R E S bleibt unver/ inder t . Nach Subs t i tu t ion mi t den entsprechenden Hormonen k o m m t es zu einer Nor-

malisierung der Werte. I m Tierversuch werden aller. dings innerha lb der Beobaehtungszei t n ieht alle StSrungen beseitigt, insbesondere n ich t die erhebliche Hyposiderose der Organe.

E i n sehr auffiilfiger Befund ist nach unseren Unter - suchungen die A bna hme der Eisenbindungskapazit /~t im Serum bei I typosider~mie. Aus klinischen Beobach- t ungen wissen wir, dull bei A bna hme des Serumeisens erfahrungsgem~$ ein Anstieg der Eisenbindungskapa- zitat , des Transferr ins erfolgt. Sehr aufschluBreich ist daneben die vermehr te Eisenausscheidung in den Faeces nach Kas t r a t i on im Tierversuch.

Wir kSnnen deshalb den Einf lu6 der Geschleehts. hormone auf den Eisen- u n d Kupferhausha l t wahr- scheinlich auf die Ver/ tnderungen der Proteinsynthese, i n diesem Falle speziell auf die Ver/~nderungen der e isenbindenden Prote ine beziehen. Da die Tr~ger- proteine verminder t produziert werden, kommt es zu einer t iyposider/ imie u n d einer Hyposiderose in den Organen. Auch die vermehrte Eisenausseheidung nach Kas t r a t ion kSnnte auf eine herabgesetzte Synthese des Apoferrit ins, das Fe++ anlager t u n d zu einem wasserl6slichen Fer r ihydroxyd - Phospha t - Komplex, dem Fer r i t in umgewande l t ~¢4rd, zuriickgefiihrt werden.

44. Jg., Heft 17, 1966 W. PR~LW~TZ und C. OV~gZIER: Der Ei,ffluB der Geschlechtshormone 1021

Der Grund ffir diese verminder~e Proteinsynthese nach Kastration konnte auf eine Abnahme der Nu- cleins/£uren zurfickgeffihrt werden, deren Bildung nach neueren Untersuchungen yon den Geschlechts- hormonen beeinfluBt wird. Kocm~KIA~ [13] fund z.B. nach Androgenzufuhr eine Zunahme der Ribonuclein- siiuren und eine Erh6hung der Inkorporationsrate ffir Leuein C ~a. Auch PHILLIPS [28] und R~BINO- WITC~ [32] stellten nach Testosteron und Oestrogen- bchandlung eine Zunahme der RNS in verschiedenen Organen lest.

K6g~V.R [ld] und WILSO~ [40] konnten den Ein- fluB yon Androgenen und Oestrogenen auf die Um- wandiung der RNS-Aminos~urekomplexe zu mikro- somalem Ribonucleotidprotein direkt nachweisen.

Ein Grand ffir die vermehrte Bildung yon RNS durch bestimmte Hormone k6nnte z.B. der yon JEI~- V~LL [11] beobachtete beschleunigte Einbau yon C~O~ in Adenin und Guanin nach Oestrogen sein. Auf diese ~dchtigen Wechselbeziehungen zwischen Eisen- und EiweiBstoffwechsel ist besonders yon W6HL~g [41] bingewiesen worden. Daneben ist auch eine St6rang der Eisenverwertung beim Abbau der Erythrocyten zu denken. Hier m/iBte dann besonders eine Funktions- /inderung des RES vorliegen, wie sic yon SCHXFE~ [34] diskutiert wird. Im Tierversuch fanden wit jcdoch keine Aktivit/its/inderungen des RES.

Der Kupferstoffwechsel zeigt nun in unseren Ver- suchen ein genau entgegengesetztes Verhalten wie der des Eisens. H.I~I~Y~R et al. [8], B I ~ N E ~ [2] und LAV~ELL [16] wiesen auf dieses reziproke Verhalten yon Eisen und Kupfer im Infekt bin.

Naeh Untersuehungen yon L~URELL [16] ist das Kupfer fiir die Eisenresorption essentiell. Bei Kupfer- mangel nimmt diese ab.

Ob nach unseren Versuchen der Anstieg des Kupfers im Serum und in den Organen bei I-Iyposiderose des Organismus ein Kompensationsversuch darstellt, k6n- hen wir nicht kliiren. Es w/~re jedoch denkbar, dab der Organismus bei Eisenmangel versucht, durch Er- h6hung des Kupferspiegels einmal die Eisenresorption zu steigern oder bei Vorhandensein einer An/imie diese durch Vermehrung der Erythropoese zu verhindern. Beide Versuche ffihren bier allerdings nicht zum Er- folg, da die Eisenresorption und die Kinetik des ~isen- stoffwechsels fiber andere Mechanismen gesteuert werden.

Zusammen/assung. Zur Frage des Einflusses der Geschlechtshormone auf den Eisen- und Kupferhaus- halt wurden Patienten mit Klinefetter-, Turner- Syndrom und Hypogonadismus untersucht.

Wir bestimmten im Serum den Eisen- und Kupfer- spiegel, die Eisenbindungskapazit/it und das Caerulo- plasmin.

In Tierexperimenf~n wurden weibliehe und m/~nn- liche Ratten kastriert. 3--42 Tage nach der Operation ffihrten wir die oben genannten Scramuntersuchungen durch. Gleichzeitig wurde in der Leber, der Milz und im Dfinndarm der Gehalt an Eisen und Kupfer ermittelt. Die Eisenausseheidung in den Faeces wurde gemessen. Zur Prfifung der Aktivit/its/inderung des RES durch die Hormone wurde die intraven6se Eisen- betastung als Funktionstest des RES durehgefiihrt.

Am 21. Tag nach der Kastration erhielten die Tiere die entsprechenden Hormone (Testosteron, Oestrogen

71 Klin. Wschr., 44. Jahrg.

oder Progesteron). Danach wurden die geschilderten Untersuchungen wieder ausgeffihrt.

Bei Patienten mit gest6rter Gonadenfunktion kommt es zu einer Hyposider£mie mit Absinken der Eisenbindungskapazit/~t und zu einer ErhShung des Serumkupfers und Caeruloplasmins.

Im Tierversueh sehen wit nach Kastration eine ttyposider~mie und Hyposiderose der 0rgane. Die Eisenausscheidung ist erh6ht.

Die Aktiv~t/~t des RES war nicht vcr/~ndert. I m Serum und den Organen kommt es daneben zu einem Anstieg des Kupfers und des Caeruloplasmins. Naeh Substitution mit den entsprechenden 0rganen gehen die Ver~nderungen zurfick.

Summary. Patients with Klinefelter, Turner Syn- drom and Hypogonadismus were investigated to answer the question as to the influence of Sexual- hormons to the Fe and Cu hausholds.

We analyzed the serum levels of Fe and Cu, also the iron binding capacity and the Caeraloplasmin content.

In animal experiment males and females were castrated. The indicated serum analysis were per- formed 3 to 42 days after the operation. At the same time we established the Fe an Cu content of; liver, spleen and the small intestine. The loss of Fe in the feces was also measured. To examine the change of activity of the RES through hormones the L.V. (intravenous) Fe tollerance tests were performed. On the 21st day after the castration the animals re- ceived the indicated hormones (Testosteron, Oestrogen or Progesteron), after that the same tests as indicated above were performed.

In patients ~4th disturbed gonadal function it came to a Hyposideraemie with lowered iron binding capa- city and increased serum levels of Cu and Caerulo- plasmin. In animal experiments we observed that after the castration there is a Hyposideraemie and tIypo- siderose of the organs. There was also an increased Fe loss.

The activity of the RES was not changed. At the same time we observed an increased concentration of Cu and Caeruloplasmin in serum and organs. The chan- ges observed revert to normal after substitution with the indicated hormones.

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Dr. W. PRELL%VITZ II. IVied. Klinik und Poliklinik 65 Mainz, Langenbeckstr. 1

Untersuchungen iiber die Behandlung der hyperlipiimisehen Atherosklerose und der Leberepithelverfettung mit ~-Pyridylearbinol*

W. ZELLER, H. SCIISN ?, IT. ~VfgsT, U. ANDERS und H. P. T. AMMO~- Medizinische Klinik der Universit~t Erlangen-Niirnberg (Direktor: Prof. Dr. N. HE~NII~G)

und Pharmakologisches Institut der Universit~t Erlangen-Nfirnberg (Direktor: Prof. Dr. F. H~IM)

Die Nicotins~ure ha t sich seit vielen J ah ren in der Therapie yon zentralen und peripheren Durchblutungs- s t6rungen bew~hrt. Ihre Anwendung gewinnt zu- nehmend an Bedeutung, seit un t e r hohen Dosen die Senkung erh6hter Serumcholesterinwerte beobachte t wurde [•]. ~¢Vegen der erforderliehen Dosierung yon 4 ,0 - -6 ,0g /d ie und der dami t ve rbundenen hohen Nebenreakt ionsh~ufigkei t konnte sich die Nicotinsaure zur Behandlung yon Hyperl ipi imien n icht allgemein durchsetzen. I n den letzten J ah ren wurden daher ver- schiedene Derivate der Nicotins~ure erprobt, u m eine Subs tanz zu entwickeln, die bei gleicher Wi rkung weniger Unvertr/~glichkeitsersche'mungen hervorruft . Erste Un te r suehungen yon Z6LLN~g [2] m i t einer , ,retard-Pr/~paration" von fl-Pyridyl-earbinol, dem der Nicotins/~ure entsprechenden Alkohol, zwischenzeit- lich als Ronicol re tard® im Handel , lieBen eine weit- aus bessere Vertr/~glichkeit bei gleichzeitig erh6hter Wi rkung erkennen. I n einer ersten or ient ierenden Unte r suchung konn t en wir die gfinstige Beeinfiussung erh6hter Blnt fe t twer te besti i t igen [3]. Ronicol re tard fahr te bei einer Dosierung yon 0,6--1 ,2 g/die zu einem &hnlichen Effekt wie 4 ,0--6 ,0 g Nicotinsi~ure/die. Auch die Hgufigkei t yon Nebenreakt ionen war geringer. Als Zufal lsbefund konn t en wir beobachten, dab sieh neben

* Zwischenergebnisse dieser Langzeitstudie aber 2 Jahre wurden auf dem 2. Internationalen Symposium ,,Drugs Affecting Lipid Metabolism" am 15. 9.65 in Mailand mit- geteilt.

der Normalis ierung der Blutfe t twer te auch eine beste- hende Leberverfe t tung zuriickbildete. Diese Ergeb- nisse waren Anla$ zu einer umfassenden klinisehen Prfifung der Wirksamkei t yon Ronieol re tard bei der Behandlung der hyperl ip/imischen Atherosklerose u n d der Leberverfet tung. I n einer weiteren Untersuchungs- reihe zur Aufkl/irung des Wirkungsmeehanismus von fl-Pyridyl-carbinol pr/iften wit die H e m m u n g der Fet t - mobil is ierung sowie die Beeinflussung yon Fet tkl / i rung und Fe t t -Transpor t s t6 rungen . Zur Stfi tzung unserer an P a t i e n t e n erhobenen Befunde ffihrten wir Unter - suehungen an der exper imentel len Fe t t leber der Ra t t e dureh.

Material und Methodik 1. Klinische Untersuchungen. Von unseren station~ren

Patienten wurden 100 mit Fettstoffwechselst6rungen aus- gew~hlt und in drei Gruppen eingeteilt. In der ersten Gruppe wurden alle Patienten mit erh6hten Blutfettwerten zusammen- gcfa$t, insgesamt 72 Versuchspersonen. Die zweite Gruppe bestand aus 7 Patienten mit essentieller Hyperlip~mie, und die dritte Gruppe umfaBte 21 Patienten mit Leberepithelver- fettung. Die Ver~nderungen der Blutfettwerte nach Ronicol retard-Medikation wurde fiber einen durchschnittlichen Zeit- raum yon 30 Wochen verfolgt. Zur Kontrolle der Ausgangs- werte und Ermittlung yon Spontanschwankungen der Lipid- werte wurde in jedem Fall eine Vorbeobachtungsperiode von 3--4 Woehen eingehalten. W~hrend dieser Zeit wurden die Blutlipidwerte zweimal wSchentlich kontrolliert. Nach Ver- suchsbeginn wurde zun~chst alle 8 Tage, sparer in 14t~gigen Abst~nden Blur entnommen. Bestimmt wurden das Gesamt- cholesterin und die veresterten Fetts~uren nach einer friiher mitgeteilten Methode [4]. Nach Absehlut~ der Untersuchungen