Desenhos experimentais em pesquisas de neuroimagem aplicadas

à Psiquiatria

Geraldo Busatto Filho

Kraepelin (1896), em sua primeira descrição da “demência precoce”:

•...The real nature of dementia praecox is totally obscure...

•...I consider likely that what we have is a tangible morbid process occurring in the brain...

•...Morbid anatomy has so far been quite unable to help us here, but we should not forget that reliable methods have not yet been employed in a serious search for morbid changes...

Histórico • Década de 1920:

– “Hidrocefalia interna” numa proporção expressiva de pacientes avaliados através da pneumoencefalografia.

• 1976 – Johnstone et al, Lancet:- Tomografia computadorizada de crânio realizada com protocolo de aquisição

estruturado em 18 pacientes com diagnóstico de esquizofrenia crônica (medicados).

- Grupo controle de voluntários assintomáticos.- Medidas planimétricas do volume dos ventrículos laterais realizadas sobre os

filmes das imagens. - Comparações estatísticas entre as medidas obtidas nos dois grupos. - Detecção de diferenças estatisticamente significativas entre os 2 grupos.

Técnicas de neuroimagem usadas em Psiquiatria

• Estrutural– Tomografia computadorizada– Ressonância magnética

- medidas do volume cerebral- detecção de lesões

• Funcional– Tomografia comput. por emissão de pósitrons (PET)– Tomografia comput. emissão de fóton único (SPECT)– Ressonância magnética funcional

- metabolismo cerebral regional- neuroquímica (receptores, etc)

Desenho tradicional de pesquisas de neuroimagem em Psiquiatria: caso-controle

• Grupo de indivíduos portadores de um transtorno mental de interesse é comparado a um grupo de indivíduos que não apresentam a doença.

• Os padrões de anatomia estrutural ou funcionamento cerebral são comparados entre os 2 grupos, na busca de diferenças significativas.

• Pode-se também investigar correlações entre a intensidade das anormalidades verificadas no grupo de pacientes afetados versus variáveis clínicas de interesse, tais como:

– Intensidade de sintomas específicos. – Performance em tarefas neuropsicológicas relevantes. – Tempo desde o aparecimentos dos sintomas desde a primeira. – Duração da exposição e doses de medicamentos.

Dasari, Freedman et al.

Psychiatry Research 1999.

Aplicações das técnicas de mapeamento de neuro-receptores por SPECT

O exemplo da Doença de Parkinson

Durval Costa, Inst. Nuclear Medicine, London

Estudo de seguimento

Estudo de hiperintensidades

Estudo de predição de resposta - Mayberg

Estudos caso-controle em neuroimagem psiquiátrica: problemas potenciais

1- Possibilidade de viés: erro sistemático em alguma etapa do estudo, levando à observação de diferenças que não são reais.

– Para evitar viés de seleção e informação: • Critérios para o recrutamento dos sujeitos.• Escolha do grupo controle.• Dados clínicos obtidos.

– Para evitar erros na qualidade das medidas de neuroimagem:• Estruturação do protocolo de aquisição das imagens e manutenção do mesmo até o final do estudo, para

os 2 grupos. • Grupo de pacientes e grupo-controle avaliados concorrentemente.• Validade e confiabilidade das medidas obtidas:

– Qualidade das imagens: artefatos de movimento, atividade/pureza de radiofármacos, etc. – Minimizar viés do observador na definição dos métodos de quantificação dos dados.

Evolução de inspeção visual, ROI até SPM

Estudos caso-controle em neuroimagem psiquiátrica: problemas potenciais

2. Erros tipo I e tipo II

– Achados positivos com risco grande de acaso• Uso de limiares estatísticos excessivamente flexíveis.• Realização de múltiplas comparações estatísticas em uma mesma amostra;

ausência de hipóteses a priori quanto a localização de achados. • Amostras pequenas, não representativas.

– Falsos negativos:• Amostras pequenas: pode estatístico insuficiente.

Mapa SPM, correçaõ para comparações múltiplas

Estudos caso-controle em neuroimagem psiquiátrica: problemas potenciais

3. Risco do achado obtido ser explicável pelo efeito de uma variável de confusão

– Problemas no pareamento das amostras• Falta de pareamento para variáveis demográficas (idade, sexo, etc). • Influência do nível sócio-cultural. • Influência do quociente intelectual.

– Influência de variáveis de confusão relacionadas ao transtorno em estudo.

– Duração da doença.

– Exposição a medicamentos.

Estudos de neuroimagem em Psiquiatria: quais os caminhos que aumentam a nossa segurança

para interpretar um achado como verdadeiro?

• Replicação em outros estudos.

• Realizar estudos de base epidemiológica.

Desenho tradicional de pesquisas de neuroimagem em Psiquiatria: caso-controle

• Alcance: – Incrementam o conhecimento sobre os mecanismos cerebrais subjacentes a:

» Síndromes clínicas.

» Sintomas específicos.

» Déficits neuropsicológicos específicos.

– Em alguns casos, podem dar reforço a hipóteses etiológicas:

» Presença de alterações no início da doença: neurodesenvolvimento?

» Progressão das alterações ao longo do tempo: processo degenerativo?

» Pistas a partir da natureza da alteração identificada (exemplo: hiperintensidades).

– Fornecem dados que podem ampliar possibilidades terapêuticas

» Ressaltar aspectos neuroquímicos que podem ser abordados com novas drogas

» Ressaltar áreas/circuitos mais relevantes para a ação de novas intervenções.

– Podem reforçar a necessidade do uso de medidas preventivas

» Para evitar a progressão de alterações cerebrais.

• Aplicações na prática clínica?

Estudos de intervenção na área de neuroimagem psiquiátrica

– Seguem os princípios básicos convencionais:

Avalia-se qual é o efeito de alguma medida ativa sobre algum aspecto da doença (no nosso caso avaliado através de técnicas de neuroimagem).

– Intervenções farmacológicas ou comportamentais (tarefas psicológicas) atuando sobre os padrões de anatomia estrutural ou funcionamento cerebral.

Estudos de intervenção na área de neuroimagem psiquiátrica

1. Estudos de neuroimagem associado a ensaios clínicos

– Indivíduos avaliados por neuroimagem antes e algumas semanas após intervenção terapêutica.

2. Estudos de medidas repetidas na mesma sessão ou sessões separadas por curto intervalo de tempo.

– Farmacológicos: droga ativa versus placebo.

– Neuropsicológicos: tarefas-alvo versus tarefas controle.

– Combinações de ambos.

OBS: Erro conceitual extremamente comum:

– Acreditar que estudos de neuroimagem podem “confirmar a eficácia” de intervenções.

Metabolismo Diminui após o Tratamento do TOC

Pré

Pós

Regional Brain Metabolic Changes in Patients With Major Depression Treated With Either Paroxetine or Interpersonal Therapy

Brody et al, Arch Gen Psychiatry 2001

Mapeamento de neuro-receptores por SPECT: mecanismos de ação dos antipsicóticos de nova geração

Figura 1. Ocupacaode receptores D2 no striatum por antipsicoticos utilizando123I IBZM scans e SPET.

1 I

R L

2 3 4

5 6 7 8

9 10 11 12

13 14 15

1 I

R L

2 3 4

5 6 7 8

A) Voluntario sadio

(sem medicacao)

B) Pacientetomandoantipsicoticoatipico

B)Paciente tomando antipsicotico tipico em alta

dose

A) 0% B) 78% C) 100%

Ocupacao de receptores D2

Bressan, Bigliani e cols, 2001

CBD SPECT

SPECT durante tarefa de ativação de memória em pacientes com Doença de

Alzheimer (n=13) vs controles normais (n=14)

Garrido e cols, 2002 L R

1

2

3

45 1

2

3

4

5

rCBF

Ressonância funcional fluência verbal

Farmacológico versus psicológico – demência?

Skaf et al, Rev Bras Psiquiatria, 1999

Depressão maior como manifestaçào de

meningeoma frontal

Crippa et al, 2001

Cisto aracnóide temporal num paciente com

sintomas de pânico

Relatos de casos em neuroimagem

Relatos de casos em neuroimagem

• Interesse:– Ampliar conhecimento sobre relação entre tipo e localização

de alterações e manifestação psiquiátrica clínica. – Investigar relações causais entre eventos cerebrais e a

emergência de sintomas mentais.– Novos achados.

• Problemas na interpretação:– Nem sempre é fácil atestar se a associação entre lesão e

sintomas é verdadeira, e/ou se a a associação tem relevância causal.

SPECT e o diagnóstico diferencial das demências

Durval Costa, Inst. Nuclear Medicine, London

Lacerda, Camargo et al – Revista Brasileira de Psiquiatria, 2001

Hiperatividade cerebral em um paciente com transtorno obsessivo-compulsivo

INSPEÇÃO VISUAL DE IMAGENS DE SPECT CEREBRAL (Euclides Rocha e colaboradores, 2003)

7/26(27%)5/32(15,6%)Alterados

19/26 (73%)27/32 (84,3%)Normal

Pacientes com TOCVoluntários normais

Análise voxel a voxel de casos individuais

Doença de Alzheimer

Euclides T. Rocha e cols

Análise individual com o SPM em casos de transtorno obsessivo-compulsivo

(n=26) (Euclides Rocha e cols, 2003)

• Alterações identificadas em aproximadamente 75% dos casos (clusters de 200 ou mais voxels de 2x2x2, p<0,001, na comparação com 32 controles normais).

• Achados frequentes de hiper ou hipo-perfusão em cíngulo anterior, mas também em outras localizações

• Não foi possível estabelecer relações entre aspectos clínicos particulares da doença e padrões específicos de anormalidade no SPECT

Ressonância magnética funcional: tarefas mentais em blocos alternados num único sujeito

Neuroimagem nos transtornos psiquiátricos: achados individuais sutis e variáveis inibem aplicações clínicas

• Métodos:– Problemas de sensibilidade (insuficiente para

detectar alterações sutis?)

• Transtornos neuropsiquiátricos:– Falta de especificidade diagnóstica

– Variabilidade de sintomas, sinais e déficits neuropsicológicos

– Subtipos diferentes dentro da mesma categoria diagnóstica

– Duração da doença, idade de início

– Uso de medicaçao