저 시-비 리- 경 지 2.0 한민

는 아래 조건 르는 경 에 한하여 게

l 저 물 복제, 포, 전송, 전시, 공연 송할 수 습니다.

다 과 같 조건 라야 합니다:

l 하는, 저 물 나 포 경 , 저 물에 적 된 허락조건 명확하게 나타내어야 합니다.

l 저 터 허가를 면 러한 조건들 적 되지 않습니다.

저 에 른 리는 내 에 하여 향 지 않습니다.

것 허락규약(Legal Code) 해하 쉽게 약한 것 니다.

Disclaimer

저 시. 하는 원저 를 시하여야 합니다.

비 리. 하는 저 물 리 목적 할 수 없습니다.

경 지. 하는 저 물 개 , 형 또는 가공할 수 없습니다.

2016 년 2 월

학 논문

Development of transdermal drug

delivery system for paroxetine

조 학 학원

약학과

다

Paroxetine 경피 흡수제제 개

Development of transdermal drug delivery system for

paroxetine

2016 년 02 월 25

조 학 학원

약학과

다

Development of transdermal drug

delivery system for paroxetine

수 최 균

논문 약학 학 신청 논문 제출함.

2015 년 10 월

조 학 학원

약학과

다

다 학 논문 함

원 조 학 수 ( )

원 조 학 수 신 미 ( )

원 조 학 수 최 균 ( )

2015 년 11 월

조 학 학원

i

Contents

Contents ----------------------------------------------------- i

List of Table ------------------------------------------------ ii

List of Figures ----------------------------------------------- iii

Abstract---------------------------------------------------- vii

1. --------------------------------------------------- 1

2. 료 ------------------------------------------- 4

2 . 1 . 료--- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 4

2.2. 실험 ------------------------------------------------- 6

2 . 2 . 1 P a r o x e t i n e f r e e b a s e - - - - - - - - - - - - - - - - - 6

2 . 2 . 2 P a r o x e t i n e 경피 패 제조 -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 6

2 . 2 . 3 실험 -- - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - 7

2 . 2 . 4 경피 패 함량 정 실험--- - - -- - - - - - - - - - - - - -- - - - 8

2.2.5 ------------------------------------------- 8

2.2.6 Ultra violet-visible spectrophotometer------------ 8

3. 실험결과 ----------------------------------------------- 10

3 . 1 . H P L C s p e c t r u m 파 택 -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 10

3 . 2 . 접착제가 투과 에 미 는 향 -- -- - - - - - - - -- - - - - - -- - - 10

3.3. 투과 촉 제가 투과 에 미 는 향 --------------------- 11

4. 결 고찰----------------------------------------------12

5. 참고문헌 -------------------------------------------------------- 14

문초 -------------------------------------------------------- 18

ii

List of Tables

Table 1 Formulation of paroxetine PSA screening test

Table 2 Formulation of paroxetine with SBS.

Table 3 Trade name and chemical component of selected adhesives used in

the study

Table 4 - 1 Summary of the effects of enhancers screened at the level of

10% drug and 5% enhancer load in SBS (Duro-Tak® 87-6911 and SBS polymer)

matrix and Duro-Tak® 87-502B matrix

Table 4 – 2 Summary of the effects of enhancers screened at the level of

10% drug and 5% enhancer load in SBS matrix and Duro-Tak® 87-502B matrix

iii

List of Figures

Fig. 1 Spectrum of ultra violet – visible spectrophotometer

Fig. 2 HPLC chromatograms of paroxetine about different wavelength

Fig. 3 Permeation rate of paroxetine from different adhesive matrices at 10%

drug load (n=3).

Fig. 4 Permeation rate of paroxetine from different tackifiers at SBS

Fig. 5 Effect of enhancer at 10% drug and 5% enhancer at SBS adhesive

iv

ABSTRACT

Development of transdermal drug delivery system for

paroxetine

By Da hye Im

Advisor: Prof. Choi Hoo-Kyun, Ph.D.

Department of Pharmacy,

Graduate School of Chosun University

Paroxetine (also known by the trade name of Paxil) acts a selective

serotonin reuptake inhibitor and is administrated orally. It is used to

treat major depressive disorder, obsessive-compulsive disorder, panic

disorder, generalized anxiety disorder and vasomotor symptoms. The purpose

of this study was to develop a transdermal drug delivery system of

paroxetine.

The permeation rate of paroxetine from patches prepared with styrene-

v

butadiene-styrene and acrylic-rubber-hybrid adhesive with hydroxyl

functional group were higher than that of patches prepared with other

acrylic adhesives.

SBS with GTCC 60, MIO and OSU provided high permeation rate of

paroxetine. GTCC 60 was chosen because it is the most potent enhancer.

Acrylic-hybrid-rubber adhesive (Duro-Tak® 87-502B) with Labrafil M 1944 CS

provided higher permeation rate of paroxetine. While content, stability and

permeation tests were proceeded in the matrix with 10% drug load,

recrystallization of paroxetine wasn’t observed.

In conclusion, it was feasible to make effective transdermal patches of

paroxetine by using GTCC 60 with SBS and Labrafil M 1944 CS with Duro-Tak®

87-502B at 10% drug concentration.

א

I.

Paroxetine ( Seroxat, Paxil 다) 택적 serotonin 흡수

억제제 (SSRIs) 하나 항 제 다 [1].

Paroxetine serotonin 결합하는 가 아닌 다 에 결합하여

serotonin 수 체 (SERT) 시켜 항 과 나타내 ,

강 애, 공 애, 공포 안 애 료에 , 미

FDA에 공 료하 해 처 승 었다 [2].

Paroxetine 경 탁제 정제 판매 고 , 최 복 량

30mg 다 [3]. Paroxetine 에 전히 해 나,간에 추가적 1차

가 고[4], 추신경계 포함한 전신 포 투여 양 1%

만 에 남는다.경 투여한 paroxetine 64%는 , 36%는 담

다 [5]. Paroxetine 간에 CYP2D6에 해 과 동시에

강 하게 억제하여 CYP2D6에 해 는 계 항 약 함께 복 했 시,

계 항 약 농 가시켜 원 않는 나타낼 수 다 [6].

Paroxetine과 같 택적 serotonin 흡수 억제약 추 신경계

serotonin 에 하여 어 러 , 비, , 졸 , , ,

, 천식, 수전 등 나타나 [7,8], 에 serotonin

신경계 시켜 , 동 항 , 다

등 한다. 특 적 paroxetine 복 에 체 가가 나타나 [9,

10], paroxetine 농 가 가하 신 간 나타난다. 하 만

ב

paroxetine과 같 감 가 짧 SSRI 복 단하게 약물 단

나타나 한다 [11, 12]. 또한 태아에 미 는 향 문에 나 신

계 하고 는 여 에게 복 단 한다[13].

경피 약물전달시스 하나 drug-in-adhesive (DIA)system 약물

농 과적 제어함 추신경계에 미 는 향 감 시킬 수

어 paroxetine 경 투여 했 나타날 수 는 여러

개 시키는 적절하다.

게다가, 경피 약물전달시스 하 간 초 과 피할 수 고,

에 약물 흡수에 향 미 는 다양한 감 시킬 수 ,

복약 순 향 시키는 등 약물 전달에 많 점 다.

게 경피 약물전달시스 많 점 만, 피 투과 낮다는 큰

문제점 다 [14-16]. , 피 한 약물 전달 향 시키 해

다양한 들 시 었다. 여러 들 하나가 투과 촉 제

하는 것 다. 투과 촉 제는 각 능 감 시켜 약물 투과 는

정 향 시킨다 [17]. 피 한 약물 투과 투과 촉 제 뿐만 아니라

압 민감 접착제에 해 향 ,접착제는 약물 저 열역학적

조절하는 역할 한다 [18].

DIA 시스 또 다 문제점 결정 , 는 약물 투과

감 시키고 피 극 할 수 ,접착 감 시켜 악 시킬

수 다 [19]. 결정 는 매트 스 내 약물 과포 해 나타난다 [20].

본 연 적 hairless mouse skin 해 여러 가 투과 촉 제

ג

접착제가 경피 패 투과 에 미 는 향 조 하고 과적

paroxetine 경피 패 만드는 것 다.

ד

II. 료

2.1. 료

Paroxetine hydrochloride hemi-hydrate 종근당에 아 하 다.

Duro-Tak® 87-502B, Duro-Tak® 87-9301, Duro-Tak® 87-2054, Duro-Tak® 87-

2074, Duro-Tak® 87-2510 과 Duro-Tak® 87-6911 (SBS)는 Henkel Corp

(Bridgewater, NJ, USA)에 하 다. Propylene glycol mono laurate -

typeⅡ (Lauroglycol® FCC), Propylene glycol mono laurate -

typeⅠ(Lauroglycol® 90), Propylene glycol dicaprylate/dicaprate (Labrafac®

PG), Polyglycerol-3 dioleate (Plurol oleique® CC 497), Oleoyl polyoxyl-6

glycerides (Labrafil® M 1944 CS), Linoleoyl polyoxyl-6 glycerides (Labrafil®

M 2125 CS), and Laouroyl polyoxeyl-6 glycerides (Labrafil®M 2130)

에 하 , Sorbitan mono oleate (Span® 80), Polyoxethlene

sorbitan mono laurate (Tween® 20) Junsei Chemicals (Japan)에 하 다.

Polyoxl-10 oleyl ether (Brij® 97) Sigma Chemical (St. Louis, MO, USA)에

하 , Mono/diglyceride of caprylic acid (Capmul® MCM C8) ABITEC

Corp (Columbus, OH, USA)에 하 다. Isopropyl palmitate (IPP),

Diisopropyl dimer dilinoleate (IPD), Isopropyl myristate (IPM), Ethylhexyl

palmitate (OP), Caprylyl eicosenoate (ECO-8), Ethylhexyl hydroxystearate

(OHS), Caprylic/capric triglyceride (GTCC 60), Diethoxyethyl succinate (DES),

ה

Hexyl laurate (HL-R), C14-18 alkyl ethylhexanoate (MIO), Diethlhexyl

hydroxystearate (OSU), Isotridecyl isononanoate (TN) and Octydodecyl

lanolate (ODL) Croda (Parsippany, NJ, USA)에 하 다. 타 든 시약

매는 시약 등 하 다.

ו

2.2. 실험

2.2.1. Paroxetine free base

Paroxetine hydrochloride hemi-hydrate 물에 녹 , 1N-NaOH 취한

paroxetine hydrochloride hemi-hydrate 110%에 해당하는 양 취해 ,

시킨다. 시키는 에 slurry가 생 는 , 액 맑아

계 해 시킨다. 액 맑아 , 병에 ethyl acetate 물

양보다 조 많게 취하고 12시간 시킨다. 시간 충 히 난 ,

추고 ethyl acetate 과 물 나뉘 다 다. 나뉘 ,

액 에 넣고 다시 다 다. 액 맑고 하게

, 하 고 vial에 취한다. vacuum drying oven에

건조시킨다. 끈적한 gel 태 paroxetine free base가 얻어 다.

2.2.2. paroxetine 경피 패 제조

Vial에 paroxetine free base, ethyl acetate magnetic bar 넣어

paroxetine 다 녹 시킨다 (투과 촉 제 비 실험에 는 투과

촉 제 5% 포함한다). 패 제조 formulation table 1. 에 Form A- F

나타내었다. Paroxetine 다 녹 pressure sensitive adhesive (PSA) 취해

1.5 - 2시간 시킨다. Release liner에 고 casting knife 해

casting , 에 5 , 80℃ oven에 20 건조시킨다. Polyethylene

ז

Backing film (CoTran® 9722, 3M, USA) PSA matrix에 착시켜 패 만든다.

SBS 경 접착제가 아닌 SBS polymer 해 패 만들어 실험에

하 고, 에 formulation Table 2. 에 나타내었다.

2.2.3. 실험

Flow-through diffusion cell system multi-channel peristaltic pump

(IPC-24, Ismatec, Switzerland), fraction collector (Retriever Ⅳ, ISCO, NE,

USA), circulating water bath (Jeio-Tech, South Korea) flow-through

diffusion cells 다. 각각 diffusion cell 개 팔 가 고

어 , 매가 펌프에 fraction collector 동할 수 게 하고, 내

경 0.015 실 콘-고무 튜브 연결 어 다. Diffusion cell

항 수조 연결 어 어 cell 37℃ 고 , diffusion

cell 적 2cm2, 피는 약 5.5ml 다. 각각 diffusion cell에 pH 6.0

충 액 채 고, cell 안 액 magnetic bar에 해 끊 없

한다.

Hairless mouse는 diethyl ether 량 취해 흡 취시킨 ,

핀 과 가 해 피 겨낸다. 겨 낸 피 에 피하 조

제거한다. 실험 할 패 라 hairless mouse skin에 착 한 ,

diffusion cell 에 patch skin – top cell 순 고 clamp

고정시킨다. Sample fraction collector에 4시간 간격 24시간 동안

얻어 다. 얻어 sample high performance liquid chromatography (HPLC)

ח

system 해 한다.

2.2.4. paroxetine 경피 패 함량 정 실험

Paroxetine 패 4cm2 크 고 전체 liner 무게 정한다.

패 는 magnetic bar에 착해 병에 넣고, ethyl acetate 10ml 취한다.

30 간 초 파 처 한 , 2시간 정 강하게 시킨다. 끝나

액 methanol 100 희 시키고, nylon membrane filter (Whatman® 15mm,

0.45um) 해 거 고, HPLC system 한다. Patch 수해 matrix

제거한 , 무게 정한다.

2.2.5.

Paroxetine UV detector (SPD-10A), reversed-phase C18 column (4.6 x

150mm, 5um, Gemini), pump (LC-10AD) automatic injector (SIL-10A)들

HPLC system (Shimadzu Scientific Instruments, MD) 해 한다.

UV detector 파 210nm, flow rate 1ml/min, injection volume 10ul ,

column 는 30℃ 시킨다. 실험 시에 동 pH 3 phosphate

buffer (10mM NaH2PO4): acetonitrile = 67 : 33 비 , 함량 검

시에는 pH 3 phosphate buffer (10mM NaH2PO4) : acetonitrile = 63 : 37 비

다.

2.2.6. Ultra violet – visible spectrophotometer

ט

HPLC system UV-detector 하 해 약물 에 최적 파 값

필 하 문에 UV-visible spectrophotometer 해 paroxetine 가

흡수 는 파 값 알아보았다. Paroxetine methanol 수 희 시켜

sample 만든 , methanol과 비 하여 파 정한다. 190nm에 800nm

에 흡 정해 나타난 spectrum 보고 HPLC system에 적 할 파

값 택한다.

י

Ⅲ. 실험결과

3.1. HPLC spectrum 파 택

UV-spectrophotometer 정 결과 해 HPLC system에 가능한 파

값 얻 수 었고, Fig 1. 에 spectrum 나타내었다. 높 흡

나타내었 210nm 295nm 각각 HPLC system에 하고, spectrum 비 해

보았다. 결과 Fig 2. 에 나타내었다. HPLC spectrum peak base line

등 비 해 보고 210nm에 행하 다.

3.2. 접착제가 투과 에 미 는 향

약물 해 , 약물과 접착제 능 등 다양한 들

투과 에 많 향 미 문에 경피 패 에 적절한 접착제 택하는

것 매 하다. 라 , styrene-butadiene-styrene (SBS), 다양한 능

가 acrylic 접착제에 10% paroxetine 첨가하여 투과 비

해보았다. 투과 hairless mouse skin 해 실험 었고, 실험 결과 Fig

3. 에 그 고 acrylic 접착제 능 Table 3. 에

제시하 다. Duro-Tak® 87-502B SBS 해 만든 patch Form E, F 투과

다 acrylic 접착제보다 높게 나타났다.

SBS polymer 해 patch 만들어 투과 비 할 , 함께 첨가 점착

יא

여제에 한 비 실험 행하 고, 그 결과 Fig 4. 에 나타내었다.

Escorze 해 패 만들었 , 투과 높게 나타나 escorze

해 남 실험 행하 다.

3.3. 투과 촉 제가 투과 에 미 는 향

투과 촉 제는 각 투과 정 향 시킨다. 투과 촉 제 전

약 계수 가시키거나, 피 keratin 해 피 조

조 해해 피 투과 가시키는 것 다. SBS Duro-Tak® 87-502B

여러 가 투과 촉 제 결합시켜 만든 패 투과 과 Table 4.1-2 에

나타내었다.

투과 촉 제들 경피 흡수제제 투과 향 시켰다. SBS에

GTCC 60, MIO 그 고 OSU 했 당한 투과 과 나타내었다.

Fig 5. 에 추가 행한 SBS 가 투과 촉 제 투과 나타내었다. 그

결과 GTCC 60 가 좋 과 보 다. Duro-Tak® 87-502B에는 Labrafil®

M 1944 CS 했 , 당한 투과 과 보 다.

יב

Ⅳ. 결 고찰

Paroxetine 경피 약물전달시스 접착제 투과 촉 제에 향

문에 패 제제 만들 접착제 투과 촉 제 택 당히

하다. 연 결과 , SBS Duro-Tak® 87-502B 접착제 하 ,

Duro-Tak® 87-9301 접착제 한 존 특허[21]에 비해 당한 투과

과가 나타나는 것 알 수 었다. 또한, 여 에 투과 촉 제 투여하여

paroxetine 투과 향 시킬 수 는 , 접착제 SBS Duro-Tak® 87-

502B 에 각각 GTCC 60 과 Labrafil® M 1944 CS 했 , 투과 향

드러 게 나타났다.

러한 만든 패 제제에 경피 약물전달시스 문제점

결정 나타나 않았 문에 결정 억제제 투여하거나, 약물

함량 시킬 필 가 없었다. 또 다 문제점 패 제제

접착제가 흘러나 는 cold flow 는 [22, 23], 안정 실험 하

SBS 해 만든 patch 에 러한 나타났다. 라 Duro-Tak® 87-

502B Labrafil® M 1944 CS 하여 경피 약물 전달시스 한다 ,

앞 언 한 존 특허보다 과적 경피 흡수제제 만들 수 것

생각 다.

다양한 약물 전달시스 에 paroxetine 한 연 가 졌 나

[24, 25], 경피 패 제제에 한 연 는 많 않았다. 하 만

יג

paroxetine과 같 료제 는 다양한 경피 흡수 제제에 한 연 가

졌다[26-29].

그래 연 가 paroxetine 한 경피 약물전달시스 에 해

조 나 수 다고 생각 다.

יד

Ⅴ. 참고문헌

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יח

[ 문 초 ]

Paorxetine 경피 흡수제제 개

다

수: 최 균

약학과

조 학 학원

Paroxetine( Paxil) 택적 serotonin 흡수 억제제 ,

안 애, 강 애, 공 애 등에 다. 본 연 적 주 경

투여 는 paroxetine 경피 흡수 제제 개 하는 것 다. 해 styrene-

butadiene-styrene (SBS) 여러 종 acrylic 감압 접착제 하여 패

만들어 경피 투과 정 비 하 다. SBS Hydroxyl 능

가 acrylic-rubber-hybrid 접착제 (Duro-Tak® 87-502B)가 다 acrylic

접착제보다 투과 가 높았다. 피 투과촉 제 향 비 해보았 에는 SBS

에 GTCC 60, MIO, OSU 할 경 당한 투과 과 나타내었다. 그

에 GTCC 60 과가 수해 투과 촉 제 택하 다. Duro-

Tak® 87-502B 에 는 Labrafil® M 1944 CS 가 다 투과 촉 제들에 비해

당한 투과 과 나타내어 택 었다. Matrix 내 약물 함량 10%

יט

하여 접착제 투과촉 제 향 보는 실험 행하는 동안 결정

나타나 않아 약물 농 에 주 는 않았다.

결 적 10% 약물에 GTCC 한 SBS, 그 고 Labrafil® M 1944 CS

한 Duro-Tak® 87-502B 해 과적 paroxetine 경피 흡수 제제 만들

수 다.

כ

Table 1. Formulation of paroxetine PSA screening test

Form A B C D E F

9301 2510 2074 2054 502B SBS

Paroxetine (10%) 0.1g

PSA (90%, dry

1g) 2.73 2.36 3.15 2.03 2.30 1.72

Ethyl acetate 1.27 1.64 0.85 1.97 1.70 2.28

כא

Table 2. Formulation of paroxetine with SBS polymer

양

Paroxetine (10%) 0.1g

Enhancer (5%) 0.05g

Liquid paraffin (10%) 0.1g

SBS polymer (23%)

– Kraton D 1102 TS

0.23g

Escorze (52%) 0.52g

solvent CHCl3 1ml + Hexane 0.5ml

כב

Table 3. Trade name and chemical component of selected adhesives

used in the study

Trade name Chemical component adhesive matrix

Duro-Tak® 87-6911 Styrene – Butadiene – Styrene (SBS)

Duro-Tak® 87 - 502B Acrylic – rubber hybrid with hydroxyl

functional group

Duro-Tak® 87 - 2054 Acryl with carboxyl functional group

Duro-Tak® 87 - 2510 Acryl with hydroxyl functional group

Duro-Tak® 87 - 2074 Acryl with carboxyl and hydroxyl functional

group

Duro-Tak® 87- 9301 Acryl without functional group

כג

Table 4 – 1. Summary of the effects of enhancers screened at the

level of 10% drug and 5% enhancer load in SBS (Duro-Tak® 87-6911

and SBS polymer) matrix and Duro-Tak® 87-502B matrix (n=3)

enhancement effect* enhancer

SBS 502B

control 1.00 1.00

L90 0.98 1.11

L FCC 1.18 1.08

POCC497 0.76 1.16

L PG 1.07 1.03

OP 1.21 1.00

IPP 1.26 1.18

IPM 1.18 0.92

IPD 1.19 1.03

brij 97 1.14 1.17

ECO-8 1.11 0.92

OSU 1.45 1.10

* Enhancement effect

= flux with enhancer / flux without enhance

כד

Table 4 – 2. Summary of the effects of enhancers screened at the

level of 10% drug and 5% enhancer load in SBS matrix and Duro-Tak®

87-502B matrix (n=3)

enhancement effect* enhancer

SBS 502B

Tween 20 0.79 0.98

Labrafil M 2130 1.32 0.85

GTCC 60 1.48 0.59

MCM C8 0.84 0.98

OHS 1.00 0.95

Span 80 0.92 0.88

Labrafil M 1944 1.19 1.21

Labrasol 0.50 0.77

Labrafil M 2125 0.99 0.96

DES 0.91 1.18

HL-R 1.23 0.62

MIO 1.47 1.00

TN 1.32 0.94

ODL 1.17 0.88

כה

Fig 1.Spectrum of ultra violet – visible spectrophotometer

Paroxetine

weivelength

200 300 400 500 600 700 800

Ab

s

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Wavelength(nm) Abs

210 2.0353

295 0.5156

כו

Fig 2.HPLC chromatograms of paroxetine about different wavelength

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0

Vo

lts

-0.005

0.000

0.005

0.010

0.015

0.020

Vo

lts

-0.005

0.000

0.005

0.010

0.015

0.020Detector C (210nm)

ParoxetineParoxetine 20140827 std1_06

Minutes

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0

Vo

lts

-0.005

0.000

0.005

0.010

0.015

0.020

Vo

lts

-0.005

0.000

0.005

0.010

0.015

0.020Detector A (295nm)ParoxetineParoxetine 20140418 std_04

Paroxetine peak at 210nm

Paroxetine peak at 295nm

כז

Fig 3.Permeation of paroxetine from different adhesive matrices at

10% drug load (n=3, mean ± S.D).

כח

Fig 4. Permeation rate of paroxetine from different tackifiers at

SBS.

כט

Fig5 Effect of enhancer at 10% drug and 5% enhancer at SBS adhesive