DESARROLLO DE FÁRMACOS NEUROPROTECTORES PARA EL TRATAMIENTO DEL INFARTO

CEREBRAL

Dr. Camilo Ríos

Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía/UAM/PSICOFARMA S.A. de C.V. MEXICO.

Infarto cerebralInfarto cerebral

Afecta a 750,000 personas, sólo en USA170,000 muertes por infarto cerebral (Bogousslavsky, 2003). Los costos por persona con infarto cerebral se han estimado en US$ 60,000 a US$ 80,000.No se han encontrado fármacos neuroprotectoresclínicamente eficaces para el infarto cerebral.

Tipos de infartoTipos de infarto

VOLÚMENES DE DAÑO EN LA ISQUEMIA VOLÚMENES DE DAÑO EN LA ISQUEMIA CEREBRALCEREBRAL

Mecanismos de daño por la Mecanismos de daño por la isquemia asociada al infartoisquemia asociada al infarto

Patogénesis del daño por isquemiaPatogénesis del daño por isquemia

Estrategias Estrategias neuroprotectorasneuroprotectoras

Modelos experimentalesModelos experimentales

Evaluación del infarto cerebralEvaluación del infarto cerebral

Estudios clínicos con Estudios clínicos con neuroprotectoresneuroprotectores: sulfato de : sulfato de MgMg

Estudios clínicos con Estudios clínicos con neuroprotectoresneuroprotectores: Sulfato de : Sulfato de MgMg

DAPSONA como DAPSONA como neuroprotectorneuroprotector

Quimioterapia contra Pneumocystis Carinii (Leoung,1986)Tiene actividad anti-inflamatoria por inhibición de la mieloperoxidasa (Zhu, Stiller, 2002)Efecto anti-convulsivo en ratas (Altagracia, et al.,1994).Efecto neuroprotector contra la muerte neuronal inducida por agonistas de aminoácidos excitadores (anti-excitotóxico) (Santamaría, et al., 1997, Rodríguez, 1999).

DAPSONA como DAPSONA como neuroprotectorneuroprotector en infarto en infarto

cerebral agudocerebral agudo

Estudio experimental del efecto neuroprotector de DAPSONA en un modelo de oclusión de la arteria cerebral media (Ríos, et al., 2004).

Modelo de oclusión de la arteria Modelo de oclusión de la arteria cerebral media en la ratacerebral media en la rata

HistologíaHistología

Corte coronal del cerebro de una rata control (izquierda), tratada con DAPSONA (derecha), 15 min después de la oclusión permanente de la arteria cerebral media, como modelo de infarto cerebral. Hematoxilina-eosina.

EFECTO NEUROPROTECTOR DE DAPSONA SOBRE LA ISQUEMIA EXPERIMENTAL

0

10

20

30

C D 9.375 D 12.5

% d

e vo

lum

enis

quém

ico

* *

P<0.01, Prueba de Mann-Whitney

DAPSONA como DAPSONA como neuroprotectorneuroprotector

Estudio comparativo, doble ciego, aleatorizado, en pacientes con infarto cerebral agudo, artero trombótico, cualquier etiología.Aleatorización del tratamiento con una secuencia de números aleatorios generados con calculadora de bolsillo.Placebo: suspensión antiácida, sabor mentaDAPSONA: suspensión de DAPSONA (mg) con sacarosa al 40%, adicionada con esencia de menta

Criterios de inclusiónCriterios de inclusión

Pacientes con infarto vascular isquémico del territorio de la arteria cerebral media, mayores de 18 años, cualquier género.Pacientes ingresados al estudio dentro de las primeras doce horas del evento.Pacientes con estudios de imagen por TAC o RMN al ingreso.Pacientes con escala NIH de ingreso mayor a 4.

Criterios de exclusiónCriterios de exclusión

Pacientes con enfermedades graves concurrentes.Pacientes con infarto cerebral grave previo.

DAPSONA como DAPSONA como neuroprotectorneuroprotector

Parámetros clínicos evaluados:Escalas NIH , Rankin, índice de Barthel(ingreso, 2, 6 y 60 días después del evento)Estudios de laboratorio y gabinete al ingreso: TAC,

glucosa, colesterol, tensión arterial, etc.

Variable independiente: (15) Pacientes del grupo placebo (C) , (15) pacientes tratados con DAPSONA (D)

MEJORÍA CLÍNICA DE LOS PACIENTES A DIFERENTES TIEMPOS DESPUÉS DEL EVENTO ISQUÉMICO

0

10

20

C D C D C D C D

0 2 6 60

Esc

ala

NIH *

** **

Tiempo

Análisis de los resultadosAnálisis de los resultados

Tests of Between-Subjects Effects

Measure: MEASURE_1Transformed Variable: Average

200.428 1 200.428 11.215 .0032007.338 1 2007.338 112.319 .000

116.937 1 116.937 6.543 .019128.344 1 128.344 7.181 .014357.436 20 17.872

SourceInterceptNIHTIMEMEDTXError

Type III Sumof Squares df Mean Square F Sig.

Análisis de los resultados. Tiempo de Análisis de los resultados. Tiempo de administración contra NIH0administración contra NIH0--NIH60. Grupo NIH60. Grupo

tratado con DAPSONAtratado con DAPSONALinear Regression

200.0 300.0 400.0 500.0 600.0 700.0

hrs evol hasta medicamento

5.00

10.00

15.00di

fere

n

diferen = 13.36 + -0.01 * timemedR-Square = 0.32

Análisis de los resultados. Tiempo de Análisis de los resultados. Tiempo de administración contra NIH0administración contra NIH0--NIH60. Grupo NIH60. Grupo

tratado con placebotratado con placeboLinear Regression

200.0 300.0 400.0 500.0 600.0 700.0

hrs evol hasta medicamento

5.00

10.00

15.00di

fere

n

diferen = 3.90 + 0.00 * timemedR-Square = 0.03

Análisis de resultadosAnálisis de resultados

Rankin a los 60 días:DDS= 2.1+/-0.9 Control= 3.3+/-0.9 p= 0.004Regresión logística, escala Rankin con 2 como pto. de corte:RM= 0.102 IC95% (0.013-0.82). Índice de Barthel: p=0.045

Formas farmacéuticas solubles de Formas farmacéuticas solubles de DapsonaDapsona

Forma oral solubleForma inyectable intravenosa

Farmacocinética en ratasEfecto neuroprotector en el modelo

Perfiles Concentración-Tiempo (Solución oral)

-1.02.03.04.05.06.07.08.0

0 5 10 15 20

Tiempo (horas)

Con

cent

raci

ón D

DS

(µg/

mL

)

Perfil Concentración promedio-Tiempo (Solución oral)

-

1.0

2.0

3.0

4.0

0 5 10 15 20

Tiempo (horas)

Con

cent

raci

ón D

DS

(µ

g/m

L)

Perfiles Concentración-Tiempo (Suspensión)

0.0

1.02.0

3.0

4.05.0

6.0

0 5 10 15 20

Tiempo (horas)

Con

cent

raci

ón D

DS

(µg/

mL

)

Perfil Concentración promedio-Tiempo (Suspensión oral)

-0.51.01.52.02.53.03.5

0 5 10 15 20

Tiempo (horas)

Con

cent

raci

ón D

DS

(µg/

mL

)

Perfiles Concentración-Tiempo (solución IV)

-2.04.06.08.0

10.012.014.0

0 5 10 15 20

Tiempo (horas)

Con

cent

raci

ón D

DS

(µg/

mL

)

Perfil Concentración Promedio-Tiempo (Solución IV)

-

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

0 5 10 15 20

Tiempo (horas)

Con

cent

raci

ón D

DS

(µg/

mL

)

Vehículo v.o.Vehículo i.v.

DDS 12.5 v.o.DDS 12.5 i.v.

Situación actual del Situación actual del proyectoproyecto

Se tiene el registro de la patente y el examen PCT aprobado. Inicia la fase nacional.

Se ha licenciado la patente a una empresa 100 % Mexicana: PSICOFARMA , QUE HA INVERTIDO CERCA DE 300,000 USC.

Se cuenta con formulaciones farmacéuticas solubles de dapsona.

PerspectivasPerspectivasRealizar nuevo estudio clínico con mayor tamaño de muestra (n= 600). Se cuenta con financiamiento de AVANCE para la fase nacional.Profundizar en los mecanismos de acción en modelos experimentales (financiamiento CONACYT básico).Desarrollar derivados de DDS con mayor actividad.

PerspectivasPerspectivas

Estudio de Dapsona como fármaco neuroprotector preventivo en la Hemorragia subaracnoidea (contamos con estudio piloto muy prometedor).Registro WHO y FDA de los protocolos clínicos de Dapsona. Aumentar el tamaño del ensayo clínico para hacerlo multinacional.