Biomaterials Research (2005) 9(4) : 181-187

181

Biomaterials

Research

C The Korean Society for Biomaterials

<Review>

단백질체학을 활용한 신약 개발 연구

Development of New Drug Using Proteomics

손은수1·이상필

1·김강회

2·표석능

3·손은화

4*

Eun Soo Sohn1, Sang Pil Lee

1, Kang Hoe Kim

2, Suhkneung Pyo

3, and Eun Wha Son

4*

1한국과학기술정보연구원 기술정보분석실,

2한국과학기술정보연구원 부품소재정보분석실

3성균관대학교 약학부,

4삼척대학교 생약자원개발학과

1Department of Technology Information Analysis, KISTI, Seoul 130-742, Korea

2Department of Material & Component Information Analysis, KISTI, Seoul 130-742, Korea

3Division of Immunopharmacology, College of Pharmacy, Sungkyunkwan University, Suwon 440-746, Korea

4Department of Pharmacognosy & Material Development, Samcheok National University, Samcheok 245-711, Korea

(Received August 3, 2005/Accepted November 16, 2005)

One of the most promising developments to come from the study of human genes and proteins has been the iden-tification of potential new drugs for the treatment of disease. This relies on genome and proteome information to iden-tify proteins associated with a disease, which computer software can then use as targets for new drugs. If a certainprotein is implicated in a disease, the 3D structure of that protein provides the information a computer programs needsto design drugs to interfere with the action of the protein. Proteomics, the study of the proteins and protein pathwaysinvolved in disease, is a promising tool for new drug discovery, which aim to find new drugs to inactivate proteinsinvolved in disease. As genetic differences among individuals are found, researchers will use these same techniquesto develop personalized drugs that are more effective for the individual. With recent advances in the field of pro-teomics, microarrays(biochips), HCS(high contents screening), cGMP(current Good Manufacturing Practice) technologyhave readily been adapted to proteomics applications. Using this tool, global proteome analysis and protein expressionprofiling will thus provide new opportunities for biomarker discovery, drug target identification and disease diagnostics,as well as providing insights into disease biology. Proteomics as a whole increasingly plays an important role in themulti-step drug-development process. In this review, the current status and methods of proteomics technology andsome applications are briefly described. Additionally, this review discusses some of the recent research and markettrends in proteomics.

Key words: Proteomics, Market trends, Research insight, Drug development

서 론

근 생명공학기술을 이용한 신약 개발 방향은 단백질체학

(proteomics) 연구를 통해 이루어지고 있다. 단백질체학

이란 생명체의 주요 구성 요소인 단백질 전체와 단백질간의 상

호작용을 연구하는 학문으로, 크게 새로운 단백질을 발견하는

연구, 새로운 단백질의 기능을 확인하는 연구, 새로운 단백질

의 3차원 구조를 규명하는 연구 세가지로 나눌 수 있다.

생체 내에는 많은 물질들과 단백질들이 존재하기 때문에 약

물은 목적하는 특정 단백질의 활성 부위에 정확히 결합할 수

있어야 의약으로서 의미를 가지며, 이 때문에 단백질체학의 연

구는 신약개발에 있어서 매우 가치 있는 정보를 제공한다. 약

물(화학물질 또는 바이오물질)이 작용을 나타내기 위해서는 우

선 체내의 특정 단백질에 결합하여 해당 단백질의 기능을 조

절해야 하기 때문에 3차원 구조적 관점에서 체내 단백질과 약

물의 인식을 이해하는 것은 필요하다. 이에 최근에는 생체내

단백질의 구조를 대량으로 신속히 밝히는 연구를 구조 단백질

체학(structural proteomics)이라고 하고, 단백질의 3차원 구조

를 활용한 신약 발굴 기술을 구조기반-신약발굴(structure-based

drug discovery)이라고 하여 연구의 한 분야로 성장하고 있다.

또한 단백질체학은 약물의 치료 효과를 극대화하고 부작용을

최소화하기 위하여 임상데이터, 유전체학(genomics) 및 유전자

전사적(transcriptomics) 데이터를 통합하여 유전자에서의 DNA

서열 변화 또는 유전자 전사에서의 다양성, 그리고 단백질 농*책임연락저자: ehson@samcheok.ac.kr

최

182 손은수·이상필·김강회·표석능·손은화

Biomaterials Research 2005

도를 질병 상태 또는 약물 반응성에 연결시키는 데 이용된다.

이와 같은 연관성은 어떤 환자가 어떤 약물에 반응하고 어떤

환자가 부작용을 나타낼 것인지, 또는 신약 개발에 대한 독성

가능성이 있는지를 확인할 수 있게 한다. 따라서 약효뿐만 아

니라 독성 없는 우수한 신약을 더 쉽고 빠르게 개발할 수 있

게 한다.

단백질체학을 활용하게 되는 신약 개발에 필요한 주요 기술

로는 바이오칩, 하이컨텐트 스크리닝(High Contents Screening;

HCS), cGMP (current Good Manufacturing Practice) 기술

을 포함한다. 이는 약물의 유효성, 안전성, 안정성 등이 확보된

의약품을 재현성 있게 생산하고 이를 평가하는데 사용되는 기

술을 총칭한다. 이와 같이 단백질체학은 고효율 검색(High

throughput screening) 등과 관련된 다양한 기술들의 개발로

설계되는 화합물군(compound library)을 이용해 미리 그 신약

을 합성하고, 약효를 평가하는 기술까지 활용되어 진다. 따라

서 각국은 신약 개발을 보다 빠르고 효율적으로 최적화하기 위

해 단백질체학을 이용한 정보 분석 시스템을 사용함으로써 대

량의 생리활성 후보물질들을 예측하고 이를 상업화하여 신약

개발의 경쟁력을 강화하고자 노력하고 있으며, 이러한 기술은

현재 다국적 의약회사들에게 있어서 가장 주목을 받고 있는 기

술이 되고 있다.

본 고는 이러한 신약개발 연구의 세계적인 발전이 최근 단

백질체학의 활용에 있음을 확인하고, 그에 대한 R&D 동향을

살펴보고자 하였다.

연구개발동향

해외동향

2000년 6월 인간게놈프로젝트의 완성을 필두로 전세계는 세

계 최대시장으로 불리는 제약시장을 대상으로 한 신약개발에

치열한 경쟁을 벌이고 있다. 특히, 유전체학, 단백질체학 등의

정보를 활용한 신약개발에 대한 연구에 제약기업들은 막대한

연구개발 예산을 투자하고 있으며 각 국가차원에서도 적극적인

지원을 펼치고 있다. 미국, 일본, 독일 등 선진국에서는 생명공

학의 비약적인 발달로 인하여 이를 이용한 단백질체학의 잠재

력을 일찌감치 예견하고, 이미 정부 및 민간기업 주도로 대규

모의 proteome 정보시스템 개발을 수행 중에 있다. 특히, 미

국의 경우, 바이오 기반의 많은 기업들에 있어서 생물정보학

분석 솔루션 개발업체와 제약사간의 활발한 인수 통합이 진행

되고 있으며, 유전체학 및 단백질체학을 이용한 약물 타겟 설

정에 의한 신물질 탐색, 바이오 마커 발견의 진단제 개발 및

ADME/Tox (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion,

Toxicity: 흡수, 분포, 대사, 배설, 독성) 관련의 약물 동력학

및 독성 검증의 단계적인 신약 개발 활용에 집중되고 있다.

이와 같이 단백질체학은 ① 약물 타겟의 설정, 약물과 단백

질 발현간의 상관관계 파악, ② 바이오마커(biomarker) 동정

및 ③ 독성 검증 등의 분야에서 이용될 수 있으며, 이에 대한

연구결과는 특정 질환에 대한 유전자치료, 형질전환, 재조합단

백질 의약품 개발 등 적절한 치료 방법의 선택이 이루어질 수

있다.1) 예를 들어 낭성 섬유증의 발병 원인으로 이온 펌프의

유전적 결함임을 확인하고 그 치료 방법의 하나로서 이온 펌

프를 다시 구축하기 위한 유전자 치료 방법이 이용된 사례가

단백질체학을 이용한 대표적인 연구 성과이다.2)

현재 단백질체학을 이용한 신약개발 연구는 초기 단계에 있

지만, 그의 활용 속도는 매우 높다. 백혈병 치료제로 알려진

Novartis社의 글리벡도 개발 당시 단백질체학을 이용하여 백혈

병의 원인이 되는 단백질 티로신키나제를 저해하는 활성을 지

닌 신약 후보를 발굴하고 최적화된 활성을 지닌 구조를 찾은

것으로 알려지고 있다. 또한, 미국 Agouron社의 에이즈약인

Viracept도 단백질체학을 이용한 컴퓨터를 통해 만들어냈으며

현재, 독일 Organon社는 CADD (Computer Aides Drug

Design)에 주력하고 있고, Novartis, GlaxoSmithKline, Pfizer

등 거대 제약회사들도 수많은 생물정보학 관련 BT벤처를 거느

리며 신약 탐색을 시작하고 있다.

단백질체학은 진단약 개발에도 이용되고 있는데, 덴마크 인

간게놈연구센터(Aarhus, Denmark)의 연구결과가 표지동정

(marker identification)을 위한 이 기술의 성공적인 적용사례이

다. 이 연구소에서는 단백질체학 기술을 활용하여 소변내 단백

질들의 양적인 변화를 측정하고 요로에 발병하는 편평세포암종

(squamous cell carcinoma)의 바이오마커로서 psoriasin 이라

는 물질을 처음 동정한 바 있다.3) 또한, Hoffman-La Roche,

Glaxo Wellcome, Millenium, Pfizer 등과 같은 대형 제약기

업들도 질병 표지자와 약물 타겟의 신속한 확인을 목적으로 최

근 대대적으로 단백질체학 연구를 지원하고 있는 추세다.

1990년 이래 미국의 국립암연구소에서는 새로운 암치료 물질

탐색을 위해 여러 암세포주를 대상으로 약물의 활성기작에 대

한 정보를 축적해오고 있으며,4) 다양한 치료 후보물질들의 약

효실험을 위해 미국 식품의약국(FDA)과 공동으로 Tissue

proteomics Initiatives라는 연구 프로그램을 지원하기도 한다.5)

단백질체학은 치료제 투여 전후의 reference protein profile

의 비교 분석을 가능케 함으로써 신약 후보물질의 약효검증을

위한 수단으로서의 활용도 가능하다. 또한 약물의 독성시험에

활용할 수도 있는데 정상조직과 약물 후보물질로 처리된 조직

의 단백질 발현 양상을 비교하여 독성여부를 분석할 수 있다.

제약산업계에서 처음으로 단백질체학이 응용된 사례 중의 하나

가 Large Scale Biology社가 바로 약물의 독성을 검출하는

detector로서 쥐 간세포를 사용했던 것으로 알려지고 있다.6,7)

Novartis社는 사이클로스포린A 투여 전후 시기에 쥐 신장세포

에서의 단백질 발현 특성을 2D-PAGE로 비교분석하여 사이클

로스포린A 투여시 세포내에서 감소된 단백질 중의 하나가

calbindin임을 확인한 바 있다.8) 각국의 여러 제약관련 회사에

서는 자체의 연구개발팀을 구성하여 약물개발 초기단계에서부

터 효율적인 신약개발 연구를 위해 ADME/Tox 관련 연구를

진행하고 있는데, 현재 조합화학(combinatorial chemistry) 기

술 도입으로 대량 합성, 대량 스크리닝이 가능해졌고, 이를 in

silico (virtual screening) 방법 즉, 이미 실험적으로 알려진 데

단백질체학을 활용한 신약 개발 연구 183

Vol. 9, No. 4

이터를 기초로 가상적으로 화합물의 데이터베이스를 구축하고

이를 이용하여 신약 후보물질들을 스크리닝하는 방법을 이용해

약물의 흡수 및 대사를 예측하는 연구가 활발히 이루어지고 있

다. 실제로 Arqule社는 기존의 신약개발 방법에서 in vitro

ADME/Tox 스크리닝을 단백질체학을 통해 신약 설계 초기단계

에서 넣음으로써 개발 기간 3년을 단축할 수 있었다. 이러한

새로운 기술을 이용해 보다 효율적이고 저렴하게 신약개발을

하기 위한 연구가 활발하며, 약물의 대사와 생체흡수율에 대한

ADME/Tox 예측 기술은 신약개발의 필수적인 핵심기술로 평가

받고 있다.

국내동향

우리나라 정부는 지난 1994년 생명공학육성 기본대책을 수

립하고 1999년에는 21세기프런티어연구개발사업을 시작했고,

과학기술부는 2001년을 생명공학의 해로 선포하고 기술개발과

연구에 힘쓰고 있으며, 산업자원부·보건복지부·환경부·농

림부 등 7개 부처가 바이오산업 육성에 참여하고 있다. 1990

년대 중반부터 정부 주도로 생명공학 분야에 대한 투자를 본

격화 하였으나, 아직은 선진국에 비해 절대적으로 미흡한 실정

이다. 2001년도 정부 연구개발예산 중 생명공학 부문은 5.2%

에 불과하여 정보·전자·통신 분야(22.5%)에 훨씬 못 미치는

상태였다. 보건복지부는 보건의료분야 바이오기술 개발을 위하

여 바이오보건기술 개발사업을 추진하고 있는데, 보건의료관련

연구개발의 효율성 확보 및 산업화 촉진을 위하여 질환군별 유

전체연구, 병원성미생물 유전체연구, 생명·노화연구개발, 생체

조직재생기술개발, 바이오제품개발사업 등을 추진하고 있다.

질병 유전체에 대한 정부 R&D 지원사업은 과기부와 보건복

지부에서 시행하고 있으나 아직까지 신약개발을 위한 단백질체

학 분야에 대한 정부지원은 미흡하다. 2001년 처음으로 정부

차원에서 생물정보학 분야의 지원이 시작되어 타겟발굴을 위한

질병유전자 및 단백질 분석기술, 신약개발용 DB구축 등 단위

기술 개발이 진행되고 있으나, 이러한 단위 기술간의 연계부족

으로 연구결과가 실제 신약개발 연구에 적용되는 데는 많은 어

려움을 겪고 있다.

반면 민간에서는 신약개발을 위한 단백질체학 분야에 관심

을 기울이는 바이오벤처가 생겨나 이 분야의 연구를 개척하

고 있는데, 진메트릭스, DNA Link, SNP Genetics, Digital

Genomics 등 벤처회사들이 SNP 분석을 통한 유전정보 구축

및 진단기술 개발을 목표로 약물유전체분야 연구를 하고 있

다. 또한 신약개발을 위한 전염성 미생물 항생제 내성문제 해

결 등에 대한 연구가 진행 중이다.

우리나라에서는 특히, 선진국과는 달리 제약기업보다 바이오

벤처에서 약물유전체 분야에 먼저 관심을 가지기 시작한 것으

로 보인다. 따라서 현재 기존 국내 제약기업에서는 약물유전체

분야에 대한 연구활동은 전무한 실정이나 향후 국내 연구개발

이 축적되고 신약개발에의 활용이 가능한 시점에서 연구개발이

활기를 띨 것으로 전망되고 있다. 또한 대기업의 바이오분야에

대한 연구개발 참여도 늘어나고 있으며, 향후 투자 규모도 확

대될 전망이다.

국내 유전체학 및 단백질체학 분야는 외국에 비해 상대적으

로 낙후되어 있다. 일부 연구자별로 수행되고 있는 개별 유전

체 연구성과를 자발성에 근거하여 수입하고 있는데 그치고 있

다. 따라서 공공 정보체계보다 오히려 민간분야에서의 자료수

집 및 활용이 더욱 활성화되어 있으며, 일부 공개프로그램을

활용하기는 하나 프로그램자체의 수준이 미흡한 경우가 많으

며, 자료 응용분야는 대체로 성과가 있으나 상용제품화에는 이

르지 못하여 대부분 고가의 분석 소프트웨어를 수입해서 사용

하고 있다. 유전체학 및 단백질체학을 이용한 신약개발을 위해

서는 과제의 정도에 따라 수백개의 프로세서가 장착된 슈퍼컴

퓨터가 필요하다. 따라서 이 분야에 거대 IT업체인 하드웨어

제조사들도 유전체학 및 단백질체학 시장에 적극적으로 동참하

고 있다. 즉, IBM과 컴팩 등 거대 IT 기업들도 생물정보학

연구에 필요한 서버에서 통합솔루션, 소프트웨어시스템까지 포

함하는 제품을 내놓고 시장을 공략 중이다.

현재 주요 선진국들은 약물유전체 연구에 대한 기술개발과

응용을 위해 많은 정책과 지원을 아끼고 있지 않으나, 우리나

라는 아직 체계적인 지원이 이루어지지 않고 있다. 그러나 우

리나라는 신약 개발을 위한 유전체 연구 및 단백질체 연구로

전환할 수 있는 연구인력의 평균 교육 수준이 높고 풍부하기

때문에 집중적인 투자가 이루어진다면 연구의 성공 가능성이

높으며 인력양성에도 크게 기여할 것으로 예상된다. 특히, 약

물유전체 연구의 경쟁력이 미비하다고는 하나 선진국도 아직

초기단계이거나 기초기술에 머무르는 경우가 많아 기초와 응용

기술에 균형에 맞춰 지원한다면 우리나라도 충분한 경쟁력을

가질 소지가 많다고 판단된다.

신약개발 패러다임의 변화

포스트게놈(Post-Genome) 시대는 전세계에 존재하는 모든

생물체의 유전자서열을 분석하고 그 유전자의 기능을 파악하여

맞춤 의약 개발에 응용하게 되는, 그야말로 신약개발에 있어

새로운 장을 열게 되었다. 즉, 인간게놈프로젝트가 마무리되고

생물정보학(bioinformatics), 유전체학, 단백질체학 등의 연구가

Table 1. Development trend of software for analyzing a gene andprotein

기업명 제품명 용도

이즈텍 Calmid, GOODies, Clusterverifier,

ArrayDB, 통합솔루션

인간 유전체 분석, chip 디자인 및 분석, 신약 타겟 단백질 분석, 대사경로 표현 분석

바이오

인포매틱스

BASE series EST analysis, Genome annotation, Protein analysis

스몰소프트 통합솔루션 미생물유전체 분석, Blast 가속기 및 관리용 S/W 등

아이디알 IDXViwer TMIDProTMProStrSTMIDPharmoTM

Gene analysis (software), 단백질구조 분석, 단백질 3차원 구조분석 및 예측

184 손은수·이상필·김강회·표석능·손은화

Biomaterials Research 2005

활발해지면서 신약 발굴연구는 정보통신기술(IT)과 바이오기술

(BT)을 융합한 생물정보학 기술을 활용하여 유전체, 단백체 등

생물정보데이터를 수집, 분석, 평가하여 신약개발을 위한 통합

시스템을 구축하는 기술로 이루어지면서 그 체계와 방법론에

있어서 혁명적인 변화를 겪고 있다.9)

최근의 의약품 탐색 및 개발의 패러다임은 유전체와 단백질

체와 연관된 데이터 및 지식을 이용하여 더욱 효과적이고 안

전한 의약품을 개발하는 것을 강조하고 있다. 이 때 생물정보

학(bioinformatics)은 예측되는 약물 타겟의 소스로 이용될 수

있으며, 타겟 단백질에 대한 검증과정(validating process)은 질

병에서 단백질체학을 기반으로 이루어질 수 있다.

Figure 1에서 보여주는 바와 같이, 생물정보학은 세포의 DNA

서열(genome), mRNA(transcriptome)와 단백질(proteome) 정보

를 가지고 있다. Target discovery 단계에서는 컴퓨터 과정

(algorithms)이 DNA 염기서열 데이터베이스, 유전자 발현 그리

고 단백질 profile을 마이닝하여, ① 예측되는 약물타겟을 확인

하고, ② 유전적으로 개인에게 질병을 유발하기 쉬운 다양한

유전자 서열의 확인을 도와주며, ③ 예측되는 타겟과 질병에

관심 있는 부분 사이의 확고한 연관성을 확립하게 한다(target

validation). 실험적으로 (structural genomics) 또는 컴퓨터상

으로 (homology modeling) 얻은 3차원-단백질 구조는 약물

개발단계에서 합리적인 약물 디자인과 target validation

(chemogenomics)에 사용될 수 있는 타겟 특이성 리간드를 확

인하는 데 도움을 줄 수 있다. 약물개발단계에서 bioinformatics

는 약물 치료법(pharmacogenomics) 및 약물부작용(toxigenomics)

에 대한 환자의 반응을 예측할 수 있는 생물학적 분자

(biomarker)를 확인하기 위하여 유전체학과 유전자전사적, 단

백질체학, 임상 데이터를 통합하는데 사용된다. 결국

bioinformatics의 데이터베이스와 도구는 건강세포 및 질병세

포, 조직 및 기관의 in silico 모델에서 이러한 복잡한 시스템

에서의 약물 효과를 예견할 수 있는데, 최종목표를 가지고 신

호전달체계에 대한 실험적 데이터를 결합하는데 이용된다.

Target validation은 예측되는 단백질을 특정 질병에 대한 유

익한 효과를 나타내는 방향으로 확립시키는 modulation 과정

이다. 이는 타겟 물질이 건강과 질병상태의 생물학적 기능을

연결하는 것과 관련되어 있다. 이 과정에서 단백질체학은 기능

이 알려진 단백질의 구조적 유사성과 서열에 기반한 타겟에 대

하여 기능적인 정보를 제공할 뿐만 아니라 물질을 규명하는데

목적을 둔 실험적 연구 즉, (1) 어떤 생화학적 기전에 타겟물

질이 관여되어 있는가 (2) 어떤 단백질이 타겟물질과 상호작용

하는가 (3) knockout 마우스를 만들거나 타겟에 대한 RNS 전

사인자를 knock down하여 배양세포에서 타겟의 농도를 줄임

으로써 타겟을 제거했을 때의 생물학적 영향 등으로부터 얻어

진 데이터를 통합하고 분석하는데도 사용한다. 또한 타겟 단백

질을 코드 하는 유전자의 다형성 서열다양성이 유전적으로 질

병과 관련되어 있는지에 대한 지식이나 또는 질병이 있는 세

포나 조직에서 부적절한 농도로 단백질이 관찰되느냐의 지식도

target validation에서 가치 있는 것이다.

이와 같이 실험적으로 (structural genomics) 또는 컴퓨터상

으로 (homology modeling) 유용하게 얻은 3차원-단백질 구조

는 약물 개발단계에서 합리적인 약물디자인과 target validation

(chemogenomics)에 사용될 수 있는 타겟 특이성 리간드를 확

Figure 1. New paradigm development of new drugs based on bio-informatics.

Table 2. A paradigm developmental change of new drugs

차이 Pre-genomics Post-genomics

접근방식 임상증상에서 출발 근원적인 유전자 레벨에서 출발

약물표적 소수(~500개) 다수(5,000~10,000개)

개발결과 소수의 치료제(개인차에 의한 부작용)

다수의 맞춤형의약품(부작용감소)

기업간 협력 제약회사의 단독개발 생명공학 벤처와 제약회사간의 활발한 협력

비용, 위험도 +++, +++ +++++(인프라 포함), ++

기반구조 스크리닝, 전임상, 임상 스크리닝, 전임상, 임상, 생물정보학(유전체학, 단백질체학, …), HTS, 조합화학, 화합물군 라이브러리, 분자 모델링

Figure 2. Information used in target validation.

단백질체학을 활용한 신약 개발 연구 185

Vol. 9, No. 4

인하는 데 역할을 한다.

단백질체학을 활용하게 되는 신약 개발에 필요한 주요 기술

로 바이오칩 분야는 바이오 기술이 IT에 접목되어 나온 제품

으로 초미세 유체역학(microarray) 기반 바이오칩, HCS 등을

총칭한다. 바이오칩 기술은 특수 처리된 표면 위에 유전자, 단

백질, 세포 등의 바이오 물질을 고정하여 동시다발적으로 많은

정보를 획득하고 이렇게 획득한 정보를 신약 개발, 진단 등에

활용하는 기술이다. 생물학적·화학적 정보를 그 미량의 시료

로부터 빠르고 정확하게 감지할 수 있는 최첨단 기술로

multiflexing을 통해 동시에 많은 정보를 획득 및 공유함으로써

각 검사에 소요되는 비용을 절감시킬 수 있어 세계적으로 연

구개발 경쟁이 치열하다.

바이오칩 기술은 의료·진단·신약개발·국방 등의 전산업

분야에 활용되고 첨단·고부가가치·제조업 특성을 동시에 가

지고 있어 국내 산업 환경의 기술개발에도 적합하다고 판단

된다.

초고감도 HCS 기술이란, 세포내의 다양한 목표 물질을 시공

간적으로 분해능이 높은 고감도 형광 이미징을 기반으로 해서

복합적·기능적으로 스크리닝하는 기술이다. 특히 이 기술은

신약개발의 시간과 비용을 최소화할 수 있다.

바이오 의약품 cGMP 기술은 바이오 신약이나 개량 바이오

의약품 등이 선진국 시장에 진입하기 위해서는 필수적으로 요

구되는 중요 기술로, 이 기술이 확보되지 못할 경우 바이오 의

약품 관련 국내 제조업은 국제적으로 도태되기 때문이다.

기술 분석 및 전망

최근 바이오산업 동향 및 기술 패러다임의 변화는 인간유전

체연구(HGP) 결과의 발표 이후 기능 유전체학, 단백질체학, 생

물정보학(Bioinformatics) 등 포스트게놈(Post Genome) 기술이

첨단 분야로 부각되고 있다. 짧은 기간에 좋은 성과를 내야 하

는 국내에서 신약개발의 투자는 쉽지 않다. 따라서 그 해결책

을 찾기 위해 연구개발 비용을 획기적으로 줄일 수 있는 단백

질칩 기반 신약 HTS 시스템 기술개발이 요구된다. 현실적으로

신약개발은 1개의 신약이 나왔을 때, 매년 1,000~2,000억 달

러 규모의 시장을 만들 수 있는 반면 연구개발은 통상적으로

15년 정도나 걸리고 개발비도 5억 달러에 달해 장기간 대규모

투자가 없으면 성공하기 힘들 것으로 보인다.

포스트게놈시대 바이오 산업의 중심은 바이오 신약과 BIT 분

야로 전체 바이오산업의 60% 이상을 차지하는 가운데 고속

성장하고 있다. 유전자 정보의 증대에 따라 초고속 분석능력과

대용량 정보처리능력이 중요시되고 있으며, IT와의 접목(BIT)으

로 신약 후보물질의 발굴 시간 및 비용이 절감되어 연구개발

및 상업화가 크게 진전될 것으로 전망되고 있다.

새로운 신약발굴 연구의 대부분은 표적단백질의 발굴에서 시

작된다. 현재 500여개에 불과한 신약 발굴 질환 표적은 향후

3,000~10,000개로 급속히 증가할 것으로 예측되고 있다

(Figure 4).

Table 3. Comparison of time and cost savings when discovering pro-posed chemicals of new drugs with and without BIT

구 분 전통방법 BIT 활용시

성 공 확 률평균개발기간

개 발 비 용

1/1만~1/10만10~15년100~1,200억원

1/10~1/100

5~7년10~30억원

Figure 3. Realization of the custom-made drugs based on bioinfor-matics and proteomics.

Table 4. Changes of growth in information technology application

생물체를 보는 시각

세포/조직/기관으로 구성된 유기체

⇒ 정보의 집합체

연구개발 장소 in vitro(시험관내) ⇒ in silico(컴퓨터내)

Figure 4. Changes in the number of new targets in post genome era.

186 손은수·이상필·김강회·표석능·손은화

Biomaterials Research 2005

그러나 이 표적단백질에 대한 정보는 직접적으로 이 단백질

의 기능을 조절하는 물질, 즉 신약후보물질에 대한 정보로 연

결될 수는 없다. 이는 신약발굴에 사용될 질환 표적단백질에

작용하는 신약의 수가 신약 표적단백질 연구를 따라가지 못한

다는 것을 의미한다. 즉, 약물 표적은 단백질체학의 이용으로

충분히 확인되지만 실제 의약을 개발하기 위한 선도물질(lead

compound)의 발굴 과정은 또 다양한 단계를 거쳐야 한다는

것을 의미한다.

또한, 신약개발 연구에 있어서 초기 선도물질로부터 신약으

로 개발되어 시장으로 판매되기까지는 많은 비용과 시간이 소

모된다. 초기개발 단계에서부터 신약개발까지 약 15년 이상이

걸리며 평균적으로 약 7억 정도의 비용이 소모된다.

신약개발을 위해 단백질체학을 필요로 하는 또 다른 분야는

질병관련 특정 단백질 발현의 양적인 변화를 감지하여 질병 진

단을 위한 바이오마커를 확인하고 치료제 개발을 위한 기초적

인 단서를 찾아내는 일이라 할 수 있다. 즉 단백질체학을 이용

하여 건강하거나 병든 세포 및 조직의 단백질 발현 특성의 변

화 및 차이를 정밀하게 감지함으로써 암과 같은 질병상태를 인

지할 수 있는 진단표지(diagnostic marker)를 확인하는 것이다

(Figure 6).

바이오마커를 개발하는 질병 진단분야에서 단백질체 분석을

이용할 수 있는데, 대표적으로 암질환을 들 수 있다. 암은 발

생하는 조직에 따라 뇌, 유방, 폐, 대장, 신장, 난소 및 전립선

등으로 구별되며 암 발생의 각 조직을 이용하여 proteome 분

석을 할 수 있는 것이다. 이를 이용한 예로 아직까지 그 발생

기전이 밝혀지지는 않았지만 직장암의 경우 최근 Jungblut 등

은 암조직의 2D-PAGE 분석을 통해 calgranulin B(calprotectin)

라는 물질이 암의 진전에 따라 발현이 증가되는 것을 발견하였

고 이 물질의 구체적인 역할을 규명하기 위한 연구를 계속 진

행하고 있다.10)

1997년에 Centre for Medicines Research에서 발표한 자

료에 따르면, 1997년 한해동안 신약 후보물질 중에서 개발이

취소된 198개 화합물들의 원인을 조사하였는데, 그 중 ADME/

Tox에 관련한 이유가 전체의 50% 가량에 속하였다. 이는 많은

수에 해당하는 신약 후보물질들이 성공적인 임상테스트를 통과

했음에도 불구하고 신약 화합물의 생물학적 유용성(oral

bioavailability)이나 약물상호작용(drug-drug interaction) 등의

이유, 즉 부적합한 ADME/Tox 성질을 지녔기 때문에 신약개발

에 실패한 것으로 파악된다. 한 예로 일본에서 개발된 항바이

러스제인 soruvidine은 기존에 나온 항암제였던 5-fluorouracil

(5-FU)과의 상호작용 때문에 그 시판이 취소되었다. 이와 같이

예기치 못했던 신약 후보화합물의 독성이나 다른 요인으로 인

해 상업화되지 못하고 그 개발이 취소되는 사례가 많기 때문

에 신약개발 초기단계에서 미리 신약 화합물의 ADME/Tox 성

질을 고려하여 선별하는 작업을 해야 한다는 주장이 제기되어

져 왔다. 이러한 측면에서 신약개발의 설계단계 중 그 신약의

약물동력학적인 성질과 독성관련 속성을 미리 예측할 수 있는

ADME/Tox 예측과정은 향후 신약개발의 실패 가능성을 줄여나

갈 수 있고, 이를 통해 신약개발 기간을 단축하고 개발비용을

줄일 수 있는 이점을 지니고 있다. 이에 단백질체학을 이용한

신약 후보물질의 ADME/Tox 예측은 신약개발 연구에 있어 비

용을 크게 절감할 수 있는 것이다.

고전적인 신약개발을 살펴보면 다량의 화합물을 합성한 후

고효율 검색(HTS; High Throughput Screening) 방법으로 선

도물질을 찾고, 이 화합물의 구조와 활성의 관계(SAR;

structure activity relationship)를 분석하여 신약으로 개발하고

이를 최종적으로 약물동력학적인 실험을 통해 안정성을 입증한

다음 실제 약으로서 사용했었다. 초기의 ADME/Tox 관련 연구

는 약물대사와 생체흡수율 측면에서 신물질의 안전성 평가를

위해 연구되어 왔으나, 최근 신약개발을 위한 신물질의 스크리

닝 단계에 이러한 ADME/Tox 예측 기술을 도입하기 시작하였

Figure 5. New drug development from excavating target protein.

Figure 6. An example of proteomics application needed to developbiomarker of disease peculiarity. Figure 7. Classical developmental process of the new drugs.

단백질체학을 활용한 신약 개발 연구 187

Vol. 9, No. 4

다. 가령 그 약물이 인체에 잘 흡수되는지, 대사 과정 속에서

독성을 가진 대사물질을 만들어낼 수 있는지 등 미리 신약의

약물대사 속성과 인체흡수율 등을 알아냄으로써 약물개발의 성

공 가능성을 높이는 연구가 진행되는 것이다.

결 론

앞으로 바이오의약 분야는 생물체의 유전자 및 단백질 기능

정보를 바탕으로 각종 질병과의 연결고리가 정확히 파악됨으로

써 치료 및 예방의약품 개발에 있어 획기적인 발전이 있을 것

으로 기대되고 있다. 다국적 의약사의 경우, 일반적으로 신약

개발을 위해 평균 12년간 8억 파운드(1조 5000억원)를 투자한

다. 또한 후보물질이 신약으로 개발될 확률은 1% 미만이다.

그러나 유전체 및 단백질체 연구결과를 이용하면 현재 5년 정

도의 신약후보 발굴연구가 1년 정도로, 무려 4년이나 줄이는

게 가능할 전망이며, 약물이 결합할 단백질의 구조를 눈으로

보며 디자인할 수 있어, 실패비용 및 부작용도 크게 줄어들 것

으로 전망한다. 따라서 구조 단백질체학을 활용한 신약발굴은

21세기 의약산업의 속도 및 경쟁력을 좌우할 전망 높은 기술

이며, 그 경제적 가치는 수천억 달러에 달할 것이다. 따라서

최근 신약개발의 추세는 첨단 생명과학기술과 정보기술의 융화

화로 가고 있다. 이러한 진보는 생명공학회사가 임상 단계에

진입시킬 상품을 선택하는데 큰 도움이 될 것이며, 신약 허가

에 소요되는 시간은 점점 줄어들고 있으나 임상개발 시간을 줄

이고 승인 성공율을 높이는데 기여할 것이다.

따라서 우리나라에서도 적극적인 단백질체학 연구를 통한 신

약개발의 지원이 필요하다. 질병 관련 유전자의 기능 정보를

밝혀내고 이를 기존의 핵심 기반기술들(미생물 탐색 및 개량기

술, 유전자재조합 기술, 미생물이나 동식물 세포의 대량 배양

및 분리정제 기술 등)과 잘 접목시킨다면 바이오 신약개발이

가능하다. 현재 전세계적으로 신약개발을 위한 단백질체학 기

술개발이 초기단계에 있고, 국내 바이오분야의 인력과 IT 인프

라 및 기반기술이 우수하기 때문에 질환단백질 구조 연구를 중

심으로 신약 후보물질 발굴과 지적재산권 확보 및 신약 후보

물질의 최적화에 주력한다면 세계적으로 경쟁력 있는 바이오의

약품 개발 및 제품화 가능성이 높다고 할 수 있다.

참고문헌

1. 최지현, 보건산업기술동향 2003. 여름. p.20-27.2. R. G. Crystal, N. G. McElvaney, M. A. Rosenfeld, C. S. Chu, A.

Mastrangeli, J. G. Hay, S. L. Brody, H. A. Jaffe, N. T. Eissa, and C.Danel, “Administration of an adenovirus containing the humanCFTR cDNA to the respiratory tract of individuals with cysticfibrosis,” Nat. Genet., 8, 42-51 (1994).

3. J. E. Celis, H. H. Rasmussen, H. Vorum, P. Madsen, B. Honore,H. Wolf, and T. F. Orntoft, “Bladder squamous cell carcinomasexpress psoriasin and externalize it to the urine,” J. Urol., 155,2105-2112 (1996).

4. J. N. Weinstein, T. G. Myers, P. M. O'Connor, S. H. Friend, A. J.Jr Fornace, K. W. Kohn, T. Fojo, S. E. Bates, L. V. Rubinstein, N.L. Anderson, J. K. Buolamwini, W. W. van Osdol, A. P. Monks, D.A. Scudiero, E. A. Sausville, D. W. Zaharevitz, B. Bunow, V. N.Viswanadhan, G. S. Johnson, R. E. Wittes, and K. D. Paull, “Aninformation-intensive approach to the molecular pharmacologyof cancer,” Science, 275, 343-349 (1997).

5. A. Abbott, “A post-genomic challenge: learning to read patternsof protein synthesis,” Nature, 402, 715-720 (1999).

6. N. L. Anderson, R. Esquer-Blasco, J. P. Hofmann, and N. G.Anderson, “A two-dimensional gel database of rat liver proteinsuseful in gene regulation and drug effects studies,” Electrophoresis,12, 907-930 (1991).

7. N. L. Anderson, J. Taylor, J. P. Hofmann, R. Esquer-Blasco, S.Swift, and N. G. Anderson, “Simultaneous measurement ofhundreds of liver proteins: application in assessment of liverfunction,” Toxicol. Pathol., 24, 72-76 (1996).

8. S. Steiner, L. Aicher, J. Raymackers, L. Meheus, R. Esquer-Blasco,N. L. Anderson, and A. Cordier, “Cyclosporine A decreases theprotein level of the calcium-binding protein calbindin-D 28kDain rat kidney,” Biochem. Pharmacol., 51, 253-258 (1996).

9. 전영호, 보건산업기술 동향, 2004년 봄, pp. 3-13.10. P. R. Jungblut, U. Zimny-Arndt, E. Zeindl-Eberhart, J. Stulik, K.

Koupilova, K. P. Pleissner, A. Otto, E. C. Muller, W. Sokolowska-Kohler, G. Grabher, and G. Stoffler, “Proteomics in humandisease: cancer, heart and infectious diseases,” Electrophoresis,20, 2100-2110 (1999).

Figure 8. Design process of new drugs based on estimation tech-nology of ADME/tox.