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Desafios e Oportundades Para o
Desenvolvimento de Fitoterápicos no
Brasil.
João B. Calixto
Departamento de Farmacologia, UFSC,
Florianópolis – SC, Brazil.Florianópolis – SC, Brazil.
São Paulo, Agosto de 2011
Aspectos que serão discutidos nesta apresentação.
• Dificuldades de acesso a biodiversidade no Brasil
• Mercado de fitoterápicos• Mercado de fitoterápicos
• Problemas com preparo de extratos padronizados e controle de qualidade
• Testes pré-clínicos : gargalos
• Interação com as indústrias
• Patentes
FITOMEDICAMENTOS: QUESTÕES E DESAFIOSFITOMEDICAMENTOS: QUESTÕES E DESAFIOSFITOMEDICAMENTOS: QUESTÕES E DESAFIOSFITOMEDICAMENTOS: QUESTÕES E DESAFIOS
i Os fitomedicamentos são eficazes? Como eles exercem seus efeitos?
i Os fitomedicamentos são eficazes? Como eles exercem seus efeitos?
iO que nós podemos aprender com a medicina tradicional?
iQue efeitos colaterais eles causam? iComo deve ser realizado o controle de qualidade e padronizado esses produtos?
iO que nós podemos aprender com a medicina tradicional?
iQue efeitos colaterais eles causam? iComo deve ser realizado o controle de qualidade e padronizado esses produtos?qualidade e padronizado esses produtos?
iComo eles devem ser regulamentados? iQue estratégias devemos utilizar para melhor estudar esses produtos?
qualidade e padronizado esses produtos?iComo eles devem ser regulamentados? iQue estratégias devemos utilizar para melhor estudar esses produtos?
FITOMEDICAMENTOS: CARACTERÍSTICAS (2).
• Acredita-se que seus efeitos decorrem de ações sinérgicas dos seus constituintes.ações sinérgicas dos seus constituintes.
• Suas composições podem variar com vários fatores externos
• Em geral os princípios ativos responsáveis pelas suas atividades não são conhecidos o que pelas suas atividades não são conhecidos o que dificulta a analise desses princípios no plasma
• Por essas razões estudos de bioequivalencia são muito difíceis.
FITOMEDICAMENTOS: CARACTERÍSTICAS (1).
� Muitos são compostos por mais de uma planta� Em muitos casos os princípios ativos responsáveis pelos seus efeitos não são.São misturas complexas, que em geral não possuem � São misturas complexas, que em geral não possuem ação imediata.
� Poucos foram avaliados cientificamente para comprovar a segurança e eficácia
� Geralmente apresentam várias indicações terapêuticas.terapêuticas.
� Normalmente não são usados em emergências � São amplamente aceitos pela população� A materia prima e processo de fabricação são fundamentais para garantir seus efeitos.
DESENVOLVIMENTO DE FITOMEDICAMENTOSDESENVOLVIMENTO DE FITOMEDICAMENTOS
EFICÁCIAEFICÁCIA QUALIDADEQUALIDADESEGURANÇASEGURANÇA
Maytenus ilicifoilia
ESPINHEIRA SANTA ERVA BALEEIRA
Cordia curassavica
QUEBRA PEDRA
Phyllanthus niruri
GUARANÁ
Paullinia cupana Mikania glomerata
GUACO
EFICÁCIAEFICÁCIA QUALIDADEQUALIDADESEGURANÇASEGURANÇA
Differences Between Chemically Defined Drugs
Item Chemically DefinedDrugs
Herbal Drug
Active principle known ? Yes Very often not
Purified active compound available ? Yes Rarely
Accessible for analytical procedures? Yes Difficult
Raw material available without
problems ?
Yes Limited
Quality of the raw material? Constant Changing
Monosubstance or mixture ? Monosubstance Mixture
Standardization ? Easy Difficult
Stability? Easyto achieve Difficult
Modified from Dorn, 1991
Item Chemicallydefined drug
Herbal drug
Toxicology and genotoxicity? Yes often not
Known biovailability? Yes most often not
Differences between chemically defined and herbal drugs.
•
Known biovailability? Yes most often not
Empirical data? Without meaning important
Therapeutic experience over
long period?
No yes
Clinical trials with adequate
statistical evaluation?
Usual rare
Suitable for chronic Limited oftenSuitable for chronic
treatment?
Limited often
Specfic adverse events? Yes rare
Tolerance? Limited usually very good
Range of therapeutic use? Narrow wide
Placebo controls possible? Easy difficult
Modified from Dorn 1991.
THE GLOBAL SUPPLEMENT MARKET 2000(MARKT VOLUME: U$ 50bi)
7,9
3,9
5,6
6,9
5,12,3
6
9
12
15
18
Sports/Specialities
Vitamins
4,52,5
1,11,6
1,4
3,5
0
3
N.American Europe Asia Japan S. American
Herbs0,60,80,3
Phytomedicine Sales Growth in Brazil
(1997-2002).
(>) 400Sales US$ million
150
200
250
300
350
400
(<) 100
(>) 200
(>) 400Sales US$ million
0
50
100
1997 2001 2002Year
Source: IMS-Brazil
Main Problems Related to the Quality Control of Phytomedicines.
Quality of the raw material.� Quality of the raw material.
� Known active principles.
� Unknown active principles.
� Actions resulting from a combination of active compounds.
� Application of other markers.� Application of other markers.
� Pharmacological control of the raw material and of the final
product.
Some Factors that Modify the Composition and Quality of Herbal
Medicines.
� Source of material, storage, transportation.� Source of material, storage, transportation.
� Pattern of the soil and nutrients.
� Age and parts of the plant used.
� Growing conditions (light, humidity, water...).
� Method and period of collection.
Storage conditions and drying methods.� Storage conditions and drying methods.
� Polarity degree of the employed solvents.
� Methods of extraction.
Factors that have contributed for the growth phytomedicine market worldwide.
� Preference of consumers for natural products.
� Concern regarding undesirable side effects of modern medicines and the
believe that herbal drugs are free from side effects.believe that herbal drugs are free from side effects.
� Great interest in alternative medicines.
� Preference of population in preventive medicine due to increasing age of
the population.
� The believe that herbal medicines could have efficacious benefits to treat
certain diseases where conventional therapies and medicines have proven
to inadequate.
� Tendency for auto-medication.
� Improvement of quality, proof of efficacy and safety of herbal medicines
� High cost of synthetic medicines.
Useful Chemical Techniques for the Quality Control of Phytomedicines.
• High performance liquid chromatography (HPLC).• Thin layer chromatography (TLC).• IR.• Gas chromatography.• MNR.• MNR.• UV.• Mass spectrometry
Some factors that could contribute to explain the discrepancy in clinical studies
with phytomedicines.
� Lack of standardization and quality control of the herbal drug used
in clinical trials.
� Use of different dosage of herbal medicines.
� Most studies were not adequately randomized and patients were
not properly selected.
� The number of patients in most trials is insufficient to reach
statistical significance.statistical significance.
� Difficulties to establish appropriate placebo, because of distinct
tastes, aromas.
� Great variation in duration of treatments with herbal medicines.
Interação entre o Hypericum perforatum
e diversas drogas.
• O princípio ativo hiperforina presente no extrato do H.
perforatum estimula a produção no fígado da enzima CYP3A, perforatum estimula a produção no fígado da enzima CYP3A, responsável pela inativação de diversas toxinas e de alguns medicamentos.
• A hiperforina atua na proteína PXR (camundongo) ou SXR (humano) para estimular a produção de CYP3A.
• Medicamentos que têm seus níveis plasmáticos reduzidos pelo extrato do H. perforatum:extrato do H. perforatum:
�Indinavir; teofilina, warfarin, anticoncepcionais, fenobarbital, tamoxifeno, ciclosporina. Contudo, o extrato do H. perforatum, inibe a produção de bile.
Fonte: Vogel G. Science, 291: 35-37, 2001
Possible Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Interactions With SJW
Drug Possible mechanism of action
Pharmacokinetic interactions
Warfarin and phenprocoumon Induction of CYP2C9
Cyclosporin Induction of CYP3A4 and the transport protein P-glycoprotein
Oral contraceptives Induction of CYP1A2 and CYP3A4
Theophylline Induction of CYP1A2
Digoxin Induction of transport protein P-glycoprotein
HIV protease inhibitors Induction of CYP3A4
HIV non-nucleoside reverse transcriptase Induction of CYP3A4HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
Induction of CYP3A4
Anticonvulsants (carbamazepine, phenobarbitone and phenytoin)
Induction of CYP3A4
Pharmacodynamic interactions
SSRIs Potentiation of serotonin concentrations
Triptans Potentiation of serotonin concentrations
Source: Br J Clin Pharmacol, 54, 349-356, 2002.
PROBLEMAS COMUNS PROBLEMAS COMUNS RELACIONADOS AO
CONTROLE DE QUALIDADE DE FITOMEDICAMENTOS.DE FITOMEDICAMENTOS.
Inibição da recaptação de [3H] serotonina por produtosderivados de Hypericum perforatum
100A
100
*
B100
**
C
Rec
apta
ção
de
H ]
ser
oto
nin
a %
CI50 = 1.69 (1.04- 2.84) ng ml-1
Imáx = 77 ±±±± 4%CI50 = 116.0 (76.6- 175.8) µµµµg ml-1
Imáx = 84 ±±±± 4%CI50 = 29.3 (14.8- 57.9) µµµµg ml-1
Imáx = 84 ±±±± 3%
0
50
C 0.34 1.04 3.46 10.4 34.6
Fluoxetina (ng ml-1)
***
****** ***
0
50
C 30 100 300 1000
Droga A (µµµµg ml-1)
*
**
******
0
50
C 3 10 30 100
Droga B (µµµµg ml-1)
300
**
***
******
D E
Rec
apta
ção
de
[3 H ]
ser
oto
nin
a %
CI50 = 414.4 (241.7- 710.9) µµµµg ml-1
Imáx = 88 ±±±± 1%CI50 = 643.0 (462- 893.2) µµµµg ml-1
Imáx = 71 ±±±± 6%
0
50
100
C 30 100 300 1000
Droga C (µµµµg ml-1)
***
***
D
0
50
100
C 30 100 300 1000
Droga D (µµµµg ml-1)
*
***
E
Rec
apta
ção
de
[3 H ]
ser
oto
nin
a %
Calixto et al. 2000.
Inibição da recaptação de [3H]dopamina por produtosderivados de Hypericum perforatum
120A
120
B120
C
Rec
apta
ção
de
H ]
do
pam
ina
%
CI50 = 165.9 (124.8- 220.7) µµµµg ml-1
Imáx = 98 ±±±± 1%CI50 = 23.3 (20.6- 26.4) µµµµg ml-1
Imáx = 94 ±±±± 2%
0
60
C Cocaína(0.33 µµµµ g ml-1)
Fluoxetina(34.6 ng ml-1)
***
0
60
C 30 100 300 1000
Droga A (µg ml-1)
**
***
*** 0
60
C 10 30 100 300
Droga B (µg ml-1)
***
*** ***
D E
Rec
apta
ção
de
[3 H ]
do
pam
ina
%
CI50 = 426.4 (257.7- 705.7) µµµµg ml-1
Imáx = 97 ±±±± 1%Imáx = 44 ±±±± 9%
0
60
120
C 100 300 1000
Droga C (µg ml-1)
***
***
D
0
60
120
C 300 1000
Droga D (µg ml-1)
***
E
Rec
apta
ção
de
[3 H ]
do
pam
ina
%
Imáx = 97 ±±±± 1%
Calixto et al. 2000.
Efeito de produtos derivados de Hypericum perforatumsobre o teste de suspensão da cauda
250
*
**
A 250
****
**
BT
emp
o d
e Im
ob
ilid
ade
(s)
0
125
C 50 150 300
Droga A (mg kg -1, v.o.)
Fluoxetina
(20 mg kg -1, i.p.)
****
**
0
125
C 50 150 300
Droga B (mg kg -1, v.o.)
****
250
C250
D
Tem
po
de
Imo
bili
dad
e (s
)T
emp
o d
e Im
ob
ilid
ade
(s)
0
125
C 50 150 300
Droga C (mg kg -1, v.o.)
**
0
125
C 50 150 300
Droga D (mg kg -1, v.o.)
** **
**
Tem
po
de
Imo
bili
dad
e (s
)
Calixto et al. 2000
EFEITO DE DROGAS ANTIINFLAMATÓRIAS NA ALODÍNIA MECÂNICA CAUSADA PELA CARRAGENINA EM CAMUNDONGOS
750
**
***
**
Lim
iar
50%
(m
g)
250
500
**
**
**
*
0Basal Veículo 100 300 600 100 300 600 100 300 600 (mg/kg, v.o.) (mg/kg, v .o.) (mg/kg, v.o.)
Aspirina Acetaminofeno Ibuprofeno
Carragenina (300 µµµµ g/pata)
###
EFEITO DE DROGAS ANTIINFLAMATÓRIAS NO EDEMA DE PATA CAUSADO PELA CARRAGENINA EM CAMUNDONGOS
Au
me
nto
no
ed
em
a d
e p
ata
120
Au
me
nto
no
ed
em
a d
e p
ata
( µµ µµl)
40
80
****
*** *****
*
Au
me
nto
no
ed
em
a d
e p
ata
0 Veículo 100 300 600 100 300 600 100 300 600 (mg/kg, v.o.) (mg/kg, v .o.) (mg/kg, v .o.)
Aspirina Acetam inofeno Ibuprofeno
Carragenina (300 µµµµ g/pata)
EFEITO DE DOIS EXTRATOS PADRONIZADOS (PRODUTO A - CHINA E PRODUTO B – ALEMANHA) NA ALODÍNIA MECÂNICA E NO EDEMA DE PATA
CAUSADOS PELA CARRAGENINA EM CAMUNDONGOS
Edema de pataAlodínia mecânica Edema de pata
Au
me
nto
no
vo
lum
e d
a p
ata
( µµ µµl)
40
80
120
**
Alodínia mecânica
Lim
iar
50%
(m
g)
250
500
750
##
**
Au
me
nto
no
vo
lum
e d
a p
ata
0 Veículo Produto A Produto B
(China) (Alemanha) (600 mg/kg, v.o.)
Carragenina (300 µµµµg/pata)
0Basal Veículo Produto A Produto B
(China) (Alemanha) (600 mg/kg, v.o.)
Carragenina (300 µµµµ g/pata)
Projetos de Pesquisa Desenvolvidos Em Parceria Com Industriais Farmacêuticas Nacionais com o LAFEX.
Empresa Início Parceria
Número
Projetos
Patentes Publicações Internacionais
Produto
Laboratório Catarinense 1992 12 04 05 Fase I
Laboratório Aché 1998 19 03 05 02
Fase I, Fase III
Centroflora 2003 01 - - -
Laboratório Biosintética 2000 03 - - -
Biolab Sanus 2007 02 - - -
Eurofarma 2001 02 - - -
Farmasa 2007 02 - - -
Natura 2003 01 01 - 01
Ypioca Agroindustrial 2004 08 04 - Fase II
YBIOS 2006 01 - - -
Medicamento Fitoterápico – AM10• Padronizado em 64 % em euphol e 26% em ingenois
• Estudos Farmacológicos in vitro e in vivo : • Estudos Farmacológicos in vitro e in vivo : concluídos
• Toxicologia em roedores e não roedores: concluído
• Estudo clínico de Fase I : concluído em 2009
• Estudo clínico de Fase II (câncer de mama e de próstata): em andamento
Medicamento Fitoterápico Antidepressivo a Base da Trichilia catigua (Catuaba)
• Padronizado em epicatequina • Padronizado em epicatequina
• Estudos Farmacológicos in vitro e in vivo : concluídos
• Toxicologia em roedores e não roedores: concluídoconcluído
• Estudo clínico de Fase I : Previsto para 2012
Desenvolvimento de Um Novo analgésico– AM11
• Euphol
• Estudos Farmacológicos in vitro e in vivo-mecanismo de ação: concluído
• Toxicologia em roedores e não roedores • Toxicologia em roedores e não roedores Concluído
• Estudo clínico de Fase I –Iniciado em 2011
Euphol, a natural cannabinoid agonist, as a novel potential compound for the management of inflammatory and neuropathic persistent pain
Rafael C. Dutra, Kathryn A. B. S. Silva, Ana F. Paszcuk, Allisson F. Bento, Emerson M. Motta, Luiz F. Pianowski, and João B. Calixto
Cannabinoids have been considered as potent therapeutic agents in pain management. Central and systemic administration of natural, synthetic and endogenous cannabinoids produce antinociceptive and antihyperalgesic effects in both acute and persistent animal pain models. Persistent pains, related to inflammatory and neuropathic states are prevalent and debilitating diseases, which remain without a safe and adequate treatment. Here, we reported the discovery of the natural safe and adequate treatment. Here, we reported the discovery of the natural tetracyclic triterpene euphol, which exhibited pronounced and long-lasting analgesia when assessed in several rodent behavior models of inflammatory and neuropathic persistent pain, via activation of cannabinoids receptors, predominantly, CB2 receptors. The results of the present study demonstrate that euphol displays a good oral absorption, seems to be safe analgesic/anti-inflammatory compound. Its pharmacological actions are likely associated with the ability to inhibit the release and/or expression of pro-inflammatory mediators, such as TNF-α, IL-1β, KC, IL-6 and MPO activity. Oral administration of euphol completely inhibited the mechanical hypersensitivity induced by CFA injection and this effect was markedly blocked by either CB1 or CB2-selective antagonists. Of relevance, the intrathecal pre-treatment with CB1 and, mainly, with CB2 oligonucleotide antisense (AS-ODN, i.t.) consistently either CB1 or CB2-selective antagonists. Of relevance, the intrathecal pre-treatment with CB1 and, mainly, with CB2 oligonucleotide antisense (AS-ODN, i.t.) consistently blocked the analgesic effect of euphol. Euphol treatment fails to show CNS activity in a tetrad of behavioral tests. Our data indicate that mechanisms underlying euphol analgesia appear to be related to its ability to activate PPARγ transcriptional activity and by preventing both nuclear factor-κB (NF-κB) and nuclear phospho-cyclic AMP response element binding protein (CREB) activation, associated with the inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) and protein kinase C epsilon (PKCε) expression, either at the spinal cord or the dorsal root ganglia (DRG) level. Therefore, euphol represent a novel orally active and safe phytocannabinoid that exhibits great therapeutic potential for the management of inflammatory and neuropathic persistent pain states.
NÚMERO DO PROTOCOLO AM11-DOR-FASE I
TÍTULO DO ESTUDO CLÍNICOEstudo clínico fase I de para avaliar a Dose Máxima Tolerada(MTD) do uso do AM11 (Euphol) em sujeitos saudáveis
ESTUDO CLÍNICO DE FASE I PARA AVALIAR EFEITO DO EUPHOL (AM11) COMO ANALGÉSICO
TÍTULO DO ESTUDO CLÍNICO(MTD) do uso do AM11 (Euphol) em sujeitos saudáveis
FASE DE DESENVOLVIMENTO Fase I
OBJETIVO PRIMÁRIOAvaliar a dose máxima tolerada do esquema contínuo deadministração do AM11
OBJETIVO SECUNDÁRIOAvaliar a tolerabilidade do AM11 e a sua farmacocinética noesquema de tratamento contínuo.
DESENHOEstudo de fase I, aberto, não comparativo, com totalestimado de 30 pacientes para avaliar a dose máximatolerada e a farmacocinética do fitoterápico AM11.
POPULAÇÃO DO ESTUDOTotal de 30 pacientes, de ambos os sexos, maiores de 18anos, saudáveis.
CENTROS - A ser estabelecido
Avanços Recentes Nas Áreas de C,T&I No Brasil
• 11.400 Doutores e 38.800 Mestres em 2009
• Maior produtor de grãos do mundo: papel da EMBRAPAMestres em 2009
• ~30.000 artigos publicados em revistas indexadas ISI em 2009
• ~ 2,5 da produção científica mundial
• 13 lugar no ranking mundial de publicações científicas
mundo: papel da EMBRAPA• Domínio de exploração de
petróleo de águas profundas: Petrobrás
• Produção de aviões: EMBRAER
• Oitava economia mundial• ~1% das exportações de publicações científicas • ~1% das exportações
mundiais baseada em commodities
Evolução dos Resumos Apresentados no
Simpósio Brasileiro de Plantas Medicinais
1.5201600
596 604
759
863
531
766
1.294
600
800
1000
1200
1400
Número de Resumos
38 67121 106
166235
296377
0
200
400
80 82 84 86 88 90 92 94 96 98
2000
2002
2004
2006
2008
2010
Ano
Brazilian Total of Published Full Papers on Plants. 1984-2004
1.431
1400
1600
252
378
622
981
200
400
600
800
1000
1200
Nu
mb
er o
f P
aper
24 34
0
200
1984 - 198
6
1987 - 198
9
1990 - 199
2
1993 - 199
5
1996 - 199
8
1999 - 200
1
2002 - 200
4
Year
Nu
mb
er o
f P
aper
Source: Web of Science. Calixto, JEP 2005
Brazilian Total of Published Full
Papers on Plants. 1994-2010
4.250
4000
4500
378622
981
1.431
2.337
1000
1500
2000
2500
3000
3500
Num
ber
of p
aper
24 34252 378
0
500
1984 - 198
6
1987 - 198
9
1990 - 199
2
1993 - 199
5
1996 - 199
8
1999 - 200
1
2002 - 200
4
2005 - 200
7
2008 - 201
0
Year
Num
ber
of p
aper
Source: Web of Science. Junho 2010 Calixto, JEP 2005
Pedidos de Patentes das Maiores Empresas e Universidades Brasileiras - 2008
Empresas Universidades
10096
8785
106147
15191
106123
130
2001200019991998199719961995199419931992
16564
8751
4566
231517
2623
2002
2000
1998
1996
1994
1992
8497
152142144
110100
96
0 50 100 150 200
2008200720062005200420032002
169246
188188
168168165
0 100 200 300
2008
2006
2004
2002
Fonte: INPI
As 10 Empresas e as 10 Universidades Que Mais Solicitaram Patentes no INPI em 2008
Empresas UniversidadesEmpresas
183
208
216
361
365
466
1.113
Duratex
Tigre
Embrapa
CSN
Vale
Usiminas
Petrobrás
81
106
208
259
415
591
Unesp
Fiocruz
UFRJ
UFMG
USP
Unicamp
91
107
134
183
0 500 1000 1500
Natura
Grendene
Cosipa
Duratex
48
49
64
80
0 200 400 600 800
UFPE
UNB
UFPR
UFRGS
Dificuldades Para Realizar Estudos Pré-clínicos no Brasil
• Falta de biotérios de qualidade;
• Poucos grupos investigam o mecanismo de ação do extrato/composto;
• Ausência de laboratórios que trabalham em BPL;
• A grande maioria dos laboratórios trabalha com alunos de pós-graduação;
• Burocracia para realizar parcerias com indústrias e manter prazos dos contratos.contratos.
• Dificuldades para importação de insumos para a pesquisa.
OPORTUNIDADES EM DESENVOLVER PRODUTOS DA BIODIVERSIDADE
• Existência de leis regulatórias (RDC 48/2004)
• Aprovação da lei de patentes• Aprovação da lei de patentes• Crescimento das parcerias entre universidade-empresa
• Crescimentos dos grupos de pesquisas pre-clínicas e clínicas no Brasil
• Mercado de fitomedicamento em crescimento• Mercado de fitomedicamento em crescimento• Aceitação dos fitomedicamentos pela classe médica e pela polulação em geral.
• Existência de Financiamento por parte do governo (CNPq, FINEP, BNDES, FAPs)
• Dificuldades para domesticação e cultivo de plantas medicinais em larga escala.
• Necessidade de aprimorar técnicas fitoquímicas de
DESAFIOS EM DESENVOLVER PRODUTOS DA BIODIVERSIDADE
• Necessidade de aprimorar técnicas fitoquímicas de alta precisão para padronização de extratos e estudos de farmacocinética.
• Poucos grupos capacitados para realização de estudos toxicológicos, farmacocinética e interação medicamentosa de fitomedicamentos.
• Burocracia ainda elevada na interação universidade-• Burocracia ainda elevada na interação universidade-empresa.
• Grandes dificuldades na obtenção de licença por parte do MMA (repartição de benefício).
• Lei de patente restritiva para produtos da biodiversidade